CN112972371A - 一种缓释型立他司特滴眼液及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种缓释型立他司特滴眼液及其制备方法与应用。其药物组分包括立他司特和释药系统，还包括辅料和/或注射用水，所述的释药系统包括聚卡波菲AA‑1和泊洛沙姆，各组分的质量比为：立他司特:聚卡波菲AA‑1:泊洛沙姆＝1:0.08～1.6:0.02～0.2，立他司特的质量分数为0.5％～10％。本发明使用聚卡波菲AA‑1和泊洛沙姆作为黏附性聚合物释药系统，使药物在眼内的停留时间延长，药物在眼中的生物利用度提高，减少给药次数，提高患者依从性。本药物适用于干眼病患者。

Description

一种缓释型立他司特滴眼液及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及眼科药物领域，具体涉及一种缓释型立他司特滴眼液及其制备方法与应用。
背景技术
干眼症是由多种因素所导致的、以眼睛干涩为主要症状的泪液分泌障碍性眼病。干眼病患者若没有得到及时治疗，较严重者眼睛会出现红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮而有丝状物黏附等症状，这种损伤日久可造成角结膜病变，并影响日后视力。引起干眼症的原因，总结起来可以归为四类，1)水液层泪腺分泌不足，2)油脂层分泌不足，3)黏蛋白层分泌不足，4)泪液过度蒸发、泪膜分布不均匀。随着电脑、手机等普及应用，空调和烟尘环境等因素，身体其他疾病导致以及长期配戴隐形眼镜等原因，我国干眼症的发病率正在逐渐增加。
人工泪液是临床上治疗干眼症的常用药物，临床上有不同剂型，分别具有不同的作用机制，共同的缺点是只能缓解干眼症状，且使用次数频繁，一般每天使用3～4次，1天不得超过6次，否则容易引起其他副作用。
立他司特(Lifitegrast)结构式如下：
Figure BDA0002950153290000011
立他司特是一种新的细胞间黏附因子抑制剂，与整合素淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1，一种在白细胞上发现的细胞表面蛋白)结合，阻止LFA-1与它的同源配体细胞间黏附因子-1(ICAM-1)相互作用(在干眼病中，眼表的压力会导致ICAM-1的过度表达。这导致T细胞向眼表的迁移增加，通过免疫突触的形成激活T细胞以及释放促炎性细胞因子，从而导致对眼组织的损害)。在干眼病中，ICAM-1可能在角膜和结膜组织中有表达。LFA-1/ICAM-1相互作用可促进免疫突触的形成，从而激活T细胞并迁移到目标组织。体外研究表明，立他司特可能抑制人T细胞系中T细胞对ICAM-1的黏附，并可能抑制人外周血单核细胞中炎性细胞因子的分泌。
诺华公司的立他司特滴眼液(规格5％)已于2016年7月被FDA批准上市，商品名为
Figure BDA0002950153290000012
国内尚未上市。由于立他司特的水溶性好，其活性成分制备成滴眼液给药时，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟可被稀释成低浓度药液，需要增加给药次数来提高治疗效果，因此普通的立他司特滴眼液，临床用量用法需要频繁给药，同时多次给药所带来的眼部局部药物浓度的波动都会对干眼症的治疗效果产生影响，造成整个治疗时间的延长，同时每天多次给药很容易造成患者的用药遗漏，临床依从性较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种缓释型立他司特滴眼液及其制备方法，用其主药立他司特制作成适当剂型，既方便临床使用，又能够保留立他司特的药效，其可用于干眼症的治疗。
本发明的技术方案：一种缓释型立他司特滴眼液，包括立他司特和释药系统、辅料以及注射用水；其中，释药系统包括聚卡波菲AA-1和泊洛沙姆，各组分的质量比为，立他司特:聚卡波菲AA-1:泊洛沙姆＝1:0.08～1.6:0.02～0.2；立他司特的质量分数为0.5％～10％。
其中，所述辅料含抑菌剂、增稠剂、抗氧剂、渗透压调节剂、金属螯合剂和pH调节剂等。
其中，所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、洗必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸、苯酚、甲酚中的一种或多种任意组合；抑菌剂与立他司特的质量比为立他司特：抑菌剂＝1:0.001～0.05。
其中，所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合；增稠剂与立他司特的质量比为立他司特:增稠剂＝1:0.06～1.2。
其中，所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种任意组合；所述抗氧剂与立他司特的质量比为立他司特:抗氧剂＝1:0.01～0.2。
其中，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘露醇中的一种或多种任意组合；渗透压调节剂与立他司特的质量比为立他司特:渗透压调节剂＝1:0.1～4。
其中，所述金属螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或两种任意组合；金属螯合剂与立他司特的质量比为立他司特:金属螯合剂＝1:0.001～0.01。
其中，所述pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节；且调节所述缓释型立他司特滴眼液的pH值为6.0～8.0。
一种缓释型立他司特滴眼液的制备方法，
步骤1)取注射用水适量溶解处方量的聚卡波菲AA-1，搅拌使溶胀完全，经121℃灭菌15min备用；
步骤2)取注射用水适量用pH值调节剂调节至适当pH值后，分别加入处方量的立他司特、泊洛沙姆、抗氧剂、金属螯合剂、渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂等原辅料，搅匀使溶解，过滤，再加入至步骤1)所得的聚卡波菲AA-1溶液中混匀；继续用pH调节剂调节pH值为6.0～8.0即停止；
步骤3)加注射用水定容，使得滴眼液中立他司特的浓度为5～100mg/ml，分装，即得。所得滴眼液pH值为6.0～8.0，渗透压摩尔浓度为200～330mOsm/kg，黏度为1000～10000cps。
本发明使用聚卡波菲AA-1和泊洛沙姆作为黏附性聚合物释药系统，聚卡波菲AA-1为pH敏感型基质，在pH值4～6以上可形成凝胶，增加滴眼液的生物黏附性，使药物在眼内的停留时间延长，药物在眼中的生物利用度提高，有利于药物发挥疗效本研究目标是解决人工泪液和普通立他司特滴眼液给药次数频繁的问题，临床使用方法改善为每次1滴，每天1次，并缩短干眼症的治疗周期。
本发明使用聚卡波菲AA-1和泊洛沙姆作为黏附性聚合物释药系统，可以将水和活性分子立他司特包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状滴眼液，增加其稳定性。本发明方法制备的缓释型立他司特滴眼液，制备工艺简单可行，产率高，成本低，可以实现工业化规模生产，具有显著的经济效益。
附图说明
图1缓释型立他司特滴眼液和立他司特滴眼液(规格5％)的体外释放曲线对比图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制性实施例对本发明作进一步的详细说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1～3
表1：实施例1～3滴眼液配方表
Figure BDA0002950153290000031
实施例1制备工艺
步骤1)取注射用水适量溶解处方量的聚卡波菲AA-1，搅拌使溶胀完全，经121℃灭菌15min备用
步骤2)取注射用水适量用5mol/L氢氧化钠溶液调节至7.0后，分别加入处方量的立他司特、泊洛沙姆、亚硫酸氢钠、依地酸二钠、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、苯扎氯铵，搅匀使溶解完全，过滤，再加入至步骤1)所得的聚卡波菲AA-1溶液中混匀；继续用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.0～8.0即停止
步骤3)加注射用水定容，使得滴眼液中立他司特的浓度为5mg/m1，分装，即得。
实施例2制备工艺
步骤1)取注射用水适量溶解处方量的聚卡波菲AA-1，搅拌使溶胀完全，经121℃灭菌15min备用
步骤2)取注射用水适量溶解处方量磷酸氢二钠，并用5mol/L氢氧化钠溶液调节至7.0后，分别加入处方量的立他司特、泊洛沙姆、硫代硫酸钠、依地酸二钠、氯化钠、羟丙甲纤维素、苯扎氯铵，搅匀使溶解完全，过滤，再加入至步骤1)所得的聚卡波菲AA-1溶液中混匀；继续用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.0～8.0即停止
步骤3)加注射用水定容，使得滴眼液中立他司特的浓度为50mg/ml，过滤，分装，即得。
实施例3制备工艺
步骤1)取注射用水适量溶解处方量的聚卡波菲AA-1，搅拌使溶胀完全，经121℃灭菌15min备用
步骤2)取注射用水适量溶解处方量枸橼酸钠，并用5mol/L氢氧化钠溶液调节至7.0后，分别加入处方量的立他司特、泊洛沙姆、硫代硫酸钠、依地酸二钠、山梨醇、羟丙甲纤维素、苯扎氯铵，搅匀使溶解完全，过滤，再加入至步骤1)所得的聚卡波菲AA-1溶液中混匀；继续用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.0～8.0即停止
步骤3)加注射用水定容，使得滴眼液中立他司特的浓度为100mg/ml，分装，即得。
实施例4对比处方
Figure BDA0002950153290000041
实施例4制备工艺
步骤1)取注射用水溶解处方量磷酸氢二钠，并用5mol/L氢氧化钠溶液调节至7.0后，分别加入处方量的立他司特、硫代硫酸钠、依地酸二钠、氯化钠、羟丙甲纤维素、苯扎氯铵，搅匀使溶解完全；继续用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.0～8.0即停止
步骤2)加注射用水定容，使得滴眼液中立他司特的浓度为50mg/ml，过滤，分装，即得。
体外释放
分别取实施例2、对比实施例4以及市售立他司特滴眼液
Figure BDA0002950153290000042
样品置于透析袋中，悬浮于溶出介质中，采用动态透析法测定立他司特从制剂中的释放，测试方法如下，体外释放曲线见图1。1、实施例2(缓释型立他司特滴眼液)；2、对比实施例4(普通的立他司特滴眼液)；3、市售立他司特滴眼液(商品名：
Figure BDA0002950153290000043
)。
体外释放度试验方法：
溶出介质：人工泪液(0.2％碳酸氢钠+0.68％氯化钠+0.006％无水氯化钙+0.14％氯化钾)
介质体积：900ml，转速75rpm，介质温度：34℃±0.5℃
取液补液体积：10ml
装置：桨法+透析袋，取样时间：30min、1h、2h、4h、8h、12h、18h、24h。
结论：由图1可知，对比实施例4与市售立他司特滴眼液体外释放曲线基本一致，4h累积释放度约50％，8h累积释放度约85％，12h累积释放度约达100％。实施例2样品12h累积释放度约为60％，24h累积释放度约达100％。说明实施例2的缓释型立他司特滴眼液具有缓释作用。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其他各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应属于本发明权利要求保护范围之内。

Claims (9)

1.一种缓释型立他司特滴眼液，包括立他司特和释药系统、辅料以及注射用水；其中，释药系统包括聚卡波菲AA-1和泊洛沙姆，各组分的质量比为，立他司特:聚卡波菲AA-1:泊洛沙姆＝1:0.08～1.6:0.02～0.2；立他司特的质量分数为0.5％～10％。
2.如权利要求1所述的缓释型立他司特滴眼液，其特征在于：所述辅料包括抑菌剂，抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、洗必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸、苯酚、甲酚中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与立他司特的质量比为立他司特:抑菌剂＝1:0.001～0.05。
3.如权利要求1所述的缓释型立他司特滴眼液，其特征在于：所述辅料还包括增稠剂，所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合；所述增稠剂与立他司特的质量比为立他司特:增稠剂＝1:0.06～1.2。
4.如权利要求1所述的缓释型立他司特滴眼液，其特征在于：所述辅料还包括抗氧剂，所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种任意组合；所述抗氧剂与立他司特的质量比为立他司特:抗氧剂＝1:0.01～0.2。
5.如权利要求1所述的缓释型立他司特滴眼液，其特征在于：所述辅料还包括渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘露醇中的一种或多种任意组合；所述渗透压调节剂与立他司特的质量比为立他司特：渗透压调节剂＝1:0.1～4。
6.如权利要求1所述的缓释型立他司特滴眼液，其特征在于：所述辅料还包括金属螯合剂，所述金属螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或两种任意组合；所述金属螯合剂与立他司特的质量比为立他司特：金属螯合剂＝1:0.001～0.01。
7.如权利要求1所述的缓释型立他司特滴眼液，其特征在于：所述辅料还包括pH调节剂，所述pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节；且调节所述缓释型立他司特滴眼液的pH值为6.0～8.0。
8.一种缓释型立他司特滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
1)取注射用水适量溶解处方量的聚卡波菲AA-1，搅拌使溶胀完全，经121℃灭菌15min备用；
2)取注射用水适量用pH值调节剂调节至适当pH值后，分别加入处方量的立他司特、泊洛沙姆、抗氧剂、金属螯合剂、渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂等原辅料，搅匀使溶解，过滤，再加入至步骤1)所得的聚卡波菲AA-1溶液中混匀；继续用pH调节剂调节pH值为6.0～8.0即停止；
3)加注射用水定容，使得滴眼液中立他司特的浓度为5～100mg/ml，分装，即得。所得滴眼液pH值为6.0～8.0，渗透压摩尔浓度为200～330mOsm/kg，黏度为1000～10000cps。
9.权利要求1～8中任一项所述的缓释型立他司特滴眼液在治疗干眼症中的应用。
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