WO2014134922A1 - 一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用 - Google Patents

一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用 Download PDF

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eye drops
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杨亚军
何仲贵
秦一萌
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宁夏康亚药业有限公司
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicines, in particular to a meloxicam eye drop and a preparation method and application thereof. Background technique
  • a patent discloses that meloxicam can be used for the treatment of ocular inflammation and shows that meloxicam eye drops have an excellent effect, but the prescription provided by the patent contains Tween-80. Surfactants, etc., but the amount and safety of surfactants are of concern due to their own nature.
  • Cyclodextrin (CD) is a new pharmaceutical excipient that can encapsulate various pharmaceutically active ingredients at the molecular level to impart new physicochemical properties.
  • the solubility of insoluble and poorly soluble drugs is enhanced by the properties of cyclodextrin (CD).
  • Fine has attracted much attention in the field of liquid preparations.
  • hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin ( ⁇ - ⁇ -CD) a ⁇ -CD hydroxydecyl derivative
  • ⁇ - ⁇ -CD hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • ⁇ -CD a ⁇ -CD hydroxydecyl derivative
  • Sulfotinyl- ⁇ -cyclodextrin (SBE-P-CD), developed by Cydex in the United States in the 1990s, is a product of the substitution reaction of ⁇ -CD with 1,4-butane sultone. Pfizer has successfully developed the antipsychotic Zipras idone injection with SBE-I3-CD as a clathrate and is available in the US. Two cyclodextrins have shown good application prospects in liquid drug preparation.
  • high-molecular polymers are initially replacing surfactants in external liquid preparations, which avoids side effects such as potential toxicity, irritation and hemolysis of surfactants, and plays a significant role in improving drug solubility and stability.
  • the specific viscosity of high molecular polymers has special significance for eye drops, which not only reduces irritation but also increases the retention of drug solution in the eye.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a meloxicam eye drop, a preparation method and application thereof, overcome the limitations in the prior art, and provide greater stability, safety, and tolerance. A better liquid preparation.
  • a meloxicam eye drop comprising: an active ingredient meloxicam or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solubilizer, a stabilizer, an osmotic pressure adjusting agent, and an optional bacteriostatic agent;
  • the solvent is one of hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, sulfonyl- ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin or a mixture thereof;
  • the stabilizer is a polymer polymer povidone, hyaluronic acid One of sodium or hypromellose (HPMC) or a mixture thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt of meloxicam is its diethylamine salt, methylglucamine salt, sodium salt, potassium salt or ammonium salt; preferably diethylamine salt.
  • the meloxicam eye drops are composed of the following weight components: meloxicam or a pharmaceutically acceptable salt thereof 0. 05-2. 0%, solubilizer 1. 0-10%, stabilizer 0. 1 -10%, pH regulator 0. 1-8. 0%, osmotic pressure regulator 0. 1-2. 0%, bacteriostatic agent 0-0. 5%, water for injection 85-98%.
  • pH regulator 0. 1-8. 0%, osmotic pressure regulator 0. 1-2. 0%, the balance of water for injection.
  • the methicillin is preferably 0. 1%
  • the solubilizing agent is preferably hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin 1.
  • the stabilizer is preferably hypromellose 0. 1 -2%.
  • the weight ratio of hydroxypropyl _ ⁇ -cyclodextrin to hypromellose is 5: 1-1 : 2.
  • the pH adjusting agent is one of hydrochloric acid, boric acid, borax, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, citric acid, sodium citrate or a mixture thereof.
  • the osmotic pressure adjusting agent is one or both of sodium chloride, potassium chloride, boric acid, borax, sodium sulfate, potassium sulfate, sodium nitrate, potassium nitrate, sodium acetate, mannitol, glycerin, propylene glycol, and glucose.
  • the above composition, wherein the osmotic pressure adjusting agent is preferably sodium chloride and glucose.
  • the bacteriostatic agent is one of methylparaben, hydroxyphenylethyl ester, hydroxypropylpropyl ester, hydroxyphenyl butyl ester, benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, chlorhexidine acetate, phenylmercuric nitrate, and thimerosal. Or a mixture thereof.
  • the pH of the meloxicam eye drops is 6. 5-9. 0, preferably 7. 5-8.
  • the preparation method of the meloxicam eye drop liquid is characterized in that: the solubilizing agent is dissolved in a certain amount of water, and meloxicam or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added under heating and stirring to make it completely After dissolving, add other auxiliary materials in turn, stir until completely dissolved; cool the above solution to room temperature, adjust the pH value, add Water for injection to the full amount, filtered through a microporous membrane, that is.
  • prescription 1 selects PEG400 as a solubilizer and stabilizer for meloxicam eye drops
  • prescriptions 2 and 3 are meloxicam eye drops added with cyclodextrin as a solubilizer and stabilizer.
  • the present invention relates to a solution formulation containing meloxicam, which overcomes the limitations of the prior art and is the first to be perfected by experimental research to provide a more excellent and promising new excipient and drug.
  • the combination provides a liquid formulation with higher stability, higher safety and better tolerance; at the same time, the special effect of the traditional excipients and the new excipients is found, and the stability of the liquid preparation is improved to a sudden jump.
  • Example 1 Preparation of l% HP-e-CD and 0.1% HPMC as a solubilizer and stabilizer 0.1% meloxicam eye drops
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90ml of water for injection, add borax, boric acid dissolved, heat to 80 ° C in water bath, add 1.0 Og meloxicam, stir, add to other after the complete dissolution Excipients, continue to stir until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ ⁇ m microporous membrane filter and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses.
  • Example 2 Preparation 0.1% meloxicam eye drops with 5% HP-e-CD and 0.1% HPMC as a solubilizer and stabilizer
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90ml of water for injection, add borax, boric acid dissolved in water, heated to 80 ° C in a water bath, add 1.0 Og meloxicam, stir, to be completely dissolved After adding other auxiliary materials, continue to stir until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, and add water for injection to 100 ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ ⁇ m microporous membrane filter and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses.
  • Example 3 Preparation with 5% ⁇ - ⁇ -CD and 0.1% sodium hyaluronate as a solubilizer and stabilizer.
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, add Na 2 HP0 4 , NaH 2 P0 4 to dissolve, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 Og meloxicam, stir, wait After the complete dissolution, the other auxiliary materials were added in sequence, and the mixture was further stirred until completely dissolved, and the pH was adjusted to 7.5, and water for injection was added to 100 ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ microporous membrane filter and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses. The meloxicam eye drops of 0.1% meloxicam eye drops were prepared by using 10% HP-
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, add boric acid to dissolve, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 g of meloxicam, stir, and then add completely other auxiliary materials after being completely dissolved. Continue stirring until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ m microporous membrane and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses.
  • Example 5 Preparation 0.1% meloxicam eye drop with 10% ⁇ - ⁇ -CD solution and 1% sodium hyaluronate as a solubilizer and stabilizer
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, add boric acid to dissolve, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 g of meloxicam, stir, and then add completely other auxiliary materials after being completely dissolved. Continue stirring until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ m microporous membrane and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses.
  • Example 6 Preparation 0.1% meloxicam eye drop with 10% ⁇ - ⁇ -CD solution and 10% sodium hyaluronate as a solubilizer and stabilizer
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, add boric acid to dissolve, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 g of meloxicam, stir, and then add completely other auxiliary materials after being completely dissolved. Continue stirring until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ m microporous membrane and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses.
  • Example 7 Preparation of 10% HP-e-CD solution and 0.45% hypromellose as a solubilizing agent and stabilizer 0.1% meloxicam eye drops prescription amount (g) percent Content (%)
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, add boric acid to dissolve, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 g of meloxicam, stir, and then add completely other auxiliary materials after being completely dissolved. Continue stirring until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. Filtered with a 0.22 ⁇ m microporous membrane and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses. The meloxicam eye drops of 0.1% meloxicam were prepared by using 10% HP-
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, add boric acid to dissolve, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 g of meloxicam, stir, and then add completely other auxiliary materials after being completely dissolved. Continue stirring until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ m microporous membrane and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses.
  • Example 9 Preparation 0.1% meloxicam eye drops using 10% HP-
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, add boric acid to dissolve, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 g of meloxicam, stir, and then add completely other auxiliary materials after being completely dissolved. Continue stirring until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. With 0.22 ⁇ m The microporous membrane is filtered, and the dose is divided into sealed plastic bottles.
  • Example 10 Preparation 0.1% meloxicam eye drop with 5% HP-
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, add boric acid to dissolve, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 g of meloxicam, stir, and then add completely other auxiliary materials after being completely dissolved. Continue stirring until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ m microporous membrane and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses.
  • Example 11 Preparation 0.1% meloxicam eye drop with 5% HP-
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, add boric acid to dissolve, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 g of meloxicam, stir, and then add completely other auxiliary materials after being completely dissolved. Continue stirring until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. Filtered with a 0.22 ⁇ m microporous membrane and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses.
  • Example 1 meloxicam eye drops prepared with 1% HP-
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, add boric acid to dissolve, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 g of meloxicam, stir, and then add completely other auxiliary materials after being completely dissolved. Continue stirring until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ m microporous membrane and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses.
  • Preparation method Preparation method: Weigh the prescribed amount of boric acid and HP- ⁇ -CD dissolved in 90 ml of water for injection, heat to 80 ° C in a water bath, add 1.0 g of meloxicam, stir, and then completely dissolve and then add other excipients. , stirring was continued until completely dissolved, the pH was adjusted to 7.5, and water for injection was added to 100 ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ ⁇ m microporous membrane filter and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses. Comparative example 2:
  • Preparation method Weigh the prescribed amount of sodium hydroxide in 40ml of water for injection, and heat it to 80 in a water bath. °C, adding l. Og meloxicam, stirring, to be completely dissolved, then add other excipients, continue to stir until completely dissolved, adjust the pH to 7.5, add water for injection to 100ml. It was filtered through a 0.22 ⁇ microporous membrane filter and dispensed into a sealed plastic bottle in divided doses.
  • the meloxicam eye drops prepared according to the above examples and comparative examples were placed in a colorless, transparent, sealed ampoule, and placed at a temperature of 60 ° C and light (4500 Lx ⁇ 500 Lx), respectively. Samples were taken on the 5th and 10th day, and the results were compared with the 0-day sample. The test results are shown in Table 5 and Table 6:
  • the meloxicam eye drops prepared according to the above examples and comparative examples were placed in a colorless, transparent, sealed ampoule and placed at a temperature of 40 ° C ⁇ 2 ° C and RH 75 % ⁇ 5 %. After 6 months, samples were taken at 1, 2, 3, and 6 months. The results were compared with the 0-day samples. The test results are shown in Table 7:
  • the meloxicam eye drops prepared according to the above examples and comparative examples were placed in a colorless, transparent, sealed ampoule and stored at a temperature of 25 ° C ⁇ 2 ° C and RH 60 % ⁇ 10 %. On the 3rd, 6th, 9th, 12th Samples were taken every month and the results were compared with the 0-day samples. The test results are shown in Table 8:
  • test results show that the hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and water-soluble polymer materials in the composition of meloxicam eye drops have greatly improved the stability of the drug, and improved the meloxicam eye drops.
  • the stability under long-term storage conditions reduces the risk of drug administration and enhances the safety of the drug.
  • meloxicam eye drops were evaluated using a rabbit eye anterior chamber puncture test and an ocular irritation test for 0.0255%, 0.05%, and 0.1% meloxicam eye drops.
  • the results showed that meloxicam eye drops can significantly inhibit the increase of rabbit aqueous humor protein concentration caused by anterior chamber puncture; no stimulation for single or continuous administration for 7 days in rabbits; meloxicam No hemolysis and hemagglutination in the in vitro hemolysis test of eye drops; meloxicam eye drops have no allergic reaction in guinea pig eye allergy test
  • Tube protein content (mg/ml) 4 indicates the amount of protein (mg/ml)
  • Matrix control 6 0.05 0.65 ⁇ 0.19 34.50 ⁇ 8.73
  • meloxicam By experimenting with meloxicam, the concentration of aqueous humor protein induced by anterior chamber puncture in rabbit eyes was significantly inhibited; it has a therapeutic effect on non-bacterial ocular inflammation, and its intensity is similar to that of diclofenac sodium eye drops, but its effect appears. Faster.
  • 165% of the rabbits were randomly divided into 4 groups, 4 rats/group, 1-3 groups were the experimental group, and 4 groups were the stromal control group. 0. 05%, 0. 1% meloxicam eye drops 0. lml, the blank control group was dropped into the blank matrix 0.1 ml, and the left eye was dropped into the same volume of physiological saline. It is closed for about 10s. Irritation was observed within 6 hours, and irritation was again observed at 24, 48, and 72 hours after administration and scored and recorded in the literature on eye irritation response scores.
  • Eye irritation response score corneal opacity (based on the most dense part)
  • Congestive refers to the conjunctiva, bulbar conjunctiva
  • secretions No secretions 0 A small amount of secretions 1 Secretion makes the eyelids and eyelashes moist or sticky 2 secretions make the entire eye area moist or sticky 3: The drug has a slightly barely visible transient vasodilatation recorded as 0.5 points
  • the rabbit ear vein venous blood collection according to the literature method, bamboo sticks to remove fibrin, washed with physiological saline and then centrifuged, repeated several times until the supernatant was not red, and then according to the volume ratio with physiological saline to form 2. 0% red blood cell mixture The suspension is for testing.

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Abstract

一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用。该滴眼液含有活性成分美洛昔康或其可药用的盐、增溶剂、稳定剂、pH调节剂、抑菌剂及渗透压调节剂，其中增溶剂为羟丙基-β-环糊精、磺汀基-β-环糊精、β-环糊精中的一种或其混合物，和稳定剂为高分子聚合物聚维酮、透明质酸钠、羟丙甲纤维素中的一种或其混合物。

Description

一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及一种药物技术领域， 尤其涉及一种美洛昔康滴眼液及其制备方 法和应用。 背景技术
美洛昔康 （4-羟基 -2-甲基 -N- ( 5-甲基 -2-噻唑基） -2H-1, 2-苯并噻嗪 -3- 甲酰胺 -1，1-二氧化物） 是新一代非 体抗炎药， 有很强的抗炎、 镇痛、 解热等 药理作用， 是第一个上市的 C0X-2 抑制剂。 但有研究表明美洛昔康在中国受试 者体内的药动学行为存在着代谢的多态性， 可能由于美洛昔康在华人体内的首 过代谢程度不同而造成的， 但总体上为慢代谢型； 如果配合口服药物在治疗初 期给以一定的注射剂， 使其快速达到达峰浓度， 在提高治疗效果和减轻患者痛 苦方面都将取得显著的效果。 另一方面， 非 体类抗炎药其制成的滴眼液抗炎 效果与局部使用的皮质类固醇滴眼液完全相同， 而且非^体类抗炎药在眼部的 渗透性强， 又避免了长期使用皮质类固醇的副作用。 已有专利 （公开号为 CN1301177A ) 公开了美洛昔康可用于眼部炎症的治疗并表明美洛昔康滴眼液具 有优良的作用效果， 但该专利所提供的处方中含有吐温 -80等表面活性剂， 但表 面活性剂由于自身性质的限制， 其用量和安全性问题令人担忧。
环糊精 (CD)是一种新的药用辅料， 它可以在分子水平上包合各种药物活性 成分从而赋予其新的理化性质， 其中增加不溶和难溶性药物的溶解度的特性使 环糊精在液体制剂领域备受关注。 其中， 羟丙基 _ β -环糊精 （ΗΡ- β -CD ) , 是 β -CD的羟垸基衍生物， 是美国 FDA批准的第一个可静脉注射的 β -CD衍生物， 美 国强生公司生产的含 ΗΡ- β -CD的伊曲康唑注射液已经上市。 20世纪 90年代由 美国 Cydex公司开发的磺汀基 _ β -环糊精 （SBE- P -CD ) 是 β _CD与 1， 4_丁垸磺 内酯发生取代反应的产物。 辉瑞已成功开发了以 SBE- I3 -CD作为包合材料的抗 精神病药 Zipras idone注射剂并在美国上市。 两种环糊精在液体药物制备中显 示了良好的应用前景。
高分子聚合物由于自身优点显著， 在外用液体制剂方面正初步替代表面活 性剂， 既避免了表面活性剂潜在的毒性、 刺激性和溶血等副作用， 又对提高药 物溶解度和稳定性起到巨大作用。 与此同时， 高分子聚合物特有的粘度， 对滴 眼剂具有特殊意义， 不仅可以减少刺激性还可以增加药物溶液在眼内的滞留时 间。 发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用， 克服了现有技术中的局限性， 且提供了稳定性更强、 安全性更高、 耐受性更好 的液体制剂。
本发明所要解决的问题是通过以下技术方案来实现的：
一种美洛昔康滴眼液， 其特征在于： 包括活性成分美洛昔康或其可药用的 盐、 增溶剂、 稳定剂、 渗透压调节剂及任选的抑菌剂； 所述增溶剂为羟丙基 _ β -环糊精、 磺汀基 _ β -环糊精、 β _环糊精中的一种或其混合物； 所述稳定剂为 高分子聚合物聚维酮、 透明质酸钠、 羟丙甲纤维素 (HPMC)中的一种或其混合物。
所述美洛昔康可药用的盐为其二乙胺盐、 甲基葡胺盐、 钠盐、 钾盐或铵盐; 优选二乙胺盐。
所述美洛昔康滴眼液是由以下重量组分组成： 美洛昔康或其可药用盐 0. 05-2. 0%、 增溶剂 1. 0-10%、 稳定剂 0. 1-10%、 pH调节剂 0. 1-8. 0%、 渗透压调 节剂 0. 1-2. 0%、 抑菌剂 0-0. 5%、 注射用水 85-98%。
优选， 所述美洛昔康滴眼液是由以下重量组分组成： 美洛昔康或其可药用 盐 0. 05-2. 0%、 增溶剂 1. 0-10%、 稳定剂 0. 1-10%、 pH调节剂 0. 1-8. 0%、 渗透压 调节剂 0. 1-2. 0%、 余量注射用水。
其中美洛昔康或其可药用盐优选为 0. 1%, 增溶剂优选为羟丙基 - β -环糊精 1. 0-5%, 稳定剂优选为羟丙甲纤维素 0. 1-2%。 优选羟丙基 _ β -环糊精与羟丙甲 纤维素的重量比为 5 : 1-1 : 2。
所述 pH调节剂为盐酸、 硼酸、 硼砂、 磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠、 磷酸二氢 钾、 枸橼酸、 枸橼酸钠中的一种或其混合物。
所述渗透压调节剂为氯化钠、 氯化钾、 硼酸、 硼砂、 硫酸钠、 硫酸钾、 硝 酸钠、 硝酸钾、 醋酸钠、 甘露醇、 甘油、 丙二醇、 葡萄糖中的一种或两种及以 上的组合物， 其中渗透压调节剂优选氯化钠及葡萄糖。
所述抑菌剂为羟苯甲酯、 羟苯乙酯、 羟苯丙酯、 羟苯丁酯、 苯扎氯铵、 苯 扎溴铵、 醋酸氯己定、 硝酸苯汞、 硫柳汞中的一种或其混合物。
所述的美洛昔康滴眼液 pH为 6. 5-9. 0， 优选 7. 5-8. 5。
所述的美洛昔康滴眼液的制备方法， 其特征为： 将增溶剂溶于一定量的水 中， 在加热、 搅拌条件下， 加入美洛昔康或其可药用盐， 使其完全溶解后， 依 次加入其他辅料， 搅拌至完全溶解； 将上述溶液冷却至室温， 调节 pH值， 补加 注射用水至全量， 微孔滤膜过滤， 即得。
所述的美洛昔康滴眼液在治疗眼科非感染性炎症中的应用。
基于美洛昔康药物本身的理化性质并考虑到新型环糊精的发展现状， 本发 明者利用恒温加速实验作为评价手段， 发现两种环糊精在增溶、 增加药物稳定 性的优良性质对于美洛昔康仍然适用， 而且通过与非水溶剂组作对比发现， 环 糊精的加入不仅取代了非水溶剂和表明活性剂的加入而且少量加入环糊精的情 况下就可以实现药物的增溶使其满足药用要求同时稳定性提高显著， 结果见表
1， 其中处方 1选取 PEG400为增溶剂和稳定剂的美洛昔康滴眼液， 处方 2和 3 为加入环糊精作为增溶剂和稳定剂的美洛昔康滴眼液。
表 1 不同 ί曾溶齐 I」对美洛昔康滴眼液稳定性的影响
Group t0. 9 (day)
PEG400 125
羟丙基- β -环糊精 (处方 2 ) 4774
磺汀基- β -环糊精 (处方 3 ) 4689
在研究美洛昔康滴眼液时， 为考察高分子聚合物的加入对环糊精的增溶， 提高稳定性效果影响时，意外的发现，将高分子聚合物分别加入以上处方 2和 3， 溶液稳定性有大幅度提升， 结果见表 2。
表 2 HPMC对含美洛昔康和环糊精的滴眼液稳定性的影响
Group tO. 9 (day)
control 199
加入 HPMC的处方 2 8830
加入 HPMC的处方 3 8789
更具体的说本发明涉及含有美洛昔康的溶液制剂， 克服了现有技术中的局 限性， 通过试验研究将更优良的， 更具发展前景的新型辅料与药物进行了首创 性的完美的结合， 提供了稳定性更强、 安全性更高、 耐受性更好的液体制剂； 于此同时， 发现了传统辅料与新型辅料的特殊作用， 在提高该液体制剂的稳定 性达到一种突跃。 具体实施方式
实施例 1: 制备以 l%HP- e -CD和 0. 1%HPMC作增溶剂和稳定剂的 0. 1%美洛昔康 滴眼剂
处方 处方量 （g) 百分含量 (％)
美洛昔康 0. 1 0. 1 HP- β -CD 1 1
HPMC 0. 1 0. 1
硼砂 3. 0 3. 0
硼酸 1. 2 1. 2
羟苯乙酯 0. 03 0. 03
氯化钠 0. 43 0. 43
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼砂、 硼 酸溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入 其它辅料， 继续搅拌至完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。
实施例 2: 制备 以 5%HP- e -CD和 0. 1%HPMC作增溶剂和稳定剂的 0. 1%美洛昔康 滴眼剂
处方 处方量 （g) 百分含量 (％)
美洛昔康 0. 1 0. 1
HP- β -CD 5 5
HPMC 0. 1 0. 1
硼砂 3. 0 3. 0
硼酸 1. 2 1. 2
氯化钠 0. 43 0. 43
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼砂、 硼 酸溶解于水， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次 加入其它辅料，继续搅拌至完全溶解，调节 pH值至 7. 5，补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。 实施例 3： 制备 以 5%ΗΡ- β -CD和 0. 1%透明质酸钠作增溶剂和稳定剂的 0.
洛昔康滴眼剂
处方 处方量 （g) 百分含量 （％)
0. 1 0. 1
HP- β -CD 5 5 透明质酸钠 0. 1 0. 1
Na2HP04 0. 76 0. 76
NaH2P04 0. 16 0. 16
羟苯乙酯 0. 03 0. 03
氯化钠 0. 43 0. 43
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入 Na2HP04、 NaH2P04溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次 加入其它辅料，继续搅拌至完全溶解，调节 pH值至 7. 5，补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。 实施例 4： 制备 以 10%HP- |3 -CD溶液和 0. 1%透明质酸钠作增溶剂和稳定剂的 0. 1%美洛昔康滴眼剂
处方 处方量 （g) 百分含量 （％)
美洛昔康 0. 1 0. 1
HP- β -CD 10 10
透明质酸钠 0. 1 0. 1
硼酸 1. 0 1. 0
苯扎溴铵 0. 02 0. 02
氯化钠 0. 31 0. 31
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼酸溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它辅料， 继续搅拌至完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ m 微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。 实施例 5：制备 以 10%ΗΡ- β -CD溶液和 1%透明质酸钠作增溶剂和稳定剂的 0. 1% 美洛昔康滴眼剂
处方 处方量 （g) 百分含量 （％)
美洛昔康 0. 1 0. 1
HP- β -CD 10 10
透明质酸钠 1. 0 1
硼酸 1. 0 1 苯扎溴铵 0. 02 0. 02
氯化钠 0. 31 0. 31
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼酸溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它辅料， 继续搅拌至完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ m 微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。
实施例 6：制备 以 10%ΗΡ- β -CD溶液和 10%透明质酸钠作增溶剂和稳定剂的 0. 1% 美洛昔康滴眼剂
处方 处方量 （g) 百分含量 （％)
美洛昔康 0. 1 0. 1
HP- β -CD 10 10
透明质酸钠 10 10
硼酸 1. 0 1
苯扎溴铵 0. 02 0. 02
氯化钠 0. 31 0. 31
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼酸溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它辅料， 继续搅拌至完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ m 微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。 实施例 7： 制备 以 10%HP- e -CD溶液和 0. 45%羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂 的 0. 1%美洛昔康滴眼剂 处方 处方量 （g) 百分含量 （％)
美洛昔康 0. 1 0. 1
HP- β -CD 10 10
羟丙甲纤维素 0. 45 0. 45
硼酸 1. 0 1
苯扎溴铵 0. 02 0. 02
氯化钠 0. 31 0. 31
注射用水 加至 100ml 制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼酸溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它辅料， 继续搅拌至完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ m 微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。 实施例 8： 制备 以 10%HP- |3 -CD溶液和 1%羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的 0. 1%美洛昔康滴眼剂
处方 处方量 （g ) 百分含量 （％)
美洛昔康 0. 1 0. 1
HP- β -CD 10 10
羟丙甲纤维素 1 1
硼酸 1. 0 1
苯扎溴铵 0. 02 0. 02
氯化钠 0. 31 0. 31
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼酸溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它辅料， 继续搅拌至完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ m 微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。 实施例 9： 制备 以 10%HP- |3 -CD溶液和 2%羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的 0. 1%美洛昔康滴眼剂
处方 处方量 （g ) 百分含量 （％)
美洛昔康 0. 1 0. 1
HP- β -CD 10 10
羟丙甲纤维素 2 2
硼酸 1. 0 1
苯扎溴铵 0. 02 0. 02
氯化钠 0. 31 0. 31
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼酸溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它辅料， 继续搅拌至完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ m 微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。
实施例 10： 制备 以 5%HP- |3 -CD溶液和 2%羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的 0. 1%美洛昔康滴眼剂
处方 处方量 （g) 百分含量 （％)
美洛昔康 0. 1 0. 1
HP- β -CD 5 5
羟丙甲纤维素 2 2
硼酸 1. 0 1
苯扎溴铵 0. 02 0. 02
氯化钠 0. 31 0. 31
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼酸溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它辅料， 继续搅拌至完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ m 微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。 实施例 11: 制备 以 5%HP- |3 -CD溶液和 1%羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的 0. 1%美洛昔康滴眼剂
处方 处方量 （g) 百分含量 （％)
美洛昔康 0. 1 0. 1
HP- β -CD 5 5
羟丙甲纤维素 1 1
硼酸 1. 0 1
苯扎溴铵 0. 02 0. 02
氯化钠 0. 31 0. 31
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼酸溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它辅料， 继续搅拌至完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ m 微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。 实施例 12： 制备 以 1%HP- |3 -CD溶液和 2%羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的 0. 1%美洛昔康滴眼剂 处方 处方量 （g ) 百分含量 （％)
美洛昔康 0. 1 0. 1
HP- β -CD 1 1
羟丙甲纤维素 2 2
硼酸 1. 0 1
氯化钠 0. 31 0. 31
注射用水 加至 100ml
制备方法： 称取处方量 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶解， 加入硼酸溶解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它辅料， 继续搅拌至完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ m 微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。
对比例 1 :
美洛昔康 （Meloxicam) 0.50g
羟丙基- 0 -环糊精 （HP- 0 -CD) 16.65g
氢氧化钠 ( Sodium Hydroxide ) 0.335g
硼酸 (Boric Acid) 5.0g
苯扎溴铵 （ Benzalkonium Bromide ) O. lg
氯化钠 ( Sodium chloride ) 1.55g
注射用水 加至 500ml
制备方法： 制备方法： 称取处方量硼酸及 HP- β -CD于 90ml注射用水中溶 解， 水浴加热至 80°C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它 辅料，继续搅拌至完全溶解，调节 pH值至 7. 5，补加注射用水至 100ml。用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。 对比例 2:
美洛昔康 （Meloxicam) 0.50g
氢氧化钠 ( Sodium Hydroxide ) 0.335g
硼酸 (Boric Acid) 5.0g
苯扎溴铵 （ Benzalkonium Bromide ) O. lg
氯化钠 ( Sodium chloride ) 1.55g
注射用水 加至 500ml
制备方法： 称取处方量氢氧化钠于 40ml注射用水中溶解， 水浴加热至 80 °C，加入 l. Og美洛昔康， 搅拌， 待完全溶解后依次加入其它辅料， 继续搅拌至 完全溶解， 调节 pH值至 7. 5， 补加注射用水至 100ml。 用 0. 22 μ πι微孔滤膜过 滤， 分剂量分装入封口塑料瓶中， 即得。
各实施例与对比例配制滴眼液稳定性试验方法：
1、 影响因素实验
取按上述各实施例与对比例配制好的美洛昔康滴眼液， 置于无色、 透明、 密封安瓿中， 分别于温度 60°C、 光照 （4500Lx±500Lx)条件下放置， 并分别于 第 5、 10天取样检查， 结果与 0天样品比较， 试验结果见表 5、 表 6:
美洛昔康滴眼液影响因素 60°C试验结果
条件 样品 时 间（天） 外观性状 pH值 含 量％ 有关物质％ 、〉曰 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
60 "C 1 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.9 0.85
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.6 1.03 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.42
2 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.3 0.54
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.5 0.79 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
3 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.9 0.51
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.1 0.74 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
4 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.79
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.1 0.96 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
5 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.9 0.59
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.83 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
6 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.47
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.58 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
7 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.55
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.4 0.67 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
8 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.9 0.52
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.59 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
9 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.9 0.49
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.55 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
10 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.9 0.50
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.64 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
11 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.1 0.63
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.4 0.85 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.40
12 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.4 0.53
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.3 0.61 对比例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41 一 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.0 0.88
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.4 1.35 对比例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41 二 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.5 1.25
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.2 2.15 表 6 美洛昔康滴眼液影响因素光照试验结果
条件 样品 时 间 （天） 外观性状 pH值 含 量％ 有关物质％ 光照 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.4100Lx士 1 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.2 1.0600Lx) 10 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.6 1.87 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.40
2 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.9 0.84
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.4 1.15 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
3 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.1 0.79
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.8 0.98 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
4 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.4 0.99
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.6 1.68 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
5 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.0 0.74
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.7 1.01 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
6 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.49
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.56 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
7 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.5 0.54
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.1 0.70 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
8 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.50
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.58 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
9 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.53
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.3 0.62 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
10 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.5 0.48
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.4 0.57 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
11 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.6 0.91 10 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.4 1.18 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.40
12 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.54
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.2 0.58 对比例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41 一 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.2 1.16
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.3 2.24 对比例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41 二 5 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.8 1.48
10 淡黄绿色澄明液体 7.7 96.5 2.73
2、 加速试验
取按上述各实施例与对比例配制好的美洛昔康滴眼液， 置于无色、 透明、 密封安瓿中， 于温度 40 °C ± 2 °C、 RH75 % ± 5 %的条件下放置 6个月， 于第 1、 2、 3、 6个月分别取样检查， 结果与 0天样品比较，试验结果见表 7 :
表 7 美洛昔康滴眼液加速试验结果
条件 样品 时 间 外观性状 pH值 有关物质
(天） %
40°C±2°C 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
RH75 %±5 % 1 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.3 0.74
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.8 0.89
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.2 1.15
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 96.8 1.58 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
2 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.5 0.57
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.1 0.68
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.5 0.97
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.2 1.26 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
3 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.48
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.9 0.75 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.0 1.01
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.5 1.32 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
4 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.5 0.55
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.3 0.89
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.6 1.23
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 96.1 1.64 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
5 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.3 0.51
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.6 0.69
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.1 0.98
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.3 1.19 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
6 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.45
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.52
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.5 0.55
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.2 0.63 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
7 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.49
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.53
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.0 0.67
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.4 0.89 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
8 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.45
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.51
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.53
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.4 0.62 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
9 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.9 0.46
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.48 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.4 0.52
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.3 0.59 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
10 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.43
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.42
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.4 0.55
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.0 0.62 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
11 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.5 0.68
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.6 0.84
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.3 1.05
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.4 1.25 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.43
12 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.52
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.56
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.2 0.61
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.1 0.63 对比例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
1 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.79
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.6 0.94
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 96.3 1.46
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 94.1 1.96 对比例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.41
2 1 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.7 0.87
2 淡黄绿色澄明液体 7.7 96.2 1.26
3 淡黄绿色澄明液体 7.7 94.5 1.54
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 92.1 2.23
3、 长期试验
取按上述各实施例与对比例配制好的美洛昔康滴眼液， 置于无色、 透明、 密封安瓿中， 于温度 25 °C±2 °C， RH60 %±10 %条件下贮存， 于第 3、 6、 9、 12 个月分别取样检查， 结果与 0天样品比较， 试验结果见表 8 :
美洛昔康滴眼液长期试验结果
条件 样品 时 间 外观性状 pH值 含 量％ 有关物质％
(天）
25°C±2°C 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.7 0.11
RH60 %±10 1 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.2 0.27
% 6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.5 0.45
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.3 0.58
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.8 0.79 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.8 0.13
2 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.2 0.28
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.9 0.44
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.3 0.66
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.6 0.72 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.9 0.10
3 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.3 0.27
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.42
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.2 0.53
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.3 0.75 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.5 0.13
4 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.3 0.27
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.4 0.35
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.5 0.61
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.6 0.84 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.6 0.11
5 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.27
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.44
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.1 0.53
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.7 0.72 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.7 0.11 6 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.5 0.15
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.2 0.22
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.25
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.29 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.5 0.11
7 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.3 0.28
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.2 0.40
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.9 0.46
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.0 0.53 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.6 0.11
8 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.5 0.17
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.2 0.28
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.30
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.33 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.8 0.10
9 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.6 0.16
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.5 0.19
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.2 0.22
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.27 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.6 0.10
10 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.5 0.18
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.3 0.21
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.2 0.24
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.31 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.4 0.10
11 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.20
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.8 0.41
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.4 0.48
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 98.7 0.77 实施例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.5 0.10 12 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.3 0.12
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.0 0.17
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.7 0.20
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.6 0.26 对比例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.4 0.10
1 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.9 0.35
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.0 0.49
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.2 0.88
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 95.8 1.23 对比例 0 淡黄绿色澄明液体 7.7 100.4 0.17
2 3 淡黄绿色澄明液体 7.7 99.2 0.39
6 淡黄绿色澄明液体 7.7 97.3 0.52
9 淡黄绿色澄明液体 7.7 95.2 0.99
12 淡黄绿色澄明液体 7.7 94.1 1.32 结论： 对比例样品和实施例样品在温度 40°C ± 2°C、 RH75 % ± 5 %和温度 25 °C±2°C， RH60 %±10 %条件下放置 12个月比较， 滴眼液处方中加入羟丙基 _ β _ 环糊精与高分子水溶性材料玻璃酸钠、 羟丙甲纤维素较未加如增粘剂及高分子 水溶性材料的滴眼液更稳定。 试验结果表明， 在美洛昔康滴眼液处方组成中羟 丙基 - β -环糊精与水溶性高分子材料， 使药品的稳定性得到大幅提高， 提高了 美洛昔康滴眼液在长期贮存条件下的稳定性， 减小了药物的用药风险， 增强了 药物的安全性。
采用兔眼前房穿刺试验和眼局部用药的刺激性试验对 0. 025%、 0. 05%、 0. 1% 美洛昔康滴眼液局部使用的抗炎效果进行了评价。 结果表明， 美洛昔康滴眼液 可显著抑制因前房穿刺引起的兔眼房水蛋白浓度升高； 对家兔单次给药或连续 给药 7天均无刺激性； 美洛昔康滴眼剂体外溶血试验均未见溶血和血球凝聚现 象； 美洛昔康滴眼剂豚鼠眼过敏试验未见过敏反应
1、 兔眼前房穿刺试验
取眼部无异常家兔 36只， 随机分为 6组， 每组 6只， 依次为生理盐水组、 基质对照组、双氯芬酸钠阳性对照组、 0. 025%、 0. 05%和 0. 1%美洛昔康滴眼液组。 各组家兔实验眼内滴入药液 0. 05ml，被动闭合 10秒， 45分钟后在 1%丁卡因 0. 2ml 滴眼局麻下， 用 41/2号注射针头自角膜缘穿刺， 取一次房水 0. 2ml， 90分钟后 再次穿刺取二次房水， 所获两次房水分别稀释 2倍和 50倍后， 取蒸馏水、 房水 稀释液及标准蛋白液各 0. 05ml， 分别加入考马斯亮兰染色液 3ml， 反应 10分钟 后于 595nm处测它们的吸光度值， 并依下列公式计算蛋白含量： 测定管吸光度
测定管蛋白含量 （mg/ml) 4示准管蛋白含量 （mg/ml)
标准管吸光度
结果表明， 美洛昔康滴眼液和双氯芬酸钠滴眼液均可显著抑制因前房穿刺 造成的房水蛋白浓度升高， 与生理盐水组和基质对照组相比， 有显著性差异， 见表 9。
表 9. 美洛昔康滴眼液对兔眼前房穿刺所致房水蛋白浓度升高的抑制作用 （ ^ ） 剂量 房水蛋白浓度 （mg/ml)
组别 n
(ml/眼） 一次 二次
生理盐水 6 0.05 0.69±0.19 35.19士 8.10
基质对照 6 0.05 0.65士0.19 34.50士 8.73
双氯芬酸钠 6 0.05 0.52士 0.19 18.05士 3.θΓ*ΔΔ
美洛昔康 0.025% 6 0.05 0.56士 0.21 24.60士 5.93*Α
美洛昔康 0.05% 6 0.05 0.45士0.14' 22.82±4.01 Δ
美洛昔康 0.1% 6 0.05 0.43士0.13' 'Δ 16.56士 3.48**ΑΑ
与生理盐水组比较， * Ρ<0.05; **Ρ<0.01
与基质对照组比较， ΔΡΟ.05; ΔΔΡΟ.01
通过实验美洛昔康对兔眼前房穿刺引起的房水蛋白浓度升高有显著抑制作 用； 对非细菌性眼部炎症反应有治疗作用， 其作用强度与双氯芬酸钠滴眼液相 似， 但作用出现较快。
2、 眼局部用药的刺激性试验
2. 1单次给药剌激性实验
取眼部无异常家兔 16只， 随机分为 4组， 4只 /组， 1-3组为实验组， 4 组为基质对照组， 各组分别于右眼内滴入 0. 025%, 0. 05%, 0. 1%美洛昔康滴眼液 0. lml , 空白对照组滴入空白基质 0. 1 ml , 左眼滴入同体积的生理盐水对照。 被 动闭合约 10s。 观察 6小时内的刺激性， 并于给药后 24， 48， 72小时再次观察 刺激性并以文献有关眼刺激反应评分标准表 10评分并记录。
将每个动物与受试物接触后眼角膜、 虹膜、 结膜的刺激反应分值相加，即为 该受试物刺激性反应的最后总积分； 将总积分除以动物数即为该动物眼刺激性 的最后分值， 并以最高分为基准按表 11的评分标准判定刺激性的程度， 结果见 表 12。
2.2连续用药 7天的刺激性及停药一周刺激性实验
取家兔 16只， 检查眼部无异常， 随机分为四组， 每组 4只。 依次为空白 对照组， 0. 025%, 0. 05%和 0. 1%美洛昔康滴眼液组。将各浓度的美洛昔康及空白 基质分别滴入眼结膜囊内， 剂量为 0. lml , 另一侧滴入生理盐水作对照。 滴入后 将眼睑被动闭合约 10s。 每天上午给药， 观察 6小时， 打分， 连续一周。 依上述 标准评分及判断刺激性强度， 刺激性强度的实验结果见表 13。
由表 12， 表 13， 给药后对巩模有轻度勉强可见的血管扩张作用， 得分均小 于 3分， 均属无刺激性， 停药后未见新的毒性反应。
表 10.眼刺激反应评分
眼刺激反应 分值 角膜混浊 （以最致密的部位为准）
无混浊 0 散在或弥漫性混浊， 虹膜清晰可见 1 半透明区易分辨， 虹膜模糊不清 2 出现灰白色半透明区， 虹膜细节不清， 瞳孔大小勉强可见 3 角膜不透明， 由于混浊， 虹膜无法辨认 4 虹膜正常 0 皱褶明显加深， 充血， 肿胀， 角膜周有轻度充血， 瞳孔对光仍有反应 1 出血， 肉眼可见坏死， 对光无反应 （或出现其中一种病理反应） 2 结膜
A.充血 （指睑结膜、 球结膜部位）
血管正常 0 血管充血， 呈鲜红色 1 血管充血呈深红色， 血管不易分辨 2 弥漫性充血呈紫红色 3
B.水肿
无水肿 0 轻微水肿 （包括瞬膜） 1 明显水肿， 伴有部分结膜外翻 2 水肿致眼睑近半闭合 3 水肿致眼睑超过半闭合 4
C.分泌物 无分泌物 0 少量分泌物 1 分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着 2 分泌物使整个眼区潮湿或粘着 3 ： 本药有轻度勉强可见的一过性血管扩张作用记为 0.5分
表 11.眼刺激性评价标准 刺激程度
Figure imgf000022_0001
无刺激性 0- 轻度刺激性 4- 中度刺激性 12
强度刺激性 16
表 12.单次给药对眼结膜的刺激性 （n=4)
刺激性得分
药量 (ml) 刺激强度
6h 24h 48h 72h
NS 0.1 0 0 0 0 一 赋型剂 0.1 0.13 0 0 0 刺强 一
0.025%美洛昔康 0.1 0.13 0 0 0 激度 一
0.05%美洛昔康 0.1 0.13 0 0 0 一
0.1%美洛昔康 0.1 0.25 0 0 0 一
(一)表示按刺激强度评分标准判断为无刺激性
表 13.连续给药 7天的刺激性及停药一周刺激性反应
停药后 给药后刺激性得分
刺激性 8〜14
6 7 ( d)
( d)
NS 0 0 0 0 0 0 0 — 0 赋型齐 U 0.25 0.25 0.25 0.5 0 0 0 — 0 0.025%美
0.13 0.25 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 ― 0 洛昔康
.05%美洛
0.25 0.5 0.25 0.25 0.5 0.25 0.5 ― 0
0.1%美洛 0.25 0.45 0.5 0.5 0.5 0.5 0.25 ― 0 昔康
(一)表示按刺激强度评分标准判断为无刺激性
2. 3 体外溶血试验
家兔耳缘静脉采血， 依文献方法， 竹签搅拌去纤维蛋白， 用生理盐水洗涤 后离心， 反复数次直至上清液无红色， 然后按体积比用生理盐水配成 2. 0 %红血 球混悬液供试验用。
取试管 7支， 按表 10所示各管分别加入不同体积的药液和红血球混悬液， 管 6不加药，加生理盐水作空白对照， 管 7加蒸馏水作完全溶血对照。 轻轻摇匀 后， 各管置 37°C水浴中放置 4小时， 每小时记录 1次， 共 4次。 依文献标准肉 眼观察有无溶血现象。 末次观察后， 将各试 ^ 充分振摇， 观察有无沉淀和凝集 现象， 结果见表 14。 表 14.美洛昔康滴眼液的溶血试验
试管号 1 2 3 4 5 6 7 蒸馏水 供试品 (ml) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0
2.5 生理盐水 （ml) 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.5 0
2.0 %红血球混悬液 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 有无溶血 ― ― ― ― ― ― ++ 表示无溶血现象， 无凝集， 无沉淀反应。
(十） 表示部分溶血。 （十十） 表示为全溶血。
0. 1%美洛昔康滴眼液体外溶血试验未见溶血和血球凝聚， 与生理盐水比较， 无明显差别。 蒸馏水组则完全溶血， 产生红色透明溶液。
2. 4 局部用药的过敏试验
取豚鼠 30只， 雌雄各半， 随机分为 3组， 每组 10只， 实验组滴入左眼结 膜囊内 0. 1 %美洛昔康 0. 05ml , 对照组分别滴 NS和基质液 0. 05ml,连续 3天， 每日一次， 然后于给药后 7， 14天再滴一次， 28天后于右眼结膜滴 0. 05ml药攻 击， 观察给药后 6小时， 24小时， 48小时， 72小时有无过敏反应及过敏反应的 严重程度， 求致敏率， 参照皮肤过敏反应的评分标准表 15进行评分和判断。 实 验结果见表 16， 眼局部用药未见过敏反应。
表 15 皮肤过敏反应评分标准.
皮肤反应 分值
红斑形成： 无红斑 0
轻度红斑 1
中度红斑 2
重度红斑 3
水肿性红斑 4
水肿形成：
无水肿 0
轻度水肿 1
中度水肿 2
重度水肿 3
总积分 7
实验结论： 美洛昔康滴眼剂对家兔单次给药或连续给药 7天均无刺激性； 洛昔康滴眼剂体外溶血试验均未见溶血和血球凝聚现象； 美洛昔康滴眼剂豚 眼过敏试验未见过敏反应。
表 16.美洛昔康滴眼剂致敏试验
6h 24h 48h 72h
动物数 过敏反应 过敏反 过敏反应 过敏反
得分 应得分 得分 得分 美洛昔康 10 0 0 0 0 基质 10 0 0 0 0
NS 10 0 0 0 0

Claims

权利 要 求 书
1、 一种美洛昔康滴眼液， 其特征在于： 包括活性成分美洛昔康或其可药用 的盐、 增溶剂、 稳定剂、 pH调节剂、 渗透压调节剂及任选的抑菌剂； 所述增溶 剂为羟丙基 _ β -环糊精、 磺汀基 _ β -环糊精、 β _环糊精中的一种或其混合物； 所述稳定剂为高分子聚合物聚维酮、 透明质酸钠、 羟丙甲纤维素中的一种或其 混合物。
2、 如权利要求 1所述的美洛昔康滴眼液， 其特征为： 所述美洛昔康可药用 的盐为其二乙胺盐、 甲基葡胺盐、 钠盐、 钾盐或铵盐。
3、 如权利要求 2所述的美洛昔康滴眼液， 其特征为： 所述美洛昔康可药用 的盐为其二乙胺盐。
4、 如权利要求 1所述的美洛昔康滴眼液， 其特征为： 所述美洛昔康滴眼液 是由以下重量组分组成： 美洛昔康或其可药用盐 0. 05-2. 0%、 增溶剂 1. 0-10%、 稳定剂 0. 1-10%、 pH调节剂 0. 1-8. 0%、渗透压调节剂 0. 1-2. 0%、抑菌剂 0_0. 5%、 注射用水 85-98%;
其中美洛昔康或其可药用盐优选为 0. 1%， 增溶剂优选为 1. 0-5%, 稳定剂优 选为 0. 1-2%。
5、 根据权利要求 4所述的美洛昔康滴眼液， 其特征为： 所述渗透压调节 剂为氯化钠、 氯化钾、 硼酸、 硼砂、 硫酸钠、 硫酸钾、 硝酸钠、 硝酸钾、 醋酸 钠、 甘露醇、 甘油、 丙二醇、 葡萄糖中的一种或其混合物； 所述 pH调节剂为盐 酸、 硼酸、 硼砂、 磷酸二氢钠 磷酸氢二钠、 磷酸二氢钾、 枸橼酸、 枸橼酸钠 中的一种或其混合物； 所述抑菌剂为羟苯甲酯、 羟苯乙酯、 羟苯丙酯、 羟苯丁 酯、 苯扎氯铵、 苯扎溴铵、 醋酸氯己定、 硝酸苯汞、 硫柳汞中的一种或其混合 物； 所述溶剂为水。
6、 根据权利要求 4所述的美洛昔康滴眼液， 其特征为： 所述的美洛昔康 滴眼液 pH为 6. 5-9. 0， 优选 7. 5-8. 5。
7、 根据权利要求 6 所述的美洛昔康滴眼液， 其特征在于所述美洛昔康滴 眼液是由以下重量组分组成： 美洛昔康或其可药用盐 0. 05-2. 0%、 增溶剂 1. 0-10%、 稳定剂 0. 1-10%、 pH调节剂 0. 1-8. 0%、 渗透压调节剂 0. 1-2. 0%、 余 量注射用水。
8、 如权利要求 1 所述的美洛昔康滴眼液的制备方法， 其特征为： 将增溶 剂溶于一定量的水中， 在加热、 搅拌条件下， 加入美洛昔康或其可药用盐， 使 其完全溶解后， 依次加入其他辅料， 搅拌至完全溶解； 将上述溶液冷却至室温， 调节 pH值， 补加注射用水至全量， 微孔滤膜过滤， 即得。
PCT/CN2013/086042 2013-03-07 2013-10-28 一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用 WO2014134922A1 (zh)

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