CN116077435A - 一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，属于兽医学医用配制品领域。本发明制备的高浓度美洛昔康注射剂稳定性好，按照《中国兽药典》2020年版中药物稳定性实验方法，进行高温高湿强光加速实验，在温度40℃、相对湿度75％、照度4500LUX的药物稳定性实验箱中放置6个月，颜色变化情况在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月均为淡黄色澄明液体，pH在0个月为6.5，在1个月为6.5，在2个月为6.5，在3个月为6.5，在6个月为6.4‑6.5；主要成分含量在1个月为20.00mg/mL，主要成分含量在2个月为19.97mg/mL、主要成分含量在3个月为19.94‑19.96mg/mL、主要成分含量在6个月为19.92‑19.93mg/mL。

Description

一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，属于兽医学医用配制品领域。
背景技术
美洛昔康(Meloxicam)属于烯醇酰胺类非甾体抗炎药，兽用美洛昔康可以用于软组织及骨、关节损伤引起的疼痛，如股骨头切除术或者软组织损伤引起的疼痛、髋关节发育不良引发的疼痛，美洛昔康主要通过抑制环氧化酶（COX）的活性，减少前列腺素的合成发挥其镇痛作用，可以选择性的抑制COX-2，而对COX-1的抑制作用较轻，因此对胃肠道和肾脏的不良反应较轻，兽用时可以降低对动物的副作用。
美洛昔康可以制备成注射剂，通过皮下注射或者肌内注射给药，该方法在动物体内吸收迅速，达峰快，达峰后在血中平均滞留时间长，并且生物利用度较高，是目前普遍采用的一种给药途径。
美洛昔康为水不溶性弱酸性化合物，溶解度为pH依赖型，其溶解度在pH为4时最低，随着pH的升高而有所增加，故在制备美洛昔康制剂时需要适宜的pH范围使美洛昔康溶解，同时，还要确保其溶液在贮存过程中的稳定，现有的美洛昔康注射液的浓度都较低，浓度普遍为10mg/mL，不能满足大型饲养动物较高浓度的给药需求。
现有技术中，提高美洛昔康的溶解度有两种形式，其一是通过添加甲基葡胺，比如CN1236774公开了高浓缩稳定的美洛昔康溶液，通过向制剂中添加甲基葡胺，形成美洛昔康钠盐，再调节溶液pH，从而提高制剂中美洛昔康的溶解度，但是制成的溶液仅适合口服给药，作为注射剂对动物进行注射刺激性较大，其二是使用β-环糊精作为增溶剂，提高美洛昔康的溶解度，比如CN1493292A公开了以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂及其制备方法，使用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂和溶液稳定剂，一定程度上提高了美洛昔康的溶解度，并且制剂可以通过肌肉注射的途径给药，但是最终制备的制剂中，美洛昔康的浓度还是较低。
研究表明，β-环糊精对美洛昔康溶解度的增加，理论上可以制备高浓度的注射剂，比如20mg/mL浓度以上的剂型，但是在实际应用中发现，在制备后，高浓度的美洛昔康注射液，不耐储存，在药物稳定性实验过程中，特别是在3个月后，出现变色、沉淀现象。
综上所述，现有技术中，可以使用使用β-环糊精作为增溶剂，提高美洛昔康的溶解度，进而制备注射剂，但是制备的注射剂不耐储存，在药物稳定性实验过程中，出现变色、沉淀现象。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，通过对环糊精进行一系列的处理，将其作为增溶剂，再通过预混、制备注射剂步骤，得到一种兽用高浓度美洛昔康注射剂，在提高美洛昔康注射剂的浓度的同时，使其更耐储存，在药物稳定性实验过程中，不易出现变色、沉淀现象。
为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：
一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，所述制备方法包括制备环糊精增溶剂、预混、制备注射剂。
以下是对上述技术方案的进一步改进：
所述制备环糊精增溶剂的步骤包括醛处理、酸处理；
所述醛处理的方法为，将氨基-β-环糊精与去离子水混合，搅拌使氨基-β-环糊精完全溶解，然后加入硼氢化钠，加入后调节温度为72-77℃，控制搅拌速度为800-900r/min，进行搅拌，搅拌时间为28-34min，搅拌后加入水杨醛，保持温度不变，调节搅拌速度为255-285r/min，进行搅拌，搅拌时间为17.5-18.5h，搅拌完成后，得到混合液，将混合液进行透析，透析时间为24h，透析后进行冷冻干燥，得到固体为醛处理环糊精；
所述氨基-β-环糊精、去离子水、硼氢化钠、水杨醛的质量比为4.5-5.5:135-165:6-8:11-15；
所述酸处理的方法为，将醛处理环糊精与去离子水混合，搅拌使醛处理环糊精完全溶解，然后加入水杨酸、次磷酸钠，进行搅拌，搅拌时间为18-23min，搅拌后得到混合液，将混合液在100℃下蒸干，得到混合粉末，然后控制温度为123-127℃，将混合粉末在123-127℃下保持14-16min，然后再将混合粉末与去离子水混合溶解，使用无水乙醇析出沉淀，将析出的沉淀进行醇洗、干燥，得到环糊精增溶剂；
所述醛处理环糊精、去离子水、水杨酸、次磷酸钠的质量比为1.7-2.3:20-30:0.75-1.25:0.75-1.25；
所述混合粉末与去离子水的质量比为1:27-33。
所述预混的方法为，将7.5-8.5g环糊精增溶剂与45-55mL注射用生理盐水混合，搅拌使环糊精增溶剂完全溶解，然后加入0.45-0.55g泊洛沙姆、2000mg美洛昔康，进行搅拌，搅拌时间为18-23min，得到预混合液；
所述注射用生理盐水的浓度为0.9%。
所述制备注射剂的方法为，将预混合液与0.45-0.55g甘氨酸、1.75-2.25g药用级聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯混合，进行搅拌，搅拌时间为25-35min，然后加入18-23mL注射用生理盐水，再次进行搅拌，搅拌时间为14-20min，得到澄明液体，将澄明液体的pH调节为6.5，定容至总体积为100mL，然后在121℃下进行灭菌，得到美洛昔康注射剂；
所述注射用生理盐水的浓度为0.9%；
所述美洛昔康注射剂中美洛昔康的浓度为20.00mg/mL。
与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：
本发明制备的高浓度美洛昔康注射剂稳定性好，不发生颜色变化，按照《中国兽药典》2020年版中药物稳定性实验方法，进行高温高湿强光加速实验，在温度40℃、相对湿度75％、照度4500LUX的药物稳定性实验箱中放置6个月，颜色变化情况在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月均为淡黄色澄明液体；
本发明制备的高浓度美洛昔康注射剂稳定性好，pH值基本不发生变化，按照《中国兽药典》2020年版中药物稳定性实验方法，进行高温高湿强光加速实验，在温度40℃、相对湿度75％、照度4500LUX的药物稳定性实验箱中放置6个月，pH在0个月为6.5，在1个月为6.5，在2个月为6.5，在3个月为6.5，在6个月为6.4-6.5；
本发明制备的高浓度美洛昔康注射剂稳定性好，主要成分含量基本不发生变化，按照《中国兽药典》2020年版中药物稳定性实验方法，进行高温高湿强光加速实验，在温度40℃、相对湿度75％、照度4500LUX的药物稳定性实验箱中放置6个月，主要成分含量在0个月为6.5，主要成分含量在1个月为20.00mg/mL，主要成分含量在2个月为19.97mg/mL、主要成分含量在3个月为19.94-19.96mg/mL、主要成分含量在6个月为19.92-19.93mg/mL；
本发明制备的高浓度美洛昔康注射剂，药物在体内达峰时间快，达峰时血药浓度高，对大鼠的静脉注射实验中，药物达峰时间为1.55-1.64h，达峰时血药浓度高为21.46-21.55μg/mL。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于下述实施例。基于本发明中的实施例，在本领域中的普通技术人员没有做出创造性劳动的前提下所取得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1
（1）制备环糊精增溶剂
a、醛处理
将氨基-β-环糊精与去离子水混合，搅拌使氨基-β-环糊精完全溶解，然后加入硼氢化钠，加入后调节温度为75℃，控制搅拌速度为850r/min，进行搅拌，搅拌时间为32min，搅拌后加入水杨醛，保持温度不变，调节搅拌速度为270r/min，进行搅拌，搅拌时间为18h，搅拌完成后，得到混合液，将混合液进行透析，透析时间为24h，透析后进行冷冻干燥，得到固体为醛处理环糊精；
所述氨基-β-环糊精、去离子水、硼氢化钠、水杨醛的质量比为5:150:7:13；
b、酸处理
将醛处理环糊精与去离子水混合，搅拌使醛处理环糊精完全溶解，然后加入水杨酸、次磷酸钠，进行搅拌，搅拌时间为20min，搅拌后得到混合液，将混合液在100℃下蒸干，得到混合粉末，然后控制温度为125℃，将混合粉末在125℃下保持15min，然后再将混合粉末与去离子水混合溶解，使用无水乙醇析出沉淀，将析出的沉淀进行醇洗、干燥，得到环糊精增溶剂；
所述醛处理环糊精、去离子水、水杨酸、次磷酸钠的质量比为2:25:1:1；
所述混合粉末与去离子水的质量比为1:30。
（2）预混
将8.0g环糊精增溶剂与50mL注射用生理盐水混合，搅拌使环糊精增溶剂完全溶解，然后加入0.5g泊洛沙姆、2000mg美洛昔康，进行搅拌，搅拌时间为20min，得到预混合液；
所述注射用生理盐水的浓度为0.9%。
（3）制备注射剂
将预混合液与0.5g甘氨酸、2g药用级聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯混合，进行搅拌，搅拌时间为30min，然后加入20mL注射用生理盐水，再次进行搅拌，搅拌时间为15min，得到澄明液体，将澄明液体的pH调节为6.5，定容至总体积为100mL，然后在121℃下进行灭菌，得到美洛昔康注射剂；
所述注射用生理盐水的浓度为0.9%；
所述美洛昔康注射剂中美洛昔康的浓度为20.00mg/mL。
实施例2
（1）制备环糊精增溶剂
a、醛处理
将氨基-β-环糊精与去离子水混合，搅拌使氨基-β-环糊精完全溶解，然后加入硼氢化钠，加入后调节温度为72℃，控制搅拌速度为900r/min，进行搅拌，搅拌时间为28min，搅拌后加入水杨醛，保持温度不变，调节搅拌速度为255r/min，进行搅拌，搅拌时间为18.5h，搅拌完成后，得到混合液，将混合液进行透析，透析时间为24h，透析后进行冷冻干燥，得到固体为醛处理环糊精；
所述氨基-β-环糊精、去离子水、硼氢化钠、水杨醛的质量比为4.5:135:6:11；
b、酸处理
将醛处理环糊精与去离子水混合，搅拌使醛处理环糊精完全溶解，然后加入水杨酸、次磷酸钠，进行搅拌，搅拌时间为18min，搅拌后得到混合液，将混合液在100℃下蒸干，得到混合粉末，然后控制温度为123℃，将混合粉末在123℃下保持16min，然后再将混合粉末与去离子水混合溶解，使用无水乙醇析出沉淀，将析出的沉淀进行醇洗、干燥，得到环糊精增溶剂；
所述醛处理环糊精、去离子水、水杨酸、次磷酸钠的质量比为1.7:20:0.75:0.75；
所述混合粉末与去离子水的质量比为1:27。
（2）预混
将7.5g环糊精增溶剂与45mL注射用生理盐水混合，搅拌使环糊精增溶剂完全溶解，然后加入0.45g泊洛沙姆、2000mg美洛昔康，进行搅拌，搅拌时间为18min，得到预混合液；
所述注射用生理盐水的浓度为0.9%。
（3）制备注射剂
将预混合液与0.45g甘氨酸、1.75g药用级聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯混合，进行搅拌，搅拌时间为25min，然后加入18mL注射用生理盐水，再次进行搅拌，搅拌时间为20min，得到澄明液体，将澄明液体的pH调节为6.5，定容至总体积为100mL，然后在121℃下进行灭菌，得到美洛昔康注射剂；
所述注射用生理盐水的浓度为0.9%；
所述美洛昔康注射剂中美洛昔康的浓度为20.00mg/mL。
实施例3
（1）制备环糊精增溶剂
a、醛处理
将氨基-β-环糊精与去离子水混合，搅拌使氨基-β-环糊精完全溶解，然后加入硼氢化钠，加入后调节温度为77℃，控制搅拌速度为800r/min，进行搅拌，搅拌时间为34min，搅拌后加入水杨醛，保持温度不变，调节搅拌速度为285r/min，进行搅拌，搅拌时间为17.5h，搅拌完成后，得到混合液，将混合液进行透析，透析时间为24h，透析后进行冷冻干燥，得到固体为醛处理环糊精；
所述氨基-β-环糊精、去离子水、硼氢化钠、水杨醛的质量比为5.5:165:8:15；
b、酸处理
将醛处理环糊精与去离子水混合，搅拌使醛处理环糊精完全溶解，然后加入水杨酸、次磷酸钠，进行搅拌，搅拌时间为23min，搅拌后得到混合液，将混合液在100℃下蒸干，得到混合粉末，然后控制温度为127℃，将混合粉末在127℃下保持14min，然后再将混合粉末与去离子水混合溶解，使用无水乙醇析出沉淀，将析出的沉淀进行醇洗、干燥，得到环糊精增溶剂；
所述醛处理环糊精、去离子水、水杨酸、次磷酸钠的质量比为2.3:30:1.25:1.25；
所述混合粉末与去离子水的质量比为1:33。
（2）预混
将8.5g环糊精增溶剂与55mL注射用生理盐水混合，搅拌使环糊精增溶剂完全溶解，然后加入0.55g泊洛沙姆、2000mg美洛昔康，进行搅拌，搅拌时间为23min，得到预混合液；
所述注射用生理盐水的浓度为0.9%。
（3）制备注射剂
将预混合液与0.55g甘氨酸、2.25g药用级聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯混合，进行搅拌，搅拌时间为35min，然后加入23mL注射用生理盐水，再次进行搅拌，搅拌时间为14min，得到澄明液体，将澄明液体的pH调节为6.5，定容至总体积为100mL，然后在121℃下进行灭菌，得到美洛昔康注射剂；
所述注射用生理盐水的浓度为0.9%；
所述美洛昔康注射剂中美洛昔康的浓度为20.00mg/mL。
对比例1：
与实施例1不同的是，在制备环糊精增溶剂步骤中，仅进行醛处理，不进行后续的酸处理，将得到的醛处理环糊精作为增溶剂，其余步骤相同，制备美洛昔康注射剂。
对比例2：
与实施例1不同的是，在制备环糊精增溶剂步骤中，将氨基-β-环糊精直接进行酸处理，不进行醛处理，将酸处理后的环糊精作为增溶剂，其余步骤相同，制备美洛昔康注射剂。
对比例3：
与实施例1不同的是，制备环糊精增溶剂步骤保持不变，同时省去预混步骤，并将制备注射剂步骤改为以下操作：
将8.0g环糊精增溶剂、0.5g泊洛沙姆、2000mg美洛昔康、0.5g甘氨酸、2g药用级聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯混合，然后加入70mL注射用生理盐水进行搅拌，搅拌时间为30min，得到澄明液体，将澄明液体的pH调节为6.5，定容至总体积为100mL，然后在121℃下进行灭菌，得到美洛昔康注射剂；
所述注射用生理盐水的浓度为0.9%。
所述美洛昔康注射剂中美洛昔康的浓度为20.00mg/mL。
实施例4
药物稳定性实验
表1
实施例5
药动学实验
实验对象：SD大鼠
将实施例1-3、对比例1-3的美洛昔康注射剂按照5mg/kg，对大鼠进行静脉注射，每个实施例、对比例各挑选20只体态匀称、状态健康的SD大鼠，体重为250-270g之间，注射后检测大鼠体内药物浓度达峰的平均时间，以及达峰时大鼠的平均血药浓度，结果见表2。
表2
组别 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3
药物达峰时间 1.62h 1.55h 1.64h 1.77h 2.03h 1.72h
达峰时血药浓度 21.48μg/mL 21.55μg/mL 21.46μg/mL 21.25μg/mL 20.81μg/mL 21.03μg/mL

Claims (6)

1.一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括制备环糊精增溶剂、预混、制备注射剂；
所述制备环糊精增溶剂的步骤包括醛处理、酸处理；
所述醛处理的方法为，将氨基-β-环糊精与去离子水混合，搅拌使氨基-β-环糊精完全溶解，然后加入硼氢化钠，加入后调节温度为72-77℃，进行搅拌，搅拌时间为28-34min，搅拌后加入水杨醛，保持温度不变，进行搅拌，搅拌时间为17.5-18.5h，搅拌完成后，得到混合液，将混合液进行透析，透析后进行冷冻干燥，得到固体为醛处理环糊精；
所述氨基-β-环糊精、去离子水、硼氢化钠、水杨醛的质量比为4.5-5.5:135-165:6-8:11-15；
所述酸处理的方法为，将醛处理环糊精与去离子水混合，搅拌使醛处理环糊精完全溶解，然后加入水杨酸、次磷酸钠，进行搅拌，搅拌时间为18-23min，搅拌后得到混合液，将混合液蒸干，得到混合粉末，然后控制温度为123-127℃，将混合粉末在123-127℃下保持14-16min，然后再将混合粉末与去离子水混合溶解，使用无水乙醇析出沉淀，将析出的沉淀进行醇洗、干燥，得到环糊精增溶剂；
所述醛处理环糊精、去离子水、水杨酸、次磷酸钠的质量比为1.7-2.3:20-30:0.75-1.25:0.75-1.25；
所述混合粉末与去离子水的质量比为1:27-33；
所述预混的方法为，将7.5-8.5g环糊精增溶剂与45-55mL注射用生理盐水混合，搅拌使环糊精增溶剂完全溶解，然后加入0.45-0.55g泊洛沙姆、2000mg美洛昔康，进行搅拌，搅拌时间为18-23min，得到预混合液；
所述制备注射剂的方法为，将预混合液与0.45-0.55g甘氨酸、1.75-2.25g药用级聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯混合，进行搅拌，搅拌时间为25-35min，然后加入18-23mL注射用生理盐水，再次进行搅拌，搅拌时间为14-20min，得到澄明液体，将澄明液体的pH调节为6.5，定容至总体积为100mL，然后灭菌，得到美洛昔康注射剂；
所述注射用生理盐水的浓度为0.9%；
所述美洛昔康注射剂中美洛昔康的浓度为20.00mg/mL。
2.根据权利要求1所述的一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，其特征在于：
所述醛处理步骤中，加入硼氢化钠后，搅拌的速度为800-900r/min。
3.根据权利要求1所述的一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，其特征在于：
所述醛处理步骤中，加入水杨醛后，搅拌的速度为255-285r/min。
4.根据权利要求1所述的一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，其特征在于：
所述醛处理步骤中，透析的时间为24h。
5.根据权利要求1所述的一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，其特征在于：
所述酸处理步骤中，蒸干的方法为，将混合液在100℃下蒸干。
6.根据权利要求1所述的一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，其特征在于：
所述制备注射剂步骤中，灭菌的方法为，在121℃下进行灭菌。
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