CN113329734A - 新颖的药物制剂 - Google Patents

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CN113329734A CN201980090758.XA CN201980090758A CN113329734A CN 113329734 A CN113329734 A CN 113329734A CN 201980090758 A CN201980090758 A CN 201980090758A CN 113329734 A CN113329734 A CN 113329734A
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A·B·达尼库拉
L·麦奎恩
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Abstract

公开了包含(E)‑1‑(4‑(5‑氨甲酰基‑2‑(1‑乙基‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰氨基)‑7‑(3‑吗啉代丙氧基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)丁‑2‑烯‑1‑基)‑2‑(1‑乙基‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰氨基)‑7‑甲氧基‑1H‑苯并[d]咪唑‑5‑甲酰胺的新药物制剂、其制备方法、及其使用方法。

Description

新颖的药物制剂
发明领域
本发明涉及一种制剂和生产可注射剂型的方法，所述可注射剂型包含由下述结构表示且在下文中被称作化合物A的(E)-1-(4-(5-氨甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
(化合物A)，
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐。
本发明具体地涉及生产水性、粉末或冻干(lyophile)药物制剂的方法。水性制剂易于注射，而粉末和冻干制剂需要在施用前在合适的介质中重构。
发明背景
(E)-1-(4-(5-氨甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺是这样的化合物：其与其互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物（包括水合物）一起在国际专利申请号PCT/IB2017/051945（具有2017年4月5日的国际提交日期、国际专利申请公开号WO 2017/175147和2017年10月12日的国际公开日期；其公开内容特此通过引用并入）中被公开并要求保护，可用作跨膜蛋白173(TMEM173)（其也被称作STING (干扰素基因刺激因子)）的调节剂，和特别可用在炎症、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、多种癌症、癌前综合征的治疗中和用作疫苗佐剂。
在国际专利申请号PCT/IB2018/057738（其具有2018年10月4日的国际提交日期、国际专利申请公开号WO 2019/069275和2019年4月11日的国际公开日期；其公开内容特此通过引用并入）中公开了化合物A用于治疗疾病的全身施用和作为免疫原性组合物或疫苗佐剂，在所述疾病中，STING (干扰素基因刺激因子)的调节是有益的，例如炎症、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、流感、皮肤疣、多发性硬化、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS、癌症、癌前综合征。
药物剂型是用于分配药学活性化合物的流行且有用的药物形式。多种这样的形式是已知的，包括片剂、胶囊剂、丹剂、锭剂和粉剂。
但是，以商业规模配制可接受的药物剂型并不总是简单的。配方和制造方法必须能够例如提供完整的剂型，其在使用前保持其完整性。具有高分子量、低溶解度和差口服生物利用度的药学活性化合物在制备高质量剂型方面可能存在特殊挑战，因为药物的物理性能会影响剂型的性能。制剂师必须平衡药物的独特性能与每种赋形剂的性能，以便制备安全、有效且易于使用的药物剂型。
化合物A是一种高分子量化合物(分子量849.937)，当试图将这种化合物配制成具有合乎需要的药代动力学特性的适合全身施用的合适剂型时，它给制剂师带来了独特的担忧。这样的担忧包括、但不限于化合物A的盐和溶剂化物具有高吸湿性的趋势，化合物A具有差的生物利用度，并且极难溶于水（溶解度小于0.01mg/mL）。这些担忧的显著认识将导致配制化合物A的困难。
希望以商业规模提供具有合乎需要的药代动力学特性的在药物剂型中的化合物A。
发明概述
本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸。
在本发明的一个具体实施方案中，将所述制剂制备为在水中的溶液，所述溶液包含2 mg化合物A、96 mg甘露醇和5.32 mg L-天冬氨酸。随后将所述溶液填充进小瓶中并冻干成粉末或饼。然后将冻干的粉末或饼通过用稀释剂（适当地水）稀释重构备用。
在本发明的一个具体实施方案中，将所述制剂制备为在水中的溶液，所述溶液包含1 mg化合物A、48 mg甘露醇和2.66 mg L-天冬氨酸。随后将所述溶液填充进小瓶中并冻干成粉末或饼。然后将冻干的粉末或饼通过用稀释剂（适当地水）稀释重构备用。
在本发明的一个具体实施方案中，将所述制剂制备为在水中的溶液，所述溶液包含约0.5 mg化合物A、约48 mg甘露醇和1.3 mg L-天冬氨酸。随后将所述溶液填充进小瓶中并冻干成粉末或饼。然后将冻干的粉末或饼通过用稀释剂（适当地水）稀释重构备用。
本发明的另一个方面涉及通过用适合等渗性的合适浓度的天冬氨酸和甘露醇调节pH，将水中的药物浓度从0.1 mg/mL变为4 mg/mL。随后可以将所述溶液填充进小瓶中并冻干成粉末或饼用于重构。此外，用加入到冻干的粉末或饼中的重构介质的体积，可以改变重构介质中的药物浓度。
本发明的另一个方面涉及一种治疗疾病状态的方法，所述疾病状态选自：炎症、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、流感、皮肤疣、多发性硬化、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS、癌症和癌前综合征，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的药物剂型。
本发明的另一个方面涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的药物剂型。
发明详述
本发明涉及安全且稳定的可注射的、适当地冻干的药物组合物，其对于将化合物A递送给有此需要的患者而言是特别有用的。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其量有效地提供约2至4之间的pH；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE008
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其量有效地提供约2.7至3.6之间的pH；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE010
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其量有效地提供约2.9至3.5之间的pH；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE012
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其量有效地提供约3.0至3.5之间的pH；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE014
b) 药学上可接受的量的增溶剂，其有效地提供约2至4之间的pH；和
c) 药学上可接受的量的填充剂，诸如甘露醇，和任选地形成冻干的饼。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE016
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其中化合物A:增溶剂的摩尔比为约1:1至1:125；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE018
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其中化合物A:增溶剂的摩尔比为约1:1至1:30；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE020
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其中化合物A:增溶剂的摩尔比为约1:1至1:100；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE022
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其中化合物A:增溶剂的摩尔比为约1:10至1:30；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE024
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约0.3 mg至约4 mg。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE026
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 天冬氨酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约1 mg至约4 mg。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE028
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 天冬氨酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约0.5 mg至约10 mg。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE030
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 天冬氨酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约0.5 mg至约6 mg。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE032
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 天冬氨酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约1 mg至约4 mg。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE034
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 天冬氨酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约1.5 mg至约3.5 mg。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE036
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 天冬氨酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约2 mg至约3 mg。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 约0.1 mg至约4 mg具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE038
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 天冬氨酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约2 mg至约3 mg。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 约0.1 mg至约4 mg具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE040
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其中化合物A:增溶剂的摩尔比为约1:1至1:25；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 约0.5 mg至约1.5 mg具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE042
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其中化合物A:增溶剂的摩尔比为约1:1至1:25；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE044
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 天冬氨酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约2.66 mg。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备药物制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将如下各项组合成混合物：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE046
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸；
d)水；和
2)任选地蒸发或冻干所述混合物以形成粉末或饼。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备药物制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将如下各项组合成混合物：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE048
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其量有效地提供约2至4之间的pH，
2)加入水以溶解所述混合物，和
3)蒸发所述混合物以形成粉末。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备药物制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将如下各项组合成混合物：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE050
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其量有效地提供约2至4之间的pH，
2)加入水以溶解所述混合物，和
3) 冻干所述混合物以形成粉末或饼。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备药物制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将如下各项组合成混合物：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE052
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其量有效地提供约2至4之间的pH，
2)加入水以溶解所述混合物，
3)冻干所述混合物以形成粉末或饼，和
4)任选地加入水以形成可注射的溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备药物制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将如下各项组合成混合物：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE054
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约0.3 mg至约4 mg，
2)加入水以溶解所述混合物，和
3)蒸发所述混合物以形成粉末，和
4)任选地加入水以形成可注射的溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备药物制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将如下各项组合成混合物：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE056
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，其中化合物A:增溶剂的摩尔比为约1:10至1:25,
2)加入水以溶解所述混合物，
3)冻干所述混合物以形成粉末或饼，和
4)任选地加入水以形成可注射的溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备药物制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将如下各项组合成混合物：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE058
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 天冬氨酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约1 mg至约4 mg，
2)加入水以溶解所述混合物，
3)冻干所述混合物以形成粉末或饼，和
4)任选地加入水以形成可注射的溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于静脉内施用给有此需要的患者的药物制剂，其包含，
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE060
b) 药学上可接受的量的一种填充剂或填充剂的组合；
c) 药学上可接受的量的增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸和葡糖醛酸，其有效地提供药学上可接受的pH；和任选地
d) 水。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含具有以下结构的化合物A：
Figure DEST_PATH_IMAGE062
所述方法包括以下步骤：
a) 向水中加入选自天冬氨酸、乙酸、谷氨酸和葡糖醛酸的增溶剂以形成溶液；
b) 加入化合物A以溶解，同时维持约3.0至3.3之间的pH；
c) 将一种填充剂或填充剂的组合溶解在所述溶液中；
d) 过滤如此制备的溶液；
e) 任选地将过滤的溶液填充进冻干小瓶并在约-45℃冷冻；和
f) 任选地冷冻干燥所冷冻的溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在有此需要的患者中治疗疾病的方法，在所述疾病中STING (干扰素基因刺激因子)的调节是有益的，所述方法包括给所述患者静脉内地施用有效量的制剂，所述制剂包含约0.5 mg/ml至约6 mg/ml的化合物A、约20 mg/ml至约200 mg/ml的量的甘露醇、对于每1.0 mg化合物A其量为约2.66 mg的天冬氨酸和水。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗其中STING的调节对其有益的疾病的本发明的药物制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含具有以下结构的化合物A：
Figure DEST_PATH_IMAGE064
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
所述方法包括以下步骤：
a) 形成溶液，其包含
i) 至少一种选自天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸的增溶剂；
ii) 化合物A或其互变异构体或药学上可接受的盐，同时维持在约3.0至3.5之间的pH；
iii) 一种填充剂或填充剂的组合；和
iv) 水；
b) 任选地过滤所述溶液；
c) 任选地将过滤的溶液填充进冻干小瓶中并在约-45℃冷冻；和
d) 冷冻干燥所冷冻的溶液或蒸发未冷冻的溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含具有以下结构的化合物A：
Figure DEST_PATH_IMAGE066
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
所述方法包括以下步骤：
a) 形成溶液，其包含
i) 至少一种选自天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸的增溶剂；
ii) 化合物A或其互变异构体或药学上可接受的盐，同时维持在约3.0至3.5之间的pH；
iii) 一种填充剂或填充剂的组合；和
iv) 水；
b) 任选地过滤所述溶液；
c) 任选地将过滤的溶液填充进冻干小瓶中并在约-45℃冷冻；
d) 冷冻干燥所冷冻的溶液或蒸发未冷冻的溶液；和
e) 任选地加入水以形成可注射的溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含具有以下结构的化合物A：
Figure DEST_PATH_IMAGE068
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
所述方法包括以下步骤：
a) 形成溶液，其包含
i) 至少一种选自天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸的增溶剂，其中化合物A:增溶剂的摩尔比为约1:1至1:125；
ii) 约0.1至约4 mg化合物A或其互变异构体或药学上可接受的盐，同时维持在约3.0至3.5之间的pH；
iii) 一种填充剂或填充剂的组合，其对于每1.0 mg化合物A的量为约20 mg至约200 mg；和
iv) 水；
b) 任选地过滤所述溶液；
c) 任选地将过滤的溶液填充进冻干小瓶中并在约-45℃冷冻；
d) 冷冻干燥所冷冻的溶液或蒸发未冷冻的溶液；和
e) 任选地加入水以形成可注射的溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含具有以下结构的化合物A：
Figure DEST_PATH_IMAGE070
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
所述方法包括以下步骤：
a) 形成溶液，其包含
i) 至少一种选自天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸的增溶剂，其中化合物A:增溶剂的摩尔比为约1:1至1:100；
ii) 约0.5至约1.5 mg化合物A或其互变异构体或药学上可接受的盐，同时维持在约3.0至3.5之间的pH；
iii) 一种填充剂或填充剂的组合，其对于每1.0 mg化合物A的量为约20 mg至约200 mg；和
iv) 水；
b) 任选地过滤所述溶液；
c) 任选地将过滤的溶液填充进冻干小瓶中并在约-45℃冷冻；
d) 冷冻干燥所冷冻的溶液或蒸发未冷冻的溶液；和
e) 任选地加入水以形成可注射的溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含具有以下结构的化合物A：
Figure DEST_PATH_IMAGE072
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
所述方法包括以下步骤：
a) 形成溶液，其包含
i) 天冬氨酸，其对于每1.0 mg化合物A的量为约2 mg至约3 mg；
ii) 约0.5至约1.5 mg化合物A或其互变异构体或药学上可接受的盐，同时维持在约3.0至3.5之间的pH；
iii) 一种填充剂或填充剂的组合，其对于每1.0 mg化合物A的量为80 mg至约100mg；和
iv) 水；
b) 任选地过滤所述溶液；
c) 任选地将过滤的溶液填充进冻干小瓶中并在约-45℃冷冻；
d) 冷冻干燥所冷冻的溶液或蒸发未冷冻的溶液；和
e) 任选地加入水以形成可注射的溶液。
由于化合物A的差口服生物利用度，无法口服施用，例如通过片剂、胶囊、丹剂、锭剂或粉剂。因此，寻求适合胃肠外施用的制剂。为了通过胃肠外施用来施用化合物A，所述化合物必须以溶解形式存在于合适的媒介物中。需要≥0.1 mg/mL、适当地≥0.5 mg/mL、适当地≥1.0 mg/mL的制剂浓度来满足该需要，因为化合物A的低溶解度，这是一个挑战。适当地，浓度是在0.1 mg/mL至4 mg/mL的范围内。本发明的制剂组合物被设计为可溶性的/可生物利用的，满足pH和重量摩尔渗透压浓度，使得它可以通过静脉内推注“原样”注射或用用于静脉内输注的合适介质诸如右旋糖(D5W)进一步稀释，由此解决了将化合物A（具有差生物利用度和低溶解度的化合物）配制成可接受的药物剂型的问题。
配制用于胃肠外施用的化合物A的一种选择是形成所述化合物的结晶盐、水合物或溶剂化物，其在制剂中表现出足够的溶解度。将化合物A的稳定结晶形式制备为盐、水合物或溶剂化物的尝试被证明具有挑战性。化合物A的这些替代形式通常是非常吸湿的，这不适合药物制剂，因为它倾向于导致剂量变化和增加的降解产物。
尝试了一种IV（静脉内）制剂。在4-9的pH范围内的制剂通常被考虑用于IV施用。接近此pH范围的极端值（尤其是较低极端值）的制剂由于并发症而受到特别关注，所述并发症包括：在注射部位的严重刺激和血栓性静脉炎。为了使施用后的刺激最小化，制剂的药物赋形剂、特别是抗衡离子和缓冲能力是至关重要的。由于在7.4的正常人体pH时的溶解度降低，超出生理pH的制剂在注射后可能具有在血液中沉淀的趋势，从而导致血栓性静脉炎。(S. H. YALKOWSKY Journal of Pharmaceutical Sciences第87卷, 第7期, 787-796,1998年7月)。本发明的一个目的是直接地或在合适介质中稀释后提供化合物A的IV制剂，其避免在施用后在注射部位的刺激。本发明的另一个目的是预防直接地或在合适的介质中稀释后注射化合物A的制剂以后的血栓性静脉炎。如实施例17所示，已发现本发明的IV制剂对于IV推注施用是安全的。
令人惊讶的是，发现化合物A的pHmax（最大溶解度的pH）取决于抗衡离子，其中离子化形式的浓度达到足够的溶解度以维持物理稳定的溶液。
本发明的制剂为药物组合物提供了增强的化学稳定性和溶解度。选定的增溶剂用于制备化合物A的可注射剂量和干粉（适当地冻干的）制剂的应用导致适合胃肠外施用的稳定且可溶的制剂的产生。更稳定的制剂将导致延长的药物贮存期限，其提供显著的经济优势。
已经发现，当在具有选定增溶剂的水性制剂中时或当从用选定增溶剂制备的冻干制剂重构时，化合物A，特别是游离碱明显更易溶于水，并且更稳定，适当地所述增溶剂是一种有机酸。在一个优选的实施方案中，所述增溶剂选自天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸或葡糖醛酸。应当理解，这些酸的组合也可用于本发明。适当地，所述增溶剂是乙酸。适当地，所述增溶剂是谷氨酸。适当地，所述增溶剂是甲磺酸。适当地，所述增溶剂是乳酸。适当地，所述增溶剂是葡糖醛酸。最优选地，所述增溶剂是天冬氨酸。适当地，所述增溶剂选自天冬氨酸、乙酸、谷氨酸和葡糖醛酸。
本文中使用的术语天冬氨酸包括所有形式或天冬氨酸，包括D-天冬氨酸、L-天冬氨酸和它们的组合，它们被认为是用于本发明的等效物。
如本文中使用的，除非另有定义，否则pH指示和范围都被认为是在室温(RT)测量。适当地RT是约23℃。
如本文中使用的，化合物A包括任何形式的化合物，即，任何互变异构形式、任何异构形式、任何盐或非盐形式（例如，作为游离酸或碱形式，或作为盐，特别是其药学上可接受的盐）及其任何物理形式（例如，包括非固体形式（例如，液体或半固体形式）和固体形式（例如，无定形或结晶形式、特定多晶型物形式、溶剂化物形式，包括水合物形式（例如，单水合物、二水合物和半水合物）），以及各种形式的混合物。
应当理解，化合物A或其药学上可接受的盐或其溶剂化物（具体地，水合物）可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。化合物或其盐或溶剂化物（具体地，水合物）也可能表现出多晶现象（即以不同结晶形式出现的能力）。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型物”。应当理解，本发明包括化合物A的所有多晶型物，包括其任何盐和/或溶剂化物（具体地，水合物），及其混合物。
通过使用选定的增溶剂，产品是更稳定的，含有较少不希望的降解产物，是高度可溶的并延长组合物的贮存期限。
本发明涉及一种制剂，其包含化合物A和适合IV施用的赋形剂。应当理解，除非另有说明，否则制剂可以是准备注射的水性制剂或干燥固体制剂，诸如粉末制剂，适当地为冻干制剂，其需要在施用前重构。当指定在本发明制剂中使用的化合物A或赋形剂的量时，该量可以通过重量指定，例如以mg为单位，或通过浓度指定，例如mg/mL，或通过赋形剂对制剂的影响指定，例如产生指定的pH或范围所需的量。应理解，无论如何表示该量，该量均以mg/mL的浓度为基础。例如，如果天冬氨酸的量表示为2 mg/mL，则相当于意图将小瓶中的2 mg作为固体的天冬氨酸重构至1 mL，或相当于水性制剂在每毫升水中含有2 mg天冬氨酸。如果需要的话，随后可以稀释制剂用于输注。本发明的制剂包括一定量的选定增溶剂，适当地天冬氨酸，适当地乙酸，适当地谷氨酸，适当地葡糖醛酸，适当地甲磺酸，适当地乳酸，其有效提供2至4，适当地约2.5至约3.8，适当地约2.7至约3.6，适当地约2.9至约3.5，适当地约3.0至约3.5，适当地约3，适当地约3.1，适当地约3.2，适当地约3.3，适当地约3.4，适当地约3.5范围内的pH环境。天冬氨酸是特别有利的，因为出乎意料地发现，与其它无机和有机酸相比，它以高浓度增溶化合物A。取决于相对于化合物A的量，天冬氨酸使制剂中的化合物A增溶至最高达约6 mg/mL；适当地最高达约4 mg/mL，适当地约0.1 mg/mL至约6 mg/mL；适当地约0.5 mg/mL至约4 mg/mL；适当地约1 mg/mL至约4 mg/mL；适当地约2 mg/mL至约4 mg/mL；适当地约2 mg/mL；适当地约3 mg/mL。
适当地，化合物A以约0.1 mg至约6 mg；适当地约0.1 mg至约4 mg；适当地约1 mg至约5 mg；适当地约0.5 mg至约2 mg；适当地约2 mg至约4 mg；适当地约0.1 mg；适当地约0.2 mg；适当地约0.3 mg；适当地约0.4 mg；适当地约0.5 mg；适当地约0.6 mg；适当地约0.7 mg；适当地约0.8 mg；适当地约0.9 mg；适当地约1 mg；适当地约1.25 mg；适当地约1.5mg；适当地约2 mg；适当地约3 mg；适当地约4 mg的量存在于剂型中。
本领域技术人员会理解冻干的过程，并且该过程导致粉末或饼的形成。粉末或饼被认为是本领域和本文所用的等价物。
适当地化合物A以约0.5 mg至约6 mg；适当地约1 mg至约5 mg；适当地约2 mg至约4 mg；适当地约0.5 mg；适当地约1 mg；适当地约2 mg；适当地约3 mg；适当地约4 mg的量存在于制剂中。
需要的增溶剂(适当地L-天冬氨酸)的量取决于制剂中化合物A的量，且通常存在于以下范围内：约0.5 mg/mL至约4 mg/mL，适当地约1 mg/mL至约3.5 mg/mL，适当地约1.5mg/mL至约3 mg/mL，适当地约2 mg/mL至约3 mg/mL，适当地约2.66 mg/mL。
需要的增溶剂(适当地L-天冬氨酸)的量取决于制剂中化合物A的量，且通常存在于以下范围内：约0.5 mg/mL至约3 mg/mL，适当地约1 mg/mL至约3 mg/mL。
适当地，制剂中增溶剂(适当地L-天冬氨酸)的量是约2.66 mg/1.0 mg化合物A，适当地约0.1 mg至约10 mg/1.0 mg化合物A，适当地约0.5 mg至约10 mg/1.0 mg化合物A，适当地约0.5 mg至约6 mg/1.0 mg化合物A，适当地约1 mg至约4 mg/1.0 mg化合物A，适当地约1.5 mg至约3.5 mg/1.0 mg化合物A，适当地约2 mg至约3 mg/1.0 mg化合物A。
如本文中使用的，当以术语诸如“有效提供指定pH”表示增溶剂（例如天冬氨酸）的量时，应理解，预期的增溶剂的量是在室温在重构（例如用1 mL水）后将提供指定pH的量。在一个实施方案中，短语“有效提供指定pH的量”是指这样的量：在室温向本发明的干粉或冻干饼中以0.5 mL、1 mL、2 mL、3 mL、4 mL、5 mL、6 mL、7 mL、8 mL、9 mL、10 mL、15 mL、20mL、30 mL、40 mL、50 mL或100 mL的量加入水后，其提供指定pH。
适当地，本发明的制剂作为干粉提供在密封的小瓶中。在一个实施方案中，所述干粉是包含化合物A的冻干粉末或饼；或包含化合物A的IV制剂，其适合通过静脉内推注“原样”注射或用用于静脉内输注的合适介质诸如右旋糖(D5W)进一步稀释。
本文中使用的填充剂是赋形剂，例如赋形剂糖，当与化合物A一起配制时，其用于提供合适的干粉。在一个实施方案中，所述干粉是冻干粉末或饼。用于本发明的合适填充剂包括：单独的或组合的甘露醇、甘露糖、蜜二糖、辛酮糖、果糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨醇、葡萄糖、半乳糖、甘氨酸、右旋糖、棉子糖、核糖、木糖醇、木糖、环糊精、葡聚糖、纤维素、聚维酮、PEG (例如，PEG 300、PEG 400、PEG 3350、PEG 6000、PEG 8000等)、聚半乳糖醛酸半乳糖醛酸、氨基酸(包括氨基酸盐)诸如赖氨酸、精氨酸、甘氨酸和半乳糖)。在一个实施方案中，所述干粉提供了遍布于粉末和最终制剂的活性成分的稀释。可用于本发明的合适填充剂基本上由蔗糖、乳糖、甘露醇、右旋糖或它们的组合组成。适当地，所述填充剂是甘露醇，适当地是D-甘露醇。可用于本发明的合适填充剂包括：蔗糖、乳糖、甘露醇、右旋糖或它们的组合。可用于本发明的合适填充剂包括：蔗糖、乳糖、甘露醇或它们的组合。所述填充剂通常以约20至约200 mg/mL；适当地约40至约150 mg/mL；适当地约80 mg/mL至约100 mg/mL，适当地约48 mg/mL的量存在。所述填充剂通常以约20至约200 mg/1.0 mg化合物A，适当地约40至约150 mg；适当地约80 mg至约100 mg，适当地约48 mg的量存在。适当地，所述填充剂是甘露醇，且制剂中甘露醇的量是约48 mg/1.0 mg化合物A。在一个实施方案中，指示量的填充剂足以形成冻干的粉末或饼。
所述组合物还可以包括其它药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。所述制剂适合于长期贮存在制药工业中常用的玻璃容器中，例如，标准的USP I型硼硅玻璃容器。
通过在合适的温度将赋形剂（包括增溶剂，例如天冬氨酸，适当地L-天冬氨酸）和药物混合在水中，可以制备化合物A (或本文中使用的药物)的水性可注射组合物。本发明的一方面涉及控制药物:增溶剂（适当地药物:天冬氨酸）的比例，以便在制剂中达到所需的药物溶解度和pH。化合物A:增溶剂的该摩尔比通常可以在约1:1至1:125的范围内，适当地1:1至1:100适当地1:1至1:30，适当地约1:10至1:30，适当地约1:10至1:25，适当地约1:15至1:25，优选地在约1:20的比例。可以如下制备化合物A的水性可注射组合物：首先将增溶剂（适当地天冬氨酸）溶解在水中，随后在合适的温度将化合物A溶解在酸介质中。将填充剂（适当地甘露醇）加入到上述溶液中以调节重量摩尔渗透压浓度，并用注射用水将批次定容至所需体积。可以将溶液通过无菌过滤器进行无菌过滤，并无菌填充到预清洗、预灭菌/去热原的USP I型透明玻璃瓶中进行密封。为了制造冻干剂型，然后可以将填充的小瓶冻干，用例如预洗涤、预灭菌的20 mm灰色塞子在氮气冲洗下加塞并密封。
在本发明的一个实施方案中，通常如下制备本发明的组合物：
1. 将选定的增溶剂，适当地天冬氨酸，适当地乙酸，适当地谷氨酸，适当地葡糖醛酸，适当地甲磺酸，适当地乳酸加入水中以形成溶液；
2. 加入并溶解化合物A，并将pH维持在约2.0至4.0之间，诸如3.0至3.5之间；
3. 将填充剂，适当地甘露醇加入溶液中；
4. 将所述溶液过滤并填充进冻干小瓶中并在约-45℃冷冻；
5. 将冷冻的制剂在约-20℃冷冻干燥，并在约25至45℃之间进行二次干燥；和
6. 将冻干小瓶加塞并在约25℃储存。
可以在施用时用合适的稀释剂（例如水）重构所制备的冻干制剂，以获得化合物A或其互变异构体或水合物、或药学上可接受的盐的最终浓度，例如约1.0 mg/mL，例如约2.0mg/mL，例如约4 mg/mL，例如约0.5 mg/mL，例如约0.1 mg/mL，例如约0.2 mg/mL，例如约0.3mg/mL，例如约0.4 mg/mL，例如约0.6 mg/mL，例如约0.7 mg/mL，例如约0.8 mg/mL，例如约0.9 mg/mL，例如约1.25 mg/mL，例如约1.5 mg/mL，其适合用于静脉内施用给需要化合物A的患者。
在本发明的一个实施方案中，通常如下制备本发明的组合物：
1. 将选定的增溶剂，适当地天冬氨酸，适当地乙酸，适当地谷氨酸，适当地葡糖醛酸，适当地甲磺酸，适当地乳酸加入水中以形成溶液；
2. 加入并溶解化合物A，并将pH维持在约2.0至4.0之间，诸如3.0至3.5之间；
3. 将填充剂，适当地甘露醇加入溶液；
4. 将所述溶液过滤并转移至合适的容器；
5. 将制剂蒸发以形成干粉；和
6. 将干粉装入小瓶并加塞。
可以在施用时用合适的稀释剂（例如水）重构所制备的干粉制剂，以得到化合物A或其互变异构体或水合物或药学上可接受的盐的最终浓度，例如约1.0 mg/mL，例如约2.0mg/mL，例如约4 mg/mL，例如约0.5 mg/mL，例如约0.1 mg/mL，例如约0.2 mg/mL，例如约0.3mg/mL，例如约0.4 mg/mL，例如约0.6 mg/mL，例如约0.7 mg/mL，例如约0.8 mg/mL，例如约0.9 mg/mL，例如约1.25 mg/mL，例如约1.5 mg/mL，其适合用于静脉内施用给需要化合物A的患者。
在本发明的一个实施方案中，通常如下制备本发明的组合物：
1. 将选定的增溶剂，适当地天冬氨酸，适当地乙酸，适当地谷氨酸，适当地葡糖醛酸，适当地甲磺酸，适当地乳酸加入水中以形成溶液；
2. 加入并溶解化合物A，并将pH维持在约2.0至4.0之间，诸如3.0至3.5之间；
3. 将填充剂，适当地甘露醇加入溶液；和
4. 将所述溶液过滤并转移至用于IV施用的合适容器。
胃肠外施用构成任何可注射剂型的相关方面，并且有几种类型的IV流体可用于此目的。通常通过将IV制剂与相容的IV流体混合来制备IV溶液。IV溶液的性能应该是这样的：不损害无菌性，并且药物在溶液中保持物理和化学稳定，以覆盖在制剂/重构溶液与IV流体混合后直到施用给患者的合适使用期。可替换地，溶液剂型可在合适的IV混合介质（诸如5%右旋糖、5%甘露醇）中稀释，以稀释至合适的施用剂量。可以用无菌注射用水重构化合物A冻干剂型，以在IV施用之前使用类似于关于溶液剂型所述的方法获得澄清溶液。
术语活性成分的“药学有效量”应当指将引起组织、系统或动物（适当地人）的生物学或医学应答的量，所述应答是研究人员或临床医师正在寻求的。
适当地，本文中使用的“患者”表示人患者。
可以将本发明的组合物施用给患者以治疗如在国际专利申请公开号WO 2017/175147中公开的疾病和障碍，包括：癌症、癌前综合症、感染性疾病、流感、HIV、HCV、HPV和HBV感染；和在国际专利申请公开号WO 2019/069275中公开的疾病和障碍，包括炎症、变应性和自身免疫性疾病、皮肤疣、多发性硬化和AIDS。
适当地，将本发明的组合物施用给患者以治疗选自以下的癌症：脑癌（神经胶质瘤）、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、威尔曼瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头和颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性嗜中性白细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST（胃肠道间质瘤）和睾丸癌。
适当地，将本发明的组合物施用给患者以治疗选自以下的癌症：非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、头和颈的鳞状细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、微卫星稳定的结直肠癌、高度微卫星不稳定的结直肠癌、胃癌、食管内膜癌、食管胃连接部癌、食管癌、鳞癌、急性髓样白血病和三重阴性的乳腺癌。
适当地，将本发明的组合物施用给患者以治疗选自以下的癌前综合征：宫颈上皮内瘤形成、意义不明的单克隆γ病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣（黑素瘤前期）、前列腺上皮内（导管内）瘤形成（PIN）、原位导管癌(DCIS)、结肠息肉和严重的肝炎或肝硬化。
根据多种因素，包括患者的年龄、重量、性别和医学病症；要治疗的病症的严重程度；施用途径；以及患者的肾和肝功能选择利用本发明组合物的剂量方案。普通技术医师可以容易地确定并开出预防、对抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
静脉内地，化合物A的优选剂量范围将为约0.1 mg/mL至约6 mg/mL；适当地0.5mg/mL至约6 mg/mL；适当地0.5 mg/mL至约4 mg/mL；适当地0.5 mg/mL至约2 mg/mL；适当地0.5 mg/mL至约1.5 mg/mL；适当地0.5 mg/mL至约1 mg/mL；适当地约1 mg/mL至约5 mg/mL；适当地约2 mg/mL至约4 mg/ml；适当地2 mg/mL；适当地4 mg/mL。例如，对于施用给50 kg患者，本发明的制剂应当具有约0.5 mg/mL至约6 mg/mL的化合物A。
静脉内地，化合物A的最优选剂量范围将为约0.1 mg/mL至约4 mg/mL；适当地约0.1 mg/mL至约3 mg/mL；适当地约2 mg/mL至约4 mg/mL；适当地2 mg/mL；适当地1 mg/mL；适当地0.1 mg/mL；适当地0.2 mg/mL；适当地0.3 mg/mL；适当地0.4 mg/mL；适当地0.5 mg/mL；适当地0.6 mg/mL；适当地0.7 mg/mL；适当地0.8 mg/mL，适当地0.9 mg/mL；适当地1.25mg/mL；适当地1.5 mg/mL。例如，对于施用给50 kg患者，本发明的制剂应当具有约0.1 mg/mL至约4 mg/mL的化合物A。
可以如在国际专利申请公开号WO 2017/175147、实施例14中所述制备活性成分化合物A。
如在国际专利申请申请号WO 2017/175147中公开的，化合物A可以以互变异构形式或异构形式存在，例如，作为
(E)-1-((E)-4-((E)-5-氨甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亚氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亚氨基)-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE074
或(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-氨甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亚氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亚氨基)-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE076
所有这样的互变异构形式和异构形式，包括其混合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物都被包括在化合物A中。
如本文中使用的，除非另有定义，否则术语“制剂”及其衍生物表示包含化合物A的干粉，适当地冻干的粉末或饼；由干粉，适当地冻干的粉末或饼重构的包含化合物A的溶液；包含化合物A的准备好注射的溶液；或赋形剂和化合物A的干燥混合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种制剂和生产化合物A的水性可注射剂型的方法。该制剂列出在下表A中。在表A中列出的化合物A无菌溶液剂型组合物准备好注射，因为控制制剂的pH和重量摩尔渗透压浓度以避免在注射部位处的疼痛。
表A
化合物A的可注射组合物
<i>成分</i> <i>功能性</i> <i>对于1 mL的量</i>
化合物A 活性成分 1.0 mg
L-天冬氨酸 增溶剂 2.66 mg
甘露醇 填充剂 48.0 mg
水 媒介物 定容至1.0 mL
在本发明的另一个实施方案中，提供了注射用化合物A冻干剂的组合物和生产该组合物的方法。所述组合物在下面列出于表B中。
表B
注射用化合物A冻干剂的组合物
<i>成分</i> <i>功能性</i> <i>每10毫升小瓶的量</i>
化合物A 活性成分 2.0 mg
L-天冬氨酸, 美国药典/欧洲药典 增溶剂 5.32 mg
甘露醇, 美国药典/欧洲药典 填充剂 96.0 mg
注射用水<sup>1</sup> 媒介物 -
氮<sup>2</sup> 顶空填充剂 -
1–在冻干过程中除去注射用水。
2–将氮气用作顶空的惰性气体。
在本发明的另一个实施方案中，将表B的组合物混合并装入小瓶中进行冻干，以获得具有合适的药学性能（诸如稳定性和贮存期限）的冻干剂型。在本发明的另一个实施方案中，将天冬氨酸与其它酸，诸如乙酸、葡糖醛酸、乳酸、甲磺酸或具有至少一个pKa≤4的氨基酸，例如谷氨酸一起使用，以优化制剂的性能诸如稳定性和贮存期限。
在本发明的另一个实施方案中，提供了通过胃肠外途径（包括静脉内、皮下或腹膜内途径）递送化合物A的方法或制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了通过胃肠外施用配制为溶液、冻干剂或用于重构的粉末的剂型来递送化合物A的方法或制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了增溶化合物A的方法或包含化合物A的增溶组合物，其利用使用合适的“增溶剂”对药物的游离碱进行pH溶解度增强的原理。合适的增溶剂是能够增强化合物A的所需制剂的溶解度的增溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种对于胃肠外制剂在2-4、适当地3.0-3.5的pH范围内实现化合物A的溶解度的方法或包含化合物A的增溶组合物。所需的溶解度是基于特定施用途径的剂量要求，以在胃肠外施用后实现生理学应答。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种实现化合物A的溶解度的方法或包含化合物A的增溶组合物，所述增溶组合物使用合适的增溶剂制备，使得对于胃肠外制剂，由于有利的pHmax，制剂pH是在2-4、适当地3.0-3.5的pH范围内。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种在pHmax范围内，同时使用过量的增溶剂将pH维持在2-4的范围内，适当地3.0-3.5，适当地3.0-3.2，适当地3.2，适当地3.5配制化合物A的方法或包含化合物A的配制组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种配制化合物A的方法或包含化合物A的配制组合物，其中使用适当的过量的增溶剂作为缓冲剂以防止游离碱的歧化（除了其作为抗衡离子的主要作用以外）。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种配制化合物A的方法或包含化合物A的配制组合物，其利用或利用两性离子增溶剂的氢键合倾向（通过与药物化合物的分子间相互作用），其中所述两性离子增溶剂优选地是天冬氨酸，适当地D-天冬氨酸，适当地L-天冬氨酸。
考虑的等价物：
本文中使用的化合物A可以呈游离的或未盐化的形式。考虑到，化合物A的盐、适当地化合物A的药学上可接受的盐、适当地化合物A的不吸湿的药学上可接受的盐在本发明的制剂中将具有类似的作用。因此，化合物A的盐、适当地化合物A的药学上可接受的盐被考虑为本发明的制剂中的等价物。
考虑到，通过加入少量有机或无机酸（除了天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、乳酸或葡糖醛酸以外）或碱（诸如氢氧化铵、单乙醇胺、乙二胺、氨丁三醇、三乙醇胺，适当地氢氧化钠），可以在2-4之间调节本发明的水性制剂的pH，而不改变制剂的效用或本发明的性质。
不需要进一步详述，据信，本领域技术人员使用前述描述可以在其最广泛的程度上利用本发明。因此，下述实施例应当解释为仅仅示例性的，且不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
作为游离碱的化合物A用各种增溶剂进行测试，以查看是否可以确定合适的试剂来将化合物增溶到水中。
实施例1-6 - 溶解度筛选
(在室温最高达5mg/mL)
通过将已知量的药物加入到特定体积的水性介质中，然后在室温(RT)搅拌24小时，进行化合物A的溶解度试验。结果呈现在下面。
表1
在室温搅拌24 h后，化合物A在不同水性介质中的溶解度最高达5 mg/mL。
Figure DEST_PATH_IMAGE078
表1显示了化合物A在不同水性介质中的溶解度，其中目标溶解度最高达5 mg/mL。300 mM磷酸和115.7 mM马来酸介质没有增溶1 mg/mL的化合物A。50 mM柠檬酸表现出<2mg/mL的溶解度。9.5 mM乳酸、170 mM乙酸和72.8 mM甲磺酸表现出>3.5 mg/mL的溶解度。
实施例7-13 - 溶解度筛选
(在室温最高达2 mg/mL)
表2
在搅拌后化合物A在不同水性介质中的溶解度最高达2 mg/mL
Figure DEST_PATH_IMAGE080
表2显示了化合物A在不同水性介质中的溶解度，其中目标溶解度最高达2 mg/mL。10 mM盐酸和25 mM酒石酸介质不能增溶1 mg/mL的化合物A。10 mM乙酸、10 mM甲磺酸、25mM乳酸、25 mM柠檬酸、25 mM天冬氨酸表现出>1 mg/mL的溶解度。以上数据指示，令人惊奇地，酸增溶剂的pKa与化合物A溶解度之间没有关联。
在实施例14中进一步研究了乙酸、柠檬酸和天冬氨酸。
实施例14
表3
当化合物A过量时，在22±1℃化合物A在20 mM乙酸、柠檬酸和L-天冬氨酸水性介质中的溶解度是pH的函数
Figure DEST_PATH_IMAGE082
*在加入化合物A之前测量的pH；通过加入NaOH，随后加入化合物A，实现pH调节。
根据表3中的溶解度数据，溶解度增强的抗衡离子的排列顺序是：L-天冬氨酸>乙酸>柠檬酸。在pH 4.0，没有抗衡离子表现出>0.5 mg/mL的溶解度。L-天冬氨酸在3-3.5的pH范围内提供最大的溶解度。令人惊讶的是，只有乙酸和L-天冬氨酸在pH区域3内显示出足够的溶解度。
实施例15
在实施例15中探索了化合物A与谷氨酸和葡糖醛酸的水溶解度。结果报告于表4中。
表4
介质 调节的pH 溶解度(mg/mL)<sup>a</sup>
谷氨酸(1 mol当量)，水性的 4.1 4.5
葡糖醛酸(1 mol当量)，水性的 4.1 9.0
a报告了过滤的上清液的溶解度值。
来自实施例1-15的溶解度筛选的总结.
关于它们的促进化合物A在水中的溶解度的能力，筛选了无机和有机增溶剂。与有机抗衡离子相比，源自无机酸（例如盐酸和磷酸）的抗衡离子没有提供足够的溶解度增强。检查的有机增溶剂是：甲磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、马来酸和天冬氨酸。检查的其它有机增溶剂是：谷氨酸和葡糖醛酸。
该数据令人惊讶地证实，溶解度不仅是pH的函数，而且还取决于酸抗衡离子的性质。表3中的平衡溶解度数据表明，天冬氨酸和乙酸在pH 3提供了明显更好的溶解度。发现天冬氨酸在pH <3提供4 mg/mL的最高溶解度。
实施例16
在实施例16中，通过控制L-天冬氨酸相对于药物的摩尔比，分别测定化合物A溶解度。在上清液中测量药物和抗衡离子的浓度以计算Ksp（溶解度乘积）（表5）。
表5
使用L-天冬氨酸测定化合物A的pHmax(在室温搅拌>110小时)
药物溶解度(mg/mL) 药物溶解度(M) 抗衡离子浓度(mM) Ksp S<sub>0</sub> (mg/mL) S<sub>0 </sub>(M) 药物的pKa pH　　max*
4.073 0.00479 8.45 4.05E-05 0.002 2.35E-06 7 3.57
3.946 0.00464 8.70 4.04E-05 0.002 2.35E-06 7 3.57
3.940 0.00464 9.18 4.26E-05 0.002 2.35E-06 7 3.56
4.144 0.00488 9.33 4.55E-05 0.002 2.35E-06 7 3.54
*pHmax = pKa + log (So/√Ksp)。
在表5中的Ksp测量值指示，化合物A在L-天冬氨酸介质中的pHmax为(3.5-3.6)。在pH 3.0-3.5之间的制剂将为任何pH变化提供安全裕度，同时维持pH接近注射剂普遍可接受的pH范围(4-9)。
实施例17
注射部位反应
在食蟹猴中进行了体内研究，给所述食蟹猴施用了化合物A在30 mM L-天冬氨酸、3.7%甘露醇于无菌注射用水中的媒介物（pH大约3.0）中的静脉内剂量。对于这些研究，根据表6，以非化学计量的水合物形式使用化合物A。
表6
Figure DEST_PATH_IMAGE084
。
令人惊讶的是，在将化合物A的每周IV推注施用进肘前静脉、随后用盐水冲洗后，在猴中没有观察到与化合物A相关的注射部位反应。这些结果支持以下结论：含有化合物A和天冬氨酸且具有约pH 3的IV制剂对于人IV施用是安全的。
尽管上面例证了本发明的优选实施方案，应当理解，本发明不限于本文所公开的精确说明，并且保留落入下述权利要求范围内的各种修改的权利。

Claims (34)

1. 一种药物制剂，其包含，
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸，和任选地
d) 水。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸或葡糖醛酸的量有效地提供约2至约4之间的pH。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中所述天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸或葡糖醛酸的量有效地提供约2.7至约3.6之间的pH。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的药物制剂，其中所述天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸或葡糖醛酸的量有效地提供约2.9至约3.5之间的pH。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物制剂，其中所述天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸或葡糖醛酸的量有效地提供约3.0至约3.5之间的pH。
6. 根据权利要求1-5中的任一项所述的药物制剂，其中所述化合物A: 增溶剂的摩尔比选自约1:1至1:125。
7. 根据权利要求1-5中的任一项所述的药物制剂，其中所述化合物A: 增溶剂的摩尔比选自约1:1至1:30。
8. 根据权利要求1-5中的任一项所述的药物制剂，其中所述化合物A: 增溶剂的摩尔比选自约1:1至1:100。
9. 根据权利要求1-5中的任一项所述的药物制剂，其中所述化合物A: 增溶剂的摩尔比选自约1:10至1:30。
10. 根据权利要求1-5中的任一项所述的药物制剂，其中所述增溶酸对于每1.0 mg化合物A的量为约0.5 mg至约10 mg。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的药物制剂，其中所述增溶剂是天冬氨酸。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的药物制剂，所述填充剂或填充剂的组合的量有效地形成干粉或冻干的粉末或饼。
13. 根据权利要求1-11中的任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂或填充剂的组合对于每1.0 mg化合物A的量为约20 mg至约200 mg。
14. 根据权利要求1-11中的任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂包含：甘露醇、甘露糖、蜜二糖、辛酮糖、果糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨醇、葡萄糖、半乳糖、甘氨酸、右旋糖、棉子糖、核糖、木糖醇、木糖、环糊精、葡聚糖、纤维素、聚维酮、PEG 300、PEG 400、PEG 3350、PEG 6000、PEG 8000、聚半乳糖醛酸、半乳糖醛酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸或半乳糖或它们的组合。
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂基本上由甘露醇组成。
16. 根据权利要求1-15中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂包含约0.1 mg至约4 mg化合物A。
17. 根据权利要求1-15中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂包含约0.5 mg至约1.5 mg化合物A。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂不含有水。
19.根据权利要求1-17中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂含有水。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的药物制剂，其中化合物A呈游离碱的形式。
21.一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含具有以下结构的化合物A:
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
所述方法包括以下步骤：
a) 形成溶液，其包含
i) 至少一种选自天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸的增溶剂；
ii) 化合物A或其互变异构体或药学上可接受的盐，同时维持在约3.0至3.5之间的pH；
iii) 一种填充剂或填充剂的组合；和
iv) 水；
b) 任选地过滤所述溶液；
c) 任选地将过滤的溶液填充进冻干小瓶中并在约-45℃冷冻；和
d) 冷冻干燥所冷冻的溶液或蒸发未冷冻的溶液。
22.权利要求21所述的方法，其中：
a) 所述填充剂是甘露醇，其量为约20 mg至约200 mg；
b) 所述增溶剂是L-天冬氨酸，其为约0.5-3.0 mg；和
c) 化合物A或其互变异构体或药学上可接受的盐的量选自约0.1 mg至约2 mg。
23.权利要求21或权利要求22所述的方法，其中：
a)将所述溶液过滤并填充进冻干小瓶；
b) 将所述溶液在约-45℃冷冻；和
c) 将冷冻的溶液冷冻干燥。
24.一种制备药物制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将如下各项组合成混合物：
a) 药学有效量的具有以下结构的化合物A
Figure DEST_PATH_IMAGE006
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
b) 一种填充剂或填充剂的组合；和
c) 增溶剂，其选自：天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸；
d)水；和
2)任选地蒸发或冻干所述混合物以形成粉末或饼。
25.一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含具有以下结构的化合物A：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐；
所述方法包括以下步骤：
a) 形成溶液，其包含
i) 至少一种选自天冬氨酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乳酸和葡糖醛酸的增溶剂；
ii) 化合物A或其互变异构体或药学上可接受的盐，同时维持在约3.0至3.5之间的pH；
iii) 一种填充剂或填充剂的组合；和
iv) 水；
b) 任选地过滤所述溶液；
c) 任选地将过滤的溶液填充进冻干小瓶中并在约-45℃冷冻；
d) 冷冻干燥所冷冻的溶液或蒸发未冷冻的溶液；和
e)加入水以形成可注射的溶液。
26.通过权利要求21-25中的任一项所述的方法制备的制剂。
27. 一种在有此需要的患者中治疗疾病的方法，在所述疾病中STING (干扰素基因刺激因子)的调节是有益的，所述方法包括给所述患者静脉内地施用有效量的在权利要求1中定义的制剂，所述制剂包含约0.1 mg/mL至约2 mg/mL的化合物A、约20 mg/mL至约200 mg/mL的量的甘露醇、约0.5-3.0 mg/mL的量的天冬氨酸和水。
28.权利要求27所述的方法，其中STING的调节对其有益的疾病选自炎症、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、流感、皮肤疣、多发性硬化、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS、癌症和癌前综合征。
29. 一种在有此需要的患者中治疗疾病的方法，在所述疾病中STING (干扰素基因刺激因子)的调节是有益的，所述方法包括给所述患者静脉内地施用有效量的在权利要求1-20中的任一项中定义的药物制剂。
30.权利要求29所述的方法，其中STING的调节对其有益的疾病选自炎症、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、流感、皮肤疣、多发性硬化、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS、癌症和癌前综合征。
31. 在权利要求1-20中的任一项中定义的药物制剂，其用于治疗STING (干扰素基因刺激因子)的调节对其有益的疾病。
32.权利要求31所述的药物制剂，其中STING的调节对其有益的疾病选自炎症、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、流感、皮肤疣、多发性硬化、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS、癌症和癌前综合征。
33. 在权利要求1-20中的任一项中定义的药物制剂用于治疗STING (干扰素基因刺激因子)的调节对其有益的疾病的用途。
34.根据权利要求33所述的用途，其中STING的调节对其有益的疾病选自炎症、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、流感、皮肤疣、多发性硬化、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS、癌症和癌前综合征。
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