TW202120500A - 干擾素基因刺激蛋白（ｓｔｉｎｇ）激動劑化合物及用途 - Google Patents

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布萊恩 瓊斯
尤金 凱勒
松亞 雷
喬沙 湯瑪士
多林 托德
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Abstract

本發明係有關STING(干擾素基因刺激蛋白)激動劑化合物、該化合物的製造方法及其用途。

Description

干擾素基因刺激蛋白（ＳＴＩＮＧ）激動劑化合物及用途
本發明係有關STING(干擾素基因刺激蛋白)激動劑化合物、該化合物的製造方法及其用途。 相關申請案 本申請案請求2019年8月2日申請的美國臨時申請案62/882,081、2019年12月6日申請的美國臨時申請案62/944,643、和2020年2月28日申請的美國臨時申請案62/982,935之優先權和利益。這些申請案的全部內容均以引用方式併入本文。
干擾素基因刺激蛋白(STING)是內質網中的一種受體，可傳播源自胞質病原體的DNA和胞質病原體自身DNA的先天免疫感知。STING是一種378個胺基酸的蛋白質，其主要包含三個結構域：(i)N端跨膜域(aa 1-154)；(ii)中心球狀域(aa 155-341)；(iii)C端尾部(aa 342-379)。STING可與其配體形成V型構形的對稱二聚體，但不能完全覆蓋所結合的配體。STING激動劑可以結合至STING的袋形區域。但是，在某些嚴重的疾病條件下，STING活化過程容易被抑制，導致STING途徑的去活化。因此，篩選和設計有效的STING激動劑對於癌症免疫療法和其他傳染性疾病治療(包括但不限於肥胖、肝損傷、糖-脂質代謝、和病毒感染)是非常重要的。免疫途徑的特異性靶向作用提供癌症治療的可能性，可能提供比基於細胞群體的治療方法更高的特異性。
本發明化合物調節STING的活性，並且因此可在對STING(干擾素基因的刺激物)的調節為有利之疾病、病症和/或病況(包括但不限於炎症、過敏和自體免疫疾病、傳染性疾病、癌症、癌前症候群)的治療以及作為疫苗佐劑方面提供有利的治療效果。
於一些方面，本發明提供式(IA’)的化合物，
Figure 02_image001
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： W1 、X1 、Y1 、Z1 、W2 、X2 、Y2 、和Z2 各自獨立地為O、S、C、或N； X3 和X4 各自獨立地為S或NRf ； X5 是N或CRA2 ； X6 是N或CRA1 ； X9 是N或CR4 ； r和s各自獨立地為0或1； p是1或2； r和s的總和是1或2； RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、 -CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 當r是0時，RB1 和RB2 各自獨立地為H、任意經取代的C1-6 烷基、鹵基(C1-6 烷基)、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C1-6 烷基、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9-10員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、硝基、-Rc 、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、 -ORc 、-NH2 、-NRc Rc 、-NRc Rd 、-OCORc 、-CO2 H、 -CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、 -SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、 -NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和-NRd SO2 Rc ； 當s是0時，RC1 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基，且RC2 是不存在或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基基團係任意地經選自下列的取代基所取代： -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ； 當r是1時，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B是-鹵基(C1-10 烷基)-、任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基-C1-4 烷基)-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和 -NRd SO2 Rc ，及 該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(ORI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D是-鹵基(C1-12 烷基)-、任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的-C2-12 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的 -C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的 -C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的-C1-6 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)C1-6 烷基-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和 -NRd SO2 Rc ，及 該任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； R3 和R5 各自獨立地為-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、-CH2 N(Rd )CO(Rf )，或 R3 和R5 中之一者是-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、或-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、COOH、或-CO2 Rc ； R4 和R6 各自獨立選自H、鹵素、鹵基(C1-6 烷基)、鹵基(C1-6 烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、O-P(O)(RI RII )2 、 -NH2 、-NRc Rc 、-NRc Rd 、-CORc 、-CO2 Rc 、-N(Rd )CORc 、 -N(Rd )SO2 Rc 、-N(Rg )SO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、 -N(Rg )CO(C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rc 、-NRc Rd 、 -CO2 H、-CO2 Rc 、-OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、 -SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、 -OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、 -NRd CO2 Rc 、-NRd SO2 Rc 、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、 (C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ， R14 是不存在、H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； R16 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基； R15 和R17 各自獨立地為不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；或R16 和R17 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； R18 和R19 各自獨立地為不存在、H、鹵素、任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； Ra 是H、-Rc 、-CORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、 -SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-CH2 -CO2 Rc 、或-SO2 NRc Rd ； 各個Rb 獨立地為C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、或-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)； 各個Rc 獨立地為H、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的-C1-4 烷基-9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的-C1-4 烷基-9-10員雜芳基之 C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、 C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、 -(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ； 各個Rd 獨立地為H、羥基、或C1-4 烷基； 各個Re 獨立地為H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、 -OCO(C1-4 烷基)、-CO2 (C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)胺基、 -(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基、-CO-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、 -CO-(任意經取代的5-6員雜芳基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜芳基)， 其中該任意經取代的5-6員雜環烷基或任意經取代的5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ； 各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)； Rg 和Rh 各自獨立地為H或(C1-4 烷基)，或Rg 和Rh 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；及 各個RI 和RII 獨立地為(C1-6 烷基)氧基-； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S，或X9 是N；或 (ii) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當s是0，r是1，(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)。
於一些體系中，該化合物是如式(IA’)所示，其中該化合物是式(IA)：
Figure 02_image003
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些體系中，該化合物是如式(V’)所示：
Figure 02_image005
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X1 、X2 、W1 和W2 各自獨立地為C或N； X3 和X4 各自獨立地為S或NRf ； X5 是N或CRA2 ； X6 是N或CRA1 ； X9 是N或CH； R3 和R5 各自獨立地為-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、-CH2 N(Rd )CO(Rf )，或 R3 和R5 中之一者是-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )或-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、-COOH、或-CO2 RC ； Rc 是C1-4 烷基； RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、和-COOH； 各個Rd 獨立地為H、羥基、或C1-4 烷基； Re 係選自H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、和-CO2 (C1-4 烷基)； 各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)； R14 和RC2 各自獨立地為不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；R16 和RC1 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基；及 R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f) W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S，或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、或經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、和-COOH。
於一些體系中，該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是如式(V)所示：
Figure 02_image007
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
除非另外指明，文中使用的所有技術和科學用語具有與本發明所屬領域中具有通常技藝之人士所普遍理解相同的意義。儘管與本文描述的類似或均等的方法和材料可以用於本發明的實施或測試，適合的方法和材料將描述於下文。文中提及的所有公開案、專利申請案、專利和其他參考文獻全部均以引用方式併入本文。當有衝突的情況時，以本說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法和實施例僅是用於說明，無意用於限制。
本發明的其他特徵和優點將由以下詳細說明和申請專利範圍變得更為明顯。
須指明的是，當提及式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其鹽時，涵蓋式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)、或(V’)的化合物之游離鹼或其鹽，例如其藥學上可接受的鹽。因此，於一些體系中，本發明是有關式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物之游離鹼。於一些體系中，本發明是有關式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其鹽。於一些體系中，本發明是有關式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物、和其藥學上可接受的鹽。
式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)、或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(包含其藥學上可接受的鹽)是STING的調節劑。因此，本發明提供用於治療之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(包含其藥學上可接受的鹽)。本發明提供式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽於STING-媒介的疾病或病症的治療中作為活性治療物質之用途。於一些體系中，式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)、或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(包含其藥學上可接受的鹽)用於治療經由STING的激動作用或拮抗作用媒介的疾病。本發明亦提供式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(包含其藥學上可接受的鹽)用於製備供治療STING-媒介的疾病或病症之藥物的用途。
本發明另外係有關一種調節STING的方法，該方法包括使細胞接觸式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)、或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(包含其藥學上可接受的鹽)。本發明另外係有關一種治療STING-媒介的疾病或病症之方法，其包括投服治療有效量之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)、或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(包含其藥學上可接受的鹽)至需要的患者(人類或其他哺乳動物)。此種STING-媒介的疾病或病症包含炎症、過敏和自體免疫疾病、傳染性疾病、癌症、和癌前症候群。此外，STING的調節劑可用作為免疫原性組成物或疫苗佐劑。
本發明另外係有關一種藥學組成物包括式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)、或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(包含其藥學上可接受的鹽)、及藥學上可接受的賦形劑。本發明係有關一種用於治療STING-媒介的疾病或病症之藥學組成物，其中該組成物包括式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)、或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(包含其藥學上可接受的鹽)、及藥學上可接受的賦形劑。定義
文中揭示之中間物和/或本發明化合物的化學名稱可意指該化合物之任一種互變異構體的表示方法(在某些情況，實驗中會提供此替代名稱)。須指明的是，當提及任何所命名的化合物(中間物或本發明化合物)或以結構表示的化合物(中間物或本發明化合物)時，意指包含該化合物的所有互變異構形式，包含兩性離子形式，及其任何混合物。
須指明的是，在式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)、或(V’)中之任一或多者中，當存在時，
Figure 02_image009
表示環1，其可依據文中所述的各種體系而定義；及當存在時，
Figure 02_image011
表示環2，其可依據文中所述的各種體系而定義。
須指明的是，式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)、或(V’)的化合物之體系在適當的情況下意指涵蓋式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)、和(V’)。
須指明的是，用語“於一些體系中”、“於本發明的一些體系中”、和“於本發明化合物的一些體系中”在適當的情況下可交互使用。
本文中，用語“烷基”表示具有所指明的碳原子數之飽和的直鏈或支鏈烴基團。用語“C1-4 烷基”意指具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基部份。烷基的例子包含，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基和己基。
當一取代基用語例如“烷基”與另一取代基用語併用，例如“羥基(C1-4 烷基)”，則連結的取代基用語(例如烷基)意指包括二價的部份，其中經由該連結的取代基作為連接點。“羥基(C1-4 烷基)”基團的例子包含，但不限於，羥基甲基、羥基乙基、和羥基異丙基。
本文中，用語“鹵基(烷基)”表示具有所指明的碳原子數和一或多個(至多2n+l個)鹵素原子之飽和的直鏈或支鏈烴基團。例如，用語“鹵基(C1-4 烷基)”表示在具有1至4個碳原子的烷基部份之一或多個碳原子上具有一或多個相同或不同的鹵素原子之基團。“鹵基(C1-4 烷基)”基團的例子包含，但不限於，-CF3 (三氟甲基)、-CCl3 (三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、和六氟異丙基。
本文中，用語“烯基”意指具有所指明的碳原子數和至少1且至多3個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴基團。其範例包含乙烯基和丙烯基。
本文中，用語“炔基”意指具有所指明的碳原子數和至少1且至多3個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈烴基團。其範例包含乙炔基和丙炔基。
本文中，用語“烷氧基-”或“(烷基)氧基-”意指“烷基-氧基-”基團，其包括經由氧連結原子連結之具有所指明的碳原子數之烷基部份。例如，用語“C1-4 烷氧基-”表示經由氧連結原子連結之具有至少1且至多4個碳原子之飽和的直鏈或支鏈烴部份。“C1-4 烷氧基-”或“(C1-4 烷基)氧基-”基團的例子包含，但不限於，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、和三級丁氧基。
本文中，用語“鹵基(烷氧基)-”表示經由氧連結原子連結之具有所指明的碳原子數和一或多個(至多2n+l個)鹵素原子之飽和的直鏈或支鏈烴基團。例如，用語“鹵基(C1-4 烷氧基)-”意指“鹵基烷基-氧基-”基團，其包括經由氧連結原子連結之“鹵基(C1-4 烷基)”部份。“鹵基(C1-4 烷氧基)-”基團的例子包含，但不限於，-OCHF2 (二氟甲氧基)、-OCF3 (三氟甲氧基)、-OCH2 CF3 (三氟乙氧基)、和-OCH(CF3 )2 (六氟異丙氧基)。
本文中，用語“胺基”意指包括至少一個氮原子的取代基。更明確地，用語“胺基”包括-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、烷基胺基或(C1-4 烷基)胺基-、或(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-或二烷基胺基、醯胺-、羧醯胺-、脲、和磺醯胺取代基。
本文中，用語“碳環基團或部份”意指環成員是碳原子之環狀基團或部份，其可為飽和、部份未飽和(非芳族)或完全未飽和(芳族)。
本文中，用語“環烷基”意指環中具有所指明的碳原子數之非芳族的飽和烴環基團。例如，用語“C3-6 環烷基”意指具有3至6個環碳原子的環狀基團。“C3-6 環烷基”基團的例子包含環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。
本文中，用語“雜環基團或部份”意指具有至少二種不同元素的原子作為環成員之環狀基團或部份，其中該環狀基團或部份可為飽和、部份未飽和(非芳族)或完全未飽和(芳族)。
本文中，用語“雜原子”意指氮原子、硫原子、或氧原子，例如氮原子或氧原子。
本文中，用語“雜環烷基”意指包括3-10個環原子且包括一或多個(通常是1或2個)獨立選自氧、硫、和氮的雜原子環成員之非芳族的單環或雙環基團。雜環烷基基團的連接點可為任一適合的碳或氮原子。
“雜環烷基”基團的例子包含，但不限於，氮雜環丙烷基(aziridinyl)、硫雜環丙烷基(thiiranyl)、氧雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基(thietanyl)、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1,3-二氧雜環戊烷基(1,3-dioxolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧雜硫雜環戊烷基(1,3-oxathiolanyl)、1,3-氧雜硫雜環己烷基(1,3-oxathianyl)、1,3-二硫雜環己烷基(1,3 -dithianyl)、1,4-氧雜硫雜環戊烷基(1,4-oxathiolanyl)、1,4-氧雜硫雜環己烷基(1,4-oxathianyl)、1,4-二硫雜環己烷基(1,4-dithianyl)、嗎啉基、硫代嗎啉基、和1,4-二氮雜環庚烷基(hexahydro-l,4-diazepinyl)。
“4-員雜環烷基”基團的例子包含氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基(thietanyl)和氮雜環丁烷基。
本文中，用語“5-6員雜環烷基”意指包括5或6個環原子(包含1或2個獨立選自氧、硫、和氮的雜原子)之飽和的單環基團。5-6員雜環烷基基團的說明性範例包含，但不限於，吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、和硫代嗎啉基。
本文中，用語“雜芳基”意指具有5至10個環原子(包含1至4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子)且其中至少一部份的該基團是芳族之芳族單環或雙環基團。例如，此用語涵蓋雙環的雜環基-芳基基團，其包括苯基環稠合至雜環部份或是雜芳基環部份稠合至碳環部份。雜芳基基團的連結點可為任一適合的碳或氮原子。
本文中，用語“5-6員雜芳基”意指包括5或6個環原子(包含至少一個碳原子和1至4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子)之芳族單環基團。所擇的5-員雜芳基基團含有一個氮、氧、或硫環雜原子、及任意地含有1、2、或3個額外的氮環原子。所擇的6-員雜芳基基團含有1、2、或3個氮環雜原子。5-員雜芳基基團的例子包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、和噁二唑基。所擇的6-員雜芳基基團包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、和三嗪基。
本文中，用語“9-10員雜芳基”意指包括9或10個環原子(包含1至4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子)之芳族雙環基團。9-員雜芳基(6,5-稠合的雜芳基)基團的例子包含苯並噻吩基、苯並呋喃基、吲哚基、吲哚啉基(二氫吲哚基)、異吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、異苯並呋喃基、2,3-二氫苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基、嘌呤基、咪唑並吡啶基、吡唑並吡啶基、三唑並吡啶基、和1,3-苯並二氧雜環戊烷基(1,3-benzodioxolyl)。
10-員雜芳基(6,6-稠合的雜芳基)基團的例子包含，但不限於，喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基(1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基)、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基(4H-quinolizinyl)、1,2,3,4-四氫喹啉基(四氫喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基(四氫異喹啉基)、噌啉基(cinnolinyl)、蝶啶基、和2,3-二氫苯並[b][l,4]二氧雜環己烯基(dioxinyl)。
本文中，用語“鹵素”和“鹵基”意指鹵素基團，例如，氟、氯、溴、或碘取代基。
本文中，用語“酮基”意指雙鍵的氧部份；例如，當直接鍵結至碳原子時，形成羰基部份(C=O)。
本文中，用語“羥基”意指-OH基團。
本文中，用語“氰基”意指腈基團，-C≡N。
本文中，用語“任意經取代”表示基團(例如烷基、環烷基、烷氧基、雜環烷基、芳基、或雜芳基基團)或環或部份可以是未經取代的，或該基團、環或部份可以經一或多個本文之取代基定義(A、R3 等)中所定義的取代基所取代。當基團係可選自一些選項基團時，所擇的基團可相同或不同。
本文中，用語“獨立地”意指當多於一個取代基係選自一些可能的取代基時，這些取代基可相同或不同。
本文中，用語“藥學上可接受”意指這些化合物、材料、組成物、和劑型，其在合理的醫學判斷範圍內，適合於與人類和動物組織接觸使用，而不會產生過度的毒性、刺激或其他問題或併發症，且具有相應的合理利益/風險比。
本文中定義之連結基的長度表示由 -RB1 -B-RB2 -和/或-RC1 -D-RC2 -組成的直鏈中之最低的原子數。例如，當B是任意經取代的苯基時，連結基 -RB1 -B-RB2 -可表示為-(CH2 )-苯基-(CH2 )-。此連結基的特徵是當2個-(CH2 )-部份是位於苯基環之相鄰的碳原子(1,2-經取代的苯基)上時，此連結基為4-員連結基。
於一些體系中，此連結基的特徵是當2個-(CH2 )-部份是取代在苯基環的對位位置(1,4-經取代的苯基)時，此連結基為6-員連結基。須指明的是，B或D中的任一烷基、烯基、或炔基基團或部份是直鏈或支鏈的烷基、烯基、或炔基基團或部份。例如，-RB1 -B-RB2 -連結基，其中B是-C1-10 烷基-，可包含8-員連結基，其具有(C1-4 烷基)支鏈基團或2-4個(C1-3 烷基)支鏈基團，例如，4個支鏈甲基基團(2個孿-二甲基(gem-dimethyl)基團)或2個支鏈甲基基團。
本文中，用語“本發明化合物”意指如文中所定義之式(I’)、式(IA’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、和式(V’)的化合物之任何形式，即其任何互變異構體形式、其任何異構體形式、其任何鹽或非鹽形式(例如其游離酸或游離鹼形式或其鹽，特別是其藥學上可接受的鹽)和其任何物理形式(例如包含非固體形式(例如液體或半固體形式)、和固體形式(例如非晶質或結晶形式、特定的多型形式、溶劑合物形式，包含水合物形式(例如單-、二-和半-水合物))、及各種形式的混合物。
因此，本發明包含文中所定義之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物之任何鹽或非鹽形式和任何物理形式、及各種形式的混合物。須指明的是，雖然包含在本發明內，但對於調配目的而言，文中所定義之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物之任何鹽或非鹽形式和任何物理形式可能具有不同等級的活性、不同的生物可利用率和不同的處理性質。本發明化合物
於一些方面，本發明提供式(IA’)的化合物，
Figure 02_image013
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： W1 、X1 、Y1 、Z1 、W2 、X2 、Y2 、和Z2 各自獨立地為O、S、C、或N； X3 和X4 各自獨立地為S或NRf ； X5 是N或CRA2 ； X6 是N或CRA1 ； X9 是N或CR4 ； r和s各自獨立地為0或1； p是1或2； r和s的總和是1或2； RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、 -CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 當r是0時，RB1 和RB2 各自獨立地為H、任意經取代的C1-6 烷基、鹵基(C1-6 烷基)、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C1-6 烷基、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9-10員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、硝基、-Rc 、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、 -ORc 、-NH2 、-NRc Rc 、-NRc Rd 、-OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、 -SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、 -NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和-NRd SO2 Rc ； 當s是0時，RC1 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基，且RC2 是不存在或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基基團係任意地經選自下列的取代基所取代： -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ； 當r是1時，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B是-鹵基(C1-10 烷基)-、任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基-C1-4 烷基)-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和 -NRd SO2 Rc ，及 該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(ORI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D是-鹵基(C1-12 烷基)-、任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的-C2-12 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的 -C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的 -C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的-C1-6 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)C1-6 烷基-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和 -NRd SO2 Rc ，及 該任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； R3 和R5 各自獨立地為-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、-CH2 N(Rd )CO(Rf )，或 R3 和R5 中之一者是-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、或-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、COOH、或-CO2 Rc ； R4 和R6 各自獨立選自H、鹵素、鹵基(C1-6 烷基)、鹵基(C1-6 烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、O-P(O)(RI RII )2 、 -NH2 、-NRc Rc 、-NRc Rd 、-CORc 、-CO2 Rc 、-N(Rd )CORc 、 -N(Rd )SO2 Rc 、-N(Rg )SO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、 -N(Rg )CO(C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rc 、-NRc Rd 、 -CO2 H、-CO2 Rc 、-OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、 -SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、 -OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、 -NRd CO2 Rc 、-NRd SO2 Rc 、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、 (C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ， R14 是不存在、H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； R16 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基； R15 和R17 各自獨立地為不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；或R16 和R17 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； R18 和R19 各自獨立地為不存在、H、鹵素、任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； Ra 是H、-Rc 、-CORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、 -SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-CH2 -CO2 Rc 、或-SO2 NRc Rd ； 各個Rb 獨立地為C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、或-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)； 各個Rc 獨立地為H、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的-C1-4 烷基-9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的-C1-4 烷基-9-10員雜芳基之 C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、 C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、 -(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ； 各個Rd 獨立地為H、羥基、或C1-4 烷基； 各個Re 獨立地為H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、 -OCO(C1-4 烷基)、-CO2 (C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)胺基、 -(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基、-CO-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、 -CO-(任意經取代的5-6員雜芳基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜芳基)， 其中該任意經取代的5-6員雜環烷基或任意經取代的5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、 -CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ； 各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)； Rg 和Rh 各自獨立地為H或(C1-4 烷基)，或Rg 和Rh 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；及 各個RI 和RII 獨立地為(C1-6 烷基)氧基-； 先決條件是符合(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S，或X9 是N；或 (ii) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當s是0，r是1，(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d) W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(IA’)所示，其中該化合物是式(IA)：
Figure 02_image015
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些方面，本發明提供式(I’)的化合物：
Figure 02_image017
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： W1 、X1 、Y1 、Z1 、W2 、X2 、Y2 、Z2 、r、s、X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、R3 、R5 、R14 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、RI 和RII 各自獨立地如式(IA’)中所定義； 當r是0時，RB1 和RB2 各自獨立地如式(IA’)中所定義； 當s是0時，RC1 係如式(IA’)中所定義； 當r是1時，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B係如式(IA’)中所定義； 當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D係如式(IA’)中所定義； R16 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基； R15 和R17 各自獨立地為不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； R18 和R19 各自獨立地如式(IA’)中所定義；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； Rg 和Rh 各自獨立地如式(IA’)中所定義，或Rg 和Rh 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；及 先決條件是符合式(IA’)中的(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者。
於一些方面，本發明提供式(I’)的化合物或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e) W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當s是0，r是1，(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是羥基、經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該經取代的(C1-6 烷基)和經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、 羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 及該任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(I’)所示，其中該化合物是式(I)：
Figure 02_image019
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些方面，本發明提供式(II’)的化合物：
Figure 02_image021
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： W2 、X2 、Y2 、Z2 、r、s、X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、R3 、R4 、R5 、R6 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、RI 和RII 各自獨立地如式(IA’)中所定義； 當r是0時，RB1 和RB2 各自獨立地如式(IA’)中所定義； 當s是0時，RC1 是如式(IA’)中所定義； 當r是1時，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B是如式(IA’)中所定義； 當s是1時，Z2 是C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D是如式(IA’)中所定義； R16 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基； R17 是不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、 -CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； R18 是不存在、H、鹵素、任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； R19 是不存在、H、鹵素、任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；及 Rg 和Rh 各自獨立地如式(IA’)中所定義，或Rg 和Rh 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些方面，本發明提供式(II’)的化合物，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，先決條件是當s是0，r是1，(a) Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(b) W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是羥基、經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該經取代的(C1-6 烷基)和經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、 羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 及該任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(II’)所示，其中該化合物是式(II)：
Figure 02_image023
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些方面，本發明提供式(III’)的化合物：
Figure 02_image025
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： W1 、X1 、Y1 、Z1 、W2 、X2 、Y2 、Z2 、s、X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、R3 、R4 R5 、R6 、R14 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、RI 、和RII 各自獨立地如式(IA’)中所定義； 當s是0時，RC1 是如式(IA’)中所定義； 當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D是如式(IA’)中所定義； R16 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基； R15 和R17 各自獨立地為不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； R18 和R19 各自獨立地如文中所定義；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；及 Rg 和Rh 各自獨立地如式(IA’)中所定義，或Rg 和Rh 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；及 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當s是0，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當s是0，(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-，其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、 -(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、 -(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、 -(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(III’)所示，其中該化合物是式(III)：
Figure 02_image027
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些方面，本發明提供式(IV’)的化合物：
Figure 02_image029
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： W1 、X1 、Y1 、Z1 、W2 、X2 、Y2 、Z2 、r、s、X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、R3 、R4 R5 、R6 、R14 、R18 、R19 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、RI 、和RII 各自獨立地如式(IA’)中所定義； 當r是0時，RB1 和RB2 各自獨立地如式(IA’)中所定義； 當s是0時，RC1 是如式(IA’)中所定義； 當r是1時，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B是如式(IA’)中所定義； 當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D是如式(IA’)中所定義； R16 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基； R15 和R17 各自獨立地為不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；及 Rg 和Rh 各自獨立地如式(IA’)中所定義，或Rg 和Rh 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，該化合物是如式(IV’)所示，其中該化合物是式(IV)：
Figure 02_image031
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些體系中，該化合物是如式(V’)所示：
Figure 02_image033
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X1 、X2 、W1 和W2 各自獨立地為C或N； X3 和X4 各自獨立地為S或NRf ； X5 是N或CRA2 ； X6 是N或CRA1 ； X9 是N或CH； R3 和R5 各自獨立地為-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、-CH2 N(Rd )CO(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、-N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )CO(Rf )或-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、-COOH、或-CO2 RC ； Rc 是C1-4 烷基； RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、和-COOH； 各個Rd 獨立地為H、羥基、或C1-4 烷基； Re 係選自H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、和-CO2 (C1-4 烷基)； 各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)； R14 和RC2 各自獨立地為不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； R16 和RC1 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基；及 R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、和-COOH。
於一些體系中，該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是如式(V)所示：
Figure 02_image035
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些方面，本發明提供式(I’)的化合物，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 、和Z2 各自獨立地為O、S、C、或N； X1 、X2 、W1 、和W2 各自獨立地為C或N； RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、 -N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、 -N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、 -CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-；及 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b) W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當s是0，r是1，(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-，其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些方面，本發明提供式(I’)的化合物，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、-N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、 -N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 當r是0時，RB1 和RB2 各自獨立地為H、任意經取代的C1-6 烷基、鹵基(C1-6 烷基)、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C1-6 烷基、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9-10員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、硝基、-Rc 、-OH、-ORc 、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和 -NRd SO2 Rc ； 當r是1時，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B是-鹵基(C1-10 烷基)-、任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基-C1-4 烷基)-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、-OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、 -OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、 -NRd CO2 Rc 、和-NRd SO2 Rc ，及 該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D是-鹵基(C1-12 烷基)-、任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的-C2-12 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的 -C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的 -C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的-C1-6 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)C1-6 烷基-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、-OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、 -OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、 -NRd CO2 Rc 、和-NRd SO2 Rc ，及 該任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； R4 和R6 各自獨立選自H、鹵素、鹵基(C1-6 烷基)、鹵基(C1-6 烷氧基)-、羥基、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、-CORc 、 -CO2 Rc 、-N(Rd )CORc 、-N(Rd )SO2 Rc 、-N(Rg )SO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-ORc 、-NH2 、 -NRC RC 、-NRc Rd 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-OCORc 、-CO2 H、 -CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、 -NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、-NRd SO2 Rc 、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、 羥基-(C1-4 烷基)-、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、 -CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ； 各個Rb 獨立地為C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、或-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)； 各個Rc 獨立地為H、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的-C1-4 烷基-9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的-C1-4 烷基-9-10員雜芳基之 C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、-(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ；及 各個Re 獨立地為H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、 -OCO(C1-4 烷基)、-CO2 (C1-4 烷基)、- CO-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、-CO-(任意經取代的5-6員雜芳基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜芳基)， 其中該任意經取代的5-6員雜環烷基或任意經取代的5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b) W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當s是0，r是1，(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-，其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1- 4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2- 4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
整篇說明書中提及之式(I’)、式(IA’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、或式(V’)的各種基團和取代基基團的替代定義係意欲個別地描述本文中揭示之每個化合物物種以及一或多個化合物物種的群組。本發明的範圍包含這些基團和取代基基團的定義之任何組合。本發明化合物僅為熟悉此項技術之人士所認可之“化學安定的”化合物。
熟悉此項技術之人士均明白，本發明化合物可存在其他互變異構體形式包含兩性離子體形式、或異構體形式。本文中提及之化學式和化合物之所有互變異構體形式(包含兩性離子體形式)和異構體形式均涵蓋在本發明的範圍內。
熟悉此項技術之人士亦均明白，本發明化合物可存在互變異構體形式，包含但不限於式(A)、式(B)、式(C)、式(D)和/或式(E)，或兩性離子體形式，包含但不限於式(F)、式(G)或式(H)：
Figure 02_image037
於一些體系中，當r是1且s是0(r和s的總和是l)，本發明化合物是式(I-B’)或式(I-b’)的化合物：
Figure 02_image039
其中X7 和X8 各自獨立地為C=O或CH2 。
於一些體系中，本發明化合物是式(I-B’)或式(I-b’)的化合物，其中X9 是CR4 。
於一些體系中，當r是0且s是1(r和s的總和是l)，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，本發明化合物是式(I-D’)或式(I-d’)的化合物：
Figure 02_image041
其中X7 和X8 各自獨立地為C=O或CH2 。
於一些體系中，本發明化合物是式(I-D’)或式(I-d’)的化合物，其中X9 是CR4 。
於一些體系中，當r是1且s是1(r和s的總和是2)，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，本發明化合物是式(I-BD’)或式(I-bd’)的化合物：
Figure 02_image043
其中X7 和X8 各自獨立地為C=O或CH2 。
於一些體系中，本發明化合物是式(I-BD’)或式(I-bd’)的化合物，其中X9 是CR4 。
須指明的是，適當的話，式(I’)、式(IA’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、或式(V’)的化合物符合下列：
於一些體系中，W1 、X1 、Y1 、Z1 、W2 、X2 、Y2 、和Z2 各自獨立地為O、S、C、或N。
於一些體系中，W1 、X1 、Y1 、和Z1 各自獨立地為O、S、C、或N。
於一些體系中，W1 、X1 、Y1 、和Z1 各自獨立地為O、C、或N。於一些體系中，W1 、X1 、Y1 、和Z1 各自獨立地為S、C、或N。於一些體系中，W1 、X1 、Y1 、和Z1 各自獨立地為O、S、或C。於一些體系中，W1 、X1 、Y1 、和Z1 各自獨立地為O、S、或N。
於一些體系中，W1 是O、S、C、或N。於一些體系中，W1 是O。於一些體系中，W1 是S。於一些體系中，W1 是C。於一些體系中，W1 是N。
於一些體系中，X1 是O、S、C、或N。於一些體系中，X1 是O。於一些體系中，X1 是S。於一些體系中，X1 是C。於一些體系中，X1 是N。
於一些體系中，Y1 是O、S、C、或N。於一些體系中，Y1 是O。於一些體系中，Y1 是S。於一些體系中，Y1 是C。於一些體系中，Y1 是N。
於一些體系中，Z1 是O、S、C、或N。於一些體系中，Z1 是O。於一些體系中，Z1 是S。於一些體系中，Z1 是C。於一些體系中，Z1 是N。
於一些體系中，W2 、X2 、Y2 、和Z2 各自獨立地為O、S、C、或N。
於一些體系中，W2 、X2 、Y2 、和Z2 各自獨立地為O、C、或N。於一些體系中，W2 、X2 、Y2 、和Z2 各自獨立地為S、C、或N。於一些體系中，W2 、X2 、Y2 、和Z2 各自獨立地為O、S、或C。於一些體系中，W2 、X2 、Y2 、和Z2 各自獨立地為O、S、或N。
於一些體系中，W2 是O、S、C、或N。於一些體系中，W2 是O。於一些體系中，W2 是S。於一些體系中，W2 是C。於一些體系中，W2 是N。
於一些體系中，X2 是O、S、C、或N。於一些體系中，X2 是O。於一些體系中，X2 是S。於一些體系中，X2 是C。於一些體系中，X2 是N。
於一些體系中，Y2 是O、S、C、或N。於一些體系中，Y2 是O。於一些體系中，Y2 是S。於一些體系中，Y2 是C。於一些體系中，Y2 是N。
於一些體系中，Z2 是O、S、C、或N。於一些體系中，Z2 是O。於一些體系中，Z2 是S。於一些體系中，Z2 是C。於一些體系中，Z2 是N。
於一些體系中，X3 和X4 各自獨立地為S或NRf 。
於一些體系中，X3 和X4 各自獨立地為S。於一些體系中，X3 和X4 各自獨立地為NRf 。
於一些體系中，X3 是S或NRf 。於一些體系中，X3 是S。於一些體系中，X3 是NRf 。
於一些體系中，X4 是S或NRf 。於一些體系中，X4 是S。於一些體系中，X4 是NRf 。
於一些體系中，r是0或1。於一些體系中，r是0。於一些體系中，r是1。
於一些體系中，s是0或1。於一些體系中，s是0。於一些體系中，s是1。
於一些體系中，p是1或2。於一些體系中，p是1。於一些體系中，p是2。
於一些體系中，當r是0時，B不存在，且RB1 和RB2 不連結。
於一些體系中，當s是0時，D不存在，且RC1 和RC2 不連結。
於本發明化合物的一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、-N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、 -N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、 -N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、鹵基-(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於本發明化合物的一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為羥基、經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該經取代的(C1-6 烷基)和經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1- 4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、 羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 及該任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於本發明化合物的一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、 -N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、 -CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)。
於本發明化合物的一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、 (C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)、羥基(C1-4 烷基)-、胺基(C1-4 烷基)-、(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)-、C1-4 烷氧基、羥基(C2-4 烷氧基)-、胺基(C2-4 烷氧基)-、(C1-4 烷基)胺基(C2-4 烷氧基)-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基(C2-4 烷氧基)-、6-員雜環烷基-(C1-4 烷基)-、苯基(C1-4 烷氧基)-、 (C1-4 烷基)OCONH(C1-4 烷基)-、羥基(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)CONH-、(C1-4 烷基)CON(C1-4 烷基)-、-CO2 H、 -CO2 (C1-4 烷基)、胺基(C1-4 烷基)CONH-、(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)CONH-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)CONH-、胺基(C1-4 烷基)CON(C1-4 烷基)-、(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)CON(C1-4 烷基)-、羥基(C1-4 烷基)CONH-、 (C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)CON(C1-4 烷基)-、羥基(C1-4 烷基)CON(C1-4 烷基)-、HO2 C(C1-4 烷氧基)-、(C1-4 烷基)OCO(C1-4 烷氧基)-、H2 NCO(C1-4 烷氧基)-、(C1-4 烷基)HNCO(C1-4 烷氧基)-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)NCO(C1-4 烷氧基)-、和-NHSO2 (C1-4 烷基)-。
於本發明化合物的一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)、羥基(C1-4 烷基)-、胺基(C1-4 烷基)-、(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)-、C1-4 烷氧基-、羥基(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、胺基(C2-4 烷氧基)-、(C1-4 烷基)胺基(C2-4 烷氧基)-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基(C2-4 烷氧基)-、6-員雜環烷基-(C1-4 烷基)-、苯基(C1-4 烷氧基)-、(C1-4 烷基)OCONH(C1-4 烷基)-、羥基(C1-4 烷基)胺基-、-胺基(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-胺基(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、(C1-4 烷基)CONH-、(C1-4 烷基)CON(C1-4 烷基)-、-CO2 H、-CO2 (C1-4 烷基)、胺基(C1-4 烷基)CONH-、(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)CONH-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)CONH-、胺基(C1-4 烷基)CON(C1-4 烷基)-、(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)CON(C1-4 烷基)-、羥基(C1-4 烷基)CONH-、-NHCO(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-NHCO(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基(C1-4 烷基)CON(C1-4 烷基)-、羥基(C1-4 烷基)CON(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)NCO(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)NCO(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、HO2 C(C1-4 烷氧基)-、(C1-4 烷基)OCO(C1-4 烷氧基)-、H2 NCO(C1-4 烷氧基)-、(C1-4 烷基)HNCO(C1-4 烷氧基)-、 (C1-4 烷基)(C1-4 烷基)NCO(C1-4 烷氧基)-、和-NHSO2 (C1-4 烷基)-。
於一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、(C1-6 烷基)氧基-、羥基(C2-6 烷基)氧基-、HO(O)C-(C2-6 烷基)氧基-、胺基(C2-6 烷基)氧基-、羥基、胺基、或胺基(C1-4 烷基)-。
於一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、(C1-6 烷基)氧基-、羥基(C2-6 烷基)氧基-、 -(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、或-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 。
於一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為H。於一些體系中，RA1 和RA2 分別是H。
於一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為鹵素。於一些體系中，RA1 和RA2 分別是鹵素。
於一些體系中，RA1 和RA2 分別是 -OCH2 CH2 CH2 NH2 。
於一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、或-N(Re )(Rf )。
於一些體系中，RA1 和RA2 中之一者是 -OCH3 ，及RA1 和RA2 中之另一者是鹵素、-OH、 -OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、或-N(Re )(Rf )。
於一些體系中，RA1 和RA2 是中之一者H，及RA1 和RA2 中之另一者是鹵素、-OH、-OCH2 CH2 CH2 OH、 -OCH2 CH2 CH2 COOH、-OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、或 -N(Re )(Rf )。
於一些體系中，RA1 和RA2 中之一者是 -OCH3 ，及RA1 和RA2 中之另一者是-OCH2 CH2 CH2 OH。
於一些體系中，RA1 和RA2 中之一者是 -OCH3 ，及RA1 和RA2 中之另一者是-OCH2 CH2 CH2 COOH。
於一些體系中，RA1 和RA2 中之一者是H，及RA1 和RA2 中之另一者是-OCH2 CH2 CH2 OH。
於一些體系中，RA1 和RA2 中之一者是-OCH3 ，及RA1 和RA2 中之另一者是-OCH2 CH2 CH2 NH2 。
於一些體系中，RA1 和RA2 中之一者是-OH，及RA1 和RA2 中之另一者是-OCH2 CH2 CH2 OH。
於一些體系中，RA1 和RA2 中之一者是-OH，及RA1 和RA2 中之另一者是-OCH2 CH2 CH2 COOH。
於一些體系中，RA1 和RA2 中之一者是-OH，及RA1 和RA2 中之另一者是-OCH2 CH2 CH2 NH2 。
於一些體系中，RA1 是H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、 -N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA1 是H。
於一些體系中，RA1 是鹵素、胺基、 胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1- 6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA1 是鹵素。於一些體系中，RA1 是F、Cl、Br、或I。於一些體系中，RA1 是F、Cl、或Br。於一些體系中，RA1 是F。於一些體系中，RA1 是Cl。於一些體系中，RA1 是Br。
於一些體系中，RA1 是胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、 -CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、 -N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1- 6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA1 是胺基或胺基(C1-4 烷基)-，其中該任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1- 4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、 羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA1 是羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、 -N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1- 6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA1 是任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，其中該任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1- 4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2- 4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA1 是經取代的(C1-6 烷基)氧基-，其中該經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1- 6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA1 是經取代的(C1-6 烷基)氧基-，其中該經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)係經羥基取代。於一些體系中，RA1 是-OCH2 CH2 CH2 OH。
於一些體系中，RA1 是羥基(C2-6 烷基)氧基-。於一些體系中，RA1 是HO(O)C-(C2-6 烷基)氧基-。於一些體系中，RA1 是-OCH2 CH2 CH2 COOH。
於一些體系中，RA1 是胺基(C2-6 烷基)氧基-。於一些體系中，RA1 是-OCH2 CH2 CH2 NH2 。
於一些體系中，RA1 是(C1-6 烷基)氧基-。於一些體系中，RA1 是(甲基)氧基-(即甲氧基)。
於一些體系中，RA1 是-OH。於一些體系中，RA1 是胺基。
於一些體系中，RA1 是胺基(C1-4 烷基)-。
於一些體系中，RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-COOH、和任意經取代的苯基，及各個Re 獨立地選自H、C1-4 烷基、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)NH2 、-(C1-4 烷基)(C1-4 烷氧基)、和-CO2 (C1-4 烷基)。
於一些體系中，RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、C1-4 烷氧基、苯基、和包括至少一個氮或氧作為環成員之任意經取代的5-6員雜芳基，及各個Re 係各自獨立地選自H、C1-4 烷基、-(C1-4 烷基)NH2 、和-(C1-4 烷基)C1-4 烷氧基。
於一些體系中，RA2 或RA1 中之至少一者各自獨立地為H、羥基、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-N(Re )(Rf )、四氫吡喃、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基和嗎啉基，及各個Re 係各自獨立地選自H、C1-4 烷基、 -(C1-4 烷基)NH2 、和-(C1-4 烷基)C1-4 烷氧基。
於一些體系中，RA2 或RA1 中之至少一者各自獨立地為H、羥基、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：四氫吡喃、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基和嗎啉基，及各個Re 係各自獨立地選自H和C1-4 烷基。
於一些體系中，RA2 是H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、 -N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1- 6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA2 是H。
於一些體系中，RA2 是鹵素、胺基、 胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1- 6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA2 是鹵素。於一些體系中，RA2 是F、Cl、Br、或I。於一些體系中，RA2 是F、Cl、或Br。於一些體系中，RA2 是F。於一些體系中，RA2 是Cl。於一些體系中，RA2 是Br。
於一些體系中，RA2 是胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、 -N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1- 6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA2 是胺基或胺基(C1-4 烷基)-，其中該任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1- 4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、 羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA2 是任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，其中該任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1- 4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、 羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA2 是經取代的(C1-6 烷基)氧基-，其中該經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1- 6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，RA2 是經取代的(C1-6 烷基)氧基-，其中該經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)係經羥基取代。於一些體系中，RA2 是-OCH2 CH2 CH2 OH。
於一些體系中，RA2 是羥基(C2-6 烷基)氧基-。於一些體系中，RA2 是HO(O)C-(C2-6 烷基)氧基-。於一些體系中，RA2 是-OCH2 CH2 CH2 COOH。
於一些體系中，RA2 是胺基(C2-6 烷基)氧基-。於一些體系中，RA2 是-OCH2 CH2 CH2 NH2 。
於一些體系中，RA2 是(C1-6 烷基)氧基-。於一些體系中，RA2 是(甲基)氧基-(即甲氧基)。
於一些體系中，RA2 是-OH。於一些體系中，RA2 是胺基。
於一些體系中，RA2 是胺基(C1-4 烷基)-。
於一些體系中，r是0，及RB1 和RB2 各自獨立地為H、任意經取代的C1-6 烷基、鹵基(C1-6 烷基)、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C1-6 烷基、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9-10員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、硝基、-Rc 、-OH、-ORc 、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和 -NRd SO2 Rc 。
於一些體系中，r是0，及RB1 和RB2 分別是H。
於一些體系中，r是0，及RB1 和RB2 各自獨立地為H、任意經取代的C1-6 烷基、鹵基(C1-6 烷基)、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9員雜芳基。
於一些體系中，s是0，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，及RC1 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基，且RC2 是不存在或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的 C1-4 烷基基團係任意地經選自下列的取代基所取代： -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd 。
於本發明化合物之一些體系中，當s是0，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，及RC1 和RC2 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基。於一些體系中，當s是0，W1 是C，RC1 是C1-3 烷基，尤其是甲基。於一些體系中，當s是0，Z2 是C或N，RC2 是C1-3 烷基，尤其是甲基或乙基。於一些體系中，當s是0，Z2 是C或N，RC2 是乙基。
於本發明化合物之一些體系中，s是0，W1 是C，Z2 是O或S，及RC1 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基，且RC2 是不存在。
於本發明化合物之一些體系中，當s是0，W1 是C，Z2 是O或S，及RC1 是不存在、H或C1-4 烷基，且RC2 是不存在。於一些體系中，當s是0，W1 是C，RC1 是C1-3 烷基，尤其是甲基。於一些體系中，當s是0，Z2 是O或S，RC2 是C1-3 烷基，尤其是甲基或乙基。於一些體系中，當s是0，Z2 是O或S，RC2 是乙基。
於本發明化合物之一些體系中，r是1，及RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B是-鹵基(C1-10 烷基)-、任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基-C1-4 烷基)-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、-OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、 -SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、 -SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、 -NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和-NRd SO2 Rc ，及該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、-C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、-C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於本發明化合物之一些體系中，r是1，及RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B是-鹵基(C1-10 烷基)-、任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基-C1-4 烷基)-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd 、和NRd SO2 Rc ，及該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、-C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、-C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和-C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於本發明化合物之一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成2-6員連結基。於另一體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為 -CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成3-6員連結基。於又另一體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成4-5員連結基。
於一些體系中，B是一鍵。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C1-10 烷基-基團或是未經取代的 -C1-10 烷基-、-C2-10 烯基-、-C2-10 炔基-、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、或-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-基團，其中該經取代的 -C1-10 烷基-基團係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、-C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、 -NHCO(C1-4 烷基)、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基、和任意經取代的5-6員雜芳基，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、-C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C1-10 烷基-基團或是未經取代的 -C1-10 烷基-、-C2-10 烯基-、-C2-10 炔基-、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、或-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-基團，其中該經取代的 -C1-10 烷基-基團係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、-C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-NHCO(C1-4 烷基)、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基、和任意經取代的5-6員雜芳基，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C1-10 烷基-基團或是未經取代的 -C1-10 烷基-、-C2-10 烯基-、-C2-10 炔基-、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、或-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-基團，其中該經取代的 -C1-10 烷基-基團係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C1-10 烷基-基團或是未經取代的 -C1-10 烷基-、-C2-10 烯基-、-C2-10 炔基-、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、或-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-基團，其中該經取代的 -C1-10 烷基-基團係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C1-8 烷基-基團或是未經取代的 -C1-8 烷基-、-C2-8 烯基-、-C2-8 炔基-、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基-、或-C1-4 烷基-NRa -C1-4 烷基-基團，其中該經取代的-C1-8 烷基-基團係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C1-8 烷基-基團或是未經取代的 -C1-8 烷基-、-C2-8 烯基-、-C2-8 炔基-、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基-、或-C1-4 烷基-NRa -C1-4 烷基-基團，其中該經取代的-C1-8 烷基-基團係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C1-6 烷基-基團或是未經取代的 -C1-6 烷基-、-C2-6 烯基-、-C2-6 炔基-、-C1-2 烷基-O-C1-2 烷基-、或-C1-2 烷基-NRa -C1-2 烷基-基團，其中該經取代的-C1-6 烷基-基團係經1-2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C1-6 烷基-基團或是未經取代的 -C1-6 烷基-、-C2-6 烯基-、-C2-6 炔基-、-C1-2 烷基-O-C1-2 烷基-、或-C1-2 烷基-NRa -C1-2 烷基-基團，其中該經取代的-C1-6 烷基-基團係經1-2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、 (C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C2-4 烷基-基團或是未經取代的 -C2-4 烷基-、-C2-4 烯基-、-C2-4 炔基-、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基-、或-C1-4 烷基-NRa -C1-4 烷基-基團，其中該經取代的-C1-4 烷基-基團係經1-2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C2-4 烷基-基團或是未經取代的 -C2-4 烷基-、-C2-4 烯基-、-C2-4 炔基-、-C1 烷基-O-C1 烷基-、或-C1 烷基-NRa -C1 烷基-基團，其中該經取代的-C2-4 烷基-基團係經1-2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是-CH=CH-、-CH2 CH2 -、 -CH(OH)CH(OH)-、或-CH2 N(CH3 )CH2 -。於一些體系中，r是1，B與RB1 和RB2 一起形成-CH2 CH=CHCH2 -、 -CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH(OH)CH(OH)CH2 -、或 -CH2 CH2 N(CH3 )CH2 CH2 -基團。於一些體系中，r是1，B與RB1 和RB2 一起形成-CH2 CH=CHCH2 -。
於本發明化合物之一些體系中，當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為 -CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D是-鹵基(C1-12 烷基)-、任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的 -C2-12 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的 -C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的 -C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的 -C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的-C2-12 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(-C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、 -OH、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、-OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、 -SORc 、-SO2 Rc 、CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、 -SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、 -NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和-NRd SO2 Rc ，及該任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於本發明化合物之一些體系中，當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為 -CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D是-鹵基(C1-12 烷基)-、任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的 -C2-12 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的 -C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的 -C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的 -C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的-C2-12 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和 -NRd SO2 Rc ，及該任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、 -(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於本發明化合物之一些體系中，s是1，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成4-8員連結基。於另一體系中，s是1，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，及D與RC1 和RC2 一起形成4-6員連結基。於又另一體系中，s是1，及D與RC1 和RC2 一起形成5員連結基。
於一些體系中，當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D是經取代的-C2-10 烷基-基團或是未經取代的-C2-10 烷基-、-C2-10 烯基-、-C2-10 炔基-、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基-、或-C1-4 烷基-NRa -C1-4 烷基-基團，其中該經取代的-C2-10 烷基-基團係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，s是1，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D是經取代的 -C2-10 烷基-基團或是未經取代的-C2-10 烷基-、-C2-10 烯基-、-C2-10 炔基-、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基-、或-C1-4 烷基-NRa -C1-4 烷基-基團，其中該經取代的-C2-10 烷基-基團係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，s是1，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D是經取代的 -C2-8 烷基-基團或是未經取代的-C2-8 烷基-、-C2-8 烯基-、 -C2-8 炔基-、-C1-2 烷基-O-C1-2 烷基-、或-C1-2 烷基-NRa -C1-2 烷基-基團，其中該經取代的-C2-8 烷基-基團係經1-2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，s是1，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D是經取代的 -C2-8 烷基-基團或是未經取代的-C2-8 烷基-、-C2-8 烯基-、 -C2-8 炔基-、-C1-2 烷基-O-C1-2 烷基-、或-C1-2 烷基-NRa -C1-2 烷基-基團，其中該經取代的-C2-8 烷基-基團係經1-2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，s是1，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D是經取代的 -C2-6 烷基-基團或是未經取代的-C2-6 烷基-、-C2-6 烯基-、 -C2-6 炔基-、-C1-2 烷基-O-C1-2 烷基-、或-C1-2 烷基-NRa -C1-2 烷基-基團，其中該經取代的-C2-6 烷基-基團係經1-2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，s是1，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D是經取代的 -C2-6 烷基-基團或是未經取代的-C2-6 烷基-、-C2-6 烯基-、 -C2-6 炔基-、C1-2 烷基-O-C1-2 烷基-、或-C1-2 烷基-NRa -C1-2 烷基-基團，其中該經取代的-C2-6 烷基-基團係經1-2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
於一些體系中，s是1，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D是-C2-4 烷基-、 -C2-4 烯基-、或-C2-4 炔基-基團。
於一些體系中，s是1，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D是-CH2 CH2 CH2 -，其中D與RC1 和RC2 一起形成-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -基團。
於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為 -CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、-N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、或-CH2 N(Rd )CO(Rf )。
於一些體系中，R3 和R5 中之一者是 -CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、-N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )或-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、COOH或 -CO2 Rc 。
於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為 -CON(Rd )(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-CON(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、COOH、或-CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為-CON(Rd )(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-CON(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H或-CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為-CON(Rd )(Rf )。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CON(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是 -CON(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是-CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CON(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是-CON(Rd )(Rf )。
於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為 -CH2 N(Rd )(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-CH2 N(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、COOH、或-CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為-CH2 N(Rd )(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-CH2 N(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H或-CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為-CH2 N(Rd )(Rf )。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CH2 N(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是 -CH2 N(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是-CO2 (RC )。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CH2 N(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是-CON(Rd )(Rf )。
於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為 -N(Rd )(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-N(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、COOH、或-CO2 (RC )。於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為-N(Rd )(Rf )，或R3 和R5 中之一者是 -N(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H或-CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為-N(Rd )(Rf )。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-N(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-N(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是-CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-N(Rd )(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是-CON(Rd )(Rf )。
於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為 -N(Rd )CO(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、COOH、-CO2 RC 或-CON(Rd )(Rf )。於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為-N(Rd )CO(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H或 -CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為 -N(Rd )CO(Rf )。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是 -N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是-CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是 -N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是-CON(Rd )(Rf )。
於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為 -CH2 N(Rd )CO(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、COOH、-CO2 RC 或 -CON(Rd )(Rf )。於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為 -CH2 N(Rd )CO(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H或-CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 各自獨立地為-CH2 N(Rd )CO(Rf )。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是-CO2 RC 。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是 -CON(Rd )(Rf )。
於一些體系中，R3 和R5 分別是-CONH2 。
於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CH2 NH2 ，而R3 和R5 中之另一者是-CONH2 。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CONH2 ，而R3 和R5 中之另一者是-COOCH3 。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CH2 N(CH3 )2 ，而R3 和R5 中之另一者是-CONH2 。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-CH2 NHC(O)CH3 ，而R3 和R5 中之另一者是-CONH2 。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-NHC(O)CH3 ，而R3 和R5 中之另一者是-CONH2 。於一些體系中，R3 和R5 中之一者是-NH2 ，而R3 和R5 中之另一者是-CONH2 。
於一些體系中，R4 和R6 各自獨立地為H、鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-6 烷氧基)-、羥基、-NH2 、 -NRC RC 、-NRc Rd 、-CORc 、-CO2 Rc 、-N(Rd )CORc 、 -N(Rd )SO2 Rc 、-N(Rg )SO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、 -N(Rg )CO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-4 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的-(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-ORc 、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-OCORc 、-CO2 Rd 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、 -SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、 -NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、-NRd SO2 Rc 、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd 。
於一些體系中，R4 和R6 各自獨立地為H、鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-6 烷氧基)-、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-NH2 、-NRC RC 、 -NRc Rd 、-CORc 、-CO2 Rc 、-N(Rd )CORc 、-N(Rd )SO2 Rc 、 -N(Rg )SO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C2-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、 -O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRC RC 、 -NRc Rd 、-CO2 H、-CO2 Rc 、OCORc 、-CO2 Rc 、-SORc 、 -SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、 -OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、 -NRd CO2 Rc 、-NRd SO2 Rc 、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)- 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、 -CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd 。
於一些體系中，R4 和R6 分別是H。
於一些體系中，R4 和R6 各自獨立地為鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-6 烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、-CORc 、 -CO2 Rc 、-N(Rd )CORc 、-N(Rd )SO2 Rc 、-N(Rg )SO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C2-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、 -CO2 H、-CO2 Rc 、OCORc 、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、 -CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、 -NRd SO2 Rc 、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd 。
於一些體系中，R4 是H。
於一些體系中，R4 是鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-6 烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、-CORc 、 -CO2 Rc 、-N(Rd )CORc 、-N(Rd )SO2 Rc 、-N(Rg )SO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C2-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、 -CO2 H、-CO2 Rc 、OCORc 、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、 -CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、 -NRd SO2 Rc 、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd 。
於一些體系中，R6 是H。
於一些體系中，R6 是鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-6 烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、-CORc 、 -CO2 Rc 、-N(Rd )CORc 、-N(Rd )SO2 Rc 、-N(Rg )SO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C2-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、 -CO2 H、-CO2 Rc 、OCORc 、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、 -CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、 -NRd SO2 Rc 、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd 。
於一些體系中，R14 是不存在、H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R14 是不存在。
於一些體系中，R14 是H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R14 是H。
於一些體系中，R14 是鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、 -CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R14 是鹵素。
於一些體系中，R14 是任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R14 是任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經鹵素取代。
於一些體系中，R14 是任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R14 是經取代的C1-4 烷基，其中該經取代的C1-4 烷基係經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R14 是C1-4 烷基。於一些體系中，R14 是甲基或乙基。於一些體系中，R14 是甲基。於一些體系中，R14 是乙基。於一些體系中，R14 是經取代的 C1-4 烷基，其中該經取代的C1-4 烷基係經鹵素取代。
於一些體系中，R14 是經取代的C1-4 烷基，其中該經取代的C1-4 烷基係經選自下列的取代基所取代： -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd 。
於一些體系中，R14 是-CH2 COOH。
於一些體系中，R16 是H或不存在。於一些體系中，R16 是H。於一些體系中，R16 是不存在。
於一些體系中，R16 是H、鹵素、或C1-4 烷基。於一些體系中，R16 是鹵素。
於一些體系中，R16 是C1-4 烷基。於一些體系中，R16 是甲基或乙基。於一些體系中，R16 是甲基。於一些體系中，R16 是乙基。
於一些體系中，R15 和R17 各自獨立地為不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；或R16 和R17 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，R15 和R17 各自獨立地為不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，R15 和R17 各自獨立地為不存在。
於一些體系中，R15 和R17 各自獨立地為H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，R15 和R17 各自獨立地為H。
於一些體系中，R15 和R17 各自獨立地為鹵基(C1-4 烷基)。
於一些體系中，R15 和R17 各自獨立地為環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，R15 和R17 各自獨立地為環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd 。
於一些體系中，R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，R16 和R17 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，R15 和R17 各自獨立地為不存在、H、環丙基、或C1-4 烷基。
於一些體系中，R15 和R17 分別是甲基。
於一些體系中，R15 是不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R15 是不存在。
於一些體系中，R15 是H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R15 是H。
於一些體系中，R15 是鹵基(C1-4 烷基)。
於一些體系中，R15 是環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、 -CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R15 是不存在、H、環丙基、或C1-4 烷基。於一些體系中，R15 是環丙基或C1-4 烷基。於一些體系中，R15 是不存在、H、環丙基、或C1-4 烷基。於一些體系中，R15 是環丙基。於一些體系中，R15 是不存在、H、環丙基、或C1-4 烷基。於一些體系中，R15 是C1-4 烷基。
於一些體系中，R15 是甲基。
於一些體系中，R17 是不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R17 是不存在。
於一些體系中，R17 是H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R17 是H。
於一些體系中，R17 是鹵基(C1-4 烷基)。
於一些體系中，R17 是環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、 -CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R17 是不存在、H、環丙基、或C1-4 烷基。於一些體系中，R17 是環丙基或C1-4 烷基。於一些體系中，R17 是不存在、H、環丙基、或C1-4 烷基。於一些體系中，R17 是環丙基。於一些體系中，R17 是不存在、H、環丙基、或C1-4 烷基。於一些體系中，R17 是C1-4 烷基。
於一些體系中，R17 是甲基。
於一些體系中，R18 和R19 各自獨立地為不存在、H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，R18 和R19 各自獨立地為不存在。
於一些體系中，R18 和R19 各自獨立地為H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的 C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，R18 和R19 各自獨立地為H。
於一些體系中，R18 和R19 各自獨立地為鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，R18 和R19 各自獨立地為鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、-CH2 -CO2 Rc 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
於一些體系中，R18 是不存在、H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R18 是不存在。
於一些體系中，R18 是H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、 -CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R18 是H。
於一些體系中，R18 是鹵基(C1-4 烷基)。
於一些體系中，R18 是鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、 -CONRc Rd 、和-SO2 NRc Rd 。
於一些體系中，R18 是鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R19 是不存在、H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R19 是不存在。
於一些體系中，R19 是H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R19 是H。
於一些體系中，R19 是鹵基(C1-4 烷基)。
於一些體系中，R19 是鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、 -CONRc Rd 、和-SO2 NRc Rd 。
於一些體系中，R19 是鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、 -CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自鹵素的取代基所取代。
於一些體系中，R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R15 是不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R15 是不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自鹵素的取代基所取代。
於一些體系中，R15 是-ORc 、-NRc Rd 、 -CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R17 是不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R17 是不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自鹵素的取代基所取代。
於一些體系中，R17 是-ORc 、-NRc Rd 、 -CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R18 是不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R18 是不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自鹵素的取代基所取代。
於一些體系中，R18 是-ORc 、-NRc Rd 、 -CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R19 是不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R19 是不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自鹵素的取代基所取代。
於一些體系中，R19 是-ORc 、-NRc Rd 、 -CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，當Z1 、Y1 和Y2 各自獨立地為C或N，R14 、R18 和R19 各自獨立地為不存在或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 RC 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R14 、R15 、R16 、R17 、R18 和R19 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基。
於一些體系中，R14 、R15 、R16 、R17 、R18 和R19 各自獨立地為C1-4 烷基。
於一些體系中，R14 、R15 、R16 、R17 、R18 和R19 各自獨立地為C1-3 烷基(即，甲基或乙基)。
於一些體系中，R14 是乙基。
於一些體系中，R14 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd 。於一些體系中，R14 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自鹵素的取代基所取代。
於一些體系中，R14 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R14 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：-ORc 和 -NRc Rd 。
於一些體系中，R14 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，R14 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自-CO2 H的取代基所取代。
於一些體系中，R14 是不存在、C1-4 烷基、或-CH2 -CO2 H。
於一些體系中，RC2 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd 。
於一些體系中，RC2 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自鹵素的取代基所取代。
於一些體系中，RC2 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，RC2 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：-ORc 和 -NRc Rd 。
於一些體系中，RC2 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，RC2 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自-CO2 H的取代基所取代。
於一些體系中，RC2 是不存在、C1-4 烷基、或-CH2 -CO2 H。
於一些體系中，R19 是甲基。
於一些體系中，R16 是乙基。
於一些體系中，R18 是甲基。
於一些體系中，Ra 是H、-Rc 、-CORc 、 -CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、或-CH2 CO2 Rc 。
於一些體系中，Ra 是H、C1-4 烷基、-CO(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)-OH、-CO(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)-NH2 、-CO(C1-4 烷基)-NH(C1-4 烷基)、或 -CO(C1-4 烷基)-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)。
於一些體系中，Ra 是H。
於一些體系中，Ra 是-Rc 、-CORc 、-CO2 H、 -CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、或-CH2 -CO2 Rc 。
於一些體系中，Ra 是-Rc 。於一些體系中，Ra 是-CORc 。於一些體系中，Ra 是-CO2 H。於一些體系中，Ra 是-CO2 Rc 。於一些體系中，Ra 是-SORc 。於一些體系中，Ra 是-SO2 Rc 。於一些體系中，Ra 是-CONH2 。於一些體系中，Ra 是-CONRc Rd 。於一些體系中，Ra 是-SO2 NH2 。於一些體系中，Ra 是-SO2 NRc Rd 。
於一些體系中，Ra 是-CH2 -CO2 Rc 。於一些體系中，Ra 是-CH2 -CO2 H。
於一些體系中，各個Rb 獨立地為C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、或-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)。
於一些體系中，各個Rb 獨立地為C1-4 烷基。
於一些體系中，各個Rb 獨立地為鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、或-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)。
於一些體系中，各個Rc 獨立地為H、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的 -C1-4 烷基-9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的-C1-4 烷基-9-10員雜芳基之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、 -CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd 。
於一些體系中，各個Rc 獨立地為H。
於一些體系中，各個Rc 獨立地為C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的 -C1-4 烷基-9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的-C1-4 烷基-9-10員雜芳基之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、 -CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd 。
於一些體系中，各個Rd 獨立地為H、羥基、或C1-4 烷基。於一些體系中，各個Rd 獨立地為H或C1-4 烷基。於一些體系中，各個Rd 獨立地為H或羥基。於一些體系中，各個Rd 獨立地為羥基或C1-4 烷基。於一些體系中，各個Rd 獨立地為H。於一些體系中，各個Rd 獨立地為C1-4 烷基。於一些體系中，各個Rd 獨立地為羥基。
於一些體系中，各個Re 獨立地為H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、-CO2 (C1-4 烷基)、 -(C1-4 烷基)胺基、-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基、-CO-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、-CO-(任意經取代的5-6員雜芳基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜芳基)， 其中該任意經取代的5-6員雜環烷基或任意經取代的5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd 。
於一些體系中，各個Re 獨立地為H。
於一些體系中，各個Re 獨立地為(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、-CO2 (C1-4 烷基)、 -(C1-4 烷基)胺基、-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基、-CO-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、-CO-(任意經取代的5-6員雜芳基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜芳基)， 其中該任意經取代的5-6員雜環烷基或任意經取代的5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd 。
於一些體系中，各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)。於一些體系中，各個Rf 獨立地為H或(C1-4 烷基)。於一些體系中，各個Rf 獨立地為H或羥基。於一些體系中，各個Rf 獨立地為羥基或(C1-4 烷基)。於一些體系中，各個Rf 獨立地為H。於一些體系中，各個Rf 獨立地為(C1-4 烷基)。於一些體系中，各個Rf 獨立地為羥基。
於一些體系中，各個RI 和RII 獨立地為(C1-6 烷基)氧基-。於一些體系中，各個RI 獨立地為(C1-6 烷基)氧基-。於一些體系中，各個RII 獨立地為(C1-6 烷基)氧基-。
於一些體系中，X5 是N。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，其中RA2 係選自H、鹵素、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-N(Re )(Rf )。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，其中RA2 係選自鹵素、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-N(Re )(Rf )。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，其中RA2 係選自 -OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-N(Re )(Rf )。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，其中RA2 係選自H、鹵素、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-NH2 。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，其中RA2 係選自鹵素、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-NH2 。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，其中RA2 係選自 -OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-NH2 。
於一些體系中，X6 是N。
於一些體系中，X6 是CRA1 ，其中RA1 係選自H、鹵素、羥基、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、-OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-N(Re )(Rf )。
於一些體系中，X6 是CRA1 ，其中RA1 係選自鹵素、羥基、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-N(Re )(Rf )。
於一些體系中，X6 是CRA1 ，其中RA1 係選自羥基、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-N(Re )(Rf )。
於一些體系中，X6 是CRA1 ，其中RA1 係選自 -OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-N(Re )(Rf )。
於一些體系中，X6 是CRA1 ，其中RA1 係選自H、鹵素、羥基、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、-OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-NH2 。
於一些體系中，X6 是CRA1 ，其中RA1 係選自鹵素、羥基、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-NH2 。
於一些體系中，X6 是CRA1 ，其中RA1 係選自羥基、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-NH2 。
於一些體系中，X6 是CRA1 ，其中RA1 係選自 -OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和-NH2 。
於一些體系中，X5 是N，及X6 是N。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，及X6 是CRA1 。於一些體系中，X5 是CRA2 ，及X6 是N。於一些體系中，X5 是N，及X6 是CRA1 。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，及X6 是CRA1 ，其中RA1 是-OCH3 ，及RA2 是-OCH2 CH2 CH2 OH。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，及X6 是CRA1 ，其中RA1 是H，及RA2 是-OCH2 CH2 CH2 OH。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，及X6 是CRA1 ，其中RA1 是-OH，及RA2 是-OCH2 CH2 CH2 OH。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，及X6 是CRA1 ，其中RA1 是-OCH3 ，及RA2 是-OCH2 CH2 CH2 COOH。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，及X6 是CRA1 ，其中RA1 是-OH，及RA2 是-OCH2 CH2 CH2 COOH。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，及X6 是CRA1 ，其中RA1 是-OCH3 ，及RA2 是-OCH2 CH2 CH2 NH2 。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，及X6 是CRA1 ，其中RA1 是-OH，及RA2 是-OCH2 CH2 CH2 NH2 。
於一些體系中，X6 是N，及X5 是CRA1 ，其中RA1 是-OCH2 CH2 CH2 OH。
於一些體系中，X6 是N，及X5 是CRA1 ，其中RA1 是-OCH2 CH2 CH2 COOH。
於一些體系中，X6 是N，及X5 是CRA1 ，其中RA1 是-OCH2 CH2 CH2 NH2 。
於一些體系中，X6 是N，及X5 是CRA1 ，其中RA1 是鹵素。
於一些體系中，X6 是N，及X5 是CRA1 ，其中RA1 是-OCH3 。
於一些體系中，X6 是N，及X5 是CRA1 ，其中RA1 是-OH。
於一些體系中，X5 是CRA2 ，及X6 是CRA1 ，其中RA1 是-OCH2 CH2 CH2 NH2 ，及RA2 是-OCH2 CH2 CH2 NH2 。
於一些體系中，RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、或-N(Re )(Rf )。
於一些體系中，X3 和X4 各自獨立地為S或NRf ，其中Rf 是H。
於一些體系中，X3 是S，及X4 是NRf ，其中Rf 是H。
於一些體系中，X9 是N或CR4 。於一些體系中，X9 是N。於一些體系中，X9 是CR4 。於一些體系中，X9 是CH。
於一些體系中，本發明係有關式(I’)、式(IA’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、或式(V’)的化合物，其中： r和s的總和是l或2； X3 和X4 各自獨立地為S或NRf ； X5 是N或CRA2 ；X6 是N或CRA1 ；X9 是N或CH； RA1 和RA2 各自獨立選自H、鹵素、羥基、 -OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、 -OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 和-NRe Rf 。 r是0，及RB1 和RB2 分別是H；或 r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是-CH=CH-、-CH2 CH2 -、-CH(OH)CH(OH)-、或-CH2 N(CH3 )CH2 -； s是0，Y1 、Y2 、Z1 和Z2 各自獨立地為O或S； s是0，W1 是C，RC1 是甲基； s是0，Z2 是C，RC2 是乙基； s是0，W1 是N，RC1 是不存在； s是0，Z2 是N，RC2 是不存在或乙基； s是1，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D是-CH2 CH2 CH2 -； R3 和R5 各自獨立地為-CONH2 、-CH2 NH2 、-NH2 、 -CH2 N(CH3 )2 、-CH2 NHC(O)CH3 或-NHC(O)CH3 ； R4 和R6 分別是H； R14 是不存在、甲基或乙基； R15 是不存在、H或甲基； R16 是不存在、H、甲基或乙基；及 R17 是不存在或甲基， 或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些體系中，該化合物是如式(I-B’)所示：
Figure 02_image045
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 、和Z2 各自獨立地為O、S、C、或N； X1 、X2 、W1 、和W2 各自獨立地為C或N； X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、R3 、R5 、Rd 和Rf 各自獨立地如式(IA’)中所定義； Rc 是C1-4 烷基； RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -； B是-鹵基(C1-5 烷基)、未經取代的-C1-5 烷基、或未經取代的-C2-5 烯基-； RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基；其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-6 烷基)-NH2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； Re 係選自H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-NH2 、-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基、和 -CO2 (C1-4 烷基)； R4 和R6 是H； R14 和RC2 各自獨立地為不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；R16 和RC1 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基；及 R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；及 各個RI 和RII 獨立地為(C1-6 烷基)氧基-； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(I-B’)所示，其中X9 是CR4 。
於一些體系中，該化合物是如式(ΙI-Β’)所示：
Figure 02_image047
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y2 和Z2 各自獨立地為O、S、C、或N； X2 和W2 各自獨立地為C或N； X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、R3 、R5 、Rd 和Rf 各自獨立地如式(IA’)中所定義； Rc 是C1-4 烷基； RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -； B是-鹵基(C1-5 烷基)、未經取代的-C1-5 烷基、或未經取代的-C1-5 烯基-； RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基；其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、 -(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、 -(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-6 烷基)-NH2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； Re 係選自H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-NH2 、-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基、和 -CO2 (C1-4 烷基)， R4 和R6 是H； RC2 是不存在、C1-4 烷基或-CH2 COOH； R16 和RC1 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基；及 R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、C1-4 烷基或鹵基(C1-4 烷基)；及 各個RI 和RII 獨立地為(C1-6 烷基)氧基-。
於一些體系中，該化合物是如式(II-B’)所示，其中X9 是CR4 。於一些體系中，該化合物是如式(Ι-Β’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基；其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、 -(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、 -(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-6 烷基)-NH2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(I-Β’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基；其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-；及 Re 係選自H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、和-CO2 (C1-4 烷基)； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b) W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b) Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、和X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(I-b’)所示：
Figure 02_image049
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 、和Z2 各自獨立地為O、S、C、或N； X1 、X2 、W1 、和W2 各自獨立地為C或N； X3 、X4 、X5 、X6 、和X9 各自獨立地如式(IA’)中所定義； B是-鹵基(C1-5 烷基)、未經取代的C1-5 烷基、或未經取代的-C2-5 烯基-； RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基，及其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-Ρ(O)(RI RII )2 、-(C1-6 烷基)-NH2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； Re 係選自H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-NH2 、-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基、和 -CO2 (C1-4 烷基)， 各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)； R4 和R6 是H； R14 和RC2 各自獨立地為不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；R16 和RC1 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基； R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；及 各個RI 和RII 獨立地為(C1-6 烷基)氧基-， 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b) Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(I-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中X9 是CR4 。
於一些體系中，該化合物是如式(II-b’)所示：
Figure 02_image051
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y2 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X2 和W2 各自獨立地為C或N； X3 、X4 、X5 、X6 、和X9 各自獨立地如文中所定義； B是-鹵基(C1-5 烷基)、未經取代的-C1-5 烷基、或未經取代的-C2-5 烯基-； RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基，及其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-6 烷基)-NH2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； Re 係選自H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-NH2 、-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基、和 -CO2 (C1-4 烷基)， 各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)； R4 和R6 是H； RC2 是不存在、C1-4 烷基或-CH2 COOH； R16 和RC1 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基； R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、C1-4 烷基或鹵基(C1-4 烷基)；及 各個RI 和RII 獨立地為(C1-6 烷基)氧基-。
於一些體系中，該化合物是如式(II-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中X9 是CR4 。
於一些體系中，該化合物是如式(I-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基，及其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-6 烷基)-NH2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b) Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，本發明化合物是如式(I-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基，及其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-；及 Re 是H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、或-CO2 (C1-4 烷基)； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b) Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(I-B’)、(II-Β’)、(I-b’)、或(II-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、 -N(Re )(Rf )、C1-4 烷氧基、苯基、和包括至少一個氮或氧作為環成員之任意經取代的5-6員雜芳基；各個Re 獨立地選自H、(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-NH2 、和-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基；及各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(I-B’)、(II-Β’)、(I-b’)、或(II-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、-N(Re )(Rf )、C1-4 烷氧基、苯基、和包括至少一個氮或氧作為環成員之任意經取代的5-6員雜芳基；各個Re 獨立地為H或(C1-4 烷基)；及各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(I-B’)、(II-Β’)、(I-b’)、或(II-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、-N(Re )(Rf )、C1-4 烷氧基、苯基、和包括至少一個氮或氧作為環成員之任意經取代的5-6員雜芳基；及Re 和Rf 各自獨立地為H或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(I-B’)、(II-Β’)、(I-b’)、或(II-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 或RA1 中之至少一者獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-N(Re )(Rf )、四氫吡喃、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、和嗎啉基；各個Re 獨立地選自H、(C1-4 烷基)、 -(C1-4 烷基)-NH2 、和-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基；及各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(Ι-Β’)、(ΙI-Β’)、(I-b’)、或(II-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 或RA1 中之至少一者獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-N(Re )(Rf )、四氫吡喃、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、和嗎啉基；各個Re 獨立地為H或(C1-4 烷基)；及各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(Ι-Β’)、(ΙI-Β’)、(I-b’)、或(II-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 或RA1 中之至少一者獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-N(Re )(Rf )、四氫吡喃、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、和嗎啉基；及Re 和Rf 各自獨立地為H或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(I-B’)、(II-Β’)、(I-b’)、或(II-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X1 、X2 、W1 和W2 各自獨立地為C或N； X3 和X4 各自獨立地為S或NRf ； X5 是N或CRA2 ； X6 是N或CRA1 ； B是未經取代的-C1-6 烷基、或未經取代的-C2-5 烯基-； RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-2個各自獨立地選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、未經取代的苯基、和未經取代的5-6員雜芳基； Re 是H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、或-CO2 (C1-4 烷基)； Rf 於每次出現時為H、羥基、或(C1-4 烷基)； R14 和RC2 各自獨立地為不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ；R16 和RC1 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基；及 R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b) Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-2個各自獨立地選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、未經取代的苯基、和未經取代的5-6員雜環烷基。
於一些體系中，該化合物是如式(I-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中 Y1 、Y2 、Z1 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X1 、X2 、W1 和W2 各自獨立地為C或N； X3 、X4 、X5 、X6 、和X9 各自獨立地如式(IA’)中所定義； B是未經取代的-C2-5 烯基-； RA2 和RA1 各自獨立地為H、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、胺基或胺基(C1-4 烷基)-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1個各自獨立地選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、和未經取代的5-6員雜芳基， R14 和RC2 各自獨立地為不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ； R16 和RC1 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基； R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii)當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1個各自獨立地選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、和未經取代的5-6員雜芳基。
於一些體系中，該化合物是如式(I-b’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X1 、X2 、W1 和W2 各自獨立地為C或N； X3 、X4 、X5 、X6 、和X9 各自獨立地如式(IA’)中所定義； B是未經取代的乙烯基； RA2 和RA1 各自獨立地為H、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，其中該任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經羥基取代； R14 和RC2 各自獨立地為不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ；R16 和RC1 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基；及 R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b) Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA2 和RA1 各自獨立地為H、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，其中該任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經羥基取代。
於一些體系中，該化合物是如式(I-bd’)所示：
Figure 02_image053
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X1 、X2 、W1 和W2 各自獨立地為C或N； X6 是N或CRA1 ； X9 是N或CR4 ； X3 、X4 、X9 、Rd 、和Rf 各自獨立地如文中所定義； RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -， D是-鹵基(C1-5 烷基)、未經取代的-C1-5 烷基、或未經取代的-C1-5 烯基-； RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -； B是-鹵基(C1-5 烷基)、未經取代的-C1-5 烷基、或未經取代的-C1-5 烯基-； RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基；其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、 -(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、 -(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-6 烷基)-NH2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； Re 係選自H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-NH2 、-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基、和 -CO2 (C1-4 烷基)； R4 和R6 是H； R14 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； R16 是不存在、H或C1-4 烷基； R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；及 各個RI 和RII 各自獨立地為(C1-6 烷基)氧基-， 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b) Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(I-bd’)所示：
Figure 02_image055
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X1 、X2 、W1 和W2 各自獨立地為C或N； X5 是N或CRA2 ； X6 是N或CRA1 ； X3 、X4 、X9 、Rd 、和Rf 各自獨立地如式(IA)中所定義； RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -； D是-鹵基(C1-5 烷基)、未經取代的-C1-5 烷基、或未經取代的-C2-5 烯基-； RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -； B是-鹵基(C1-5 烷基)、未經取代的-C1-5 烷基、或未經取代的-C2-5 烯基-； RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基；其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； Re 係選自H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、和-CO2 (C1-4 烷基)； R4 和R6 是H； R14 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； R16 獨立地為不存在、H或C1-4 烷基；及 R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b) Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基；其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
於一些體系中，該化合物是如式(I-bd’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中X9 是CR4 。
於一些體系中，該化合物是如式(I-bd’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、C1-6 烷氧基、苯基、和包括至少一個氮或氧作為環成員之任意經取代的5-6員雜芳基； 各個Re 獨立選自H、-(C1-4 烷基)-NH2 、和-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基；及 各個Rf 獨立地為H、羥基、或C1-4 烷基。
於一些體系中，該化合物是如式(I-bd’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、 -N(Re )(Rf )、C1-4 烷氧基、苯基、和包括至少一個氮或氧作為環成員之任意經取代的5-6員雜芳基；各個Re 獨立地為H或(C1-4 烷基)；及各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(I-bd’)，所示或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、 -N(Re )(Rf )、C1-4 烷氧基、苯基、和包括至少一個氮或氧作為環成員之任意經取代的5-6員雜芳基；及Re 和Rf 各自獨立地為H或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(I-bd’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 或RA1 中之至少一者獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-N(Re )(Rf )、四氫吡喃、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、和嗎啉基；各個Re 獨立選自H、(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-NH2 、和-(C1-4 烷基)C1-4 烷氧基；及各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(I-bd’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 或RA1 中之至少一者獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-N(Re )(Rf )、四氫吡喃、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、和嗎啉基；各個Re 獨立地為H或(C1-4 烷基)；及各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(I-bd’)所示，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中RA2 或RA1 中之至少一者獨立地為H、鹵素、羥基、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-，及該任意經取代的(C1-6 烷基)和任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-N(Re )(Rf )、四氫吡喃、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、和嗎啉基；及Re 和Rf 各自獨立地為H或(C1-4 烷基)。
於一些體系中，該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-e1)、(V-e2)、(V-f)、(V-f1)、(V-f2)、(V-f3)、(V-f4)、(V-f5)、(V-f6)、(V-f7)、(V-g)、(V-g1)、(V-g2)、(V-g3)、(V-g4)、(V-g5)、(V-g6)、(V-g7)、(V-h)、(V-h1)、(V-h2)、(V-h3)、(V-h4)、(V-h5)、(V-h6)、(V-h7)、(V-i)、(V-i1)、(V-i2)、(V-i3)、(V-i4)、(V-i5)、(V-i6)、或(V-i7)的化合物。
於一些體系中，該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)、式(V-d)、式(V-e)、式(V-e1)、或式(V-e2)：
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 、Z2 、X1 、X2 、W1 、W2 、X5 、X6 、X9 、X3 、X4 、RC1 、RC2 、R3 、R5 、R14 、R16 、R15 、R17 、R18 、R19 、Re 、和Rf 各自獨立地如式(V’)中所定義；及 RA2 和RA1 ，當存在時，各自獨立地為鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、和-COOH。
於一些體系中，該化合物是如式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)、式(V-d)、式(V-e)、或式(V-e2)所示，其中X9 是CH。
於一些體系中，該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-f)、式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、式(V-f6)、或式(V-f7)：
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y2 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X2 和W2 各自獨立地為C或N； X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、R16 、RC1 、Rc 、R3 、R5 、R17 、R18 、R19 、和Rd 各自獨立地如式(V’)中所定義；及 RC2 各自獨立地為不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，該化合物是如式(V-f)、式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、或式(V-f6)所示，其中X9 是CH。
於一些體系中，該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-g)、式(V-g1)、式(V-g2)、式(V-g3)、式(V-g4)、式(V-g5)、式(V-g6)、或式(V-f7)：
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y2 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X2 和W2 各自獨立地為C或N； X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、Rc 、RC1 、R3 、R5 、R16 、R17 、R18 、R19 、和Rd 各自獨立地如式(V’)中所定義；及 RC2 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，該化合物是如式(V-g)、式(V-g1)、式(V-g2)、式(V-g3)、式(V-g4)、式(V-g5)、或式(V-g6)所示，其中X9 是CH。
於一些體系中，該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-h)、式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、式(V-h6)、或式(V-h7)：
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 和Z1 各自獨立地為O、S、C或N； X1 和W1 各自獨立地為C或N； X5 、X6 、X9 、X3 、X4 、Rc 、R3 、R5 、R16 、R15 、R18 、R19 、RC1 、和Rd 各自獨立地如式(V’)中所定義；及 R14 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
於一些體系中，該化合物是如式(V-h)、式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、或式(V-h6)所示，其中X9 是CH。
於一些體系中，該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-i)、式(V-i1)、式(V-i2)、式(V-i3)、式(V-i4)、式(V-i5)、式(V-i6)、或式(V-i7)：
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： X9 、X3 、X4 、X5 、X6 、R3 、R5 、R16 、R18 、R19 、和RC1 各自獨立地如式(V’)中所定義。
於一些體系中，該化合物是如式(V-i)、式(V-i1)、式(V-i2)、式(V-i3)、式(V-i4)、式(V-i5)、或式(V-i6)所示，其中X9 是CH。
於一些體系中，當式(V’)的化合物是式(V-c)、式(V-f)、式(V-g)、式(V-h)、或式(V-i)，X3 和X4 中之至少一者是S，或X5 、X6 和X9 中之至少一者是N。
於一些體系中，當s是0且r是1，則X3 和X4 中之至少一者是S，或X5 、X6 和X9 中之至少一者是N。
於一些體系中，X3 和X4 中之至少一者是S，或X5 、X6 和X9 中之至少一者是N。
於一些體系中，X3 和X4 中之至少一者是S。
於一些體系中，X5 、X6 和X9 中之至少一者是N。
於一些體系中，X5 、X6 、和X9 分別是CH；及X3 和X4 分別是N。
於一些體系中，X5 、X6 、和X9 分別是CH；X3 是S；及X4 是N。
於一些體系中，X5 和X9 分別是CH；及X6 、X3 、和X4 分別是N。
於一些體系中，X5 和X9 分別是CH；X6 和X4 分別是N；及X3 是S。
於一些體系中，X5 和X9 分別是CH；X6 和X3 分別是N；及X4 是S。
於一些體系中，X5 是CH；X6 、X4 、和X9 分別是N；及X3 是S。
於一些體系中，本發明化合物不是選自下列：
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
於一些體系中，本發明化合物不是下列： (E)-N,N’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(5-胺甲醯基-7-(2-羥基乙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-N,N’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(5-胺甲醯基-7-羥基-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-羥基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺； N,N’-((((1S,2S)-環丙烷-1,2-二基)雙(亞甲基))雙(5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-1,1’-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(2,5-二甲基呋喃-3-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺)； (E)-N,N’-(己-3-烯-1,6-二基雙(5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺； (E)-N,N’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(5-胺甲醯基-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-N,N’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(5-胺甲醯基-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-1,1’-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺)； (E)-1,1’-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺)； (Z)-4-胺甲醯基-1,15-雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-8,9,16,19-四氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五烷並[3,2,1-cd:8,9,10-c’d’]二茚-12-甲酸； (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(呋喃-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(呋喃-2-甲醯胺基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺； (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺； (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺； (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1H-吡咯-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(1H-吡咯-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺； (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺； (Z)-1,15-雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-8,9,16,19-四氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五烷並[3,2,1-cd:8,9,10-c’d’]二茚-4,12-二甲醯胺； N-(5-胺甲醯基-1-(2-((1R,2R)-2-(2-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)乙基)環丙基)乙基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-(2-羥基乙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺； (E)-2-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)乙酸； (E)-2-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-(2-羥基乙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)乙酸； (E)-1,15-雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-N-(2-羥基乙基)-8,9,16,19-四氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五烷並[3,2,1-cd:8,9,10-c’d’]二茚-4,12-二甲醯胺； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺；或 (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺。
本發明的代表化合物包含實例的化合物。須指明的是，本發明包括式(I’)、式(IA’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、和式(V’)的化合物之游離鹼和其鹽，例如其藥學上可接受的鹽。於一些體系中，本發明係有關式(I’)、式(IA’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、和式(V’)的化合物之游離鹼形式。於一些體系中，本發明係有關式(I’)、式(IA’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、和式(V’)的化合物之鹽形式，特別是藥學上可接受的鹽。須另外指明的是，於一些體系中，本發明係有關實例化合物之游離鹼形式。於一些體系中，本發明係有關實例化合物之鹽形式，特別是藥學上可接受的鹽。
於一些體系中，在式(I’)、(IA’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(I-B’)、(I-b’)、(II-B’)、(II-b’)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-e1)、(V-e2)、(V-h)、(V-h1)、(V-h2)、(V-h3)、(V-h4)、(V-h5)、(V-h6)、或(V-h7)的化合物中，環1係選自下列中之任一者：
Figure 02_image121
其中： R14 、R15 、R19 和RC1 各自獨立地為H、C1-4 烷基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基或任意經取代的C1-4 烷基係經鹵素或-CO2 H取代。
於一些體系中，該C1-4 烷基是甲基或乙基。
於一些體系中，該C1-4 烷基是經-COOH取代的甲基。
於一些體系中，在式(I’)、(IA’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(I-B’)、(I-b’)、(II-B’)、(II-b’)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-e1)、(V-e2)、(V-f)、(V-f1)、(V-f2)、(V-f3)、(V-f4)、(V-f5)、(V-f6)、(V-f7)、(V-g)、(V-g1)、(V-g2)、(V-g3)、(V-g4)、(V-g5)、(V-g6)、或(V-g7)的化合物中，環2係選自下列中之任一者：
Figure 02_image123
其中： R16 、R17 、R18 和RC2 各自獨立地為H、C1-4 烷基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基是經鹵素或-CO2 H取代。
於一些體系中，R16 、R17 、R18 和RC2 中之一或多者是甲基、乙基、或經-COOH取代的甲基， 先決條件是當r是1，s是0，環1是
Figure 02_image125
，及環2是
Figure 02_image127
，則X3 和X4 中之至少一者是S，或X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N。
於一些體系中，R16 、R17 、R18 和RC2 中之一或多者是甲基、乙基、或經-COOH取代的甲基， 先決條件是當r是1，s是0，環1是
Figure 02_image129
，及環2是
Figure 02_image131
，則X3 和X4 中之至少一者是S，或X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N。
於一些體系中，環1和環2各自獨立地選自下列中之任一者：
Figure 02_image133
Figure 02_image135
於一些體系中，本發明化合物是選自表1中所列示的化合物、或其互變異構體、或其前藥、或其鹽，特別是其藥學上可接受的鹽。
Figure 02_image137
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
Figure 02_image147
Figure 02_image149
Figure 02_image151
Figure 02_image153
Figure 02_image155
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Figure 02_image159
Figure 02_image161
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
Figure 02_image181
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
Figure 02_image201
於一些體系中，本發明化合物是下列化合物：
Figure 02_image203
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些體系中，本發明化合物是下列化合物：
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些體系中，本發明化合物是下列化合物：
Figure 02_image225
或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
於一些體系中，本發明化合物是實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、50a、51、或52，或化合物111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、147、149、150、151、152、153、154、155、或182。於一些體系中，本發明化合物是實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、或49，或化合物111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138。於一些體系中，本發明化合物是化合物139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152或153。於一些體系中，本發明化合物是化合物63、95、109、135、143、144、145、146、或148。於一些體系中，本發明化合物是化合物63、95、109、135、145、或146。於一些體系中，本發明化合物是化合物143、144、或148。
於一些體系中，本發明化合物是實例2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、50a、51、或52，或化合物111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、140、141、142、143、144、145、147、149、150、151、152、153、154、155、或182。於一些體系中，本發明化合物是實例2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、或49，或化合物111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138。於一些體系中，本發明化合物是化合物140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152或153。
於一些體系中，本發明化合物是實例37(即，化合物74)或化合物119。
於一些體系中，本發明化合物是實例26(即，化合物63)、實例45(即，化合物95)、實例48(即，化合物109)、或實例50(即，化合物146)。
於一些體系中，本發明化合物是實例45(即，化合物95)或實例48(即，化合物109)。
於一些體系中，本發明化合物是實例26(即，化合物63)。
於一些體系中，本發明化合物是實例45(即，化合物95)。
於一些體系中，本發明化合物是實例48(即，化合物109)。
於一些體系中，本發明化合物是實例50(即，化合物146)。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心(亦稱為掌性中心)，例如掌性碳、或掌性-SO-部份。包括一或多個掌性中心之本發明化合物可以外消旋混合物、非鏡像異構物混合物、富含鏡像異構物的混合物、富含非鏡像異構物的混合物、或鏡像異構物純質或非鏡像異構物純質的個別立體異構物之形式存在。
本發明化合物中之掌性中心的立體化學通常是表示於化合物名稱中和/或於文中描述的化學結構式中。當本發明化合物或文中描述的化學結構式中之掌性中心的立體化學未明確指明時，則該結構意圖涵蓋任何立體異構物和其全部混合物。因此，本發明涵蓋式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其鹽之全部異構物，不論是為單離的個別異構物，例如實質上不含有其他異構物(即純質)，或為混合物(即外消旋物和外消旋混合物)。單離的個別異構物，例如實質上不含有其他異構物(即純質)，可被單離至存在有少於10%，特別是少於約1%，例如少於約0.1%，的其他異構物。
本發明化合物之個別的立體異構物可使用熟悉此項技術之人士習知的方法解析(或立體異構物的混合物可被提濃)。例如，所述的解析可利用下列進行：(1)形成非鏡像異構物鹽、錯合物或其他衍生物；(2)利用立體異構物-特異性試劑之選擇性反應，例如酶促氧化或還原反應；或(3)於掌性環境中之氣體-液體層析法或液體層析法，例如，於掌性撐體(例如結合有掌性配體的矽膠)上或在掌性溶劑的存在下。須明白的是，當利用上述分離方法中之一者將所欲的立體異構物轉換成另一化學個體時，必須有額外的步驟以釋放出所欲的形式。或者，特定的立體異構物可利用不對稱合成法使用光學活性試劑、被作用物、觸媒或溶劑而合成，或是利用不對稱轉形法將一個鏡像異構物轉換成另一個鏡像異構物。
本發明亦包含本發明化合物的各種氘化形式。連結至碳原子之各個可利用的氫原子可獨立地以氘原子取代。熟悉此項技術之人士將明白如何合成本發明化合物的氘化形式。例如，α-氘化的α-胺基酸可由市面購買得到或可利用慣用技術製備(見例如：Elemes, Y. and Ragnarsson, U., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40)。使用此類化合物可用於製備在掌性中心的氫原子被氘原子取代之化合物。可以使用其他市售的氘化起始材料於製備本發明化合物之氘化類似物(見例如：甲基-d3 -胺，購自Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)，或其可利用慣用技術使用氘化試劑而製備(例如藉由使用氘化鋁鋰或氘硼化鈉的還原反應，或藉由金屬-鹵素交換反應及接著以D2 O或甲醇-d3 驟息反應)。
式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物之適合的藥學上可接受的鹽可包含酸加成鹽或鹼加成鹽。對於適合的藥學上可接受的鹽之討論可參見Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)和P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich: Wiley-VCH/VHCA (2002)。
包含鹼性胺或其他鹼性官能基之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物之鹽類可利用先前技術已知之任何適合的方法製備，例如以適合的無機或有機酸處理游離鹼。如此形成之藥學上可接受的鹽的範例包含乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽(cyclamate)、十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(edisylate)、乙烷磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽(半-反丁烯二酸鹽等)、半乳酸鹽(黏酸鹽)、龍膽酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽(gluconate)、葡醣醛酸鹽(glucuronate)、麩胺酸、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽(hippurate)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽(二鹽酸鹽等)、氫碘酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸鹽(mandelate)、甲磺酸鹽(mesylate)、萘-1,5-二磺酸鹽(napadisylate)、萘磺酸鹽(napsylate)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、磷酸鹽(二磷酸鹽等)、丙酸、焦麩胺酸、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽(tosylate)、十一碳烯酸鹽(undecylenate)、1-羥基-2-萘甲酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(isethionate)、2-酮基戊二酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、和4-胺基水楊酸鹽。
包含羧酸或其他酸性官能基之所揭示的化合物之鹽類可經由與適合的鹼反應而製備。此藥學上可接受的鹽可經由與可提供藥學上可接受的陽離子之鹼反應而製備，所述的鹽包含鹼金屬鹽(尤其是鈉和鉀)、鹼土金屬鹽(尤其是鈣和鎂)、鋁鹽和銨鹽，以及由例如下列之生理上可接受的有機鹼製得的鹽類：三甲胺、三乙胺、嗎啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶(picoline)、二環己胺、N,N-二苄基乙二胺、2-羥基乙胺、雙-(2-羥基乙基)胺、三-(2-羥基乙基)胺、普魯卡因(procaine)、二苄基哌啶、脫氫松香胺(dehydroabietylamine)、N,N-雙脫氫松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、柯林鹼(collidine)、膽鹼、奎寧、喹啉和鹼性胺基酸(例如離胺酸和精胺酸)。
本發明的範圍包含式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物之鹽類的所有可能的化學計量形式和非化學計量形式(例如氫溴酸鹽、二氫溴酸鹽、反丁烯二酸鹽、半-反丁烯二酸鹽等)。
須指明的是，當所揭示的化合物或其鹽是被命名或以結構描述時，該化合物或鹽，包含其溶劑合物(特別是水合物)，可以結晶形式、非結晶形式或其混合物存在。化合物或鹽，或其溶劑合物(特別是水合物)，可能亦展現多型性(polymorphism)(即，發生不同的結晶形式的能力)。這些不同的結晶形式通常稱為“多型體” (polymorph)。須指明的是，本發明包含任何本發明化合物之所有的多型體，例如文中所命名或以結構描述之任何化合物(包含其任何鹽類和/或溶劑合物(特別是水合物))之所有多型形式(polymorphic form)。
多型體具有相同的化學組成，但在結晶的固體狀態之堆疊、幾何配置、和其他描述性質方面並不相同。因此，多型體可具有不同的物理性質，例如外形、密度、硬度、變形性、安定性、和溶解性質。多型體通常展現不同的熔點、IR光譜、和X-射線粉末繞射圖案，這些可用於鑑識。須明白的是，不同的多型體可被產生，例如，藉由變化或調整用於結晶/再結晶化合物的條件。多型形式可使用多種傳統分析技術加以特徵化和區別，包含，但不限於，X-射線粉末繞射(XRPD)圖案、紅外光(IR)光譜、拉曼光譜、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、和固態核磁共振(SSNMR)。
熟悉此項技術之人士將明白，當在結晶期間溶劑分子併入晶格時，可能形成式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物之藥學上可接受的溶劑合物(特別是水合物)，包含式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑合物。溶劑合物可能涉及非水性溶劑例如乙醇，或者可能涉及水，作為併入晶格的溶劑。當水是併入晶格的溶劑時，該溶劑合物通常稱為“水合物”。
本發明的範圍包含所有可能的化學計量和非化學計量的鹽和/或水合物形式。
適合用於醫藥之本發明化合物之鹽類和溶劑合物(例如水合物和鹽類的水合物)是其平衡離子或所結合的溶劑為藥學上可接受之鹽類和溶劑合物。具有非藥學上可接受的平衡離子之鹽類是在本發明的範圍內，例如，在製備本發明的其他化合物時用作為中間物。
通常，藥學上可接受的鹽可藉由適當地使用所欲的酸或鹼而輕易地製得。所得的鹽可自溶液結晶或沉澱，或利用研磨形成，及可藉由過濾或蒸發溶劑而回收得到。
由於本發明化合物意欲用於藥學組成物，可立即明白的是其較佳分別以實質上純質的形式提供，例如至少60%純度，更適當的是至少75%純度，且較佳是至少85%純度，尤其是至少98%純度(%是以重量為基準計)。化合物之不純的製劑可用於製備藥學組成物中所用之更純的形式。
本發明涵蓋本發明化合物之所有前藥，當投服至接受者時，其可(直接或間接)提供本發明化合物或其活性代謝物或殘餘物。此種衍生物可為熟悉此項技術之人士所認可，而無須過度的實驗。然而，可參考Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice所揭示的內容，其有關此種衍生物的內容以引用方式併入本文。
另外須明白的是，本發明範圍包含本發明化合物之任何游離鹼形式之所有互變異構體形式或異構物形式以及所有可能的化學計量和非化學計量的鹽形式。本發明化合物係用於治療或預防STING的調節為有利益之疾病和病症。此種STING媒介的疾病和病症包含炎症、過敏和自體免疫疾病、傳染性疾病、癌症和癌前症候群。本發明化合物亦可用作為免疫原性組成物或疫苗佐劑。因此，本發明係有關一種調節STING之方法，其包括使細胞與本發明化合物接觸。使用方法 / 用途
於一些體系中，本發明提供用於抗體-STING激動劑候選物之化合物。於一些體系中，該抗體-STING激動劑共軛物含有連結子(linker)。本發明進一步提供用於治療之抗體-STING激動劑共軛物。本發明進一步提供上述的抗體-STING激動劑共軛物之用於製備藥物的用途。於一些體系中，該STING激動劑具有或經修飾至含有可與抗體上的結合點反應之基團。
本發明之一方面提供一種治療或預防STING媒介的疾病和病症之方法，其中激動STING是有利益的。疾病/病症的例子包含，但不限於，癌症、傳染性疾病(例如HIV、HBV、HCV、HPV、和流感)、疫苗佐劑。
於一些體系中，STING途徑可藉由對激動的胞質核酸回應而正調控(upregulating)腫瘤內多種細胞類型中之IFNβ和干擾素(IFN)-刺激的基因(ISG)而誘發抗腫瘤免疫性。
於一些體系中，本發明提供用於治療之本發明化合物。本發明亦提供用於治療之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明特別提供用於治療STING-媒介的疾病或病症之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明亦提供用作為疫苗佐劑之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。因此，本發明亦提供一種免疫原性組成物或疫苗佐劑，其包括式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。
於本發明的另一體系中，提供一種組成物，其包括式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽、及一或多種免疫刺激劑。
於一些體系中，本發明提供用於治療STING-媒介的疾病或病症和/或用作為免疫原性組成物或疫苗佐劑之本發明化合物。於一些體系中，本發明提供用於改善由於STING-媒介的疾病或病症所導致之持續的器官受損或傷害之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明進一步提供本發明化合物之用於製備供治療STING-媒介的疾病或病症之藥物的用途。本發明進一步提供式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(特別是其藥學上可接受的鹽)之用於製備供治療STING-媒介的疾病或病症(例如文中所述的疾病和病症)之藥物的用途。
本發明進一步提供式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(特別是其藥學上可接受的鹽)之用於製備疫苗的用途。本發明進一步提供式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽於製備供治療或預防疾病之免疫原性組成物或疫苗組成物(包括抗原或抗原性組成物)之用途。
於一些體系中，本發明係有關一種治療STING-媒介的疾病或病症之方法，其包括予需要的人類投服以治療有效量之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽，特別是其藥學上可接受的鹽。
於一些體系中，本發明係有關一種治療或預防疾病之方法，其包括予罹患或易患該疾病的人類對象投服以免疫原性組成物或疫苗組成物，其包括抗原或抗原性組成物及式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。
於一些體系中，本發明係有關式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療炎症、自體免疫疾病、過敏疾病、傳染性疾病、HIV感染、AIDS感染、HCV感染、流感或人類乳突病毒(HPV)感染。於另一方面，本發明提供一種治療炎症、自體免疫疾病、過敏疾病、傳染性疾病、HIV感染、AIDS感染、HCV感染、流感或人類乳突病毒(HPV)感染之方法，其包括予需要的人類投服以治療有效量之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。於另一方面，本發明提供式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於製備供治療炎症、自體免疫疾病、過敏疾病、傳染性疾病、HIV感染、AIDS感染、HCV感染、流感或人類乳突病毒(HPV)感染之藥物。
本文中，用語“癌症”和“腫瘤”(neoplasm、tumor)可互換使用，不論單數或複數形式，意指經歷惡性轉化致使其宿主生物發生病理化的細胞。經由公認的技術，尤其是組織學檢查，原發性癌細胞與非癌細胞可以很容易地區別。本文中，癌細胞的定義不僅包括原發性癌細胞，亦包括源自癌細胞祖先的任何細胞。這包括轉移的癌細胞、及源自癌細胞的體外培養物和細胞系。當提及通常表現為實體腫瘤的癌症類型時，“臨床可檢測”的腫瘤是指基於腫瘤塊而可檢測的腫瘤，例如，經由電腦斷層掃描(CT)掃描、核磁共振成像(MRI)、X-射線、超音波或觸診的程序進行身體檢查，及/或由於從患者獲得的樣品中之一種或多種癌症特異性抗原的表現而可檢測的腫瘤。腫瘤可以是造血性(hematopoietic)(或血液學的(hematologic、hematological)或血液相關的)癌症，例如源自血細胞或免疫細胞的癌症，其可稱為“液體腫瘤”。基於血液學腫瘤之臨床病況的明確實例包括白血病，例如慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和急性淋巴細胞性白血病；漿細胞惡性腫瘤，例如多發性骨髓瘤、MGUS和Waldenstrom巨球蛋白血症；淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金淋巴瘤等。
癌症可以是其中存在有異常數量之胚細胞或非所欲的細胞增殖或被診斷為血液學癌症的任何癌症，其包括淋巴樣(lymphoid)惡性腫瘤和髓樣(myeloid)惡性腫瘤二者。髓樣惡性腫瘤包括但不限於急性髓樣(或骨髓細胞性(myelocytic)或骨髓性(myelogenous)或骨髓胚細胞性(myeloblasts))白血病(未分化或已分化)、急性前髓樣(或前骨髓細胞性或前骨髓性或前骨髓胚細胞性)白血病、急性骨髓單核球性(或骨髓單核胚細胞性)白血病、急性單核細胞性(或單核胚細胞性)白血病、紅血球性白血病和巨核細胞性(或巨核胚細胞性)白血病。這些白血病可以統稱為急性髓樣(或骨髓細胞性或骨髓性)白血病(AML)。髓樣惡性腫瘤亦包括骨髓增生性疾病(MPD)，其包括但不限於慢性骨髓性(或髓樣)白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、原發性血小板過多症(或血小板增多症)、和真性紅細胞增多症(PCV)。髓樣惡性腫瘤亦包括骨髓化生不良(或骨髓化生不良症候群或MDS)，其可稱為難治性貧血(RA)、伴有過量母細胞的難治性貧血(RAEB)、和伴有過量轉化中的母細胞的難治性貧血(RAEBT)；以及有或沒有血管生成性髓樣化生的骨髓纖維化(MFS)。
造血性癌症(hematopoietic cancer)亦包括淋巴樣惡性腫瘤，可能會影響淋巴結、脾臟、骨髓、周圍血液和/或淋巴結外部位。淋巴樣癌症包括B細胞惡性腫瘤，其包括但不限於B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。B-NHL可能是無痛的(或低級的)、中級的(或攻擊性的)或高級的(非常攻擊性的)。無痛B細胞淋巴瘤包括濾泡性淋巴瘤(FL)；小淋巴細胞型淋巴瘤(SLL)；邊緣區淋巴瘤(MZL)，包括淋巴結性MZL、淋巴結外性MZL、脾臟MZL、和帶有絨毛狀淋巴細胞的脾臟MZL；淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL)；和與黏膜相關的淋巴樣組織(MALT或結外邊緣區)淋巴瘤。中級B-NHL包括有或沒有白血病侵襲的被套細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性大細胞(或3級或3B級)淋巴瘤、和原發性縱隔腔淋巴瘤(PML)。高級B-NHL包括Burkitt淋巴瘤(BL)、Burkitt樣淋巴瘤、小型非切割細胞淋巴瘤(SNCCL)和淋巴母細胞淋巴瘤。其他B-NHL包括免疫母細胞淋巴瘤(或免疫細胞瘤)、原發性滲出性淋巴瘤、HIV相關(或AIDS相關)淋巴瘤、和移植後淋巴增生性疾病(PTLD)或淋巴瘤。B細胞惡性腫瘤亦包括但不限於慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、前淋巴細胞性白血病(PLL)、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)、髮樣細胞白血病(HCL)、大顆粒性淋巴細胞(LGL)白血病、急性淋巴樣(或淋巴細胞性或淋巴母細胞性)白血病、和Castleman氏病。NHL亦可能包括T細胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)，其包括但不限於待分類的(NOS) T細胞非霍奇金淋巴瘤、周圍性T細胞淋巴瘤(PTCL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母細胞淋巴樣疾病(AILD)、鼻天然殺手(NK)細胞/T細胞淋巴瘤、γ/δ淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫、和Sezary症候群。
造血性癌症亦包括霍奇金淋巴瘤(或疾病)，其包括典型霍奇金淋巴瘤、結節硬化型霍奇金淋巴瘤、混合細胞型霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞為主型(LP)霍奇金淋巴瘤、結節型LP霍奇金氏淋巴瘤、和淋巴細胞缺乏型霍奇金淋巴瘤。造血性癌症亦包括漿細胞疾病或癌症，例如多發性骨髓瘤(MM)，其包括無症狀MM、意義不明(或未知或不清楚)的單株伽瑪球蛋白病(MGUS)、(骨、髓外)漿細胞瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL)、Waldenstrom巨球蛋白血症、漿細胞白血病、和原發性類澱粉沉積症(AL)。造血性癌症可亦包括其他造血細胞的其他癌症，該其他造血細胞包括多形核白血球細胞(或嗜中性白血球細胞)、嗜鹼性白血球細胞、嗜酸性白血球細胞、樹突狀細胞、血小板、紅血球細胞和天然殺手細胞。本文中，含有造血細胞的組織稱為“造血細胞組織”，其包括骨髓；周圍血液；胸腺；和周圍淋巴組織，例如脾、淋巴結、與黏膜相關的淋巴樣組織(例如與腸道相關的淋巴樣組織)、扁桃腺、派伊爾氏斑塊(Peyer’s patches)和闌尾、以及與其他黏膜相關的淋巴樣組織(例如支氣管襯裡細胞)。
於一些體系中，本發明係有關用於治療癌症和癌前症候群之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。於另一方面，本發明提供一種治療癌症和癌前症候群之方法，其包括予需要的人類投服以治療有效量之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。於另一方面，本發明提供用於製備供治療癌症和癌前症候群的藥物之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明化合物可用於治療身體的任何組織和器官的炎症，包含肌肉骨骼炎症、血管炎症、神經炎症、消化系統炎症、眼部炎症、生殖系統的炎症、和其他炎症。
本發明化合物可能具有潛在有利益的抗腫瘤作用之癌症疾病和病況的實例包括但不限於肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭癌、頸部癌、子宮癌、卵巢癌、胃癌、結腸癌、乳癌、食道癌、小腸癌、腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、尿道癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、輸尿管癌、膀胱癌、腎癌或肝癌；直腸癌；肛門區域的癌症；輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、腎盂癌、腎細胞癌；軟組織肉瘤；黏液瘤；橫紋肌瘤；纖維瘤；脂肪瘤；畸胎瘤；膽管癌；肝母細胞瘤；血管肉瘤；血管瘤；肝癌；纖維肉瘤；軟骨肉瘤；骨髓瘤；慢性或急性白血病；淋巴細胞性淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；中樞神經系統腫瘤；脊柱腫瘤；鱗狀細胞癌；滑膜肉瘤；惡性胸膜間皮瘤；腦幹神經膠質瘤；垂體腺瘤；支氣管腺瘤；軟骨瘤性錯構瘤；間皮瘤；霍奇金氏病；或上述癌症中之一或多者的組合。
適合地，本發明係有關一種用於治療或減輕癌症嚴重程度的方法。在一些體系中，本發明化合物可用於治療肉瘤、乳癌、結腸直腸癌、胃食道癌、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎亮細胞癌(RCC)、淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。適合地，本發明係有關一種用於治療或減輕哺乳動物(包括人類)的癌前症候群的嚴重程度之方法。
於一方面，人類患有實體瘤。於一方面，所述腫瘤係選自頭頸癌、胃癌、黑素瘤、腎細胞癌(RCC)、食道癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌和胰臟癌。在一些體系中，人類患有液體腫瘤，例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、多發性骨髓瘤、慢性淋巴母細胞性白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤、急性髓樣白血病和慢性骨髓性白血病。
於一些體系中，本發明化合物可用於治療皮膚癌(例如，非黑素瘤皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌)或光化性角化病。除了用於清除淺表皮膚癌之方面的功效之外，本發明化合物亦可以預防受治療患者之後續的皮膚癌和惡變前的光化性角化病之發展。
本發明化合物亦可用於治療一種或多種折磨哺乳動物的疾病，所述疾病的特徵在於與新血管形成和/或血管通透性相關的疾病、細胞纖維化疾病和代謝疾病之領域中之細胞增殖。
本發明化合物可用於治療神經退行性疾病。神經退行性疾病的例子包括但不限於多發性硬化症、亨丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、阿滋海默症、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
本發明化合物可用於治療傳染性疾病，所述傳染性疾病是由病原體感染引起或與之同時發生的任何疾病，所述病原體係源自於細菌、源自於DNA病毒家族或源自於RNA病毒家族。
本發明化合物可單獨使用或其他治療劑組合使用。作為免疫反應的調節劑，本發明化合物亦可於單一療法或與另一治療劑組合而應用於治療調節STING為有利益的疾病和病況。因而，根據本發明之組合療法包括投服式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽、和至少一種其他的治療活性劑。於一些體系中，根據本發明之組合療法包括投服至少一種式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽、和至少一種其他治療劑。式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽和其他治療劑可於單一藥學組成物中一起投服，或分開投服，且當分開投服時，其可同時進行或以任何順序依序進行。式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽和其他治療劑之用量以及相對的投服時機將經選擇以達到所欲的組合治療功效。因此，於另一方面，本發明提供一種包括式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一或多種其他的治療劑之組合。
式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽可與一或多種下列組合使用：可用於預防或治療例如過敏疾病、炎性疾病、或自體免疫疾病之其他的治療劑、抗原免疫療法、抗組織胺藥、類固醇、NSAID、支氣管擴張藥、甲胺蝶呤(methotrexate)、白三烯調節劑、單株抗體療法、受體療法、或抗原非特異性免疫療法。
式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽可與放射療法和/或手術和/或至少一種可用於治療癌症和癌前症候群的其他治療劑組合使用。此組合可使用任何抗腫瘤劑、抗微管劑、抗有絲分裂劑、激素、激素類似物、訊號傳導途徑抑制劑、蛋白質酪胺酸激酶、或抗血管生成治療劑。
免疫治療方案所用的試劑、促進細胞凋亡(proapoptotic)方案所用的治療劑、或細胞週期訊號傳導抑制劑亦可與式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物組合使用。
於一些體系中，本發明的組合包括式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽(特別是其藥學上可接受的鹽)，和至少一種抗腫瘤劑、抗微管劑、抗有絲分裂劑、激素、激素類似物、訊號傳導途徑抑制劑、蛋白質酪胺酸激酶、或抗血管生成治療劑，或其組合。
用於與(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽組合使用或共同投服之其他的治療劑(例如抗腫瘤劑)的更多例子是免疫調節劑。
本文中，“免疫調節劑”意指影響免疫系統之包含單株抗體的任何物質。免疫調節劑可作為抗腫瘤劑而用於治療癌症。例如，免疫調節劑包含，但不限於，抗-CTLA-4抗體例如伊匹單抗(ipilimumab)(YERVOY)、和抗-PD-1抗體(Opdivo/nivolumab(納武單抗)和Keytruda/ pembrolizumab(派姆單抗))。其他免疫調節劑包含，但不限於，ICOS抗體、OX-40抗體、PD-Ll抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體、41BB抗體和GITR抗體。
用於與本發明化合物組合使用或共同投服之其他的治療劑(例如抗腫瘤劑)的更多例子是抗-PD-Ll劑(即抗-PD-Ll抗體)或PD-1拮抗劑。
因此，於一些體系中，提供治療需要的人類之方法，其包括投服式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽及至少一種免疫調節劑。於一些體系中，免疫調節劑係選自ICOS激動劑抗體、OX-40抗體、和PD-1抗體。於一些體系中，人類罹患癌症。本文亦提供一種式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽與至少一種免疫調節劑組合用於治療需要的人類之用途。
用於與式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽組合使用或共同投服之其他的治療劑的更多例子是免疫刺激劑。
本文中，“免疫刺激劑”意指可刺激免疫系統的任何試劑。本文中，免疫刺激劑包含，但不限於，疫苗佐劑，例如Toll-樣受體激動劑、T-細胞檢查點阻斷劑(例如mAbs對PD-1和CTL4)、和T-細胞檢查點激動劑(例如激動劑mAbs對OX-40和ICOS)。本文中，“免疫刺激劑”意指可刺激免疫系統的任何試劑。本文中，免疫刺激劑包含，但不限於，疫苗佐劑。
本文中，用語“Toll-樣受體”(或“TLR”)意指感知微生物產物和/或引發適應的免疫反應之Toll-樣受體家族蛋白質的一成員或其片斷。於一些體系中，TLR活化樹突狀細胞(DC)。Toll-樣受體(TLR)是為模式辨識受體(pattern recognition receptor)家族，其最初被鑑定為辨識微生物病原體之先天免疫系統感知器。TLR辨識微生物中不同的結構，通常稱為“PAMP”(病原相關分子模式)。結合至TLR的配體涉及誘發製造與發炎和免疫性相關的因子之一連串的細胞內訊號傳導途徑。
於一些體系中，與本發明化合物組合使用的免疫刺激劑是TLR4激動劑。於一些體系中，TLR4激動劑意指CRX-601和CRX-527。此外，另一較佳體系使用TLR4激動劑CRX 547。又另一體系包含AGP，例如CRX 602或CRX 526，其對具有較短的二級醯基或烷基鏈的AGP提供較高的安定性。
因此，於一些體系中，本發明提供治療需要的人類之方法，其包括投服式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽和至少一種免疫刺激劑。於一些體系中，該免疫刺激劑是TLR4激動劑。於一些體系中，該免疫刺激劑是AGP。於又另一體系中，該TLR4激動劑係選自式CRX-601、CRX-527、CRX-547、CRX-602、或CRX-526所示的化合物。於一些體系中，人類罹患癌症。本文亦提供式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽與至少一種免疫刺激劑組合用於治療需要的人類之用途。
除了上述的免疫刺激劑，本發明的組成物可另外包括其他的治療劑，所述之治療劑由於本身的佐劑性質而可用於刺激免疫系統以對存在於失活腫瘤細胞中之癌症抗原產生反應。此類佐劑包含，但不限於，脂質、脂質體、誘發先天免疫性的失活細菌(例如失活或減毒的單核細胞增生李斯特菌)、經由(NOD)-樣受體(NLR)、以視黃酸可誘導型基因為基礎的(RIG)-I-樣受體(RLR)、及/或C-型凝集素受體(CLR)而調停先天免疫活化的組成物。
TLR激動劑，由於其佐劑性質，較佳與其他疫苗、佐劑和/或免疫調節劑組合使用，且可組合成各種不同的組合。因此，於某些體系中，為了治療目的，本文中所述之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物(結合STING和誘發STING-依賴型TBKI活化)和失活的腫瘤細胞(表現和分泌一或多種可刺激DC誘導、募集(recruitment)和/或成熟的細胞激素)，如文中所述，可與一或多種TLR激動劑一起投服。
可與本發明之式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物組合使用或共同投服之其他活性成份(抗腫瘤劑)是IDO抑制劑。
與式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物組合使用或共同投服之其他的治療劑(例如抗腫瘤劑)的更多例子是CD73抑制劑及A2a和A2b腺苷拮抗劑。
於一些體系中，本發明化合物可與治療傳染性疾病之其他治療方法一起應用。特別地，抗病毒劑和抗菌劑是預期的。
式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽可與至少一種其他的治療劑組合用於預防或治療細菌感染和病毒感染。此劑的例子包含但不限於：聚合酶抑制劑；複製抑制劑；蛋白酶抑制劑；核酸和核苷逆轉錄酶抑制劑；非核苷逆轉錄酶抑制劑(包含具有抗氧化活性的試劑，例如immunocal(免疫乳漿蛋白濃縮物)、歐地補(oltipraz)等)；趨化介素(chemokine)受體抑制劑；藥物動力學增強劑，例如可比西他汀(cobicistat)；神經胺糖酸苷酶(neuraminidase)抑制劑；作用機制未明的抗病毒劑。
式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽亦可與可用於治療卡波西氏肉瘤相關的皰疹病毒感染(KSHV和KSHV-相關的感染)之其他的治療劑組合使用。
於本發明的一些體系中，所述之至少一種其他的治療劑是抗分枝桿菌劑或殺菌性抗生素。式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽亦可與可用於治療TB感染(結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis))和兔熱病(土倫病法蘭西斯氏菌(Francisella tularensis))的至少一種其他治療劑組合使用。式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽亦可與抗分枝桿菌劑組合使用。
式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽亦可與至少一種其他的治療劑組合使用，所述之治療劑可用於治療披衣菌(Chlamydia)感染、瘧原蟲(Plasmodium)感染、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或多發性硬化症。
本發明化合物可亦用作為佐劑以使需要的患者(特別是人類)改良由任何指定抗原引起的免疫反應和/或減少反應原性(reactogenicity)/毒性。因此，本發明化合物可與疫苗組成物組合使用以修飾(尤其是增強)免疫反應，例如藉由增加保護的程度或持續期間和/或使抗原劑量降低。
式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽可與一或多種可用於預防或治療病毒感染之疫苗或免疫原性抗原組合使用。
因此，本發明提供一種免疫原性組成物，其包括抗原或抗原性組成物和式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明另外提供一種疫苗組成物，其包括抗原或抗原性組成物和式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。
式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物和其藥學上可接受的鹽亦可與至少一種可用於預防或治療病毒感染之其他的治療劑組合使用。
調節STING的化合物，特別是式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，可與其他消炎劑組合投服。
例如，於治療全身性紅斑狼瘡和相關的狼瘡病症時，調節STING的化合物，特別是式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，可與至少一種其他的治療劑組合投服，所述之治療劑包含皮質類固醇、免疫抑制劑、抗-BAFF抗體、免疫球蛋白療法、抗-干擾素-α療法、抗-細胞激素療法、抗-干擾素-γ療法、免疫調節療法和/或血小板凝集抑制劑(阿司匹靈)。
於治療血管炎和帶有小型或中型血管發炎的疾病時，調節STING的化合物，特別是式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，可與烷基化劑和抗-TNF抑制劑組合投服。
於治療乾癬時，調節STING的化合物，特別是式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，可與伊珠單抗(ixekizumab)、替拉珠單抗(tildrakizumab)(MK-3222)、或蘇金單抗(secukinumab)(AIN457)組合投服。
於本發明的一些體系中，所述之至少一種其他的治療劑係選自吸入型皮質類固醇、長效型β激動劑、吸入型皮質類固醇和長效型β激動劑的組合、短效型β激動劑、白三烯素修飾劑、抗-IgE、甲基黃嘌呤支氣管擴張劑、肥大細胞抑制劑、和長效型蕈毒鹼拮抗劑。例如，於治療氣喘時，抑制STING的化合物，特別是式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，可與吸入型皮質類固醇、長效型β激動劑(LABA)、ICS和LABA的組合、短效型β激動劑(SABA)、白三烯素修飾劑、抗-IgE、甲基黃嘌呤支氣管擴張劑、肥大細胞抑制劑、長效型蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)組合投服。
於本發明的一些體系中，所述之至少一種其他的治療劑係選自長效型β激動劑、長效型吸入型抗膽鹼劑或蕈毒鹼拮抗劑、磷酸二酯酶抑劑、吸入型皮質類固醇和長效型β激動劑的組合、短效型β激動劑、和吸入型皮質類固醇。
於本發明的一些體系中，所述之至少一種其他的治療劑係選自口服皮質類固醇、抗胸腺細胞球蛋白、沙利度胺(thalidomide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、鈣通道阻斷劑、局部潤膚劑、ACE抑制劑、血清素再攝取抑制劑、內皮素-1受體抑制劑、抗纖維化劑、氫離子幫浦抑制劑或伊馬替尼(imatinib)、ARG201、和托珠單抗( tocilizumab)。例如，於治療全身性硬化症時，調節STING的化合物，特別是式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，可與口服皮質類固醇、免疫抑制劑、鈣通道阻斷劑、局部潤膚劑、ACE抑制劑、血清素再攝取抑制劑、內皮素-1受體抑制劑、抗纖維化劑、氫離子幫浦抑制劑組合投服。
於治療修格蘭氏症候群(Sjogren’s syndrome)時，調節STING的化合物，特別是式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，可與抗風濕藥組合投服。
於本發明的一些體系中，所述之至少一種其他的治療劑是睫狀神經營養生長因子(ciliary neurotrophic growth factor)或基因轉移劑。例如，於治療視網膜色素變性時，調節STING的化合物，特別是式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，可與睫狀神經營養生長因子(NT-501-CNTF)或基因轉移劑(UshStat®)組合投服。
於本發明的一些體系中，所述之至少一種其他的治療劑係選自三價(IIV3)失活流感疫苗、四價(IIV4)失活流感疫苗、三價重組流感疫苗、四價活性減毒流感疫苗、抗病毒劑、和失活流感疫苗。例如，於治療流感時，調節STING的化合物，特別是式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，可與三價(IIV3)失活流感疫苗、四價(IIV4)失活流感疫苗、三價重組流感疫苗、四價活性減毒流感疫苗、抗病毒劑組合投服。
於治療葡萄球菌感染時，調節STING的化合物，特別是式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽，可與抗生素組合投服。
於本發明的一些體系中，所述之至少一種其他的治療劑係選自局部免疫調節劑或鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑、局部皮質類固醇、口服皮質類固醇、干擾素γ、抗組織胺、和抗生素。
本發明化合物亦可作為佐劑與疫苗一起調配以調節疫苗活性。此組成物可含有一或多種抗體或一或多種抗體片斷或抗原性組份(包含但不限於蛋白質、DNA、活的或死的細菌和/或病毒或病毒樣顆粒)以及一或多種具有佐劑活性的組份。
於本發明的另一方面，提供一種疫苗佐劑，其包括式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明另外提供一種疫苗組成物，其包括式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽、和抗原或抗原組成物。
治療“有效量”意指當化合物投服至需要治療的患者時，化合物的量是足以有效進行文中所定義的治療或預防。因此，例如，式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其藥學上可接受的鹽之治療有效量是指當投服至需要的人類時足以調節STING的活性使得經該活性所媒介的疾病病況被減低、減輕或預防之劑量。對應於所述量之指定化合物的量將決定於例如下列因素：特定化合物(例如該特定化合物的效價(pICso)、效力(EC50 )、和生物半生期)、疾病病況和其嚴重程度、需要治療的患者之特性(例如年齡、尺寸和體重)，但是可由熟悉此項技術之人士依慣用方法決定。同樣地，化合物之治療持續時間和投藥時段(劑量之間隔時間和投藥時機，例如餐前/餐間/餐後)將根據需要治療的哺乳動物之特性(例如體重)、該特定化合物及其性質(例如藥物動力學性質)、疾病或病症及其嚴重程度、和所用之特定組成物和方法而決定，但是可由熟悉此項技術之人士決定。
“治療”意指至少患者的疾病或病症緩和。緩和疾病或病症之治療方法包含以任何傳統可接受的方式使用本發明化合物，例如用於阻止、治療或治癒如上所述之STING-媒介的疾病或病症。於一些體系中，關於癌症之“治療”，意指減輕癌症、消除或減低一或多種癌症的症狀、減慢或消除癌症的發展、和延遲先前已罹患或確診的患者或對象之病況的復發。
“預防”意指預防性投服藥物以減少發作的可能性或延遲疾病或其生物學表現的發作。例如當對象被認為具有發展癌症的高風險時，例如當對象具有強烈的癌症家族病史或當對象已經暴露於致癌物時，預防性療法是適當的。
本發明化合物可以經由任何適合的投服途徑投服，包括全身投服和局部投服二者。全身投服包括經口投服、胃腸外投服、經皮投服、直腸投服和吸入投服。胃腸外投服是指腸內、經皮或吸入途徑以外的投服途徑，並且通常是利用注射或輸注。胃腸外投服包括靜脈內、肌肉內和皮下注射或輸注。吸入是指經由口腔吸入或經由鼻通道吸入而投服至患者的肺部。局部投服包括施用至皮膚。
除了上述之適於腫瘤治療的投服途徑外，藥學組成物可適合於經由腫瘤內或腫瘤周圍注射投服。腫瘤內或腫瘤周圍注射本發明化合物直接進入或鄰近單個實體瘤預期會引發可攻擊和破壞全身體內的癌細胞之免疫反應，實質上減少並在某些情況下永久消除患病對象的腫瘤。以這種方式活化免疫系統以殺死遠端部位的腫瘤通常被稱為遠位效應(abscopal effect)，並已利用多種治療形態在動物中得到證實。局部或腫瘤內或腫瘤周圍投服的另一個優點是能夠以非常低的劑量達到同等效力，從而最小化或消除在非常高的全身劑量下可能觀察到的不良事件。
本發明化合物可以一次投服或根據投藥方案投服，在該投藥方案中，在給定的一段時間內以不同的時間間隔投服許多劑。例如，可以每天一次、二次、三次、或四次投服劑量。可以投服劑量直至達到所欲治療效果或無限期地投服以維持所欲治療效果。本發明化合物之適合的投藥方案取決於該化合物的藥物動力學性質，例如吸收、分佈和半生期，其可以由熟悉此項技術之人士測定。此外，本發明化合物之適合的投藥方案(包括投藥方案的持續時間)取決於待治療的疾病或病症、待治療的疾病或病症的嚴重程度、待治療患者的年齡和身體狀況、待治療的患者的病史、同時進行的療法之性質、所欲的治療效果、以及在熟悉此項技術之人士的知識和專長內的其他因素。熟悉此項技術之人士將進一步理解，基於個體患者對投藥方案的反應或個體患者的需求隨著時間變化，可能需要調整適合的投藥方案。每日總劑量為1 mg至2000 mg，較佳地，每日總劑量為1 mg至250 mg。
當用於治療時，本發明化合物在投服至患者之前，通常，但不是必要地，將調配成藥學組成物。因此，本發明亦有關一種藥學組成物，其包括本發明化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本發明的藥學組成物可製成和包裝成散裝形式或單位劑型。對於口服應用，例如，可投服一或多個錠劑或膠囊。藥學組成物的劑量至少包含治療有效量之本發明化合物(即，式(I’)、(IA’)、(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中之任一或多者的化合物或其鹽，特別是其藥學上可接受的鹽)。當製成單位劑型時，藥學組成物可包含1 mg至1000 mg的本發明化合物。
如文中所述，包括1 mg至1000 mg的本發明化合物之單位劑型(藥學組成物)可每日投服一次、二次、三次或四次，較佳是每日投服一次、二次、或三次，及更佳是每日投服一次或二次，以進行STING-媒介的疾病或病症之治療。
本發明的藥學組成物通常包含一種本發明化合物。然而，於某些體系中，本發明的藥學組成物包含多於一種本發明化合物。此外，本發明的藥學組成物可任意地另外包括一或多種其他的治療劑(例如藥學活性化合物)。
本文中，“藥學上可接受的賦形劑”意指在賦予藥學組成物形式或一致性時所涉及之藥學上可接受的材料、組成物或載劑。當混合時，各個賦形劑必須與藥學組成物的其他成份相容，使得以避免當投服至患者時可能實質上減低本發明化合物的效力之交互作用以及避免可能導致藥學組成物變成不是藥學上可接受之交互作用。此外，各個賦形劑當然必須具有足夠高的純度以使其為藥學上可接受的。
本發明化合物和藥學上可接受的一或多種賦形劑通常將調配成適合於以所欲的投服途徑投服至患者之劑型。慣用的劑型包含(1)適合口服的劑型，例如錠劑、膠囊、膠囊片、丸劑、片劑、粉末、糖漿、酏劑、懸浮劑、溶液、乳劑、小袋和藥包；(2)適合胃腸外投服的劑型，例如無菌溶液、懸浮劑、和重構用粉末；(3)適合經皮投服的劑型，例如經皮貼劑；(4)適合直腸投服的劑型，例如栓劑；(5)適合吸入的劑型，例如氣溶膠和溶液；(6)適合局部投服的劑型，例如霜劑、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠。
適合的藥學上可接受的賦形劑將根據所選的特定劑型而變化。此外，適合的藥學上可接受的賦形劑可以根據其可在組成物中產生的特定功能而選擇。例如，可以選擇具有促進產生均勻劑型的能力之某些藥學上可接受的賦形劑。可以選擇具有促進產生安定劑型的能力之某些藥學上可接受的賦形劑。可以選擇當投服至患者時具有促進攜帶或傳輸一或多種本發明化合物從一個器官或身體的一部分至另一器官或身體的一部分之能力之某些藥學上可接受的賦形劑。可以選擇具有增強患者順從性的能力之某些藥學上可接受的賦形劑。
適合的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、助滑劑、粒化劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、助溶劑、助懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、掩味劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、界面活性劑、和緩衝劑。熟悉此項技術之人士將理解，某些藥學上可接受的賦形劑可具有多於一種的功能，並且可具有替代的功能，決定於該賦形劑在調合物中的量以及調合物中之其他成分的種類。
熟悉此項技術之人士具有能夠選擇可用於本發明之適當量之適合的藥學上可接受的賦形劑之知識和技能。另外，熟悉此項技術之人士可獲得許多描述藥學上可接受的賦形劑的資源，且這些資源可用於選擇適合的藥學上可接受的賦形劑。例子包括Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、和The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
於一方面，本發明係有關固態口服劑型，例如錠劑或膠囊，其包括有效量之本發明化合物和稀釋劑或填充劑。口服固態劑型可另外包括崩散劑或潤滑劑。
須指明的是，本發明化合物亦可作為佐劑與疫苗一起調配以調節疫苗活性。此組成物可含有一或多種抗體或一或多種抗體片斷或抗原性組份及任意地一或多種具有佐劑活性的其他組份。
一些本發明化合物可為有潛力的免疫調節劑，因此，在處理時應小心。
上文已描述發明，以下提供的實施例僅用於說明而不用於限制。 實施例
下列實施例描述本發明。這些實施例無意用於限制本發明的範圍，而是指引熟悉此項技術之人士如何製備和使用本發明之化合物、組成物、和方法。雖然已揭示本發明的特定體系，但是熟悉此項技術之人士將明白可以在不偏離本發明的精神和範圍之情況下進行各種不同的變化和修飾。
須指明的是，一些本發明化合物可為有潛力的免疫調節劑，因此，在處理時應小心。
文中揭示的反應可用於製備文中所定義之具有各種不同的取代基基團(例如R1 、R2 等)之本發明化合物。熟悉此項技術之人士將明白如果特定的取代基無法相容於文中揭示的合成方法時，該取代基可以在反應條件下為安定之適合的保護基加以保護。適合的保護基和使用此適合的保護基之保護和去保護不同的取代基之方法係為熟悉此項技術之人士所習知；其範例可見於T. W. Greene, ‘Protective Groups in Organic Synthesis’(4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)。除非特別指明，所有起始材料均是得自商業供應商，且直接使用無須進一步純化。縮寫
下列縮寫使用於下文中之反應流程圖和合成實例。此列表並不表示完全涵蓋說明書中使用的全部縮寫，因為可為熟悉有機合成技術之人士立即明白之其他標準的縮寫亦可用於合成流程圖和實施例。
ACN 乙腈
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ESI 電灑游離
EtOAc 乙酸乙酯
FBS 胎牛血清
HATU 2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HOBt 羥基苯並三唑
HPLC 高壓液相層析法
LiOH 氫氧化鋰
MeOH 甲醇
1 H NMR 質子核磁共振光譜法
TBAF 氟化四正丁銨
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
PyBOP (苯並三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽
化合物 變體 I( 其中 Z1 =Z2 ； Y1 =Y2 ； X1 =X2 ； W1 =W2 ； R14 =RC2 ； R19 =R18 ； R15 =R17 和 RC1 =R16 ) 的通用合成方法
Figure 02_image227
流程圖 1 ：下列流程圖說明(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體I。如下所示，雜環結構(環1和2)可在步驟I中使用對應的羧酸而導入。
Figure 02_image229
實例 1 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 9)
Figure 02_image231
步驟 A ： 4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(15.0 g，61.2 mmol)和NH4 OH(220 mL)的混合物在壓力下加熱至50℃及攪拌6小時。所得的固體經過濾和乾燥。完全蒸餾出濾液，所得的固體與過濾的固體合併，得4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺(化合物1)(12.0 g，85%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.05 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.02 (s, 3H)。ESI-MS：C8 H8 ClN2 O4 (M+H)：理論值：231.01；實驗值：231.00。
步驟 B ： 在N2 下，在4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺(化合物1)(12.0 g，52.1 mmol)於DCM(150 mL)所形成之攪拌的溶液中加入BBr3 (1M，於DCM中，208 mL，208.7 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接者加入冰冷的水(500 mL)以使反應驟停，及過濾出所得的固體。固體經冷水和戊烷沖洗，得4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲醯胺(化合物2)(10.0 g，89%產率)的淡棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.82-11.19 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H)。ESI-MS：C7 H5 ClN2 O4 (M+H)：理論值：217.00；實驗值：217.08。
步驟 C ： 在4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲醯胺(化合物2)(10 g，46.3 mmol)於DMF(80 mL)所形成之攪拌的溶液中加入(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(15.2 g，60.2 mmol)和K2 CO3 (12.8 g，92.6 mmol)。混合物加熱至100℃及攪拌2小時。混合物冷卻至室溫及加入冰水(1 L)以使反應驟停。所得的沉澱物經過濾和乾燥。固體於戊烷中研磨，過濾和乾燥，得3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3)(13.0 g，72%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.02 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.28 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 1.96 (q,J = 5.9 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。ESI-MS：C16 H26 ClN2 O5 Si (M+H)：理論值：389.12；實驗值：389.27。
步驟 D ： 在4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺(化合物1)(12.0 g，52.2 mmol)於EtOH(250 mL)所形成之攪拌的溶液中加入(E)-(4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯HCl(13.9 g，62.6 mmol)和DIPEA(27.3 mL，156.5 mmol)。反應混合物加熱至120℃及攪拌16小時，接著冷卻至0℃，導致沉澱物生成。過濾出所得的沉澱物及以冷EtOH沖洗，得(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物4)(14.0 g，70%產率)的橙色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.14 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95-6.83 (m, 1H), 5.49 (t,J = 2.6 Hz, 2H), 4.05 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H)。ESI-MS：C17 H25 N4 O6 (M+H)：理論值：381.40；實驗值：381.30。
步驟 E ； 在(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物4)(14.0 g，36.8 mmol)於DCM(100 mL)所形成之攪拌的溶液中加入HCl(4M，於二噁烷中，92.1 mL，368.3 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。過濾出所得的固體，及以二噁烷(75 mL)和戊烷(100 mL)沖洗，得(E)-4-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺-HCl(化合物5)(10.5 g，90%產率)的橙色固體。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 3H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 5.63-5.53 (m, 1H), 4.14 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.36 (p,J = 6.0 Hz, 2H)。ESI-MS：C12 H17 N4 O4 (M+H)：理論值：281.12；實驗值：281.15。
步驟 F ： 在(E)-4-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺-HCl(化合物5) (10.0 g，25.8 mmol)於正丁醇(120 mL)所形成之攪拌的溶液中加入DIPEA (18.0 mL，103.1 mmol)、NaHCO3 (4.328 g，51.5 mmol)和3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(12.2 g，38.6 mmol)。混合物在壓力下加熱至120℃及攪拌24小時。混合物冷卻至0℃，導致沉澱物生成。過濾出固體及以正丁醇(100 mL)沖洗和乾燥，得(E)-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-((4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基苯甲醯胺(化合物6) (9.0 g，55%產率)的深紅色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.14 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 8.01 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (p,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 5.59 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 4.07 (dt,J = 12.3, 5.9 Hz, 6H), 3.72 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 1.90 (p,J = 6.5 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)。ESI-MS：C28 H41 N6 O9 Si (M+H)：理論值：633.26；實驗值：633.45。
步驟 G ： 在0℃下，在(E)-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-((4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基苯甲醯胺(化合物6) (1 g，1.58 mmol)之攪拌的溶液中加入溶於水(10 mL)的Na2 S2 O4 (2.74 g，15.8 mmol)。在此攪拌的混合物中加入NH4 OH，混合物升溫至室溫及攪拌45分鐘，接著加入水以使反應驟停及以EtOAc (2x)萃取。合併的有機層經鹽水沖洗及以Na2 SO4 乾燥。混合物在真空下濃縮，得(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)苯甲醯胺(化合物7) (600 mg，67%產率)的淡棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.58 (s, 2H), 6.96 (d,J = 19.7 Hz, 2H), 6.81 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 2H), 6.73 (dd,J = 3.9, 1.9 Hz, 2H), 5.68-5.57 (m, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.95 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.72 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 1.85 (p,J = 6.1 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)。ESI-MS：C28 H45 N6 O5 Si (M+H)：理論值：573.31；實驗值：573.20。
步驟 H ： 在氮氣下，在(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)苯甲醯胺(化合物7) (600 mg，1.05 mmol)於甲醇(20 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溴化氰(222 mg，2.10 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。過濾出所得的固體及以甲醇(5 mL)沖洗，得(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物8) (400 mg，80%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (s, 4H), 8.08 (s, 2H), 7.50 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 5.79 (q,J = 4.4 Hz, 2H), 4.86 (dd,J = 12.6, 4.0 Hz, 4H), 4.11 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.74 (p,J = 6.4, 5.8 Hz, 2H)。ESI-MS：C24 H29 N8 O5 (M+H)：理論值：509.22；實驗值：509.15。
步驟 I ： 在(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物8) (200 mg，0.32 mmol)於DMF (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入4-甲基-2-乙基噁唑-5-甲酸(124 mg，0.80 mmol)、HATU (305 mg，0.80 mmol)和DIPEA (0.34 mL，1.93 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上純化(EtOAc：MeOH 70:30 v/v)，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物9) (60 mg，24%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.67 (s, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.59 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 12.8 Hz, 4H), 5.75 (q,J = 4.7 Hz, 2H), 4.91-4.80 (m, 4H), 4.03 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (dt,J = 12.6, 6.4 Hz, 4H), 2.35 (d,J = 2.2 Hz, 6H), 1.69 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (q,J = 7.5 Hz, 6H)。ESI-MS：C38 H43 N10 O9 (M+H)：理論值：783.31；實驗值：783.30。實例 2 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噻唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 10)
Figure 02_image233
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺係依據實例1所述製備，惟在步驟I中使用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(化合物10) (10 mg，6%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.72 (s, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.57 (dd,J = 3.6, 1.3 Hz, 2H), 7.36-7.23 (m, 4H), 5.90-5.83 (m, 2H), 4.83 (s, 4H), 4.05 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.09-3.04 (m, 4H), 2.61 (s, 6H), 1.72 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.11 (dd,J = 7.5, 1.2 Hz, 6H)。ESI-MS：C38 H43 N10 O7 S2 (M+H)：理論值：815.27；實驗值：815.20。實例 3 ： (E)-1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(3- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(3- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 11)
Figure 02_image235
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺係依據實例1所述製備，惟在步驟I中使用3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物11) (10 mg，17%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.92 (d,J = 15.8 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 5.78 (m, 2H), 4.86 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.69 (d,J = 14.7 Hz, 6H), 2.81 (s, 4H), 1.66 (s, 2H), 1.11-1.05 (m, 6H)。ESI-MS：C38 H45 N12 O7 (M+H)：理論值：781.35；實驗值：781.20。實例 4 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -7-(3- 羥基丙氧基 )-2-(3- 甲基異噁唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-3- 甲基異噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 12)
Figure 02_image237
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-2-(3-甲基異噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3-甲基異噁唑-5-甲醯胺係依據實例1所述製備，惟在步驟I中使用3-甲基異噁唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-2-(3-甲基異噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3-甲基異噁唑-5-甲醯胺(化合物12) (15 mg，10%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.87 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.62 (dd,J = 3.0, 1.3 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 7.28 (t,J = 1.7 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.83 (q,J = 4.8 Hz, 2H), 4.89 (t,J = 5.4 Hz, 4H), 4.00 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.39 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (d,J = 4.1 Hz, 6H), 1.64 (t,J = 6.2 Hz, 2H)。ESI-MS：C34 H35 N10 O9 (M+H)：理論值：727.25；實驗值：727.30。實例 5 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(2,5- 二甲基噁唑 -4- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-2,5- 二甲基噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 13)
Figure 02_image239
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(2,5-二甲基噁唑-4-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,5-二甲基噁唑-4-甲醯胺係依據實例1所述製備，惟在步驟I中使用2,5-二甲基噁唑-4-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(2,5-二甲基噁唑-4-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,5-二甲基噁唑-4-甲醯胺(化合物13) (20 mg，13%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.65 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.59 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 19.8 Hz, 4H), 5.79-5.57 (m, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.04 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.42 (d,J = 5.1 Hz, 6H), 2.31 (d,J = 6.3 Hz, 6H)。ESI-MS：C36 H39 N10 O9 (M+H)：理論值：755.28；實驗值：755.10。實例 6 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-( 呋喃並 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 呋喃並 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 14)
Figure 02_image241
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(呋喃並[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)呋喃並[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺係依據實例1所述製備，惟在步驟I中使用呋喃並[3,2-b]吡啶-2-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(呋喃並[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)呋喃並[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物14) (35 mg，77%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.07 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 2.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 2.22-2.11 (m, 4H), 1.96 (dd,J = 8.4, 4.8 Hz, 2H), 1.87 (dd,J = 15.0, 6.3 Hz, 4H), 0.52 (q,J = 4.3 Hz, 2H), -0.45 (t,J = 4.4 Hz, 4H), -1.72 (s, 3H), -2.05 (t,J = 6.0 Hz, 2H), -2.81 (dt,J = 5.8, 2.9 Hz, 2H), -3.77 (t,J = 6.2 Hz, 2H)。ESI-MS：C40 H35 N10 O9 (M+H)：理論值：799.25；實驗值：799.20。實例 7 ： (E)-1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-2-(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 15)
Figure 02_image243
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-異丙基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-2-(1-異丙基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺係依據實例1所述製備，惟在步驟I中使用1-異丙基-1H-咪唑-2-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-異丙基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-2-(1-異丙基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物15) (25 mg，10%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.03 (d,J = 18.1 Hz, 4H), 7.73 (s, 2H), 7.67 (dd,J = 3.0, 1.2 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 7.32 (t,J = 1.8 Hz, 2H), 5.88 (d,J = 14.4 Hz, 2H), 5.79 (dt,J = 8.9, 4.9 Hz, 2H), 5.03 (s, 4H), 4.02 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 1.63 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 (dd,J = 6.8, 2.3 Hz, 12H)。ESI-MS：C38 H45 N12 O7 (M+H)：理論值：781.35；實驗值：781.40。實例 8 ： (E)-1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 16)
Figure 02_image245
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺係依據實例1所述製備，惟在步驟I中使用1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物16) (40 mg，13%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.89 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 7.59 (dd,J = 7.0, 1.3 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.95 (s, 4H), 3.95 (d,J = 5.3 Hz, 6H), 3.47 (s, 2H), 1.70 (t,J = 6.3 Hz, 2H)。ESI-MS：C36 H41 N12 O7 (M+H)：理論值：753.31；實驗值：753.15。實例 9 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -7-(3- 羥基丙氧基 )-2-(2-( 三氟甲基 ) 噻唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 17)
Figure 02_image247
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-2-(2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺係依據實例1所述製備，惟在步驟I中使用2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-2-(2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(化合物17) (10 mg，5 %產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.91 (s, 2H), 8.41 (t,J = 1.2 Hz, 2H), 7.99 (s, 2H), 7.66 (dd,J = 3.4, 1.3 Hz, 2H), 7.36 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.95 (q,J = 3.1, 2.1 Hz, 2H), 4.95 (s, 4H), 4.12 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 2H)。ESI-MS：C34 H29 F6 N10 O7 S2 (M+H)：理論值：867.15；實驗值：867.05。實例 10 ： (E)-N-(7-(3- 胺基丙氧基 )-5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 18)
Figure 02_image249
(E)-N-(7-(3-胺基丙氧基)-5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例1所述製備，惟在步驟C中使用(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯以取代(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷。藉由使(E)-N-(7-(3-胺基丙氧基)-5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物18)之經Boc保謢的胺於二噁烷(0.1 M)和HCl (4M，於二噁烷中，10當量)中攪拌1小時而移除Boc基團。移除溶劑，得(E)-N-(7-(3-胺基丙氧基)-5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物18) (110 mg，2步驟共19%產率)的白色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (dd,J = 5.3, 1.3 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 5.85-5.67 (m, 2H), 4.88 (dd,J = 13.6, 5.2 Hz, 4H), 4.13 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.88 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 2.76 (qd,J = 7.5, 4.7 Hz, 4H), 2.38 (d,J = 3.6 Hz, 6H), 1.98-1.89 (m, 2H), 0.97 (t,J = 7.5 Hz, 6H)。ESI-MS：C38 H44 N11 O8 (M+H)：理論值：782.33；實驗值：782.38。實例 11 ： (E)-4-((5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -7- 基 ) 氧基 ) 丁酸 ( 化合物 19)
Figure 02_image251
(E)-4-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸係依據實例1所述製備，惟在步驟C中使用4-溴丁酸甲酯以取代(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷。藉由將(E)-4-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸(化合物19)的甲酯於甲醇：THF：H2 O (1:1:0.25 v/v，0.02 M)和LiOH·H2 O (5當量)的混合物中攪拌16小時以使甲酯水解。所得的混合物經1N HCl酸化及以HPLC純化，得(E)-4-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸(化合物19) (40 mg，2步驟共41%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.96 (s, 2H), 7.63 (t,J = 1.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.30 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 5.89-5.69 (m, 2H), 4.88 (dd,J = 12.9, 5.1 Hz, 4H), 4.03 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (q,J = 7.5 Hz, 4H), 2.38 (d,J = 1.8 Hz, 6H), 1.86 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 0.97 (td,J = 7.5, 3.3 Hz, 6H)。ESI-MS：C39 H43 N10 O10 (M+H)：理論值：811.31；實驗值：811.30。化合物變體 II ( 其中 Z1 =Z2 ； Y1 =Y2 ； X1 =X2 ； W1 =W2 ； R14 =RC2 ； R19 =R18 ； R15 =R17 和 RC1 =R16 ) 的通用合成方法
Figure 02_image253
流程圖 2 ：下列流程圖說明(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(5-甲基異噁唑-3-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體II。如下所示，雜環結構(環1和2)可在步驟G中使用對應的羧酸而導入。
Figure 02_image255
實例 12 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(5- 甲基異噁唑 -3- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-5- 甲基異噁唑 -3- 甲醯胺 ( 化合物 26)
Figure 02_image257
步驟 A ： 在4-氯-5-硝基苯甲醯胺(4 g，19.9 mmol)於乙醇(80 mL)所形成之攪拌的溶液中加入(E)-(4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(4.1 g，21.9 mmol)和DIPEA(10.4 mL，59.8 mmol)。混合物加熱至120℃及攪拌12小時，接著於冰浴中冷卻，過濾出所得的固體及以冷乙醇沖洗，得(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物20)(5.6 g，80%產率)的黃色固體。ESI-MS：C16 H23 N4 O5 (M+H)：理論值：351.16；實驗值：351.18。
步驟 B ： 在(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(5.6 g，16.0 mmol)於甲醇(16 mL)所形成之攪拌的懸浮液中加入HCl(4M，於二噁烷中，34.0 mL，136 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。過濾出所得的沉澱物及以二噁烷沖洗和乾燥，得(E)-4-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺-HCl (化合物21) (4.58 g，100%產率)的黃色固體。ESI-MS：C11 H15 N4 O3 (M+H)：理論值：251.11；實驗值：251.12。
步驟 C ： 在3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3)(依實例1所述製備，3.8 g，9.77 mmol)於正丁醇(33 mL)所形成之攪拌的溶液中加入(E)-4-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺-HCl (3.36 g，11.7 mmol)、DIPEA (6.81 mL，39.1 mmol)、和NaHCO3 (1.64 g，19.5 mmol)。混合物加熱至120℃及攪拌12小時。冷卻至室溫後，混合物在真空下濃縮。於矽膠上純化(己烷：EtOAc 1:1 v/v)，得(E)-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-((4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基苯甲醯胺(化合物22) (3.8 g，65%產率)的橙色固體。ESI-MS：C27 H39 N6 O8 Si (M+H)：理論值：603.35；實驗值：603.29。
步驟 D ： 在0℃，在(E)-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-((4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基苯甲醯胺(化合物22) (4.0 g，6.64 mmol)於甲醇(95 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溶於水(40 mL)中的Na2 S2 O4 (11.6 g，66.4 mmol)，及繼之立即加入NH4 OH(28% w/w，於水中，23.1 mL，166 mmol)。混合物升溫至室溫及攪拌30分鐘。混合物經水稀釋及以EtOAc (3x)萃取。合併的有機層經MgSO4 乾燥及在真空下濃縮。於矽膠上純化(EtOAc：EtOH，3:1 v/v)，得(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)苯甲醯胺(化合物23)(1.39 g，39%產率)的橙色固體。ESI-MS：C27 H43 N6 O4 Si(M+H)：理論值：543.30；實驗值：543.34。
步驟 E ： 在氮氣下，在(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)苯甲醯胺(化合物23) (1.4 g，2.58 mmol)於THF (13 mL)所形成之攪拌的溶液中加入TBAF (1M，於THF中，5.2 mL，5.2 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，接著在真空下濃縮。於矽膠上純化(EtOAc：EtOH 1:1 v/v)，得(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-(3-羥基丙氧基)苯甲醯胺(化合物24) (890 mg，81%產率)的黃色固體。ESI-MS：C21 H29 N6 O4 (M+H)：理論值：429.22；實驗值：429.25。
步驟 F ： 在氮氣下，在(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-(3-羥基丙氧基)苯甲醯胺(化合物24) (890 mg，2.1 mmol)於甲醇(21 mL)所形成之攪拌的溶液中加入BrCN (462 mg，4.4 mmol)。混合物在室溫下攪拌12小時。過濾出所得的固體及以甲醇(5 mL)沖洗，得(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物25) (1.1 g，77%產率)的白色固體。ESI-MS：C23 H27 N8 O4 (M+H)：理論值：479.21；實驗值：479.25。
步驟 G ： 在(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物25) (150 mg，0.23 mmol)於DMF (2.5 mL)所形成之攪拌的溶液中加入5-甲基異噁唑-3-甲酸(110 mg，0.7 mmol)、HATU (267 mg，0.7 mmol)和DIPEA (0.25 mL，1.4 mmol)。混合物加熱至50℃及攪拌3小時，接著冷卻至室溫，及加入甲胺(33% w/w，於EtOH中，5.8 mL，46.9 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，接著在真空下濃縮。於矽膠上純化(DCM：MeOH 3:1 v/v)，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(5-甲基異噁唑-3-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺(化合物26) (84 mg，48%產率)的白色固體。ESI-MS：C33 H33 N10 O8 (M+H)：理論值：697.24；實驗值：697.26。實例 13 ： (E)-1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-2-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 27)
Figure 02_image259
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺係依據實例12所述製備，惟在步驟G中使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物27) (32 mg，29%產率)的白色固體。ESI-MS：C31 H33 N14 O6 (M+H)：理論值：697.26；實驗值：697.28。實例 14 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-( 噁唑 -4- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 28)
Figure 02_image261
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(噁唑-4-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)噁唑-4-甲醯胺係依據實例12所述製備，惟在步驟G中使用噁唑-4-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(噁唑-4-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)噁唑-4-甲醯胺(化合物28) (27 mg，26%產率)的白色固體。ESI-MS：C31 H29 N10 O8 (M+H)：理論值：669.21；實驗值：669.22。化合物變體 III 的通用合成方法
Figure 02_image263
流程圖 3 ：下列流程圖說明(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體III。如下所示，雜環結構(環1和2)可分別在步驟G和L中使用對應的羧酸而導入。
Figure 02_image265
實例 15 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 36)
Figure 02_image267
步驟A、B、C和D係依據實例1所述進行。
步驟 E ： 在0℃下，在(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物4) (依實例1所述製備，2 g，5.3 mmol)於甲醇(70 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溶於水(22 mL)的Na2 S2 O4 (4.58 g，26.3 mmol)，繼之立即加入NH4 OH (8 mL)。混合物升溫至室溫及攪拌15分鐘，接著以水稀釋及以EtOAc (3x)萃取。合併的有機層經MgSO4 乾燥及濃縮，得(E)-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物29) (1.80 g，97%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.58 (s, 1H), 6.98-6.85 (m, 2H), 6.82 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.62-5.43 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 1.32 (s, 9H)。ESI-MS：C17 H27 N4 O4 (M+H)：理論值：351.20；實驗值：351.20。
步驟 F ： 在氮氣和0℃下，在(E)-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物29) (1.8 g，5.14 mmol)於甲醇(30 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溴化氰(816 mg，7.71 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮。所得的殘餘物於EtOAc中研磨及過濾，得(E)-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物30) (1.8 g，98%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.87 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.46 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.94 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 5.73-5.48 (m, 2H), 4.81 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H)。ESI-MS：C18 H26 N5 O4 (M+H)：理論值：376.19；實驗值：376.20。
步驟 G ： 在(E)-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物30) (1.8 g，4.80 mmol)於DMF (12 mL)所形成之攪拌的溶液中加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.1 g，7.20 mmol)、HATU (3.65 g，9.59 mmol)、和DIPEA (5.0 mL，29.78 mmol)。混合物加熱至60℃及攪拌3小時，接著冷卻至室溫及加入水以使反應驟停。混合物經EtOAc (2×200 mL)萃取，合併的有機層經Na2 S2 O4 乾燥及在真空下濃縮。於矽膠上純化(DCM：MeOH 5:1)，得(E)-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物31) (1.30 g，53%產率)的灰色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.58 (s, 1H), 6.99-6.85 (m, 2H), 6.82 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.53 (tdt,J = 15.5, 10.3, 5.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (t,J = 5.7 Hz, 4H), 3.13 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.13 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。ESI-MS：C25 H34 N7 O5 (M+H)：理論值：512.25；實驗值：512.30。
步驟 H ： 在(E)-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物31) (1.30 g，2.54 mmol)於DCM (15 mL)所形成之攪拌的溶液中加入HCl (4M，於二噁烷中，6.36 mL，25.42 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。過濾出所得的固體及以二噁烷沖洗，得(E)-1-(4-胺基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺-HCl (化合物32) (1.10 g，97%產率)的橙色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 (s, 2H), 7.63 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.99 (ddd,J = 15.6, 6.5, 5.1 Hz, 1H), 5.62 (ddd,J = 15.7, 7.0, 5.6 Hz, 1H), 4.94 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。ESI-MS：C20 H26 N7 O3 (M+H)：理論值：412.47；實驗值：412.45。
步驟 I ： 在3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3) (依實例1所述製備，4.50 g，11.59 mmol)於正丁醇(100 mL)所形成之攪拌的溶液中加入(E)-1-(4-胺基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺-HCl (化合物32) (7.77 g，17.39 mmol)、DIPEA (129 mL，46.4 mmol)、和NaHCO3 (1.95 g，23.19 mmol)。混合物在壓力下加熱至120℃及攪拌16小時。混合物冷卻至0℃，過濾出所得的固體及以冷的丁醇和水沖洗。於矽膠上純化(DCM：MeOH 5:1 v/v)，得(E)-1-(4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物33) (1.50 g，17%產率)的棕色固體。亦單離出没有TBS基團的(E)-1-(4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物33) (2.50 g，33%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.89 (s, 1H), 8.19 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.39 (d,J = 12.3 Hz, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.79 (dtd,J = 21.2, 15.4, 5.7 Hz, 2H), 4.95 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.64 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.87 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。ESI-MS：C36 H50 N9 O8 Si (M+H)：理論值：764.35；實驗值：764.40。
步驟 J ： 在0℃下，在(E)-1-(4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物33) (1.50 g，1.97 mmol)於MeOH (50 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溶於水(10 mL)的Na2 S2 O4 (1.71 g，9.83 mmol)，繼之立即加入NH4 OH (6.0 mL)。混合物升溫至室溫及攪拌15分鐘。混合物經水稀釋及以EtOAc (2×200 mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得(E)-1-(4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物34) (800 mg，56%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68-8.59 (m, 1H), 8.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.63 (d,J = 3.5 Hz, 2H), 7.41 (dd,J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 6.86 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.94-5.73 (m, 2H), 5.00-4.84 (m, 4H), 4.52 (q,J = 7.3 Hz, 4H), 3.99 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.09 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。ESI-MS：C36 H52 N9 O6 Si (M+H)：理論值：734.37；實驗值：734.20。
步驟 K ： 在(E)-1-(4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物34) (700 mg，0.95 mmol)於MeOH (15 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溴化氰(303 mg，2.86 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在真空下濃縮。殘餘物於EtOAc中研磨及過濾，得(E)-2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物35) (500 mg，69%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.85 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.94-5.81 (m, 1H), 5.81-5.70 (m, 1H), 4.88 (dd,J = 26.8, 5.5 Hz, 4H), 4.53 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.75 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 1.28 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H)。ESI-MS：C37 H51 N10 O6 Si (M+H)：理論值：759.37；實驗值：759.20。
步驟 L ： 在(E)-2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物35) (100 mg，0.12 mmol)於DMF (3 mL)所形成之攪拌的溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(46 mg，0.30 mmol)、HATU (113 mg，0.30 mmol)和DIPEA (103 mL，0.60 mmol)。混合物加熱至70℃及攪拌16小時。混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。殘餘物經HPLC (ACN：H2 O)純化，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物36) (25 mg，6%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.63-7.56 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 5.84 (d,J = 3.5 Hz, 2H), 5.03 (d,J = 3.7 Hz, 4H), 4.57 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 1.33 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H44 N11 O8 (M+H)：理論值：782.33；實驗值：782.15。實例 16 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噻唑 -5- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 37)
Figure 02_image269
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例15所述製備，惟在步驟G中使用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸以取代1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸。步驟L得到(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物37) (30 mg，24%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.73 (d,J = 21.2 Hz, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.62 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 5.94-5.77 (m, 2H), 4.90 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.85 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.09 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.74 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 1.14 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H43 N10 O8 S (M+H)：理論值：799.29；實驗值：799.20。實例 17 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 38)
Figure 02_image271
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺係依據實例15所述製備，惟在步驟L中使用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(化合物38) (35 mg，21%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.53 (dd,J = 4.8, 1.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.93-5.77 (m, 2H), 4.99 (t,J = 6.2 Hz, 4H), 4.55 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.15 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.89 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H44 N11 O7 S (M+H)：理論值：798.31；實驗值：798.30。實例 18 ： (E)-1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(3- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 39)
Figure 02_image273
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺係依據實例15所述製備，惟在步驟L中使用3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物39) (20 mg，19%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.52 (d,J = 16.5 Hz, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.81 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 4.99 (d,J = 7.0 Hz, 4H), 4.58 (s, 3H), 4.01 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.59 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.90 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H45 N12 O7 (M+H)：理論值：781.35；實驗值：781.20。實例 19 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噻唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 40)
Figure 02_image275
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例15所述製備，惟在步驟G中使用4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸以取代1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，及在步驟L中使用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物40) (40 mg，25%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.73 (s, 2H), 7.95 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 7.62 (dd,J = 14.9, 1.2 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 4H), 5.84 (dt,J = 9.9, 5.1 Hz, 2H), 4.87 (t,J = 6.1 Hz, 4H), 4.09 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.09 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.74 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.14 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H43 N10 O8 S (M+H)：理論值：799.29；實驗值：799.30。實例 20 ： (E)-1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(4- 乙基 -1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 41)
Figure 02_image277
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺係依據實例15所述製備，惟在步驟L中使用4-乙基-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物41) (26 mg，20%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.64-7.49 (m, 2H), 7.43-7.18 (m, 2H), 6.53 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 5.98-5.65 (m, 2H), 5.02 (s, 3H), 4.14 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.17 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.90 (q,J = 6.2 Hz, 2H), 1.29 (td,J = 8.0, 7.5, 4.3 Hz, 6H), 1.14 (t,J = 7.5 Hz, 4H)。ESI-MS：C39 H47 N12 O7 (M+H)：理論值：795.36；實驗值：795.30。實例 21 ： (E)-2-(5-((5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 42)
Figure 02_image279
(E)-2-(5-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸係依據實例15所述製備，惟在步驟L中使用1-(2-甲氧基-2-酮基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-2-(5-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物42) (20 mg，40%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.94 (s, 2H), 7.60 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 4H), 6.51 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.87 (d,J = 9.7 Hz, 4H), 4.49 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.23 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H43 N12 O9 (M+H)：理論值：811.32；實驗值：811.30。實例 22 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7- 甲氧基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 43)
Figure 02_image281
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例15所述製備，惟在步驟G中使用4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸以取代1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，及在步驟L中使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物43) (25 mg，16%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.94 (s, 2H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 5.77 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 4.86 (d,J = 16.8 Hz, 4H), 4.47 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.76 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.66 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.23 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H44 N11 O8 (M+H)：理論值：782.33；實驗值：782.30。化合物變體 IV 的通用合成方法
Figure 02_image283
流程圖 4 ：下列流程圖說明(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體IV。如下所示，雜環結構(環1和2)可分別在步驟D和I中使用對應的羧酸而導入。
Figure 02_image285
實例 23 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 51)
Figure 02_image287
步驟A係依據實例9所述進行。
步驟 B ： 在氮氣下，在(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物18) (依實例9所述製備，3.50 g，10.0 mmol)於DMF (60 mL)所形成之攪拌的溶液中加入SnCl2 (15.15 g，80.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌24小時，接著加入NaHCO3 水溶液以使反應驟停及以EtOAc (3x)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得(E)-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物44) (3 g，94%產率)的棕色油狀物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.08 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.61 (td,J = 3.6, 2.3 Hz, 2H), 3.73 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 3.54 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。ESI-MS：C16 H25 N4 O3 (M+H)：理論值：321.18；實驗值：321.10。
步驟 C ： 在(E)-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物44) (3.0 g，9.37 mmol)於MeOH (60 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溴化氰(1.49 g，14.05 mmol)。混合物加熱至60℃及攪拌16小時。混合物冷卻至室溫，加入NaHCO3 水溶液以使反應驟停，及以EtOAc (3x)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得(E)-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物45) (2.50 g，77%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.82-7.74 (m, 1H), 7.70 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 5.57 (t,J = 2.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.50 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。ESI-MS：C17 H24 N5 O3 (M+H)：理論值：346.18；實驗值：346.15。
步驟 D ： 在1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.67 g，10.86 mmol)於DCM (40 mL)所形成之攪拌的溶液中加入EDC·HCl (3.75 g，19.56 mmol)和HOBt (2.94 g，21.73 mmol)，及混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著，加入(E)-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物45) (2.50 g，7.24 mmol)於DMF (5 mL)所形成的溶液，繼之立即加入Et3 N (5.05 mL，36.21 mmol)，及混合物在室溫下攪拌3天，接著在真空下濃縮。所得的殘餘物經水稀釋及以EtOAc (3x)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。於矽膠上純化(DCM：MeOH 20:1 v/v)，得(E)-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物46) (2.50 g，71%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.80 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.74 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.91 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.71-5.59 (m, 2H), 4.78 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.57 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (d,J = 13.2 Hz, 12H)。ESI-MS：C24 H32 N7 O4 (M+H)：理論值：482.24；實驗值：482.30。
步驟 E ： 在(E)-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物46) (2.0 g，4.16 mmol)於二噁烷(30 mL)所形成之攪拌的溶液中加入HCl (4M，於二噁烷中，20 mL，80 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮，得(E)-1-(4-胺基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺-HCl (化合物47) (1.70 g，98%)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04-7.92 (m, 4H), 7.81 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.01 (dt,J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.71 (dt,J = 15.6, 6.2 Hz, 1H), 4.91 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.61 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。ESI-MS：C19 H24 N7 O2 (M+H)：理論值：382.19；實驗值：382.20。
步驟 F ： 在3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3) (依實例1所述製備，1 g，2.58 mmol)於1-丁醇(10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入(E)-1-(4-胺基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺-HCl (化合物47) (1.18 g，2.83 mmol)、DIPEA (1.80 mL，10.31 mmol)、和NaHCO3 (432 mg，5.15 mmol)。混合物加熱至120℃及在壓力下攪拌16小時，接著冷卻至0℃，得紅色沉澱物。過濾出固體及以冷的丁醇(10 mL)和水(40 mL)沖洗，得(E)-1-(4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物48) (600 mg，32%產率)的紅色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.78 (s, 1H), 8.11 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 3H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.46 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 5.72 (q,J = 4.4 Hz, 2H), 4.76 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 4.54 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.77 (p,J = 6.1 Hz, 2H), 1.28 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.74 (s, 9H), -0.11 (s, 6H)。ESI-MS：C35 H48 N9 O7 Si (M+H)：理論值：734.34；實驗值：734.40。
步驟 G ： 在0℃下，在(E)-1-(4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物48) (600 mg，0.82 mmol)於甲醇(15 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溶於水(7 mL)的Na2 S2 O4 (1.42 g，8.18 mmol)，繼之加入NH3 (25% v/v，於水中，1.4 mL，20.45 mmol)。混合物升溫至室溫及攪拌10分鐘，接著以水稀釋及以EtOAc (3x)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得(E)-1-(4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物49) (400 mg，70%)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.82 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.91-5.80 (m, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 4.80 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.69-4.52 (m, 4H), 3.91 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.68-3.52 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.76 (p,J = 6.1 Hz, 2H), 1.34 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.78 (s, 9H), -0.06 (s, 6H)。ESI-MS：C35 H50 N9 O5 Si (M+H)：理論值：704.36；實驗值：704.40。
步驟 H ： 在(E)-1-(4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物49) (400 mg，0.57 mmol)於甲醇(15 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溴化氰(241 mg，2.27 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮，得(E)-2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物50) (400 mg，97%)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.85 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 7.74 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 5H), 6.54 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.92 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 5.86-5.77 (m, 1H), 4.84 (dd,J = 11.7, 5.4 Hz, 4H), 4.58-4.50 (m, 2H), 4.11 (q,J = 6.3, 5.0 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.14 (d,J = 2.2 Hz, 3H), 1.77 (p,J = 5.9 Hz, 2H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H)。ESI-MS：C36 H49 N10 O5 Si (M+H)：理論值：729.36；實驗值：729.40。
步驟 I ： 在(E)-2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物50) (150 mg，0.21 mmol)於DMF (5 mL)所形成之攪拌的溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(48 mg，0.31 mmol)、PyBOP (161 mg，0.31 mmol)和DIPEA (0.11 mL，0.62 mmol)。混合物在壓力下加熱至120℃及攪拌16小時，接著冷卻至室溫及在真空下濃縮。所得的殘餘物經水稀釋，過濾出所得的固體及以水沖洗。於矽膠上純化(DCM：MeOH 4:1 v/v)，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物51) (13 mg，8%)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.01-7.91 (m, 3H), 7.70 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.03-5.91 (m, 1H), 5.76-5.69 (m, 1H), 4.91 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.81 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (td,J = 7.5, 2.4 Hz, 3H)。ESI-MS：C37 H42 N11 O7 (M+H)：理論值：752.32；實驗值：752.30。實例 24 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 52)
Figure 02_image289
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺係依據實例23所述製備，惟在步驟I中使用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(化合物52) (18 mg，29%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.76 (s, 3H), 8.54 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 4.3 Hz, 3H), 7.37 (s, 1H), 6.89-6.54 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 24.8, 5.7 Hz, 4H), 5.36 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 4.33 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.61 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 2.09 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.97 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C37 H42 N11 O6 S (M+H)：768.30；實驗值：768.20。實例 25 ： (E)-1-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(3- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 53)
Figure 02_image291
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺係依據實例23所述製備，惟在步驟I中使用3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺(化合物53) (18 mg，29%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.01-7.91 (m, 4H), 7.70 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.97 (dt,J = 15.9, 5.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.94 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.81 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.51 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 5H), 3.48 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.74 (q,J = 6.2 Hz, 2H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C37 H43 N12 O6 (M+H)：理論值：751.34；實驗值：751.25。化合物變體 V 的通用合成方法
Figure 02_image293
流程圖 5 ：下列流程圖說明N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體V。如下所示，雜環結構(環1和2)可分別在步驟E和J中使用對應的羧酸而導入。
Figure 02_image295
實例 26 ： N-(5- 胺甲醯基 -1-((E)-4-((Z)-6- 胺甲醯基 -2-((4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基苯並 [d] 噻唑 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 63)
Figure 02_image297
步驟 A ： 在3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(25.0 g，126 mmol)於DMF (250 mL)所形成之攪拌的溶液中加入NH4 Cl (20.0 g，378 mmol)、HATU (72.0 g，190 mmol)、和DIPEA (66 mL，378 mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時，接著以水稀釋。過濾出所得的沉澱物，得3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺(化合物54) (22.8 g，92%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 19.9 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。ESI-MS：C8 H9 N2 O4 (M+H)：理論值：197.05；實驗值：197.20。
步驟 B ： 在3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺(化合物54) (16.0 g，81.6 mmol)於甲醇(350 mL)所形成之攪拌的溶液中加入10% Pd/C (3.0 g)。混合物在室溫和氫氣氛圍下攪拌4小時，接著以Celite過濾及在真空下濃縮，得4-胺基-3-甲氧基苯甲醯胺(化合物55) (13.0 g，96%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.59 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.59 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)。ESI-MS：C8 H11 N2 O2 (M+H)：理論值：167.07；實驗值：167.10。
步驟 C ： 在4-胺基-3-甲氧基苯甲醯胺(化合物55) (7.0 g，42.2 mmol)於DMF (35 mL)所形成之攪拌的溶液中加入(E)-(4-溴丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(12.6 g，50.6 mmol)和K2 CO3 (8.74 g，63.3 mmol)。混合物加熱至100℃及攪拌16小時，接著以水稀釋及以EtOAc (3x)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。於矽膠上純化(DCM：MeOH 10:1 v/v)，得(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物56) (6.0 g，42%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.61 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.99-6.87 (m, 2H), 6.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.60-5.45 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.56-3.45 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。ESI-MS：C17 H26 N3 O4 (M+H)：理論值：336.18；實驗值：336.20。
步驟 D ： 在(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物56) (6.7 g，20.0 mmol)於乙酸(12 mL)所形成之攪拌的溶液中加入KSCN (7.77 g，80.0 mmol)，及混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，逐滴加入溶於乙酸(8 mL)的Br2 (1 mL，20.0 mmol)，及所得的混合物在室溫下攪拌16小時。在混合物中加入水以使反應驟停，過濾出固體。濾液經氨水調整至pH 9及以EtOAc (3x)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得(E)-(4-(6-胺甲醯基-2-亞胺基-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物57) (5.0 g，63%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.41 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.30 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 5.67-5.47 (m, 2H), 4.77 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 1.35 (d,J = 7.5 Hz, 9H)。ESI-MS：C18 H25 N4 O4 S (M+H)：理論值：393.15；實驗值：393.50。
步驟 E ： 在(E)-(4-(6-胺甲醯基-2-亞胺基-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物57) (2.0 g，5.10 mmol)於DMF (20 mL)所形成之攪拌的溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(948 mg，6.12 mmol)、HATU (2.91 g，7.65 mmol)、和DIPEA (4.44 mL，25.50 mmol)。混合物經攪拌16小時，接著加入水以使反應驟停。過濾出所得的固體及以水沖洗，得((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物58) (2.0 g，74%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.92 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 5.81-5.60 (m, 2H), 5.31 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.51 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.99 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 3H)。ESI-MS：C25 H32 N5 O6 S (M+H)：理論值：530.20；實驗值：530.30。
步驟 F ： ((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物58) (2.0 g，3.78 mmol)於HCl (4M，於二噁烷中，100 mL)中攪拌6小時。混合物在真空下濃縮，得N-((Z)-3-((E)-4-胺基丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺-HCl (化合物59) (2.0 g，100%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.03 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.07 (dt,J = 15.7, 5.7 Hz, 1H), 5.69 (dt,J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.42 (p,J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.22 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C20 H24 N5 O4 S (M+H)：理論值：430.15；實驗值：430.25。
步驟 G ： 在3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3) (依實例1所述製備，800 mg，2.15 mmol)於DMSO (2.5 mL)所形成之攪拌的溶液中加入N-((Z)-3-((E)-4-胺基丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺-HCl (化合物59) (1.2 g，2.58 mmol)和Et3 N (1.5 mL，10.75 mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時，接著加入水以使反應驟停。過濾出所得的固體及以水沖洗，得N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物60) (800 mg，47%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.13-8.05 (m, 2H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.67 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.80 (dt,J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 5.67 (dt,J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.96 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.90 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 (p,J = 6.1 Hz, 2H), 1.13 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 0.78 (s, 9H), -0.07 (s, 6H)。ESI-MS：C36 H48 N7 O9 SSi (M+H)：理論值：782.29；實驗值：782.30。
步驟 H ： 在0℃下，在N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物60) (1.30 g，1.66 mmol)於MeOH (30 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溶於水(7.5 mL)的Na2 S2 O4 (5.79 g，33.28 mmol)，繼之立即加入NH4 OH水溶液(6.0 mL，41.58 mmol)。使混合物升溫至室溫及攪拌4小時，接著以水稀釋及以EtOAc (2x)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。於矽膠上純化(DCM：MeOH 9:1 v/v)，得N-((Z)-3-((E)-4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物61) (700 mg，56%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.98 (dd,J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.81 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.87-5.67 (m, 2H), 5.29 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (q,J = 5.9, 4.4 Hz, 2H), 3.60 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.97 (p,J = 7.7 Hz, 2H), 1.72 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 1.17 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 12.7 Hz, 9H), -0.08 (s, 6H)。ESI-MS：C36 H50 N7 O7 SSi (M+H)：理論值：752.32；實驗值：752.15。
步驟 I ： 在N-((Z)-3-((E)-4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物61) (70 mg，0.09 mmol)於甲醇(5 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溴化氰(19 mg，0.19 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮。殘餘物於戊烷中研磨及過濾，得N-((Z)-3-((E)-4-(2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物62) (70 mg，88%產率)的灰色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.46 (s, 2H), 8.05 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (t,J = 19.2 Hz, 3H), 7.34 (s, 1H), 5.88 (dt,J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 5.78-5.69 (m, 1H), 5.29 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.84 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.05 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.72 (p,J = 6.3 Hz, 2H), 1.04 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), -0.11 (s, 6H)。ESI-MS：C37 H49 N8 O7 SSi (M+H)：理論值：777.31；實驗值：777.30。
步驟 J ： 在N-((Z)-3-((E)-4-(2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物62) (220 mg，0.26 mmol)於DMF (2 mL)所形成之攪拌的溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(59 mg，0.38 mmol)、PyBOP (199 mg，0.38 mmol)、和DIPEA (0.22 mL，1.28 mmol)。混合物在125℃下攪拌16小時，接著在真空下濃縮。所得的殘餘物於冷水中研磨及過濾。固體經HPLC (ACN：H2 O)純化，得N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物63) (130 mg，63%)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.82 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.06 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 1.71 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.00 (t,J = 7.5 Hz, 6H)。ESI-MS：C38 H42 N9 O9 S (M+H)：理論值：800.27；實驗值：800.20。實例 27 ： N-(5- 胺甲醯基 -1-((E)-4-((Z)-6- 胺甲醯基 -2-((4- 乙基噁唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基苯並 [d] 噻唑 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 64)
Figure 02_image299
N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基噁唑-5-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟E和J中使用4-乙基噁唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。步驟J得到N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基噁唑-5-甲醯胺(化合物64) (18 mg，29%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.59 (d,J = 31.1 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.82 (d,J = 3.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.06 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.85 (dt,J = 10.0, 5.0 Hz, 4H), 1.69 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.02 (t,J = 7.5 Hz, 6H)。ESI-MS：C36 H38 N9 O9 S (M+H)：理論值：772.24；實驗值：772.20。實例 28 ： (Z)-3-((E)-4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-((1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基 -2,3- 二氫苯並 [d] 噻唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 65)
Figure 02_image301
(Z)-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基-2,3-二氫苯並[d]噻唑-6-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟E和J中使用4-乙基噁唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。步驟J得到(Z)-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基-2,3-二氫苯並[d]噻唑-6-甲醯胺(化合物65) (30 mg，29%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.98 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 7.66-7.47 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.87 (q,J = 4.5 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59-4.50 (m, 4H), 4.04 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.09 (d,J = 3.7 Hz, 6H), 1.67 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.27 (dt,J = 7.1, 3.5 Hz, 6H)。ESI-MS：C38 H44 N11 O7 S (M+H)：理論值：798.31；實驗值：798.20。實例 29 ： 4-((5- 胺甲醯基 -1-((E)-4-((Z)-6- 胺甲醯基 -2-((4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基苯並 [d] 噻唑 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -7- 基 ) 氧基 ) 丁酸 ( 化合物 66)
Figure 02_image303
4-((5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸係依據實例26所述製備，惟在步驟G中使用4-(5-胺甲醯基-2-氯-3-硝基苯氧基)丁酸甲酯以取代3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3)。4-((5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸(化合物66)的甲酯之水解係依據實例11所述進行，得4-((5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸(化合物66) (120 mg，76%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.70 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 8.00 (d,J = 34.0 Hz, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d,J = 18.6 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 15.5 Hz, 2H), 5.81 (q,J = 17.4, 16.6 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.99 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.77 (q,J = 7.6 Hz, 4H), 2.29 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.12-0.85 (m, 6H)。ESI-MS：C39 H42 N9 O10 S (M+H)：理論值：828.27；實驗值：828.20。實例 30 ： (Z)-3-((E)-4-(7-(3- 胺基丙氧基 )-5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-((1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基 -2,3- 二氫苯並 [d] 噻唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 67)
Figure 02_image305
(Z)-3-((E)-4-(7-(3-胺基丙氧基)-5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基-2,3-二氫苯並[d]噻唑-6-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟G中使用(3-(5-胺甲醯基-2-氯-3-硝基苯氧基)丙基)胺基甲酸三級丁酯以取代3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3)，及在步驟E和J中使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。經Boc保謢的化合物67之Boc基團的移除係依據實例10所述進行，得(Z)-3-((E)-4-(7-(3-胺基丙氧基)-5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基-2,3-二氫苯並[d]噻唑-6-甲醯胺(化合物67) (30 mg，88%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.87-5.72 (m, 1H), 5.27 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 4.89 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 4.47 (q,J = 7.0 Hz, 4H), 4.02 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (q,J = 6.5 Hz, 2H), 1.81 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.21 (m, 6H)。ESI-MS：C38 H45 N12 O6 S (M+H)：理論值：797.32；實驗值：797.30。實例 31 ： 4-((5- 胺甲醯基 -1-((E)-4-((Z)-6- 胺甲醯基 -2-((1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基苯並 [d] 噻唑 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -7- 基 ) 氧基 ) 丁酸 ( 化合物 68)
Figure 02_image307
4-((5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸係依據實例26所述製備，惟在步驟G中使用4-(5-胺甲醯基-2-氯-3-硝基苯氧基)丁酸甲酯以取代3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3)，及在步驟E和J中使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。化合物68的甲酯之水解係依據實例11所述進行，得4-((5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸(化合物68) (70 mg，49%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.96 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d,J = 14.1 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.87 (tdd,J = 15.7, 10.2, 5.2 Hz, 2H), 5.31 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.93 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 4H), 3.98 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.26 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (d,J = 2.8 Hz, 6H), 1.79 (p,J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (q,J = 6.7 Hz, 6H)。ESI-MS：C39 H44 N11 O8 S (M+H)：理論值：826.30；實驗值：826.30。實例 32 ： N-(5- 胺甲醯基 -1-((E)-4-((Z)-6- 胺甲醯基 -2-((1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基苯並 [d] 噻唑 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 69)
Figure 02_image309
N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟E中使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。步驟J得到N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物69) (30 mg，26%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.91-5.74 (m, 2H), 5.27 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.47 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.67 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.24 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H43 N10 O8 S (M+H)：理論值：799.29；實驗值：799.30。實例 33 ： N-((Z)-6- 胺甲醯基 -3-((E)-4-(5- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噻唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-4- 甲氧基苯並 [d] 噻唑 -2(3H)- 亞基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 70)
Figure 02_image311
N-((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟J中使用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得N-((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物70) (20 mg，19%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.93 (q,J = 5.6, 3.8 Hz, 2H), 7.53 (dd,J = 22.5, 1.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 5.91-5.76 (m, 2H), 5.25 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.83 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.06 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.03 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.71 (q,J = 6.2 Hz, 2H), 1.09 (d,J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H42 N9 O8 S2 (M+H)：理論值：816.25；實驗值：816.20。實例 34 ： (Z)-3-((E)-4-(5- 胺甲醯基 -7-(3- 羥基丙氧基 )-2-(1- 異丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-((1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基 -2,3- 二氫苯並 [d] 噻唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 71)
Figure 02_image313
(Z)-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-2-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基-2,3-二氫苯並[d]噻唑-6-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟E中使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸及在步驟J中使用1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(Z)-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-2-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基-2,3-二氫苯並[d]噻唑-6-甲醯胺(化合物71) (25 mg，23%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.12-7.89 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.35 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.84 (q,J = 16.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.30 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.49 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.65 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.34 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.28-1.22 (m, 5H)。ESI-MS：C37 H43 N12 O7 S (M+H)：理論值：799.30；實驗值：799.30。實例 35 ： N-(5- 胺甲醯基 -1-((E)-4-((Z)-6- 胺甲醯基 -2-((1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基苯並 [d] 噻唑 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-2,4- 二甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 72)
Figure 02_image315
N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟E中使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸及在步驟J中使用2,4-二甲基噁唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物72) (30 mg，26%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.90-5.75 (m, 2H), 5.27 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.47 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.40 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.24 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。ESI-MS：C37 H41 N10 O8 S (M+H)：理論值：785.28；實驗值：785.20。實例 36 ： N-((Z)-6- 胺甲醯基 -3-((E)-4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-4- 甲氧基苯並 [d] 噻唑 -2(3H)- 亞基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 73)
Figure 02_image317
N-((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟J中使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得N-((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物73) (29 mg，31%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.62 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.83 (td,J = 3.9, 2.5 Hz, 2H), 5.28 (d,J = 3.5 Hz, 2H), 4.92 (d,J = 3.5 Hz, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.05 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.67 (p,J = 6.3 Hz, 2H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H43 N10 O8 S (M+H)：理論值：799.29；實驗值：799.30。實例 37 ： N-((Z)-6- 胺甲醯基 -3-((E)-4-(5- 胺甲醯基 -7-(3- 羥基丙氧基 )-2-(5- 甲基吡唑並 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-4- 甲氧基苯並 [d] 噻唑 -2(3H)- 亞基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 74)
Figure 02_image319
N-((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-2-(5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟J中使用5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得N-((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-2-(5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物74) (40 mg，47%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.03 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.60-6.50 (m, 2H), 5.79 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.42 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 3.97 (d,J = 7.6 Hz, 3H), 3.36 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.20 (t,J = 7.2 Hz, 5H)。ESI-MS：C39 H40 N11 O8 S (M+H)：理論值：822.27；實驗值：822.25。實例 38 ： (Z)-3-((E)-4-(5- 胺甲醯基 -7-(3- 羥基丙氧基 )-2-(2- 甲基 -4,5- 二氫呋喃 -3- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-((1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基 -2,3- 二氫苯並 [d] 噻唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 75)
Figure 02_image321
(Z)-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-2-(2-甲基-4,5-二氫呋喃-3-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基-2,3-二氫苯並[d]噻唑-6-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟E中使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸及在步驟J中使用2-甲基-4,5-二氫呋喃-3-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(Z)-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-2-(2-甲基-4,5-二氫呋喃-3-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基-2,3-二氫苯並[d]噻唑-6-甲醯胺(化合物75) (15 mg，18%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.62 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 3.5, 1.5 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.93-5.74 (m, 2H), 5.30 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.98 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.48 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.40 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.72 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.65 (p,J = 6.3 Hz, 2H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。ESI-MS：C37 H42 N9 O8 S (M+H)：理論值：772.28；實驗值：772.30。實例 39 ： N-(5- 胺甲醯基 -1-((E)-4-((Z)-6- 胺甲醯基 -2-((4- 乙基 -2- 甲基噻唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4- 甲氧基苯並 [d] 噻唑 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 76)
Figure 02_image323
N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例26所述製備，惟在步驟E中使用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。步驟J得到N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基)亞胺基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物76) (35 mg，18%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.59 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.92 (dt,J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 5.20 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.87 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.01 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.68 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.11 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C38 H42 N9 O8 S2 (M+H)：理論值：816.25；實驗值：816.20。化合物變體 VI ( 其中 Z1 =Z2 ； Y1 =Y2 ； X1 =X2 ； W1 =W2 ； R14 =RC2 ； R19 =R18 ； R15 =R17 和 RC1 =R16 ) 的通用合成方法
Figure 02_image325
流程圖 6 ：下列流程圖說明(E)-3,3’-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺)的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體VI。如下所示，雜環結構(環1和2)可在步驟H中使用對應的羧酸而導入。
Figure 02_image327
實例 40 ： (E)-3,3’-( 丁 -2- 烯 -1,4- 二基 ) 雙 (2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-3H- 咪唑並 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 ) ( 化合物 84)
Figure 02_image329
步驟 A ： 在6-氯-5-硝基菸鹼酸(500 mg，2.5 mmol)和DMSO (10 mL)之攪拌的溶液中加入N -(4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，2.7 mmol)和K2 CO3 (1.0 g，7.2 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。混合物冷卻至0℃，以水稀釋，以1M HCl中和至pH 7.0，接著以EtOAc (2x，100 mL)萃取。合併的有機層經MgSO4 乾燥及在真空下濃縮，得(E)-6-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼酸(化合物77) (700 mg，80%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.18 (s, 1H), 8.97 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.86 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 5.60 (qt,J = 15.5, 5.1 Hz, 2H), 4.20 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)。ESI-MS：C15 H21 N4 O6 (M+H)：理論值：353.14；實驗值：353.20。
步驟 B ： 在N2 下，在(E)-6-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼酸(化合物77) (700 mg，1.9 mmol)和DMF (10 mL)之攪拌的溶液中加入NH4 Cl (530 mg，9.9 mmol)和HATU (1.0 g，4.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著加入DIPEA (1.75 mL，9.9 mmol)。16小時後，在反應中加入冰冷的水(30 mL)以使反應驟停及攪拌1小時，導致白色沉澱物生成。過濾出固體和在真空下乾燥，得(E)-(4-((5-胺甲醯基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物78) (440 mg，63%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94-8.83 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.97 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.66 (dt,J = 15.7, 5.1 Hz, 1H), 5.58 (dt,J = 15.6, 5.0 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.51 (q,J = 8.1, 6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。ESI-MS：C15 H22 N5 O5 (M+H)：理論值：352.15；實驗值：352.15。
步驟 C ： (E)-(4-((5-胺甲醯基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物78) (2 g，5.7 mmol)於二噁烷(10 mL)所形成的溶液在N2 下冷卻至0℃，及加入HCl (4M，於二噁烷中，20 mL，80 mmol)。反應混合物升溫至室溫及攪拌1小時。混合物在真空下濃縮，得(E)-6-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺-HCl (化合物79) (2 g，100%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96-8.83 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.98-5.87 (m, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H)。ESI-MS：C10 H14 N5 O3 (M+H)：理論值：252.10；實驗值：252.10。
步驟 D ： 在(E)-6-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺-HCl (化合物79) (200 mg，0.79 mmol)和DMF (5 mL)之攪拌的溶液中加入6-氯-5-硝基菸鹼醯胺(194 mg，0.956 mmol)和Et3 N (0.22 mL，1.58 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著加入冰水以使反應驟停，及以1M HCl中和至pH 7.0。所得的沉澱物經過濾和乾燥，得(E)-6-((4-((5-胺甲醯基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼酸(化合物80) (170 mg，59%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.17 (s, 1H), 8.98 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.88-8.80 (m, 4H), 8.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.81-5.63 (m, 2H), 4.20 (dt,J = 8.1, 3.7 Hz, 4H)。ESI-MS：C16 H16 N7 O7 (M+H)：理論值：418.10；實驗值：418.00。
步驟 E ： 在(E)-6-((4-((5-胺甲醯基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼酸(化合物80) (170 mg，0.41 mmol)和DMF (5 mL)之攪拌的溶液中加入HATU (186 mg，0.49 mmol)、DIPEA (0.15 mL，0.81 mmol)和氯化銨(40 mg，0.81 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著加入冰水以使反應驟停。所得的固體經過濾和乾燥，得(E)-6,6’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(氮烷二基))雙(5-硝基菸鹼醯胺) (化合物81) (150 mg，88%產率)的深棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.88 (ddd,J = 13.4, 10.1, 4.0 Hz, 6H), 8.09 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 5.79 (t,J = 2.9 Hz, 2H), 4.23 (d,J = 5.4 Hz, 4H)。ESI-MS：C16 H17 N8 O6 (M+H)：理論值：417.12；實驗值：417.10。
步驟 F ： 在(E)-6,6’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(氮烷二基))雙(5-硝基菸鹼醯胺) (化合物81) (200 mg，0.48 mmol)於濃HCl (20 mL)所形成之攪拌的溶液中加入無水SnCl2 (546 mg，2.88 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，接著冷卻至0℃，及藉由以6M NaOH調整pH至pH 10以使反應驟停。所得的固體經過濾和乾燥，得(E)-6,6’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(氮烷二基))雙(5-胺基菸鹼醯胺) (化合物82) (120 mg，70%產率)的淡棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.23 (s, 6H), 5.84 (tt,J = 3.4, 1.5 Hz, 2H), 3.48-3.37 (m, 4H)。ESI-MS：C16 H21 N8 O2 (M+H)：理論值：357.17；實驗值：357.52。
步驟 G ： 在N2 下，在(E)-6,6’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(氮烷二基))雙(5-胺基菸鹼醯胺) (化合物82) (60 mg，0.17 mmol)於MeOH (7.5 mL)和DMSO (1.5 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溴化氰(71 mg，0.67 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮。 所得的殘餘物懸浮於EtOAc (15 mL)及攪拌15分鐘。過濾出固體，接著懸浮於水(30 mL)中並繼續攪拌30分鐘。過濾出固體及丟棄。濾液經NaHCO3 水溶液鹼化，攪拌10分鐘，接著過濾和乾燥，得(E)-3,3’-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-胺基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺) (化合物83) (35 mg，51%產率)的灰色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.36 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.80 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 6.89 (d,J = 14.1 Hz, 4H), 5.63 (d,J = 3.1 Hz, 2H), 4.66-4.56 (m, 4H)。ESI-MS：C18 H19 N10 O2 (M+H)：理論值：407.41；實驗值：407.60。
步驟 H ： (E)-3,3’-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-胺基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺) (化合物83) (50 mg，0.12 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(57 mg，0.37 mmol)、HATU (140 mg，0.37 mmol)、DIPEA (0.17 mL，0.98 mmol)和DMF (5 mL)的混合物在壓力下加熱至60 °C及攪拌16小時，接著在真空下濃縮。所得的殘餘物懸浮於水中及攪拌30分鐘。過濾出固體及接著懸浮於EtOH (3 mL)及攪拌30分鐘。過濾出固體及以EtOH (2 mL)沖洗，得(E)-3,3’-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺) (化合物84) (35 mg，42%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.82 (s, 2H), 8.66 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 8.14-8.01 (m, 4H), 7.49 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.89 (t,J = 2.9 Hz, 2H), 4.83-4.67 (m, 4H), 4.48 (q,J = 7.1 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H), 1.23 (t,J = 7.1 Hz, 6H)。ESI-MS：C32 H35 N14 O4 (M+H)：理論值：679.29；實驗值：679.20。實例 41 ： (E)-N,N’-( 丁 -2- 烯 -1,4- 二基雙 (6- 胺甲醯基 -3H- 咪唑並 [4,5-b] 吡啶 -3,2- 二基 )) 雙 (4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ) ( 化合物 85 )
Figure 02_image331
(E)-N,N’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(6-胺甲醯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)係依據實例40所述製備，惟在步驟H中使用4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸以取代1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，得(E)-N,N’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(6-胺甲醯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺) (化合物85) (12 mg，16%產率)的淡棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.82 (s, 2H), 8.66 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 8.10 (s, 2H), 7.49 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.89 (t,J = 2.9 Hz, 2H), 4.78-4.68 (m, 4H), 4.48 (q,J = 7.1 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H), 1.23 (t,J = 7.1 Hz, 6H)。ESI-MS：C32 H33 N12 O6 (M+H)：理論值：681.26；實驗值：681.10。化合物變體 VII ( 其中 Z1 =Z2 ； Y1 =Y2 ； X1 =X2 ； W1 =W2 ； R14 =RC2 ； R19 =R18 ； R15 =R17 和 RC1 =R16 ) 的通用合成方法
Figure 02_image333
流程圖 7 ：下列流程圖說明(E)-3-(4-(7-溴-5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體VII。如下所示，雜環結構(環1和2)可在步驟G中使用對應的羧酸而導入。
Figure 02_image335
實例 42 ： (E)-3-(4-(7- 溴 -5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-3H- 咪唑並 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 ( 化合物 89)
Figure 02_image337
步驟A、B、和C係依據實例40所述進行。
步驟 D ： 在N2 下，在3-溴-4-氟-5-硝基苯甲醯胺(700 mg，2.7 mmol)和DMF (20 mL)之攪拌的溶液中加入(E)-6-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺-HCl (化合物79) (依實例40所述製備，700 mg，2.8 mmol)和三乙胺(1.85 mL，18.3 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著加入冷水(200 mL)以使反應驟停及攪拌1小時，導致黃色沉澱物生成。過濾出固體及以乙醚沖洗和乾燥，得(E)-6-((4-((2-溴-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺(化合物86) (1.2 g，91%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 2H), 8.76 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (q,J = 2.2 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 6.61 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.64 (dt,J = 15.6, 5.5 Hz, 1H), 5.51 (dt,J = 15.7, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (t,J = 5.9 Hz, 2H)。ESI-MS：C17 H17 BrN7 O6 (M+H)：理論值：495.26；實驗值：495.90。
步驟 E ： 在N2 和0℃下，在(E)-6-((4-((2-溴-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺(化合物86) (1.2 g，2.4 mmol)和甲醇(20 mL)之攪拌的溶液中加入溶於水(8 mL)的Na2 S2 O4 (4.2 g，24.0 mmol)，繼之立即加入NH4 OH (3.6 mL，212 mmol)。混合物升溫至室溫及攪拌20分鐘，接著以水(30 mL)稀釋及以EtOAc (2x)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得粗質(E)-5-胺基-6-((4-((2-胺基-6-溴-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)菸鹼醯胺(化合物87) (260 mg，25%產率)的淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.12 (dd,J = 12.8, 2.0 Hz, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.16 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.56 (d,J = 7.0 Hz, 2H)。ESI-MS：C17 H21 BrN7 O2 (M+H)：理論值：435.30；實驗值：435.90。
步驟 F ： 在N2 下，在(E)-5-胺基-6-((4-((2-胺基-6-溴-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)菸鹼醯胺(化合物87) (260 mg，0.6 mmol)和甲醇(10 mL)之攪拌的溶液中加入溴化氰(380 mg，3.6 mmol)，及混合物在室溫下攪拌16小時。混合物在真空下濃縮，及所得的殘餘物於NaHCO3 水溶液(10 mL)中攪拌1小時。過濾出固體，以水沖洗及乾燥，得粗質(E)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-7-溴-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物88) (220 mg，76%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54 (dd,J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 20.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.73-5.65 (m, 1H), 5.49 (dd,J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 4.85 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.61 (d,J = 5.6 Hz, 2H)。ESI-MS：C19 H19 BrN9 O2 (M-H)：理論值：483.32；實驗值：483.85。
步驟 G ： (E)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-7-溴-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物88) (130 mg，0.26 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(124 mg，0.8 mmol)、HATU (305 mg，0.8 mmol)、DIPEA (0.29 mL，2.2 mmol)和DMF (5 mL)的混合物在壓力下加熱至50℃及攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，加入水(50 mL)以使反應驟停及攪拌30分鐘，得棕色沉澱物。過濾出固體，以乙醚沖洗及乾燥，得(E)-3-(4-(7-溴-5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物89) (25 mg，13%產率)的淡棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (d,J = 70.1 Hz, 2H), 8.70 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.48 (d,J = 33.2 Hz, 2H), 6.53 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.06-5.88 (m, 1H), 5.76 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 5.09 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.78 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.50 (q,J = 7.1 Hz, 4H), 2.10 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.26 (td,J = 7.1, 2.5 Hz, 6H)。ESI-MS：C33 H35 BrN13 O4 (M+H)：理論值：757.20；實驗值：757.2。實例 43 ： (E)-N-(7- 溴 -5- 胺甲醯基 -1-(4-(6- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺基 )-3H- 咪唑並 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 90)
Figure 02_image339
(E)-N-(7-溴-5-胺甲醯基-1-(4-(6-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例42所述製備，惟在步驟G中使用4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(55 mg，0.35 mmol)以取代1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，得(E)-N-(7-溴-5-胺甲醯基-1-(4-(6-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物90) (3.0 mg，2.1%產率)的淡棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.18-7.90 (m, 6H), 7.50 (d,J = 32.9 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.75 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 1.25 (d,J = 9.6 Hz, 4H), 0.98 (q,J = 7.2 Hz, 6H)。ESI-MS：C33 H33 BrN11 O6 (M+H)：理論值：758.17；實驗值：758.10。化合物變體 VIII ( 其中 Z1 =Z2 ； Y1 =Y2 ； X1 =X2 ； W1 =W2 ； R14 =RC2 ； R19 =R18 ； R15 =R17 和 RC1 =R16 ) 的通用合成方法
Figure 02_image341
流程圖 8 ：下列流程圖說明(E)-3-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體VIII。如下所示，雜環結構(環1和2)可在步驟G中使用對應的羧酸而導入。
Figure 02_image343
實例 44 ： (E)-3-(4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-3H- 咪唑並 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 ( 化合物 94)
Figure 02_image345
步驟A、B和C係依據實例40所述進行。
步驟 D ： 在3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3) (依實例1所述製備，1.0 g，2.67 mmol)於1-丁醇(25 mL)所形成之攪拌的溶液中加入NaHCO3 (435 mg，5.17 mmol)和DIPEA (1.86 mL，14.39 mmol)，及混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著，加入(E)-6-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺-HCl (化合物79) (依實例42所述製備，1.2 g，4.78 mmol)，及混合物在壓力下加熱至120℃及攪拌16小時，接著混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。於矽膠上純化(DCM：MeOH 10:1 v/v)，得(E)-6-((4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺(化合物91) (600 mg，37%產率)的紅色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.88 (s, 2H), 8.86-8.81 (m, 1H), 8.16 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.79-5.64 (m, 2H), 4.19 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 4.14 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.09 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.92 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)。ESI-MS：C26 H38 N7 O8 Si (M+H)：理論值：604.25；實驗值：604.10。
步驟 E ： 在0℃下，在(E)-6-((4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺(化合物91) (600 mg，0.99 mmol)於甲醇(10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溶於水(5 mL)的Na2 S2 O4 (1.73 g，9.93 mmol)，繼之加入氨水(25% v/v，2.1 mL，123.5 mmol)。使混合物升溫至室溫及攪拌20分鐘，接著以水稀釋及以EtOAc (2x)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得(E)-5-胺基-6-((4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)菸鹼醯胺(化合物92) (380 mg，70%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.15 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.99-6.74 (m, 5H), 5.74 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.00 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 3.75 (q,J = 6.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 0.85 (d,J = 3.7 Hz, 9H), 0.01 (s, 6H)。ESI-MS：C26 H42 N7 O4 Si (M+H)：理論值：544.30；實驗值：544.30。
步驟 F ： 在(E)-5-胺基-6-((4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)菸鹼醯胺(化合物92) (380 mg，0.70 mmol)於甲醇(15 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溴化氰(444 mg，4.19 mmol)，及混合物在室溫下攪拌16小時。混合物在真空下濃縮，及所得的殘餘物於NaHCO3 水溶液中研磨及過濾，得(E)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物93) (200 mg，48%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.97-7.71 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.89 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 5.70 (dt,J = 14.6, 5.2 Hz, 2H), 4.74 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.05 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 1.77 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 0.84 (d,J = 7.8 Hz, 9H)。ESI-MS：C28 H40 N9 O4 Si (M+H)：理論值：594.29；實驗值：594.30。
步驟 G ： 在(E)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物93) (320 mg，0.44 mmol)於DMF (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(81 mg，0.53 mmol)、HATU (250 mg，0.66 mmol)、和DIPEA (0.24 mL，1.83 mmol)。混合物加熱至70℃及攪拌16小時，接著在真空下濃縮。藉由於水中研磨以去除鹽類，接著以HPLC純化(1% v/v TFA於ACN：H2 O：THF中)，得(E)-3-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物94) (90 mg，27%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74-8.67 (m, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.52 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 5.97-5.79 (m, 2H), 4.92 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.78 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.50 (h,J = 7.1 Hz, 4H), 4.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.75 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.26 (td,J = 7.1, 2.2 Hz, 6H)。ESI-MS：C36 H42 N13 O6 (M+H)：理論值：752.33；實驗值：752.30。實例 45 ： (E)-N-(5- 胺甲醯基 -1-(4-(6- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺基 )-3H- 咪唑並 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 95)
Figure 02_image347
(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(6-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例44所述製備，惟在步驟G中使用4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸以取代1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，得(E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(6-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物95) (30 mg，15%產率)的淡棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.90-5.77 (m, 2H), 4.89 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.75 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.12 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (p,J = 7.5 Hz, 4H), 2.40 (d,J = 3.7 Hz, 6H), 1.75 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 0.98 (td,J = 7.6, 3.0 Hz, 6H)。ESI-MS：C36 H40 N11 O8 (M+H)：理論值：754.30；實驗值：754.25。實例 46 ： (E)-N-(7-(3- 胺基丙氧基 )-5- 胺甲醯基 -1-(4-(6- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺基 )-3H- 咪唑並 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 96)
Figure 02_image349
(E)-N-(7-(3-胺基丙氧基)-5-胺甲醯基-1-(4-(6-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺係依據實例44所述製備，惟使用(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯於合成3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3)，及在步驟G中使用4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸以取代1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸。經Boc保謢的(E)-N-(7-(3-胺基丙氧基)-5-胺甲醯基-1-(4-(6-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物96)的Boc基團之移除係依據實例10所述進行，得(E)-N-(7-(3-胺基丙氧基)-5-胺甲醯基-1-(4-(6-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物96) (16 mg，69%產率)的淡棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.64 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.93-5.85 (m, 1H), 5.73 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.75 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.17 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (q,J = 7.3 Hz, 4H), 2.40 (d,J = 8.3 Hz, 6H), 1.97 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (dt,J = 9.6, 7.6 Hz, 6H)。ESI-MS：C36 H41 N12 O7 (M+H)：理論值：753.31；實驗值：753.30。實例 47 ： (E)-4-((5- 胺甲醯基 -1-(4-(6- 胺甲醯基 -2-(4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺基 )-3H- 咪唑並 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-(4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -7- 基 ) 氧基 ) 丁酸 ( 化合物 97)
Figure 02_image351
(E)-4-((5-胺甲醯基-1-(4-(6-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸係依據實例44所述製備，惟使用4-溴丁酸甲酯於合成3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3)，及在步驟G中使用4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸以取代1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸。(E)-4-((5-胺甲醯基-1-(4-(6-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸(化合物97)的甲酯之水解係依據實例11所述進行，得(E)-4-((5-胺甲醯基-1-(4-(6-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸(化合物97) (15 mg，65%產率)的淡棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (t,J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.87 (dt,J = 15.7, 5.2 Hz, 1H), 5.81-5.70 (m, 1H), 4.90 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.74 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.07 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (qd,J = 7.5, 3.5 Hz, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.40 (d,J = 3.6 Hz, 6H), 1.88 (p,J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 (td,J = 7.5, 1.7 Hz, 6H)。ESI-MS：C37 H40 N11 O9 (M+H)：理論值：782.29；實驗值：782.30。化合物變體 IX 的通用合成方法
Figure 02_image353
流程圖 9 ： 下列流程圖說明N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體IX。如下所示，雜環結構(環1和2)可分別在步驟E和L中使用對應的羧酸而導入。
Figure 02_image355
實例 48 ： N-(5- 胺甲醯基 -1-((E)-4-((Z)-6- 胺甲醯基 -2-((4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 ) 噻唑並 [4,5-b] 吡啶 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 109)
Figure 02_image357
步驟 A ：在0℃下，在5-溴-6-氯菸鹼酸甲酯(10 g，39.92 mmol)於DMSO (150 mL)所形成之攪拌的溶液中加入(E)-(4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(10.66 g，47.86 mmol)和DIPEA (20.8 mL，160.04 mmol)。使混合物升溫至室溫及攪拌48小時。在混合物中加入冰水以使反應驟停及攪拌10分鐘，接著以EtOAc萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上純化(己烷：EtOAc 70:30 v/v)，得(E)-5-溴-6-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)菸鹼酸甲酯(化合物98) (6.0 g，38%產率)的黃色油狀物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.65-5.45 (m, 2H), 4.01 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。ESI-MS：C16 H23 BrN3 O4 (M+H)：理論值：400.08；實驗值：400.10。
步驟 B ：在(E)-5-溴-6-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)菸鹼酸甲酯(化合物98) (3.2 g，7.99 mmol)、3-巰基丙酸甲酯(2.67 mL，23.98 mmol)和DIPEA (2.79 mL)於二噁烷(40 mL)所形成之攪拌的溶液中加入Xantphos (462 mg，0.80 mmol)，繼之加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd2 (dba)3 ) (366 mg，0.40 mmol)。混合物加熱至110℃及攪拌16小時，接著加入水以使反應驟停及以EtOAc萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上純化(己烷：EtOAc 1:1 v/v)，得(E)-6-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-((3-甲氧基-3-酮基丙基)硫基)菸鹼酸甲酯(化合物99) (3.0 g，85%產率)的橙色油狀物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 5.63-5.40 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.93 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H)。ESI-MS：C20 H30 N3 O6 S (M+H)：理論值：440.18；實驗值：440.20。
步驟 C ：在(E)-6-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-((3-甲氧基-3-酮基丙基)硫基)菸鹼酸甲酯(化合物99) (3.0 g，6.83 mmol)於THF (40 mL)所形成之攪拌的溶液中加入NaOEt (21%，於EtOH中，2.4 mL，7.51 mmol)，及混合物在室溫下攪拌1小時。混合物經DCM稀釋，過濾出所得的固體及以DCM沖洗，得(E)-2-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-(甲氧羰基)吡啶-3-硫醇鈉(化合物100) (1.9 g，74%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 5.60 (qt,J = 15.5, 5.3 Hz, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.53 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。ESI-MS：C16 H22 N3 O4 S (M-H)：352.14；實驗值：352.10。
步驟 D ：在0℃下，在(E)-2-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-(甲氧羰基)吡啶-3-硫醇鈉(化合物100) (1.9 g，5.06 mmol)於MeOH (50 mL)所形成之攪拌的溶液中加入BrCN (0.91 g，8.60 mmol)。混合物升溫至室溫及攪拌16小時。過濾出所得的固體及以MeOH沖洗，得(E)-3-(4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-亞胺基-2,3-二氫噻唑並[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物101) (1.6 g，84%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H), 8.95-8.78 (m, 2H), 6.91 (q,J = 6.1 Hz, 1H), 5.72-5.53 (m, 2H), 4.83 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.85 (d,J = 11.7 Hz, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 1.29 (s, 9H)。ESI-MS：C17 H23 N4 O4 S (M+H)：理論值：379.14；實驗值：379.10。
步驟 E ：在(E)-3-(4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-亞胺基-2,3-二氫噻唑並[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物101) (1.60 g，4.23 mmol)和4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(0.98 g，6.34 mmol)於DMF (20 mL)所形成之攪拌的溶液中加入DIPEA (3.69 mL，21.14 mmol)，繼之加入HATU (3.21 g，8.46 mmol)。混合物在室溫下攪拌6小時，接著以水稀釋及攪拌5分鐘。所得的固體經過濾和乾燥，得(Z)-3-((E)-4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫噻唑並[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物102) (560 mg，25%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01-8.79 (m, 2H), 6.89 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.68 (qt,J = 16.1, 5.4 Hz, 2H), 5.01 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.46 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (s, 8H), 1.18 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C24 H30 N5 O6 S (M+H)：理論值：516.18；實驗值：516.20。
步驟 F ：在(Z)-3-((E)-4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫噻唑並[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物102) (560 mg，1.09 mmol)於MeOH：THF：水(2:2:1 v/v/v，50 mL)所形成之攪拌的溶液中加入LiOH·H2 O (91 mg，2.17 mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時，接著濃縮以除去有機溶劑。殘餘物經HCl水溶液中和至pH＜7，及所得的固體經過濾和乾燥，得(Z)-3-((E)-4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫噻唑並[4,5-b]吡啶-6-甲酸(化合物103) (450 mg，82%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.88 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 5.70 (pt,J = 19.9, 5.0 Hz, 2H), 5.06 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.03 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C23 H28 N5 O6 S (M+H)：理論值：502.17；實驗值：502.20。
步驟G ：在(Z)-3-((E)-4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫噻唑並[4,5-b]吡啶-6-甲酸(化合物103) (450 mg，0.90 mmol)於DMF (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入DIPEA (0.39 mL，2.24 mmol)、HATU (614 mg，1.61 mmol)、和NH4 Cl (145 mg，2.69 mmol)。混合物在室溫下攪拌6小時，接著以水稀釋及攪拌10分鐘。所得的固體經過濾和乾燥，得((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物104) (390 mg，87%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.89 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 5.79-5.57 (m, 2H), 5.01 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.46 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 2.99 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.19 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C23 H29 N6 O5 S (M+H)：理論值：501.18；實驗值：501.20。
步驟 H ：((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物104) (390 mg，0.86 mmol)和HCl (4M，於二噁烷中，6 mL，6 mmol)的混合物在室溫下攪拌6小時。混合物在真空下濃縮，得(E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)丁-2-烯-1-銨氯化物(化合物105) (390 mg，100%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.74-5.69 (m, 1H), 5.11 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (dd,J = 10.5, 4.9 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C18 H21 N6 O3 S (M+H)：理論值：401.13；實驗值：401.20。
步驟 I ： 在(E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)丁-2-烯-1-銨氯化物(化合物105) (390 mg，0.89 mmol)於DMF (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入Et3 N (0.63 mL，4.46 mmol)，及攪拌混合物5分鐘。加入3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物3) (依實例1所述製備，432 mg，1.16 mmol)，及混合物在室溫下攪拌16小時，接著倒入水中及攪拌5分鐘。過濾出所得的固體及於矽膠上純化(DCM：MeOH 20:1 v/v)，得N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物106) (350 mg，52%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (dd,J = 12.3, 6.0 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.79-5.66 (m, 2H), 4.98 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.07 (dt,J = 5.2, 2.3 Hz, 2H), 3.93 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.87 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.76 (q,J = 6.1 Hz, 2H), 1.10 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.75 (s, 9H), -0.09 (s, 6H)。ESI-MS：C34 H45 N8 O8 SSi (M+H)：理論值：753.28；實驗值：753.20。
步驟J ：在0℃下，在N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物106) (350 mg，0.46 mmol)於MeOH (20 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溶於水(10 mL)的Na2 S2 O4 (960 mg，4.65 mmol)，繼之加入NH4 OH (25%水溶液，1.64 mL，11.62 mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時，接著以水稀釋及以EtOAc萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得N-((Z)-3-((E)-4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物107) (220 mg，65%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (d,J = 29.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.92-5.77 (m, 2H), 5.04 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.89 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.75 (q,J = 6.0, 4.2 Hz, 2H), 1.18 (d,J = 7.7 Hz, 3H), 0.78 (s, 9H), -0.07 (s, 6H)。ESI-MS：C34 H47 N8 O6 SSi (M+H)：理論值：723.30；實驗值：723.20。
步驟 K ：在N-((Z)-3-((E)-4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物107) (220 mg，0.30 mmol)於MeOH (8 mL)所形成之攪拌的溶液中加入BrCN (55 mg，0.52 mmol)。混合物在室溫下攪拌20小時，接著在真空下濃縮，得N-((Z)-3-((E)-4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物108) (200 mg，91%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 3H), 5.85 (qt,J = 15.7, 5.1 Hz, 2H), 5.05 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.83 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.07 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.67 (p,J = 6.5 Hz, 2H), 1.02 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C29 H32 N9 O6 S (M+H)：理論值：634.21；實驗值：634.15。
步驟 L ：在N-((Z)-3-((E)-4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物108) (200 mg，0.28 mmol)和4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(65 mg，0.42 mmol)於DMF所形成之攪拌的溶液中加入Et3 N (0.2 mL，1.04 mmol)和苯並三唑-1-基氧基-三-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyBOP) (220 mg，0.42 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著倒入水中及攪拌5分鐘。所得的固體經過濾和乾燥，及接著於MeNH2 (33%，於EtOH中，1 mL)中攪拌以水解非所欲的酯。混合物在真空下濃縮，及殘餘物經HPLC (ACN：水)純化，得N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物109) (45 mg，18%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 7.27 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.82 (dd,J = 21.6, 16.6 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.05 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 6H), 1.74-1.64 (m, 2H), 0.94 (td,J = 7.6, 3.6 Hz, 6H)。ESI-MS：C36 H39 N10 O8 S (M+H)：理論值：771.26；實驗值：771.29。實例 49 ： (Z)-3-((E)-4-(5- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-2-((1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-2,3- 二氫噻唑並 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 ( 化合物 110)
Figure 02_image359
(Z)-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫噻唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物110)係依據實例48所述製備，惟在步驟E和L中使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得(Z)-3-((E)-4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫噻唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物110) (13 mg，5%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.98 (dt,J = 15.8, 5.6 Hz, 1H), 5.91-5.79 (m, 1H), 5.07 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.92 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.49 (dt,J = 14.2, 7.1 Hz, 4H), 4.08 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 (d,J = 5.8 Hz, 6H), 1.72 (p,J = 6.3 Hz, 2H), 1.33-1.23 (m, 6H)。ESI-MS：C36 H41 N12 O6 S (M+H)：理論值：769.29；實驗值：769.32。化合物變體 X 的通用合成方法
Figure 02_image361
流程圖 10 ： 下列流程圖說明N-(6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體X。如下所示，雜環結構(環1和2)可在步驟G中使用對應的羧酸及在步驟L中利用對應的異硫氰酸酯而導入。
Figure 02_image363
實例 50 ： N-(6- 胺甲醯基 -3-((E)-4-((Z)-6- 胺甲醯基 -2-((4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 )-4-(3- 羥基丙氧基 ) 苯並 [d] 噻唑 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-3H- 咪唑並 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 146)
Figure 02_image365
步驟 A ： 在0℃下，在3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(30 g，152.3 mmol)於DMF (300 mL)所形成之攪拌的溶液中加入HATU (86.8 g，228.4 mmol)和DIPEA (80 mL，456.8 mmol)，及攪拌混合物10分鐘。接著，加入NH4 Cl (24.4 g，456.8 mmol)，混合物升溫至室溫及攪拌3小時。混合物倒入冰水中，所得的沉澱物經過濾和乾燥，得3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺(化合物146A) (25.0 g，83%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。ESI-MS：C8 H9 N2 O4 (M+H)：理論值：197.05；實驗值：197.05。
步驟 B ： 在氮氣和0℃下，在3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺(化合物146A) (15 g，75.6 mmol)於DCM (150 mL)所形成之攪拌的溶液中加入BBr3 (1M，於DCM中，383 mL，382.6 mmol)，及使混合物升溫至室溫及攪拌16小時。混合物接著倒入冰水中，所得的沉澱物經過濾和乾燥，得3-羥基-4-硝基苯甲醯胺(化合物146B) (8 g，56%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.5, 1.8 Hz, 1H)。ESI-MS：C7 H7 N2 O4 (M+H)：理論值：183.03；實驗值：183.05。
步驟 C ： 在3-羥基-4-硝基苯甲醯胺(化合物146B) (8 g，43.9 mmol)於DMF (120 ml)所形成之攪拌的溶液中加入碳酸鉀(12.14 g，87.9 mmol)和(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(14.45 g，57.1 mmol)，混合物加熱至100 °C及攪拌2小時。混合物冷卻至室溫及倒入冰水中，所得的沉澱物經過濾和乾燥，得3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基苯甲醯胺(化合物146C) (9 g，57%產率)的棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 18.8 Hz, 2H), 8.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 4.33 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.58 (s, 6H)。ESI-MS：C16 H27 N2 O5 Si (M+H)：理論值：355.16。
步驟 D ：在3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基苯甲醯胺(化合物146C) (9 g，25.4 mmol)於MeOH (100 mL)所形成之攪拌的溶液中加入Pd/C (1.8 g，20% w/w)，及混合物在氫氣氛圍下攪拌16小時。混合物經Celite過濾及在真空下濃縮，得4-胺基-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)苯甲醯胺(化合物146D) (7.5 g，91%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 6.96-6.79 (m, 1H), 6.59 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.03 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 1.92 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H)。ESI-MS：C16 H29 N2 O3 Si (M+H)：理論值：325.19；實驗值：325.20。
步驟 E ： 在4-胺基-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)苯甲醯胺(化合物146D) (7.5 g，23.1 mmol)於DMF (110 mL)所形成之攪拌的溶液中加入碳酸鉀(7.79 g，34.7 mmol)和(E)-(4-溴丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(6.36 g，25.4 mmol)，混合物加熱至100℃及攪拌16小時。混合物冷卻至室溫及倒入冰水中，所得的沉澱物經過濾和乾燥。於矽膠上純化(DCM：MeOH 20:1 v/v)，得(E)-(4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物146E) (7 g，61%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.56-5.38 (m, 2H), 3.99 (dt,J = 9.5, 6.0 Hz, 2H), 3.76 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 1.89 (h,J = 6.2 Hz, 2H), 1.36-1.31 (m, 6H), 1.26-1.15 (m, 2H), 0.81 (d,J = 1.6 Hz, 9H)。ESI-MS：C25 H44 N3 O5 Si (M+H)：理論值：494.30；實驗值：494.30。
步驟 F ： 在0℃下，在(E)-(4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物146E) (7 g，14.2 mmol)於乙酸(70 mL)所形成之攪拌的溶液中加入硫氰酸鉀(5.51 g，56.8 mmol)，及攪拌混合物20分鐘。接著，逐滴加入溶於乙酸(25 mL)的Br2 (2.49 g，15.6 mmol)，及使混合物升溫至室溫及攪拌16小時。混合物倒入冰水中，過濾去除固體。濾液經EtOAc萃取，丟棄有機層。水層經氨水鹼化及以EtOAc萃取，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得(E)-(4-(6-胺甲醯基-4-(3-羥基丙氧基)-2-亞胺基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物146F) (3 g，29%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (s, 1H), 7.49 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.89 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.65-5.53 (m, 1H), 5.44 (ddt,J = 15.7, 10.7, 5.4 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.13-4.06 (m, 3H), 3.55 (dd,J = 6.5, 4.9 Hz, 2H), 3.44 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。ESI-MS：C20 H29 N4 O5 S (M+H)：理論值：437.18；實驗值：437.10。
步驟 G ： 在(E)-(4-(6-胺甲醯基-4-(3-羥基丙氧基)-2-亞胺基苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物146F) (6 g，13.8 mmol)和4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(2.56 g，16.5 mmol)於DMF (60 mL)所形成之攪拌的溶液中加入DIPEA (12 mL，68.8 mmol)和HATU (7.84 g，20.6 mmol)，及混合物在室溫下攪拌3小時。混合物倒入冰水中，及所得的固體經過濾和乾燥。於矽膠上純化(DCM：MeOH 20:1 v/v)，得((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物146G) (4 g，50%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.92 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 5.78 (dt,J = 15.7, 5.8 Hz, 1H), 5.57 (dt,J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.63 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 3.00 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.00 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.21 (t,J = 7.5 Hz, 4H)。ESI-MS：C27 H36 N5 O7 S (M+H)：理論值：574.23；實驗值：574.25。
步驟 H ： ((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物146G) (350 mg，0.610 mmol)於HCl (4M，於二噁烷中，10 mL)中在30℃下攪拌1小時。混合物在真空下濃縮，得N-((Z)-3-((E)-4-胺基丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物146H) (311 mg，100%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 8.06-7.91 (m, 3H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.06 (dt,J = 15.9, 5.3 Hz, 1H), 5.56 (dd,J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 5.36 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.25 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 2.96 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.98 (p,J = 6.4 Hz, 2H), 1.18 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。ESI-MS：C22 H28 N5 O5 S (M+H)：理論值：474.17；實驗值：474.20。
步驟 I ： 在6-氯-5-硝基菸鹼酸(115 mg，0.569 mmol)於ACN (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入N-((Z)-3-((E)-4-胺基丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物146H) (347 mg，0.682 mmol)和Et3 N (0.40 mL，2.85 mmol)，混合物加熱至100℃及攪拌16小時。混合物冷卻至室溫，過濾出所得的固體及以ACN沖洗，得6-(((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼酸(化合物146I) (200 mg，54%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89-8.75 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.89 (dt,J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 5.73 (dt,J = 15.7, 5.3 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.21 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.53 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 1.87 (p,J = 6.4 Hz, 2H), 1.09 (q,J = 7.4 Hz, 6H)。ESI-MS：C28 H30 N7 O9 S (M+H)：理論值：640.17；實驗值：640.20。
步驟 J ： 在6-(((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基菸鹼酸(化合物146I) (200 mg，0.312 mmol)於DMF (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入NH4 Cl (33 mg，0.624 mmol)、HATU (177 mg，0.468 mmol)和DIPEA (0.27 mL，1.56 mmol)，混合物加熱至30℃及攪拌16小時。混合物冷卻至室溫及倒入冰水中，所得的沉澱物經過濾和乾燥，得N-((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((5-胺甲醯基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)丁-2-烯-1-基)-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物146J) (200 mg，99%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (d,J = 8.1 Hz, 3H), 8.07 (s, 2H), 7.97 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 5.90 (dt,J = 15.9, 5.3 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.21 (q,J = 6.2 Hz, 4H), 3.54 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.87 (p,J = 6.3 Hz, 2H), 1.10 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C28 H31 N8 O8 S (M+H)：理論值：639.19；實驗值：639.20。
步驟 K ： 在0℃下，在N-((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((5-胺甲醯基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)丁-2-烯-1-基)-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物146J) (200 mg，0.313 mmol)於濃HCl (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入SnCl2 (272 mg，1.57 mmol)，及攪拌混合物1小時。在混合物中加入6N NaOH以使反應驟停，及過濾出所得的沉澱物，得N-((Z)-3-((E)-4-((3-胺基-5-胺甲醯基吡啶-2-基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物146K) (120 mg，63%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (d,J = 26.0 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 47.5 Hz, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.89-5.71 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.20 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.90 (q,J = 7.6 Hz, 3H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.09 (t,J = 7.7 Hz, 3H)。ESI-MS：C28 H33 N8 O6 S (M+H)：理論值：609.22；實驗值：609.20。
步驟 L ： 在0℃下，在N-((Z)-3-((E)-4-((3-胺基-5-胺甲醯基吡啶-2-基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物146K) (120 mg，0.197 mmol)於DMF (5 mL)所形成之攪拌的溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基異硫氰酸酯(1.48 mL，0.591 mmol)，及攪拌混合物10分鐘。接著，加入EDC·HCl (94 mg，0.492 mmol)和Et3 N (0.14 mL，0.985 mmol)，使混合物升溫至室溫及攪拌16小時。混合物在真空下濃縮，殘餘物經EtOAc稀釋及以水沖洗。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。以逆相HPLC (ACN：水)純化，得N-(6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物146) (80 mg，53%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.71 (s, 1H), 8.65 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.84 (dt,J = 15.7, 5.1 Hz, 1H), 5.72 (dt,J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 5.26 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.09 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.37 (d,J = 9.8 Hz, 6H), 1.72 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 0.94 (dt,J = 17.7, 7.5 Hz, 6H)。ESI-MS：C36 H39 N10 O8 S (M+H)：理論值：771.26；實驗值：771.30。實例 50a ：化合物 148 的合成： N-((Z)-6- 胺甲醯基 -3-((E)-4-(6- 胺甲醯基 -2-(1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-3H- 咪唑並 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-4-(3- 羥基丙氧基 ) 苯並 [d] 噻唑 -2(3H)- 亞基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 148)
Figure 02_image367
標題化合物係依實例50所述製備，惟在步驟L中使用1-乙基-5-異硫氰基羰基-3-甲基-1H-吡唑以取代4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基異硫氰酸酯，得N-((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-(6-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-4-(3-羥基丙氧基)苯並[d]噻唑-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物148) (265 mg，70%產率)的淡棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.20-7.99 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (d,J = 28.9 Hz, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.82 (ddt,J = 50.9, 15.7, 5.5 Hz, 2H), 5.25 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.72 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.45 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.72 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 1.22 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。ESI-MS：C36 H40 N11 O7 S (M+H)：理論值：770.28；實驗值：770.20。化合物變體 XI ( 其中 Z1 =Z2 ； Y1 =Y2 ； X1 =X2 ； W1 =W2 ； R14 =RC2 ； R19 =R18 ； R15 =R17 和 RC1 =R16 ) 的通用合成方法
Figure 02_image369
流程圖 11 ： 下列流程圖說明(N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡嗪-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體XI。
Figure 02_image371
實例 51 ： N-(5- 胺甲醯基 -1-((E)-4-((Z)-6- 胺甲醯基 -2-((4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 羰基 ) 亞胺基 ) 噻唑並 [4,5-b] 吡嗪 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基 )-7-(3- 羥基丙氧基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 乙基 -2- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 167)
Figure 02_image373
步驟 A ：在5-胺基吡嗪-2-甲酸甲酯(10.0 g，65.4 mmol)於ACN (100 mL)所形成之攪拌的溶液中加入N -溴琥珀醯亞胺(11.6 g，65.4 mmol)，及混合物在室溫下攪拌6小時。在反應中加入水以使反應驟停及以EtOAc萃取，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥和濃縮，得5-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物156) (7.5 g，50%產率)的固體。
步驟 B ：在0℃下，在NaH (60%，於礦油中，700 mg，17.4 mmol)於THF (20 mL)所形成之攪拌的溶液中加入5-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物156) (4.0 g，17.4 mmol)，及攪拌混合物20分鐘。加入(E)-(4-溴丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(4.3 g，17.4 mmol)，混合物升溫至室溫及攪拌16小時。在反應中加入水以使反應驟停及以EtOAc萃取，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。於矽膠上純化(己烷：EtOAc 30:70)，得(E)-6-溴-5-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物157) (3.0 g，43%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.72 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 5.77-5.69 (m, 2H), 4.17 (ddt,J = 4.0, 2.6, 1.3 Hz, 2H), 3.95 (d,J = 4.6 Hz, 3H), 3.82-3.70 (m, 2H), 1.44 (d,J = 1.5 Hz, 9H)。ESI-MS：C15 H22 BrN4 O4 (M+H)：理論值：401.07；實驗值：401.10。
步驟 C ：在密封的管子中，在(E)-6-溴-5-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物157) (2.0 g，4.99 mmol)和3-巰基丙酸甲酯(0.65 mL，5.99 mmol)於甲苯(20 mL)所形成之攪拌的溶液中加入DIPEA (1.78 mL，9.98 mmol)、Pd2 (dba)3 (230 mg，0.25 mmol)和Xantphos (300 mg，0.499 mmol)，混合物加熱至110 °C及攪拌16小時。過濾混合物，及濾液在真空下濃縮。於矽膠上純化(己烷：EtOAc 20:80)，得(E)-5-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-6-((3-甲氧基-3-酮基丙基)硫基)吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物158) (1.5 g，69%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.53 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 5.80-5.61 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.92 (d,J = 4.4 Hz, 3H), 3.75 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 (d,J = 1.0 Hz, 3H), 3.57 (td,J = 6.7, 2.2 Hz, 2H), 2.86 (td,J = 6.7, 3.5 Hz, 2H), 1.44 (d,J = 1.0 Hz, 9H)。ESI-MS：C19 H29 N4 O6 S (M+H)：理論值：441.17；實驗值：441.20。
步驟 D ：在(E)-5-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-6-((3-甲氧基-3-酮基丙基)硫基)吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物158) (1.3 g，2.95 mmol)於THF (20 mL)所形成之攪拌的溶液中加入NaOMe (25%，於MeOH中，0.7 mL，3.25 mmol)，及混合物在室溫下攪拌1小時。混合物在真空下濃縮及於戊烷中研磨，得(E)-3-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-6-(甲氧羰基)吡嗪-2-硫醇鈉(化合物159) (1 g，90%產率)的淡黃色固體。ESI-MS：C15 H23 N4 O4 S (M+H)：理論值：355.14；實驗值：355.10。
步驟 E ：在(E)-3-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-6-(甲氧羰基)吡嗪-2-硫醇鈉(化合物159) (1 g，2.66 mmol)於甲醇(10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溴化氰(420 mg，3.99 mmol)，及混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在真空下濃縮，及殘餘物於矽膠上純化(己烷：EtOAc 1：1)，得(E)-3-(4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-亞胺基-2,3-二氫噻唑並[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(化合物160) (800 mg，80%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.78 (s, 1H), 5.76 (q,J = 4.7 Hz, 2H), 4.72-4.67 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.73 (s, 2H)。ESI-MS：C16 H22 N5 O4 S (M+H)：理論值：380.13；實驗值：380.05。
步驟 F ：在(E)-3-(4-((三級丁氧羰基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-亞胺基-2,3-二氫噻唑並[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(化合物160) (400 mg，1.06 mmol)於甲醇(10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入氨水(25% v/v，5 mL)，及混合物在室溫下攪拌16小時。混合物在真空下濃縮，得(E)-(4-(6-胺甲醯基-2-亞胺基噻唑並[4,5-b]吡嗪-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物161) (350 mg，91%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.92 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 5.61 (q,J = 3.5 Hz, 2H), 4.56 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。ESI-MS：C15 H21 N6 O3 S (M+H)：理論值：364.13；實驗值：364.10。
步驟 G ：在(E)-(4-(6-胺甲醯基-2-亞胺基噻唑並[4,5-b]吡嗪-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物161) (350 mg，0.96 mmol)於DMF (20 mL)所形成之攪拌的溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(225 mg，1.44 mmol)、HATU (730 mg，1.92 mmol)、和DIPEA (0.52 mL，2.88 mmol)，及混合物在室溫下攪拌16小時。混合物倒入冰水中，所得的固體經過濾和乾燥，得((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡嗪-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物162) (280 mg，58%)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.91 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 5.74 (q,J = 4.8 Hz, 2H), 5.02 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 3.51 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 3.02 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.24 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS：C22 H28 N7 O5 S (M+H)：理論值：502.18；實驗值：502.30。
步驟 H ：在((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡嗪-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(化合物162) (280 mg，0.56 mmol)於二噁烷(10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入HCl (4M，於二噁烷中，2 mL，20% v/v)，及混合物在室溫下攪拌3小時。混合物在真空下濃縮，得N-((Z)-3-((E)-4-胺基丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡嗪-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物163) (250 mg，97%)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 5.05 (dd,J = 25.5, 5.0 Hz, 2H), 3.42 (p,J = 5.9 Hz, 2H), 3.03 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (td,J = 7.5, 5.2 Hz, 3H)。ESI-MS：C17 H20 N7 O3 S (M+H)：理論值：402.13；實驗值：402.10。
步驟 I ：在N-((Z)-3-((E)-4-胺基丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡嗪-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物163) (250 mg，0.62 mmol)於DMSO (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氟-5-硝基苯甲醯胺(化合物3) (230 mg，0.62 mmol)和Et3 N (0.26 mL，1.87 mmol)，及混合物在室溫下攪拌16小時。在混合物中加入冰水以使反應驟停，過濾出所得的固體及於矽膠(EtOAc)上純化，得N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡嗪-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物164) (200 mg，42%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.87-5.71 (m, 2H), 4.97 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.99 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.65 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.91 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.82 (q,J = 6.2 Hz, 2H), 1.15 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H)。ESI-MS：C33 H44 N9 O8 SSi (M+H)：理論值：754.27；實驗值：754.30。
步驟 J ：在0℃下，在N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡嗪-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物164) (200 mg，0.27 mmol)於甲醇(20 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溶於水(4 mL)的Na2 S2 O4 (230 mg，1.33 mmol)和NH4 OH (5 mL)，混合物升溫至室溫及攪拌15分鐘。混合物倒入冰水中及以DCM：MeOH 10:1萃取，合併的有機層在真空下濃縮。殘餘物於乙醚中研磨，得N-((Z)-3-((E)-4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡嗪-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物165) (150 mg，78%產率)的白色固體。ESI-MS：C33 H46 N9 O6 SSi (M+H)：理論值：724.30；實驗值：724.30。
步驟 K ：在N-((Z)-3-((E)-4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡嗪-2(3H)-亞基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物165) (150 mg，0.21 mmol)於DMF (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基異硫氰酸酯(0.4M，於二噁烷中，1 mL，0.41 mmol)、EDCI-HCl (81 mg，0.41 mmol)、和Et3 N (0.15 mL，1.03 mmol)，及混合物在室溫下攪拌4小時。在反應中加入水以使反應驟停，過濾出所得的固體及以水和戊烷沖洗，得N-(7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡嗪-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物166) (100 mg，55%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 5.99-5.58 (m, 2H), 5.02-4.81 (m, 4H), 4.07 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (dq,J = 15.1, 7.5 Hz, 4H), 2.38 (d,J = 18.5 Hz, 6H), 1.76 (p,J = 6.0 Hz, 2H), 0.97 (td,J = 7.5, 6.2 Hz, 6H), 0.77 (s, 9H), -0.06 (s, 6H)。ESI-MS：C41 H52 N11 O8 SSi (M+H)：理論值：886.34；實驗值：886.40。
步驟 L ：在N-(7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡嗪-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物166) (50 mg，0.056 mmol)於甲醇(1 mL)所形成之攪拌的溶液中加入HCl (4M，於二噁烷中，2 mL，1:2 v/v)，及混合物在室溫下攪拌3小時。混合物在真空下濃縮，及殘餘物於二噁烷中研磨，得N-(5-胺甲醯基-1-((E)-4-((Z)-6-胺甲醯基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亞胺基)噻唑並[4,5-b]吡嗪-3(2H)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物167) (28 mg，32%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.02-5.90 (m, 1H), 5.74 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.99 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.90 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.44 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 (dq,J = 15.0, 7.5 Hz, 4H), 2.42 (d,J = 20.6 Hz, 6H), 1.76 (q,J = 6.2 Hz, 2H), 1.01 (q,J = 7.5 Hz, 6H)。ESI-MS：C35 H38 N11 O8 S (M+H)：理論值：772.25；實驗值：772.30。化合物變體 XII ( 其中 Z1 =Z2 ； Y1 =Y2 ； X1 =X2 ； W1 =W2 ； R19 =R18 和 R15 =R17 ) 的通用合成方法
Figure 02_image375
流程圖 12 ：下列流程圖說明(Z)-8-乙基-26-(3-羥基丙氧基)-10,18-二甲基-7,20-二酮基-8,11,12,13, 14,15,20,21,28,29,30,31-十二氫-7H-苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]二吡唑並[5,1-e:4’,3’-l]吡啶並[2’,3’:4,5]噻唑並[2,3-p][1,3,6,15,17]五氮雜環二十一碳烯(cyclohenicosine)-3,24-二甲醯胺的例示性合成。類似的方法可通用於合成化合物變體XII。
Figure 02_image377
實例 52 ： (Z)-8- 乙基 -26-(3- 羥基丙氧基 )-10,18- 二甲基 -7,20- 二酮基 -8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- 十二氫 -7H- 苯並 [4,5] 咪唑並 [1,2-a] 二吡唑並 [5,1-e:4’,3’-l] 吡啶並 [2’,3’:4,5] 噻唑並 [2,3-p][1,3,6,15,17] 五氮雜環二十一碳烯 -3,24- 二甲醯胺 ( 化合物 181)
Figure 02_image379
步驟 A ：在5-溴-6-氯菸鹼酸甲酯(2.0 g，8.03 mmol)和(4-胺基丁基)胺基甲酸三級丁酯(1.8 g，9.64 mmol)於DMSO (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入Et3 N (1.7 mL，12.05 mmol)，及混合物在室溫下攪拌16小時。在反應中加入水以使反應驟停及以EtOAc萃取，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上純化(EtOAc：己烷 30:70 v/v)，得5-溴-6-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁基)胺基)菸鹼酸甲酯(化合物168) (2.0 g，62%產率)的黃色油狀物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (q,J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 1.53 (dq,J = 15.1, 7.7, 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 11H)。ESI-MS：C16 H25 BrN3 O4 (M+H)：理論值：402.10；實驗值：402.06。
步驟 B ：在5-溴-6-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁基)胺基)菸鹼酸甲酯(化合物168) (2.0 g，4.99 mmol)於MeOH (25 mL)和THF (15 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溶於水(15 mL)的LiOH·H2 O (628 mg，14.96 mmol)，及混合物在室溫下攪拌16小時。移除溶劑，殘餘物經水稀釋及以1N HCl酸化。水層經EtOAc萃取，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得5-溴-6-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁基)胺基)菸鹼酸(化合物169) (1.6 g，82%)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 6.76 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 3.36 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 2.88 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 1.48 (p,J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (m, 11H)。ESI-MS：C15 H23 BrN3 O4 (M+H)：理論值：388.08；實驗值：388.10。
步驟 C ：在5-溴-6-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁基)胺基)菸鹼酸(化合物169) (1.6 g，4.13 mmol)和NH4 Cl (1.1 g，20.67 mmol)於DMF (15 mL)所形成之攪拌的溶液中加入HATU (2.3 g，6.20 mmol)和DIPEA (2.1 mL，12.40 mmol)，及混合物在室溫下攪拌16小時。在反應中加入水以使反應驟停及以EtOAc萃取，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上純化(EtOAc：己烷 80:20 v/v)，得(4-((3-溴-5-胺甲醯基吡啶-2-基)胺基)丁基)胺基甲酸三級丁酯(化合物170) (1.20 g，75%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (dt,J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 3.39 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (q,J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 1.52 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (s, 11H)。ESI-MS：C15 H24 BrN4 O3 (M+H)：理論值：387.10；實驗值：387.10。
步驟 D ：在(4-((3-溴-5-胺甲醯基吡啶-2-基)胺基)丁基)胺基甲酸三級丁酯(化合物170) (500 mg，1.30 mmol)和DIPEA (0.67 mL，3.89 mmol)於二噁烷(15 mL)所形成之脫氣的溶液中加入Pd2 (dba)3 (59 mg，0.06 mmol)、Xanthphos (75 mg，0.13 mmol)和3-巰基丙酸甲酯(0.3 mL，2.59 mmol)，混合物加熱至95℃及攪拌16小時。混合物冷卻至室溫和以EtOAc稀釋，接著以水和鹽水萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上純化(EtOAc：己烷 80:20 v/v)，得3-((2-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁基)胺基)-5-胺甲醯基吡啶-3-基)硫基)丙酸甲酯(化合物171) (400 mg，72%產率)的黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.86 (m, 4H), 2.52 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.47 (q,J = 7.6, 7.0 Hz, 2H), 1.32 (m, 11H)。ESI-MS：C19 H31 BrN4 O5 S (M+H)：理論值：427.19；實驗值：427.20。
步驟 E ：在3-((2-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁基)胺基)-5-胺甲醯基吡啶-3-基)硫基)丙酸甲酯(化合物171) (200 mg，0.47 mmol)於THF (5 mL)所形成之攪拌的溶液中加入NaOEt (21%，於EtOH中，0.16 mL，0.52 mmol)，反應在氮氣下攪拌1小時。混合物在真空下濃縮，得2-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁基)胺基)-5-胺甲醯基吡啶-3-硫醇鈉(化合物172) (180 mg，100%產率)的紅色油狀物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 8.62-8.34 (m, 1H), 7.92 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.93-6.70 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.95 (p,J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.52 (d,J = 52.4 Hz, 4H), 1.37 (d,J = 3.8 Hz, 9H)。ESI-MS：C15 H25 N4 O3 S (M+H)：理論值：341.16；實驗值：341.10。
步驟 F ：在2-((4-((三級丁氧羰基)胺基)丁基)胺基)-5-胺甲醯基吡啶-3-硫醇鈉(化合物172) (180 mg，0.50 mmol)於MeOH (5 mL)所形成之攪拌的溶液中加入BrCN (79 mg，0.75 mmol)，混合物在氮氣下攪拌2小時。混合物在真空下蒸發，殘餘物於EtOAc中研磨及收集固體，得(4-(6-胺甲醯基-2-亞胺基噻唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)丁基)胺基甲酸三級丁酯(化合物173) (50 mg，27%)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79 (s, 1H), 8.95 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.45 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.36 (d,J = 1.6 Hz, 9H)。ESI-MS：C16 H23 N5 O3 S (M+Na)：理論值：387.15；實驗值：387.10。
步驟 G ：在(4-(6-胺甲醯基-2-亞胺基噻唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)丁基)胺基甲酸三級丁酯(化合物173) (50 mg，0.14 mmol)和4-(5-(5-(乙氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(化合物174A) (51 mg，0.14 mmol)於DMF (2 mL)所形成之攪拌的溶液中加入EDC·HCl (34 mg，0.18 mmol)、HOBt (31 mg，0.20 mmol)和Et3 N (0.06 mL，0.41 mmol)，及混合物在室溫下攪拌16小時。在反應中加入水以使反應驟停及以EtOAc萃取，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上純化(EtOAc：己烷 80:20 v/v)，得(Z)-1-(5-(5-((3-(4-((三級丁氧羰基)胺基)丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物174) (40 mg，41%產率)的白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.55 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.44 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 4.38 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 (d,J = 3.5 Hz, 6H), 1.83-1.69 (m, 4H), 1.52 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 1.41 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.35 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.25。ESI-MS：C39 H50 N9 O6 S (M+H)：理論值：724.35；實驗值：724.50。
步驟 H ：在(Z)-1-(5-(5-((3-(4-((三級丁氧羰基)胺基)丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物174) (200 mg，0.06 mmol)於DCM (5 mL)所形成之攪拌的溶液中加入HCl (4M，於二噁烷中，0.5 mL，10% v/v)，及混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物在真空下濃縮，得(Z)-1-(5-(5-((3-(4-胺基丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物175) (180 mg，100%產率)的淡棕色油狀物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.56 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.49 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 (q,J = 8.9, 8.2 Hz, 4H), 2.14 (d,J = 3.5 Hz, 6H), 1.89 (p,J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (p,J = 7.4 Hz, 2H), 1.61-1.46 (m, 4H), 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t,J = 7.1 Hz, 5H)。ESI-MS：C30 H42 N9 O4 S (M+H)：理論值：624.30；實驗值：624.30。
步驟 I ：在(Z)-1-(5-(5-((3-(4-胺基丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物175) (180 mg，0.27 mmol)於DMSO (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入Et3 N (0.19 mL，1.37 mmol)，及混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著，加入3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-氟-5-硝基苯甲醯胺(化合物3) (101 mg，0.27 mmol)，混合物繼續攪拌4小時。在反應中加入水以使反應驟停及以EtOAc萃取，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上純化(DCM：MeOH 95:5 v/v)，得(Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物176) (180 mg，68%產率)的黃色固體。亦存在有12%之TBS去保護的產物。ESI-MS：C46 H66 N11 O9 SSi (M+H)：理論值：976.45；實驗值：976.30。
步驟 J ：在0℃下，在(Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物176) (180 mg，0.18 mmol)於MeOH (10 mL)和DCM (1 mL)所形成之攪拌的溶液中加入NH4 OH (25% v/v溶液，0.65 mL，4.6 mmol)，繼之加入溶於水(0.9 mL)的Na2 S2 O4 (160 mg，0.92 mmol)，及混合物在0℃下攪拌5分鐘。反應經水稀釋及以DCM萃取，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得(Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物177) (170 mg，98%產率)的淡棕色固體。亦存在有13%之TBS去保護的產物。ESI-MS：C46 H68 N11 O7 SSi (M+H)：理論值：946.47；實驗值：946.40。
步驟 K ：在(Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-胺基-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物177) (1 g，1.06 mmol)於MeOH (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入BrCN (123 mg，1.16 mmol)，及混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在真空下濃縮，得(Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物178) (1.1 g，100%產率)的淡棕色固體。亦存在有8%之TBS去保護的產物。ESI-MS：C47 H67 N12 O7 SSi (M+H)：理論值：971.47；實驗值：971.50。
步驟 L ：在(Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物178) (1.1 g，1.05 mmol)於MeOH ( 6 mL)和THF (6 mL)所形成之攪拌的溶液中加入溶於水(3 mL)的LiOH·H2 O (132 mg，3.14 mmol)，及混合物在室溫下攪拌4小時。除去溶劑，殘餘物經水稀釋及以EtOAc沖洗。水層經0.5 N HCl酸化，所得的沉澱物經過濾和乾燥，得(Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(化合物179) (0.90 g，91%產率)的白色固體。亦存在有30%之TBS去保護的產物。ESI-MS：C45 H63 N12 O7 SSi (M+H)：理論值：943.44；實驗值：943.50。
步驟 M ：在(Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-胺基-7-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁基)-6-胺甲醯基噻唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-亞基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(化合物179) (900 mg，0.95 mmol)於DMF (10 mL)所形成之攪拌的溶液中加入HATU (522 mg，1.36 mmol)、DIPEA (1.6 mL，9.54 mmol)和DMAP (90 mg，催化劑量)，混合物加熱至60℃及在氮氣下攪拌24小時。混合物在真空下濃縮，及殘餘物於水中攪拌15分鐘。所得的固體懸浮於EtOH中並加熱至80℃歷時30分鐘，接著立即過濾和乾燥，得(Z)-26-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二酮基-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十二氫-7H-苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]二吡唑並[5,1-e:4’,3’-l]吡啶並[2’,3’:4,5]噻唑並[2,3-p][1,3,6,15,17]五氮雜環二十一碳烯-3,24-二甲醯胺(化合物180) (600 mg，68%產率)。ESI-MS： C45 H61 N12 O6 SSi (M+H)：理論值：925.42；實驗值：925.40。
步驟 N ：在(Z)-26-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二酮基-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十二氫-7H-苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]二吡唑並[5,1-e:4’,3’-l]吡啶並[2’,3’:4,5]噻唑並[2,3-p][1,3,6,15,17]五氮雜環二十一碳烯-3,24-二甲醯胺(化合物180) (50 mg，0.054 mmol)於MeOH (5 mL)所形成之懸浮液中加入HCl (4M，於二噁烷中，0.2 mL)，及混合物在室溫下攪拌1小時。過濾出所得的固體及以MeOH沖洗，得(Z)-8-乙基-26-(3-羥基丙氧基)-10,18-二甲基-7,20-二酮基-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十二氫-7H-苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]二吡唑並[5,1-e:4’,3’-l]吡啶並[2’,3’:4,5]噻唑並[2,3-p][1,3,6,15,17]五氮雜環二十一碳烯-3,24-二甲醯胺(化合物181) (10 mg，23%)的白色固體。ESI-MS：C39 H47 N12 O6 S (M+H)：理論值：811.34；實驗值：811.40。實例 53 ： THP1 細胞中之人類 STING 訊號傳導的活化
具有純合HAQ等位基因(homozygous HAQ allele)之THP1-Dual™人單核細胞(已知是STING的天然變異等位基因，存在於約20%的人類族群中) (Invivogen)已經以兩個獨立的基因報告系統進行基因改造：對於NFkB的活性，使用分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報告基因進行基因改造；及對於干擾素反應基因3 (IRF3)的活性，使用分泌型螢光素酶報告基因進行基因改造。在含有10% FBS的RPMI培養基中，以1至0.0128 µM的5倍滴定步驟將4×105 THP1-Dual™細胞與測試化合物一起在37℃和5% CO2 下培育24小時。將每個培育樣品的細胞培養上清液(20 µl)添加至平底96孔板每個孔中之再懸浮的QUANTI-Blue™溶液(Invivogen，180 μl)中，然後培育2小時。使用分光光度計在620-655 nm評估NFkB含量。
為了評估IRF3報告基因含量，將每個培育樣品的細胞培養上清液(20 μl)添加至QUANTI-Luc™分析溶液(Invivogen，50 μl)中，並使用SpectraMax M3分光光度計(Molecular Devices)測量發光。
亦測定THP1-Dual™ KI-hSTING-H232細胞和THP1-Dual™ KI-hSTING-R232細胞之NFkB和IRF3報告基因含量。從THP1-Dual™ KO-STING細胞，藉由敲入R232H人STING變異體的無內含子(intronless)編碼序列(從ATG至TGA) (Invivogen)，而生成THP1-Dual™ KI-hSTING-H232細胞(R232H單倍型)。R232H已被鑑定為STING的自然變異等位基因，存在於約14%的人類族群中。從THP1-Dual™ KO-STING細胞，藉由敲入R232 hSTING變異體的無內含子編碼序列(從ATG至TGA)，而生成THP1-Dual™ KI-hSTING-R232細胞(R232單倍型)。基因組研究顯示，該變異體在232位置(R232)含有一個精胺酸，是最普遍的變異體，在人類族群中的發生率(純合等位基因)為約45-58%。
基於參考化合物，從劑量反應曲線測定EC50 值。表2a提供在THP1-Dual™人單核細胞中之IRF3報告基因誘導的結果，且表2b提供在THP1-Dual™ KI-hSTING-H232細胞和THP1-Dual™ KI-hSTING-R232細胞中之IRF3報告基因誘導的結果(“A”表示＜30 nM；“B”表示≥30 nM且＜100 nM；“C”表示≥100 nM)。
Figure 02_image381
Figure 02_image383
實例 54 ：透化的 THP1 細胞中之人類 STING 訊號傳導的活化
將4×105 THP1-Dual™細胞(NF-κB-SEAP和IRF-Lucia螢光素酶報告基因單核細胞，Invivogen)與測試化合物在透化緩衝液(50 mM HEPES pH 7.0，100 mM KCl，3 mM MgCl2 ，85 mM蔗糖，0.2% BSA，1 mM ATP，0.1 mM GTP，0.1 mM TTP，1 μg/ml毛地黃皂苷)中以1至12.8 nM的5倍滴定步驟在冰上培育30分鐘。然後洗滌細胞，並在具有10% FBS的新鮮RPMI培養基中在37℃和5% CO2 下培育24小時。收集來自每個樣品的細胞培養上清液，並如上所述評估NFkB和IRF3。表3提供IRF3誘導的結果(“A”表示＜1 μM；“B”表示≥1 μM且＜50 μM；“C”表示≥50 μM)。
Figure 02_image385
Figure 02_image387
均等原則
本發明之一或多個體系的細節係由以上說明內容所界定。雖然在實施或測試本發明時可使用與本文所揭示類似或等同之任何方法和材料，但較佳的是本文所揭示之方法和材料。本發明之其他特徵、目的、和優點將由說明內容和申請專利範圍更為明確。在本說明書和附隨的申請專利範圍中，單數形式亦包含複數形式，除非文中另外明確地指明。除非另外指明，本文中使用之所有技術和科學用語之定義均相同於本發明所屬技術領域中具有通常知識之人士普遍明白的定義。本說明書中引用之所有專利和公開案均以引用方式併入本文。
上述說明內容之陳述僅係為了說明之目的，且決無意於限制本發明至實際揭示的形式，而是由附隨的申請專利範圍所界定。
Figure 109126070-A0101-11-0002-1

Claims (87)

  1. 一種式(IA’)的化合物，
    Figure 03_image001
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： W1 、X1 、Y1 、Z1 、W2 、X2 、Y2 、和Z2 各自獨立地為O、S、C、或N； X3 和X4 各自獨立地為S或NRf ； X5 是N或CRA2 ； X6 是N或CRA1 ； X9 是N或CR4 ； r和s各自獨立地為0或1； p是1或2； r和s的總和是1或2； RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、 -CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 當r是0時，RB1 和RB2 各自獨立地為H、任意經取代的C1-6 烷基、鹵基(C1-6 烷基)、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C1-6 烷基、任意經取代的C2-6 烯基、任意經取代的C2-6 炔基、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜芳基、或任意經取代的9-10員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、硝基、-Rc 、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、 -ORc 、-NH2 、-NRc Rc 、-NRc Rd 、-OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、 -SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、 -NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和-NRd SO2 Rc ； 當s是0時，RC1 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基，且RC2 是不存在或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基基團係任意地經選自下列的取代基所取代： -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ； 當r是1時，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B是-鹵基(C1-10 烷基)-、任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基-C1-4 烷基)-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和 -NRd SO2 Rc ，及 該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(ORI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D是-鹵基(C1-12 烷基)-、任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的-C2-12 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的 -C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的 -C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-12 烷基-、任意經取代的-C1-6 烯基-、任意經取代的-C2-12 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)C1-6 烷基-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、和 -NRd SO2 Rc ，及 該任意經取代的-C1-6 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-苯基-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-6 烷基-、或任意經取代的-C1-6 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； R3 和R5 各自獨立地為-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、-CH2 N(Rd )CO(Rf )，或 R3 和R5 中之一者是-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、或-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、COOH、或-CO2 Rc ； R4 和R6 各自獨立選自H、鹵素、鹵基(C1-6 烷基)、鹵基(C1-6 烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、O-P(O)(RI RII )2 、 -NH2 、-NRc Rc 、-NRc Rd 、-CORc 、-CO2 Rc 、-N(Rd )CORc 、 -N(Rd )SO2 Rc 、-N(Rg )SO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、 -N(Rg )CO(C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rc 、-NRc Rd 、 -CO2 H、-CO2 Rc 、-OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、 -SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、 -OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、 -NRd CO2 Rc 、-NRd SO2 Rc 、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、 -(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ， R14 是不存在、H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； R16 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基； R15 和R17 各自獨立地為不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；或R16 和R17 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； R18 和R19 各自獨立地為不存在、H、鹵素、任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； Ra 是H、-Rc 、-CORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、 -SO2 Rc 、-CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-CH2 -CO2 Rc 、或-SO2 NRc Rd ； 各個Rb 獨立地為C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、或-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)； 各個Rc 獨立地為H、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、-(C1-4 烷基)-O-(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、-(C1-4 烷基)-O-CO(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-CO-O-(C1-4 烷基)、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的-C1-4 烷基-9-10員雜芳基， 其中該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的9-10員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基、任意經取代的-C1-4 烷基-4-6員雜環烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-5-6員雜芳基、或任意經取代的-C1-4 烷基-9-10員雜芳基之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、 -CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ； 各個Rd 獨立地為H、羥基、或C1-4 烷基； 各個Re 獨立地為H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、 -OCO(C1-4 烷基)、-CO2 (C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)胺基、-(C1-4 烷基)-C1-4 烷氧基、-CO-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、 -CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜環烷基)、-CO-(任意經取代的5-6員雜芳基)、-CO-(C1-4 烷基)-(任意經取代的5-6員雜芳基)， 其中該任意經取代的5-6員雜環烷基或任意經取代的5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd ； 各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)； Rg 和Rh 各自獨立地為H或(C1-4 烷基)，或Rg 和Rh 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；及 各個RI 和RII 各自獨立地為(C1-6 烷基)氧基-； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S，或X9 是N；或 (ii) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當s是0，r是1，(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
  2. 如請求項1之化合物，其中當s是0且r是1時，則X3 和X4 中之至少一者是S，或X5 、X6 和X9 中之至少一者是N。
  3. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物是如式(IA)所示：
    Figure 03_image003
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
  4. 一種式(I’)的化合物，
    Figure 03_image005
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： W1 、X1 、Y1 、Z1 、W2 、X2 、Y2 、Z2 、r、s、X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、R3 、R5 、R14 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、RI 和RII 各自獨立地如式(IA’)中所定義； 當r是0時，RB1 和RB2 各自獨立地如式(IA’)中所定義； 當s是0時，RC1 係如式(IA’)中所定義； 當r是1時，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B係如式(IA’)中所定義； 當s是1時，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，RC1 和RC2 各自獨立地為-CH2 -，及D與RC1 和RC2 一起形成連結基，其中D係如式(IA’)中所定義； R16 是不存在、H、鹵素、或C1-4 烷基； R15 和R17 各自獨立地為不存在、H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； R18 和R19 各自獨立地如式(IA’)中所定義；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環； Rg 和Rh 各自獨立地如式(IA’)中所定義，或Rg 和Rh 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環；及 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當s是0，r是1，(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當s是0，r是1，(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是羥基、經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該經取代的(C1-6 烷基)和經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1- 4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2- 4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-； 及該任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-Ρ(O)(RI RII )2 、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、 -O-P(O)(OH)2 、-O-Ρ(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、-(C1-6 烷基)-NH2 、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、-C1-4 烷基-(C1-4 烷氧基)、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物是如式(I)所示：
    Figure 03_image007
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物是如式(V’)所示：
    Figure 03_image009
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 、Y2 、Z1 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X1 、X2 、W1 和W2 各自獨立地為C或N； X3 和X4 各自獨立地為S或NRf ； X5 是N或CRA2 ； X6 是N或CRA1 ； X9 是N或CH； R3 和R5 各自獨立地為-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、-CH2 N(Rd )CO(Rf )，或R3 和R5 中之一者是-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、-N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )CO(Rf )或-CH2 N(Rd )CO(Rf )，而R3 和R5 中之另一者是H、-COOH、或-CO2 RC ； Rc 是C1-4 烷基； RA2 和RA1 各自獨立地為H、鹵素、胺基、胺基(C1-4 烷基)-、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、 -N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、和-COOH； 各個Rd 獨立地為H、羥基、或C1-4 烷基； Re 係選自H、(C1-4 烷基)、-CO(C1-4 烷基)、-OCO(C1-4 烷基)、和-CO2 (C1-4 烷基)； 各個Rf 獨立地為H、羥基、或(C1-4 烷基)； R14 和RC2 各自獨立地為不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、 -NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； R16 和RC1 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基；及 R15 、R17 、R18 、或R19 各自獨立地為不存在、H、或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ； 先決條件是符合下列(i)、(ii)、或(iii)中之至少一者： (i) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C；或(c)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(d)Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(e)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(f)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X3 和X4 中之至少一者是S；或X9 是N；或 (ii) 當(a)Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是N，W1 、W2 、X1 和X2 分別是C；或(b)W1 、W2 、X1 和X2 分別是N，Z1 、Z2 、Y1 和Y2 分別是C，則R14 是經下列取代的C1-4 烷基：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd ，其中Rc 是H；或 (iii) 當(a)Z1 和Y1 分別是N，W1 和X1 分別是C；或(b) Z2 和Y2 分別是N，W2 和X2 分別是C；或(c)W1 和X1 分別是N，Z1 和Y1 分別是C；或(d)W2 和X2 分別是N，Z2 和Y2 分別是C，則X5 、X6 、和X9 中之至少一者是N，及RA1 或RA2 是鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、和-COOH。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物是如式(V)所示：
    Figure 03_image011
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W1 、X1 、Y1 、和Z1 各自獨立地為O、S、C、或N。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W1 是O或C。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X1 是C或N。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y1 是C或N。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Z1 是O或C。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W2 、X2 、Y2 、和Z2 各自獨立地為O、S、C、或N。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W2 是O或C。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X2 是C或N。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y2 是C或N。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Z2 是O或C。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X3 和X4 各自獨立地為S或NRf 。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X3 是S。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X3 是NRf 。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X4 是S。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X4 是NRf 。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中r是1。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中s是0。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中p是1。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、-N(Re )(Rf )、 -CO2 Rf 、-N(Rf )CORb 、-N(Rg )SO2 (C1-4 烷基)-N(Re )(Rf )、 -N(Rg )CO(C1-4 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基-、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、任意經取代的苯基、和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-6 烷基)胺基-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)胺基-、鹵基(C1-6 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、鹵基-(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、(C1-6 烷基)氧基-、羥基(C2-6 烷基)氧基-、HO(O)C-(C2-6 烷基)氧基-、胺基(C2-6 烷基)氧基-、羥基、胺基、或胺基(C1-4 烷基)-。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物，其中RA1 和RA2 各自獨立地為H、鹵素、羥基、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 COOH、-OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、或 -N(Re )(Rf )。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中RA2 是經取代的(C1-6 烷基)氧基-，其中該經取代的(C1-6 烷基)氧基-之(C1-6 烷基)係經羥基取代。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中RA2 是-OCH2 CH2 CH2 OH。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其中s是0，W1 和Z2 各自獨立地為C或N，及RC1 和RC2 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物，其中r是1，及RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B與RB1 和RB2 一起形成連結基，其中B是一鍵，或B是-鹵基(C1-10 烷基)-、任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1- 4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-， 其中該任意經取代的-C1-10 烷基-、任意經取代的-C2-10 烯基-、任意經取代的-C2-10 炔基-、任意經取代的-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基-C1-4 烷基)-之烷基部份係任意地經1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRc Rd 、 -OCORc 、-CO2 H、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、-CONH2 、 -CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、 -OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd 、和NRd SO2 Rc ，及該任意經取代的C3-6 環烷基、任意經取代的苯基、任意經取代的4-6員雜環烷基、任意經取代的5-6員雜芳基、任意經取代的-C1-4 烷基-(C3-6 環烷基)-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-苯基-C1-4 烷基-、任意經取代的-C1-4 烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-4 烷基-、或任意經取代的-C1-4 烷基-(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-之C3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基部份係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、-C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、-C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、和-C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物，其中r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是經取代的-C1-10 烷基-基團或是未經取代的-C1-10 烷基-、-C2-10 烯基-、-C2-10 炔基-、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-、或-C1-6 烷基-NRa -C1-6 烷基-基團，其中該經取代的-C1-10 烷基-基團係經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2 、 -O-P(O)(RI RII )2 、胺基、(C1-4 烷基)胺基、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-4 烷氧基)-、和C1-4 烷氧基-。
  34. 如前述請求項中任一項之化合物，其中r是1，RB1 和RB2 各自獨立地為-CH2 -，及B是-CH=CH-、 -CH2 CH2 -、-CH(OH)CH(OH)-、或-CH2 N(CH3 )CH2 -。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物，其中r是1，B與RB1 和RB2 一起形成-CH2 CH=CHCH2 -。
  36. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 和R5 各自獨立地為-CON(Rd )(Rf )、-CH2 N(Rd )(Rf )、 -N(Rd )(Rf )、-N(Rd )CO(Rf )、或-CH2 N(Rd )CO(Rf )。
  37. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 和R5 各自獨立地為-CON(Rd )(Rf )。
  38. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 和R5 分別是-CONH2 。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 和R6 分別是H。
  40. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 和R6 各自獨立地為鹵素、鹵基(C1-4 烷基)、鹵基(C1-6 烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-NH2 、 -NRC RC 、-NRc Rd 、-CORc 、-CO2 Rc 、-N(Rd )CORc 、 -N(Rd )SO2 Rc 、-N(Rg )SO2 (C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、 -N(Rg )CO(C1-2 烷基)-N(Rh )(Rf )、任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C2-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)、任意經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-和任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-之(C1-6 烷基)係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-OH、-O-P(O)(OH)2 、-O-P(O)(RI RII )2 、-ORc 、-NH2 、-NRC RC 、-NRc Rd 、 -CO2 H、-CO2 Rc 、OCORc 、-CO2 Rc 、-SORc 、-SO2 Rc 、 -CONH2 、-CONRc Rd 、-SO2 NH2 、-SO2 NRc Rd 、-OCONH2 、-OCONRc Rd 、-NRd CORc 、-NRd SORc 、-NRd CO2 Rc 、 -NRd SO2 Rc 、任意經取代的苯基、任意經取代的5-6員雜環烷基和任意經取代的5-6員雜芳基基團，其中該任意經取代的苯基、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基係任意地經1-4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-4 烷基)胺基-、(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基、鹵基(C1-4 烷基)、羥基-(C1-4 烷基)-、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(OH)2 、-(C1-4 烷基)-O-P(O)(RI RII )2 、鹵基(C1-4 烷氧基)-、C1-4 烷氧基-、羥基-(C2-4 烷氧基)-、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(OH)2 、-(C2-4 烷氧基)-O-P(O)(RI RII )2 、C1-4 烷氧基-(C1-4 烷氧基)-、-CORd 、-CON(Rd )(Rf )、和-CO2 Rd 。
  41. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R14 是不存在。
  42. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R14 是鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、 -ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和 -OCONRc Rd 。
  43. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R16 是H或不存在。
  44. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R16 是C1-4 烷基。
  45. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R16 是乙基。
  46. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R15 和R17 各自獨立地為不存在。
  47. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R15 和R17 各自獨立地為H、環丙基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、 -CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
  48. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R15 和R19 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
  49. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R16 和R17 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
  50. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R18 和R19 各自獨立地為不存在。
  51. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R18 和R19 各自獨立地為H、鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd ；或R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
  52. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R18 和R19 各自獨立地為鹵素、或任意經取代的C1-4 烷基，其中該任意經取代的C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、 -SO2 NRc Rd 、-CH2 -CO2 Rc 、和-OCONRc Rd 。
  53. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R17 和R18 和與其相連的一或多個原子一起形成5-6員環。
  54. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R14 、R15 、R16 、R17 、R18 和R19 各自獨立地為不存在、H或C1-4 烷基。
  55. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X5 是N。
  56. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X5 是CRA2 ，其中RA2 係選自H、鹵素、-OCH2 CH2 CH2 OH、 -OCH2 CH2 CH2 COOH、-OCH2 CH2 CH2 NH2 、-OCH3 、和 -N(Re )(Rf )。
  57. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X5 是CRA2 ，其中RA2 係選自-OCH2 CH2 CH2 OH、 -OCH2 CH2 CH2 COOH。
  58. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X6 是N。
  59. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X6 是CRA1 。
  60. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X5 是N，及X6 是CRA1 。
  61. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X6 是N，及X5 是CRA1 。
  62. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X6 是N，及X5 是CRA1 ，其中RA1 是-OCH2 CH2 CH2 OH。
  63. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X3 和X4 各自獨立地為S或NRf ，其中Rf 是H。
  64. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X3 是S，及X4 是NRf ，其中Rf 是H。
  65. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X9 是N。
  66. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X9 是CR4 。
  67. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X9 是CH。
  68. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)、式(V-d)、式(V-e)、式(V-e1)、或式(V-e2)：
    Figure 03_image013
    Figure 03_image015
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： X5 是N或CRA2 ； X6 是N或CRA1 ； RA2 和RA1 ，當存在時，各自獨立地為鹵素、羥基、任意經取代的(C1-6 烷基)、經取代的(C1-6 烷基)氧基-、任意經取代的(C1-6 烷基)胺基-、或任意經取代的(C1-6 烷基)(C1-4 烷基)胺基-， 其中該任意經取代的(C1-6 烷基)或經取代的(C1-6 烷基)氧基-之C1-6 烷基係任意地經1-4個各自獨立選自包括下列的群組之取代基所取代：羥基、C1-4 烷氧基、-N(Re )(Rf )、-CO2 (Rf )、-CON(Re )(Rf )、和-COOH；及 X3 、X4 、RC1 、RC2 、R3 、R5 、Re 、Rf 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、和R19 各自獨立地如式(V’)中所定義。
  69. 如請求項68之化合物，其中該化合物是式(V-b)、式(V-c)、式(V-d)、式(V-e)、式(V-e1)、或式(V-e2)，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
  70. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-f)、式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、式(V-f6)、或式(V-f7)：
    Figure 03_image017
    Figure 03_image019
    Figure 03_image021
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y2 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X2 和W2 各自獨立地為C或N； X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、R16 、RC1 、Rc 、R3 、R5 、R17 、R18 、R19 和Rd 各自獨立地如式(V’)中所定義；及 RC2 各自獨立地為不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
  71. 如請求項70之化合物，其中該化合物是式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、式(V-f6)、或式(V-f7)，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
  72. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-g)、式(V-g1)、式(V-g2)、式(V-g3)、式(V-g4)、式(V-g5)、式(V-g6)、或式(V-g7)：
    Figure 03_image023
    Figure 03_image025
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y2 和Z2 各自獨立地為O、S、C或N； X2 和W2 各自獨立地為C或N； X3 、X4 、X5 、X6 、X9 、Rc 、RC1 、R3 、R5 、R16 、R17 、R18 、R19 、和Rd 各自獨立地如式(V’)中所定義；及 RC2 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
  73. 如請求項72之化合物，其中該化合物是式(V-g1)、式(V-g2)、式(V-g3)、式(V-g4)、式(V-g5)、式(V-g6)、或式(V-g7)，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
  74. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-h)、式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、式(V-h6)、或式(V-h7)：
    Figure 03_image027
    Figure 03_image029
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： Y1 和Z1 各自獨立地為O、S、C或N； X1 和W1 各自獨立地為C或N； X5 、X6 、X9 、X3 、X4 、Rc 、R3 、R5 、R16 、R15 、R18 、R19 、RC1 、和Rd 各自獨立地如式(V’)中所定義；及 R14 是不存在或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係任意地經選自下列的取代基所取代：鹵素、-ORc 、-NRc Rd 、-CO2 Rc 、-CONRc Rd 、-SO2 NRc Rd 、和-OCONRc Rd 。
  75. 如請求項74之化合物，其中該化合物是式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、式(V-h6)、或式(V-h7)，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
  76. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物是如式(V’)所示，其中該化合物是式(V-i)、式(V-i1)、式(V-i2)、式(V-i3)、式(V-i4)、式(V-i5)、式(V-i6)、或式(V-i7)：
    Figure 03_image031
    Figure 03_image033
    或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體，其中： X5 、X6 、X9 、X3 、X4 、R3 、R5 、R16 、R18 、R19 、和RC1 各自獨立地如式(V’)中所定義。
  77. 如請求項76之化合物，其中該化合物是式(V-i1)、式(V-i2)、式(V-i3)、式(V-i4)、式(V-i5)、式(V-i6)、或式(V-i7)，或其前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、或互變異構體。
  78. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物不是選自下列：
    Figure 03_image035
    Figure 03_image037
    Figure 03_image039
    Figure 03_image041
    Figure 03_image043
  79. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物不是下列： (E)-N,N’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(5-胺甲醯基-7-(2-羥基乙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-N,N’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(5-胺甲醯基-7-羥基-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-羥基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺； N,N’-((((1S,2S)-環丙烷-1,2-二基)雙(亞甲基))雙(5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-1,1’-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(2,5-二甲基呋喃-3-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺)； (E)-N,N’-(己-3-烯-1,6-二基雙(5-胺甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺； (E)-N,N’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(5-胺甲醯基-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-N,N’-(丁-2-烯-1,4-二基雙(5-胺甲醯基-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1,2-二基))雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺)； (E)-1,1’-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺)； (E)-1,1’-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺)； (Z)-4-胺甲醯基-1,15-雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-8,9,16,19-四氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五烷並[3,2,1-cd:8,9,10-c’d’]二茚-12-甲酸； (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(呋喃-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(呋喃-2-甲醯胺基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺； (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺； (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺； (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1H-吡咯-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(1H-吡咯-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺； (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺； (Z)-1,15-雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-8,9,16,19-四氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五烷並[3,2,1-cd:8,9,10-c’d’]二茚-4,12-二甲醯胺； N-(5-胺甲醯基-1-(2-((1R,2R)-2-(2-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)乙基)環丙基)乙基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-(2-羥基乙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺； (E)-2-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)乙酸； (E)-2-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-(2-羥基乙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)氧基)乙酸； (E)-1,15-雙(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-N-(2-羥基乙基)-8,9,16,19-四氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五烷並[3,2,1-cd:8,9,10-c’d’]二茚-4,12-二甲醯胺； (E)-N-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲醯胺；或 (E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺。
  80. 如前述請求項中任一項之化合物，其中環1係選自下列中之任一者：
    Figure 03_image045
    其中： R14 、R15 、R19 和RC1 各自獨立地為H、C1-4 烷基、鹵素或任意經取代的C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基或任意經取代的C1-4 烷基係經鹵素或-CO2 H取代。
  81. 如前述請求項中任一項之化合物，其中環1和環2各自獨立地選自下列中之任一者：
    Figure 03_image047
    Figure 03_image049
  82. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物是選自表1中所列示的化合物、其互變異構體、其前藥、和其鹽。
  83. 一種藥學組成物，其包括如前述請求項中任一項之化合物、和藥學上可接受的賦形劑。
  84. 一種治療或預防需要的患者之STING媒介的疾病或病症之方法，其包括予該患者投服以藥學有效量之如前述請求項中任一項之化合物或其抗體-STING激動劑共軛物。
  85. 如前述請求項中任一項之化合物，或其抗體-STING激動劑共軛物，其係用於治療或預防需要的患者之STING媒介的疾病或病症。
  86. 一種如前述請求項中任一項之化合物或其抗體-STING激動劑共軛物之用途，其係用於製造供治療或預防需要的患者之STING媒介的疾病或病症之藥物。
  87. 如前述請求項中任一項之方法、化合物、共軛物、或用途，其中該STING媒介的疾病或病症是癌症。
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