CN112552314B - Sting激动剂小分子抗肿瘤化合物及其应用 - Google Patents

Sting激动剂小分子抗肿瘤化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本公开提供式(I)化合物及其药物组合物，以及使用式(I)化合物预防和/或治疗免疫相关病症的方法。

Description

STING激动剂小分子抗肿瘤化合物及其应用
本申请为分案申请，其母案的中国专利申请申请号为201980005215.3，母案申请日为2019年08月21日。
本申请要求以下专利申请的优先权：(1)发明名称为“高活性STING蛋白激动剂”于2018年8月24日提交到中国专利局的中国专利申请201810973172.5的优先权，和(2)发明名称为“高活性STING蛋白激动剂”于2018年12月25日提交到中国专利局的中国专利申请201811592949.X的优先权，其内容均通过引用以整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物，具体地涉及一种高活性的STING蛋白激动剂及其用途。
背景技术
免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境(TME)内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供了新的方法。细胞因子是可以调节免疫应答的一大类蛋白质，可以直接激活免疫效应细胞或刺激肿瘤基质细胞，以致为淋巴细胞的募集产生的趋化因子和粘附分子。这些功能表明根据不同的肿瘤微环境，针对细胞因子也可以是肿瘤免疫治疗的一种有效途径。
STING(干扰素基因刺激蛋白)是目前肿瘤免疫治疗领域药物研发中最新最热的免疫治疗靶点。干扰素基因刺激蛋白是一种跨膜蛋白，通常在152-173位区域交接形成二聚体并处于自我抑制状态。当受到部分配体的刺激后分子构型发生变化并被激活，招募细胞质中的TANK结合激酶1，介导TBK1对IRF3的磷酸化，导致干扰素-β和其它多种细胞素的形成。IFNβ的产生是STING活化的标志。肿瘤微环境天然免疫的信号传导是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞浸润的关键步骤。其中I型IFN对肿瘤激活的T细胞活化起着关键作用。这样，STING不仅诱导I型干扰素基因的表达，在天然免疫信号通路中起着重要作用；STING激动剂能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导了肿瘤特异性T细胞的产生。在鼠科动物实验中，一种黄酮类血管破坏剂DMXAA通过激活鼠源STING蛋白，诱导IFN-β和其它天然细胞素的产生，并有效地抑制多种实体肿瘤的生长。但是该药在一个人体非小细胞临床实验中和标准化疗联合使用未能观察到明显疗效。后来实验证实，尽管人源和鼠源STING蛋白的相似度高达81％，前者基因编码379个氨基酸，后者基因编码378个氨基酸，但DMXAA却无法激活人源STING蛋白。环二核苷酸是到目前为止发现的唯一一类既能直接激活鼠源又能激活人源STING蛋白的STING激动剂。直接把CDN注射到B16黑色素瘤、CT26直肠癌、和4T1乳腺癌肿块，不仅导致明显的抑制作用直至肿瘤消失，同时也诱导系统的持久性抗原特异性T细胞免疫，造成动物其它部位未注射药物的肿瘤生长也受到抑制。ML RR-S2 CDA引起多种实体肿瘤微环境的改变，激活有效的肿瘤引发的CD8+T细胞和持久的疗效。近年来大量的研究报道表明STING通路能有效地启动机体的天然免疫系统，是至今为数不多的、经多方验证能诱导产生细胞因子干扰素的信号传导通路，该通路在天然免疫中至关重要。淋巴细胞充分浸润到肿瘤组织是免疫治疗成功的关键。该作用靶点通路的激活也促进肿瘤微环境中效应T细胞的浸染及应答，因此该靶点逐渐成为是抗肿瘤治疗尤其是免疫治疗研究的重要靶标。在多个小鼠接种模型中对多种难治症、转移性实体肿瘤有效，不仅直接注射的肿瘤消失，其它部位的肿瘤生长也受到明显抑制，甚至还可以预防肿瘤的发生。
发明内容
本发明提供了一种基于蛋白蛋白相互作用的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其具有式(I)结构，
Figure BDA0002865961250000021
其中，Cy表示6-12元芳基或5-12元杂芳基；Cy任选地被0、1、2、3或4个选自以下基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、磺酸基、C1-C6烷氧基、-氨基、硝基、(C1-C6烷基)氨基和(二C1-C6烷基)氨基；
X表示-NRdC(O)-；
其中，W表示(CRaRa’)m，其中任意一个CRaRa’任选地被0或1个O原子所替代；R1为C1-C6烷基，或-(C0-C6亚烷基)-(6-12元芳基)；并且其任选地被选自0、1、2个以下的取代基所取代自羟基、卤素；
R2为氢或者C1-C6烷基；
R3和R5分别独立地为氢、卤素或者C1-C6烷基；
R4为-CONRcRc’；
Ra、Ra’、Rc、Rc’为氢或C1-C6烷基。
在本发明的技术方案中，其中Cy表示吡唑基，其任选地被0、1、2、3个选自以下基团的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在本发明的技术方案中，其中W表示-O-CRaRa’-。
在本发明的技术方案中，其中R3和R5分别独立地为氢。
在本发明的技术方案中，其中Rc、Rc’为氢。
在本发明的技术方案中，优选的所述化合物其具有以下结构式：
Figure BDA0002865961250000031
Figure BDA0002865961250000041
除此之外，本发明还提供了一种药物组合物，其包括本发明述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
具体实施例
当未包括制备途径时，相关中间体是市售的(例如来自Sigma Aldrich,Alfa)。
通用过程
使用市售试剂而不需进一步纯化。室温是指20-27℃。1H-NMR谱在Bruker仪器上于500MHz记录。化学位移值以百万分率表示，即δ值。以下简写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，brs＝宽峰，d＝二重峰，t＝三重峰，m＝多重峰。耦合常数以J值列出，以Hz测量。NMR和质谱结果根据背景峰校正。色谱是指使用100筛目硅胶进行并在氮气压力(快速色谱)条件下完成的柱色谱。用于监测反应的TLC指使用特定流动相和来自Merck的硅胶F254作为固定相进行的TLC。
实施例11
化合物11由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000051
第一步：将化合物1f(500mg,2.49mmol)溶于乙腈(20mL)中，依次加入乙醇胺(304.6mg，4.99mmol)和碳酸钾(861.4mg,6.23mmol)，加料完毕70℃反应2小时，TLC显示反应完全。冷却到室温，固体过滤除去，滤液浓缩硅胶柱层析纯化得化合物11a(520mg)，黄色固体，收率92.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(s,1H),8.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(dd,J＝14.3,1.5Hz,1H),5.03(t,J＝5.0Hz,1H),3.66(dd,J＝9.7,4.8Hz,2H),3.64-3.56(m,2H)。
第二步：将化合物11a(520mg，2.31mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸铯(1.5g，4.62mmol)，70℃反应过夜，点板显示有部分原料剩余，冷却到室温，固体过滤除去，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化得化合物11b(170mg)，黄色固体，收率36％,纯度100％。
第三步：将化合物11b(170mg，0.83mmol)溶于甲醇和二氯甲烷得混合溶剂(5/1,12mL)中，加入氨水(3mL)，后滴加保险粉(433mg，2.49mmol)的水溶液(1mL)，加完后室温搅拌30分钟，.点板显示反应完全。反应液倒入饱和食盐水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL*5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物11c(108mg)，粉色固体，收率74.4％。ESI-LC-MS(m/z):176.4[M+H]+。
第四步：将化合物11c(108mg,616.48umol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯(0.4M二氧六环溶液，1.7mL，678.13umol)，室温反应1小时，LC-MS监测原料反应完全，DCC(140mg，678.12umol)加入到上述反应液中，80℃反应1小时，LC-MS监测中间态反应完全。反应液直接浓缩得化合物11d粗品(200mg)，红色油，直接用于下一步。ESI-LC-MS(m/z):337.5[M+H]+。
第五步：将化合物11d(200mg，粗品)溶于DMSO(10mL)中，加入氢氧化钠(71.4mg，1.78mmol)，0℃下缓慢滴加30％双氧水(1mL)，滴加完毕，60℃反应30分钟，LC-MS监测反应完全。反应液冷却到室温，缓慢滴加饱和亚硫酸钠溶液(3mL)，然后倒入饱和食盐水(15mL)中，乙酸乙酯(10mL*5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物通过反向制备色谱分离得到化合物11(50mg)，粉色固体。ESI-LC-MS(m/z):355.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.63(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.32(s,1H),7.29(s,1H),6.65(s,1H),4.61(dd,J＝14.0,6.9Hz,2H),4.56–4.49(m,2H),4.22(d,J＝4.4Hz,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例12
化合物12由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000071
第一步：将1f(500mg,2.49mmol)溶于乙腈(20mL)中，依次加入L-氨基丙醇(374.5mg，4.99mmol)和碳酸钾(861.4mg，6.23mmol)，加料完毕70℃反应过夜，点板显示反应完全。反应液冷却到室温，固体过滤除去，滤液浓缩，残余物硅胶柱层析纯化得化合物12a(550mg)，黄色固体，收率92％，纯度100％。
第二步：将化合物12a(550mg，2.3mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸铯(1.5g，4.62mmol)，70℃反应2小时，点板显示反应完全。反应液冷却到室温，固体过滤除去，滤液浓缩，残余物硅胶柱层析得化合物12b(390mg)，黄色固体，收率77.38％，纯度100％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(s,1H),8.13(s,1H),7.39(s,1H),4.30-4.09(m,1H),3.97(dd,J＝10.6,4.3Hz,1H),3.85(s,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H)。
第三步：将化合物12b(390mg，1.78mmol)溶于甲醇和二氯甲烷得混合溶剂(5/1,24mL)中，加入氨水(8mL)，后滴加保险粉(929mg，5.34mmol)的水溶液(2mL)，加完室温搅拌30分钟，点板显示反应完全。反应液倒入饱和食盐水(30mL)中，乙酸乙酯(15mL*5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物12c(200mg)，粉色固体，收率59.4％。ESI-LC-MS(m/z):190.7[M+H]+。
第四步：将化合物12c(200mg，1.06mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯(0.4N的二氧六环溶液，3mL，1.17mmol)，室温反应1小时，LC-MS监测原料反应完全，DCC(240mg，1.17mmol)加入到上述反应液中，80℃反应1小时，LC-MS监测中间态反应完全。反应液直接浓缩得化合物12d粗品(350mg)，红色油，直接用于下一步。ESI-LC-MS(m/z):351.6[M+H]+。
第五步：将化合物12d(350mg，粗品)溶于DMSO(10mL)中，加入氢氧化钠(102.7mg，2.57mmol)，0℃下缓慢滴加30％双氧水(2mL)，滴加完毕，升至60℃反应30分钟，LC-MS监测反应完全。反应液冷却到室温，缓慢滴加饱和亚硫酸钠溶液(5mL)，然后倒入饱和食盐水(15mL)中，乙酸乙酯(10mL*5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物通过反向制备色谱分离得到化合物12(130mg)，粉色固体，收率41.21％。ESI-LC-MS(m/z):355.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.67(s,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),7.34(d,J＝0.9Hz,1H),7.30(s,1H),6.64(s,1H),4.73-4.66(m,1H),4.62(qd,J＝13.1,7.0Hz,2H),4.46(dd,J＝11.6,2.2Hz,1H),4.36(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),2.18(s,3H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例16
化合物16由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000081
第一步：将化合物1f(500mg,2.5mmol)溶于乙腈(10mL)中，依次加入16a(374mg，5mmol)，碳酸钾(1.03g，7.5mmol)，在70℃下反应6小时。冷至室温后，将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤滤饼，合并有机相，浓缩得粗品16b(520mg)，纯度86％，直接用于下一步反应。ESI-LC-MS(m/z):240.1[M+H]+。
第二步：将化合物16b(520mg)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸铯(2.12g，6.52mmol)，在70℃下反应6小时。冷至室温后，将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤滤饼，合并有机相，浓缩得粗品16c(440mg)，纯度77％，直接用于下一步反应。ESI-LC-MS(m/z):220.4[M+H]+。
第三步：将化合物16c(440mg，粗品)溶于乙酸(10mL)中，加入锌粉(652mg，10.04mmol)，在室温下反应1小时。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤滤饼，合并有机相，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离得到化合物16d(200mg)，纯度95％，三步收率42％。ESI-LC-MS(m/z):190.5[M+H]+。
第四步：将化合物16d(200mg，1.06mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯(0.4M二氧六环溶液，3mL，1.17mmol)，在室温下反应1小时。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤滤饼，合并有机相，浓缩得粗品16e(240mg)，纯度82％，直接用于下一步。ESI-LC-MS(m/z):351.2[M+H]+。
第五步：将化合物16e(120mg，粗品)溶于DMSO(3mL)中，加入氢氧化钠(40mg，1mmol)，缓慢滴加30％双氧水(0.5mL)。室温反应30分钟后LC-MS显示反应已完全。反应液直接通过反向制备色谱分离得到化合物16(48mg)，纯度99％，两步反应收率24％。ESI-LC-MS(m/z):369.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.64(s,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),7.30(m,2H),6.67(s,1H),4.60(q,J＝7.1Hz,2H),4.51(m,1H),4.41(m,1H),3.77(m,1H),2.17(s,3H),1.51(d,J＝6.3Hz,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例21
化合物21由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000091
第一步：将化合物1f(1g,4.99mmol)溶于乙腈(20mL)中，依次加入2-氨基-2甲基-1-丙醇(889mg,9.97mmol)，碳酸钾(2.07g,14.96mmol)，加料完毕70℃反应过夜。TLC监测反应完全，冷却到室温，固体过滤除去，滤液浓缩通过硅胶柱层析分离纯化得化合物21a(1.2g)，产率95％。
第二步：将化合物21a(1.2g,4.74mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碳酸铯(4.63g,14.22mmol)，70℃反应2小时。TLC监测反应完全，冷却到室温，固体过滤除去，滤液浓缩通过硅胶柱层析分离纯化得化合物21b(1.0g)，收率90％。ESI-MS(m/z):234.2[M+H]+。
第三步：将化合物21b(1.0g,4.29mmol)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(5:1,24mL)中，加入氨水(5mL)，后滴加保险粉(4.1g,23.5mmol)的水溶液(10mL)，加完室温搅拌30分钟。TLC监测反应完全，倒入饱和食盐水(30mL)中，用乙酸乙酯(15mL*5)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析分离纯化得化合物21c(360mg)，白色固体，产率37％，ESI-MS(m/z):204.2[M+H]+。
第四步：将化合物21c(360mg,1.77mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入17e(0.4N的二氧六环溶液，4.42mL,1.77mmol)，室温反应1小时。LC-MS监测原料反应完全，将DCC(365mg,1.77mmol)加入到上述反应液中，80℃反应1小时，LC-MS监测中间态反应完全。反应液浓缩通过硅胶柱层析分离纯化得化合物21d(360mg)，产率55％。ESI-MS(m/z):365.4[M+H]+。
第五步：将化合物21d(360mg,0.98mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入氢氧化钠(102mg,2.57mmol)，0℃下缓慢滴加30％双氧水(2mL)，滴加完毕，60℃反应30分钟。LC-MS监测反应完全，冷却到室温，缓慢滴加饱和亚硫酸钠溶液(5mL)，然后倒入饱和食盐水(15mL)中，用乙酸乙酯(10mL*5)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过反向制备HPLC纯化得到化合物21(72mg)，白色固体，产率19％。ESI-MS(m/z):383.6[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.15(s,1H),7.92(s,1H),7.59(d,J＝3.2Hz,1H),7.38-7.21(m,2H),6.62(s,1H),4.60(q,J＝7.1Hz,2H),4.25(s,2H),2.19(s,3H),1.68(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例22
化合物22由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000111
第一步：将化合物1f(1g,4.99mmol)溶于乙腈(20mL)中，依次加入(S)-3-氨基-1-丁醇(889mg,9.97mmol)，碳酸钾(2.07g,14.96mmol)，加料完毕70℃反应过夜。TLC监测反应完全，冷却到室温，固体过滤除去，滤液浓缩通过硅胶柱层析分离纯化得化合物22a(1.2g)，产率95％。
第二步：将化合物22a(1.2g,4.74mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碳酸铯(4.63g,14.22mmol)，70℃反应2小时。TLC监测反应完全，冷却到室温，固体过滤除去，滤液浓缩通过硅胶柱层析分离纯化得化合物22b(1.1g)，产率99％。ESI-MS(m/z):234.2[M+H]+。
第三步：将化合物22b(1.1g,4.72mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氨水(5mL)，然后滴加保险粉(4.1g,23.5mmol)的水溶液(10mL)，加完室温搅拌30分钟。TLC监测反应完全，倒入饱和食盐水(30mL)中，用乙酸乙酯(15mL*5)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物通过硅胶柱层析分离纯化得化合物22c(200mg)，白色固体，产率21％。ESI-MS(m/z):204.2[M+H]+。
第四步：将化合物22c(200mg,0.98mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入17e(0.4N的二氧六环溶液，2.45mL,0.98mmol)，室温反应1小时，LC-MS监测原料反应完全，将DCC(203mg,0.98mmol)加入到上述反应液中，80℃反应1小时。LC-MS监测中间态反应完全。反应液浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得化合物22d(200mg)，产率56％。ESI-MS(m/z):365.4[M+H]+。
第五步：将化合物22d(200mg,0.55mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入氢氧化钠(105mg,2.75mmol)，0℃下缓慢滴加30％双氧水(2mL)，滴加完毕，60℃应30分钟。LC-MS监测反应完全，冷却到室温，缓慢滴加饱和亚硫酸钠溶液(5mL)，然后倒入饱和食盐水(15mL)中，乙酸乙酯(10mL*5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物通过反向制备HPLC分离纯化得到化合物22(64mg)，白色固体，产率30％。ESI-MS(m/z):383.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.30(s,1H),6.66(s,1H),5.03-4.92(m,1H),4.70-4.52(m,3H),4.48-4.39(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.18(s,3H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,4H)。
实施例23
化合物23由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000121
第一步：将化合物1f(500mg,2.49mmol)和化合物23a(514mg,4.99mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(1.03g,7.48mmol)，70℃反应直至TLC显示原料反应完全，加入碳酸铯(2.43g,7.48mmol)，70℃继续搅拌(约2小时)，TLC显示中间体反应完全，冷却到室温，过滤除去固体，乙酸乙酯淋洗滤饼，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得化合物23b(517mg)，红色固体，产率84％。
第二步：将化合物23b(517mg,2.09mmol)溶于甲醇(30mL)和氨水(3mL)的混合溶剂中，滴加保险粉(1.82g,10.46mmol)的水溶液(3mL)，滴加完毕，室温反应30分钟。TLC显示原料反应完全，浓缩除去甲醇，然后加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得化合物23c(414mg)，淡黄色固体，产率91％。ESI-MS(m/z):296.7[M+H]+。
第三步：将化合物23c(414mg,1.91mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)中，加入17e(0.4N的二氧六环溶液,4.8mL,1.91mmol)，室温反应1小时，LC-MS监测原料反应完全有中间态形成。加入DCC(394mg,1.91mmol)，80℃反应2小时。LC-MS监测中间态消失产物生成，反应液浓缩得粗品化合物23d(990mg)，棕色油状液体，ESI-MS(m/z):492.6[M+MeOH]+。
第四步：将化合物23d(155mg,由第三步反应得到)溶于二甲基亚砜(3mL)，加入氢氧化钠(60mg,1.51mmol)，缓慢滴加30％双氧水(0.6mL)，滴加完毕，50℃反应30分钟。LC-MS监测反应完全，反应液直接过滤，滤液通过反向制备HPLC纯化得化合物23(38mg)，白色粉末。ESI-MS(m/z):397.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.70(br s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),4.74-4.54(m,4H),4.32-4.25(m,1H),2.19(s,3H),1.86-1.69(m,2H),1.55-1.41(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例24
化合物24由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000131
第一步：将化合物1f(500mg,2.49mmol)和化合物24a(754mg,4.99mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(1.03g,7.48mmol)，70℃反应。TLC显示原料反应完全，加入碳酸铯(2.43g,7.48mmol)，70℃继续搅拌(约2小时)，TLC显示中间体反应完全，冷却到室温，过滤除去固体，二氯甲烷淋洗，滤液缩干,残留物通过硅胶柱层析分离纯化得化合物24b(570mg)，红色固体，产率73％。
第二步：将化合物24b(570mg,1.93mmol)溶于甲醇(30mL)和氨水(3mL)的混合溶剂中，滴加保险粉(1.68g,9.65mmol)的水溶液(3mL)，滴加完毕，室温反应30分钟。TLC显示原料反应完全，浓缩除去甲醇，然后加入水(20mL)，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有机相饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得化合物24c(431mg)，淡黄色固体，产率85％。
第三步：将化合物24c(431mg,1.62mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)中，加入17e(0.4N二氧六环溶液,4.0mL,1.62mmol)，室温反应1小时。LC-MS监测原料反应完全有中间态形成，加入DCC(335mg,1.62mmol)，80℃反应2小时。LC-MS监测中间态消失产物生成，反应液旋干得粗品化合物24d(820mg)，棕色油状液体，ESI-MS(m/z):427.4[M+H]+。未进一步处理，直接用于下一步反应。
第四步：将化合物24d(118mg,由第三步反应得到)溶于二甲基亚砜(3mL)，加入氢氧化钠(55mg,1.38mmol)，升温至50℃，缓慢滴加30％双氧水(0.6mL)，滴加完毕，50℃反应30分钟。LC-MS监测反应完全，反应液直接过滤，滤液通过酸法反向制备HPLC纯化得化合物24(22mg)，白色粉末，两步反应收率21％。ESI-MS(m/z):445.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(br s,1H),8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.42-7.28(m,4H),7.27-7.19(m,3H),6.63(s,1H),4.86(br s,1H),4.73-4.54(m,2H),4.44(d,J＝11.9Hz,1H),4.25(d,J＝11.8Hz,1H),3.24-3.19(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.20(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例25
化合物25由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000151
第一步：将化合物25a(4g,19.68mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入4N的盐酸二氧六环溶液(10mL)，室温搅拌2小时。反应体系浓缩除去溶剂，残余物加入石油醚(20mL)，搅拌产生白色固体，过滤，滤饼干燥得化合物25b(1.8g)，白色固体，产率65％。
第二步：将化合物1f(1.3g,6.48mmol)和化合物25b(1.8g,12.96mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入碳酸钾(2.69g,19.45mmol)，70℃反应过夜。TLC显示原料反应完全，冷却到室温，过滤除去固体，二氯甲烷淋洗，滤液旋干得化合物25c(1.6g)，黄色固体，产率92％。
第三步：将化合物25c(1.6g,5.99mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碳酸铯(3.9g,11.97mmol)，70℃反应3小时。TLC显示原料反应完全，冷却到室温，过滤除去碳酸铯，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得化合物25d(1.3g)，黄色固体，产率88％。
第四步：将化合物25d(700mg,2.83mmol)溶于甲醇(20mL)和氨水(5mL)的混合溶剂中，滴加保险粉(1.48g,8.49mmol)的水溶液(2mL)，滴加完毕，室温反应30分钟，反应液由黄色变为粉色。TLC显示原料反应完全，将水(20mL)加入到反应液中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得化合物25e(510mg)，红色固体，产率83％。ESI-MS(m/z):218.6[M+H]+。
第五步：将化合物25e(200mg,0.92mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入17e(0.4N二氧六环溶液,2.5mL,1.01mmol)，室温搅拌10分钟，LC-MS显示原料反应完全，中间态生成。加入DCC(209mg,1.01mmol)，80℃反应2小时，LC-MS监测中间态消失，有产物生成。反应液直接浓缩得化合物25f(300mg)粗品，红色油。ESI-MS(m/z):379.5[M+H]+。未作进一步纯化，直接用于下一步反应。
第六步：将25f(300mg,由第五步反应得到)溶于二甲基亚砜(4mL)，加入氢氧化钠(87mg,2.19mmol)，室温搅拌5分钟，缓慢滴加30％双氧水(1.5mL)，滴加完毕，室温反应30分钟。LC-MS监测反应完全，反应液直接过滤，滤液通过反向制备HPLC纯化得化合物25(117mg)，白色粉末，两步反应产率32％。ESI-MS(m/z):397.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.60(s,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),6.63(s,1H),4.80(d,J＝12.0Hz,1H),4.68-4.54(m,2H),4.47-4.40(m,1H),4.18(dd,J＝12.5and 3.5Hz,1H),2.35-2.24(m,1H),2.18(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.9Hz,3H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例26
化合物26由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000161
第一步：将化合物26a(444mg,4.99mmol)和化合物1f(500mg,2.49mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(861mg,6.23mmol)，70℃反应2小时，TLC显示原料反应完全。加入碳酸铯(1.62g,4.99mmol)，70℃继续搅拌2小时。TLC显示中间态反应完全。冷却到室温，过滤除去固体，二氯甲烷淋洗，滤液浓缩得化合物26b(500mg)，黄色固体。未作进一步纯化，直接用于下一步反应。
第二步：将化合物26b(500mg,由第一步反应得到)溶于甲醇(20mL)和氨水(5mL)的混合溶剂中，滴加保险粉(1.49g,8.58mmol)的水溶液(3mL)，滴加完毕，室温反应30分钟。TLC显示原料反应完全，加水(20mL)到反应液中，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂得化合物26c(250mg)，红色固体。ESI-MS(m/z):204.6[M+H]+。未作进一步纯化，直接用于下一步反应。
第三步：将化合物26c(250mg,由第二步反应得到)溶于1,4-二氧六环(10ml)中，加入17e(0.4N二氧六环溶液,3.4mL,1.35mmol)，室温反应20分钟。LC-MS监测原料反应完全有中间态形成，加入DCC(279mg,1.35mmol)，80℃反应2小时。LC-MS监测中间态消失产物生成，浓缩除去溶剂得粗品化合物26d(400mg)，棕色油。ESI-MS(m/z):365.5[M+H]+。未作进一步纯化，直接用于下一步反应。
第四步：将化合物26d(400mg,1.10mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)，加入氢氧化钠(131mg,3.29mmol)，室温搅拌5分钟，缓慢滴加30％双氧水(2mL)，滴加完毕，室温反应30分钟。LC-MS监测反应完全，反应液直接过滤，滤液通过酸法反向制备HPLC纯化得化合物26(145mg)，白色粉末，四步反应收率15％。ESI-MS(m/z):383.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),4.74-4.50(m,4H),4.32-4.25(m,1H),2.19(s,3H),1.93-1.75(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例27
化合物27由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000181
第一步：将化合物27a(500mg,2.49mmol)和1f(514mg,4.99mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碳酸钾(861mg,6.23mmol)，70℃反应2小时，TLC显示原料反应完全。加入碳酸铯(1.62g,4.99mmol)，70℃继续搅拌2小时，TLC显示中间态反应完全。冷却到室温，过滤除去固体，二氯甲烷淋洗，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得化合物27b(550mg)，黄色固体，产率89％。
第二步：将化合物27b(550mg,2.22mmol)溶于甲醇(10mL)和氨水(3mL)的混合溶剂中，滴加保险粉(1.55g,8.9mmol)的水溶液(2mL)，滴加完毕，室温反应30分钟，TLC显示原料反应完全。20mL水加入到反应液中，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂得化合物27c(250mg)，红色固体。ESI-MS(m/z):218.7[M+H]+。未作进一步纯化，直接用于下一步反应。
第三步：将化合物27c(250mg,由第二步反应得到)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入17e(0.4N二氧六环溶液,3.2mL,1.28mmol)，室温反应20分钟。LC-MS监测原料反应完全有中间态形成，加入DCC(261mg,1.26mmol)，80℃反应2小时。LC-MS监测中间态消失产物生成，旋干溶剂得化合物27d(390mg)，粗品，红色油。ESI-MS(m/z):379.5[M+H]+。未作进一步纯化，直接用于下一步反应。
第四步：将化合物27d(390mg,由第三步反应得到)溶于二甲基亚砜(5mL)，加入氢氧化钠(123mg,3.09mmol)，室温搅拌5分钟，缓慢滴加30％双氧水(2mL)，滴加完毕，室温反应30分钟。LC-MS监测反应完全，反应液过滤，滤液通过反向制备HPLC纯化得化合物27(100mg)，白色粉末，三步反应产率12％。ESI-MS(m/z):397.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.87(br s,1H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.40-7.27(m,2H),6.71(s,1H),4.61(q,J＝7.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.97(s,2H),2.19(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(s,6H)。
实施例46
化合物46由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000191
第一步：将化合物44a(50mg，0.20mmol)，4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(52mg，0.22mmol)，HATU(94mg，0.24mmol)，HOAt(33mg，0.24mmol)溶于THF(10mL)中，加入TEA(0.09mL，0.62mmol)，室温搅拌过夜，LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩，得46a(粗品，90mg)，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z):457.4[M+H]+。
第二步：将46a(粗品，80mg，从第一步得到)溶于DMSO(3mL)中，加入NaOH(23mg，0.59mmol)，升温至60℃，缓慢滴加双氧水(30％wt，1mL)，60℃反应5分钟，LCMS监测原料反应完全。反应液直接通过反向制备HPLC纯化得化合物46(7mg)，白色固体，两步反应收率7％。ESI-MS(m/z):475.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.96(br s,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.40-7.30(m,2H),4.59(q,J＝7.0Hz,2H),4.15(s,2H),4.04(s,2H),2.17(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),1.08(s,6H)。
实施例47
化合物47由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000201
第一步：将化合物26c(1.0g，4.92mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入溴氰(2.61g，24.6mmol)，室温反应过夜，LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得化合物47a(1.0g)，类白色固体，收率89％。ESI-MS(m/z):229.2[M+H]+。
第二步：将化合物47a(50mg，0.21mmol)，1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(41mg，0.24mmol)，HATU(99mg，0.26mmol)，HOAt(35mg，0.26mmol)溶于THF(10mL)中，加入TEA(0.09mL，0.65mmol)，室温搅拌过夜，LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩，得47b(粗品，80mg)，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z):383.3[M+H]+。
第三步：将47b(粗品，80mg，从第二步得到)溶于DMSO(3mL)中，加入NaOH(25mg，0.62mmol)，升温至60℃，缓慢滴加双氧水(30％wt，1mL)，60℃反应5分钟，LCMS监测原料反应完全。反应液直接通过反向制备HPLC纯化得化合物47(18mg)，白色固体，两步反应收率20％。ESI-MS(m/z):401.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.60(br s,1H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),7.38-7.30(m,2H),4.66(dd,J＝12.0,1.5Hz,1H),4.63-4.56(m,1H),4.56-4.47(m,2H),4.27(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.16(s,3H),1.92-1.79(m,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例48
化合物48由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000211
第一步：将化合物47a(50mg，0.22mmol)，4-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(45mg，0.24mmol)，HATU(99mg，0.26mmol)，HOAt(35mg，0.26mmol)溶于THF(10mL)中，加入TEA(0.09mL，0.65mmol)，室温搅拌过夜，LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩，得48a(粗品，80mg)，直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 399.3[M+H]+。
第二步：将48a(粗品，80mg，从第一步得到)溶于DMSO(3mL)中，加入NaOH(24mg，0.60mmol)，升温至60℃，缓慢滴加双氧水(30％wt，1mL)，60℃反应5分钟，LCMS监测原料反应完全。反应液直接通过反向制备HPLC纯化得化合物48(24mg)，白色固体，两步收率29％。ESI-MS(m/z):417.4[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(br s,1H),7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.40-7.31(m,2H),4.72-4.67(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.59-4.51(m,2H),4.27(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.16(s,3H),1.94-1.86(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例49
化合物49由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000212
第一步：将化合物47a(50mg，0.22mmol)，4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(56mg，0.24mmol)，HATU(99mg，0.26mmol)，HOAt(35mg，0.26mmol)溶于THF(10mL)中，加入TEA(0.09mL，0.65mmol)，室温搅拌过夜，LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩，得49a(粗品，90mg)，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z):443.2[M+H]+。
第二步：将49a(粗品，90mg，从第一步得到)溶于DMSO(3mL)中，加入NaOH(24mg，0.61mmol)，升温至60℃，缓慢滴加双氧水(30％wt，1mL)，60℃反应5分钟，LCMS监测原料反应完全。反应液直接通过反向制备HPLC纯化得化合物49(46mg)，白色固体，两步反应收率49％，ESI-MS(m/z):463.4[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.94(s,1H),7.61(s,1H),7.40-7.30(m,2H),4.75-4.51(m,4H),4.27(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.17(s,3H),1.94-1.87(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例52
化合物52由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000221
第一步：将化合物1f(2.0g，9.97mmol)和52a(1.36g，14.96mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入碳酸钾(3.45g,24.93mmol)，80℃反应4小时，TLC显示原料反应完全。加入碳酸铯(1.62g，4.99mmol)，80℃继续搅拌过夜。反应液冷却到室温，过滤除去固体，二氯甲烷淋洗，滤液浓缩，残余物硅胶柱层析纯化得化合物52b(800mg)，黄色固体，收率34％。
第二歩：将化合物52b(800mg，3.40mmol)溶于甲醇(20mL)和氨水(4mL)的混合溶剂中，滴加保险粉(1.78g，10.2mmol)的水溶液(2mL)，滴加完毕，室温反应30分钟，LCMS显示原料反应完全。反应液加水(20mL)稀释，减压浓缩除去甲醇，残余水相用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物52c(500mg)，红色固体，收率71％。ESI-MS(m/z):206.2[M+H]+。
第三歩：将化合物52c(500mg，2.44mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯17e(1N的二氧六环溶液，2.68mL，2.68mmol)，室温反应10分钟，LCMS监测原料反应完全有中间态形成，加入EDCI(513mg，2.68mmol)，80℃反应2小时，LCMS监测中间态消失产物生成。反应液浓缩，残余物硅胶柱层析得化合物52d(600mg)，红色固体，收率67％。ESI-MS(m/z):367.4[M+H]+。
第四歩：将化合物52d(50mg，0.13mmol)溶于DMSO(3mL)，加入NaOH(16mg，0.40mmol)，室温搅拌5分钟，缓慢滴加双氧水(30％wt，1mL)，滴加完毕，室温反应30分钟，LCMS监测反应完全。反应液直接用反向制备HPLC纯化得化合物52(6mg)，白色固体，收率11％。ESI-MS(m/z):385.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.64(br s,1H),8.43(s,1H),7.92(s,1H),7.58(s,1H),7.31(s,2H),6.66(s,1H),5.28(br s,1H),4.61(q,J＝7.0Hz,2H),4.45-4.38(m,2H),3.95-3.88(m,1H),3.82-3.75(m,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例53
化合物53由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000231
第一步：将化合物1f(800mg，3.99mmol)和3-氨基-2,2-二氟-丙-1-醇53a(509mg，4.59mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(1.10g,7.98mmol)，70℃反应4小时，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，过滤浓缩，残余物硅胶柱层析纯化得化合物53b(350mg)，黄色油，收率31％。
第二歩：将化合物53b(350mg，1.27mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸铯(621mg，1.91mmol)，70℃反应2小时，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，过滤浓缩，残余物硅胶柱层析纯化得化合物化合物53c(200mg)，黄色油，收率61％。
第三步：将化合物53c(200mg，0.78mmol)溶于甲醇(10mL)和氨水(2mL)的混合溶液中，滴加保险粉(409mg，2.35mmol)的水溶液(2mL)，滴加完毕，室温反应10分钟，LCMS显示原料反应完全。反应液浓缩，残余物硅胶柱层析纯化得化合物53d(60mg)，白色固体，收率34％。ESI-MS(m/z):226.1[M+H]+。
第四歩：将化合物53d(20mg，0.08mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯17e(1N的二氧六环溶液，0.1mL，0.1mmol)，室温反应10分钟，LCMS监测原料反应完全有中间态形成，加入EDCI(20mg，0.10mmol)，80℃反应2小时，LCMS监测中间态消失产物生成。反应液浓缩得53e(粗品，30mg)，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z):387.3[M+H]+。
第五歩：将53e(粗品，30mg，从第四步得到)溶于DMSO(3mL)，加入NaOH(9mg，0.23mmol)，室温搅拌5分钟，缓慢滴加双氧水(30％wt，0.5mL)，滴加完毕，室温反应30分钟，LCMS监测反应完全。反应液直接通过反向制备HPLC纯化得化合物53(18mg)，白色固体，两步反应收率51％。ESI-MS(m/z):405.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.97(br s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),7.50-7.35(m,2H),6.80(s,1H),4.80-4.68(m,4H),4.60(q,J＝7.0Hz,2H),2.18(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例54
化合物54由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000251
第一步：取化合物25e(1.94g,8.94mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入溴化氰(2.84g,26.79mmol)，室温反应过夜，LC-MS监测反应完全。反应液浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯(80mL)和饱和碳酸钠溶液(40mL)，萃取分层，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化得化合物54a(1.68g)，黄色固体，反应收率77％。ESI-MS(m/z):243.6[M+H]+。
第二步：将化合物54a(300mg,1.24mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，依次加入1-乙基-4-氟-3-甲基吡唑-5-羧酸(214mg,1.24mmol)，HOBt(84mg,0.62mmol)，HATU(471mg,1.24mmol)，三乙胺(0.52mL,3.72mmol)，加完后室温反应过夜，LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(25mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化得化合物54b(295mg)，白色固体，产率60％。ESI-MS(m/z):397.6[M+H]+。
第三步：将化合物54b(150mg,0.37mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，加入NaOH(50mg,1.25mmol)，60℃下缓慢滴加30％双氧水(1.5mL)，滴加完毕，反应30分钟，LC-MS监测反应完全，反应液直接通过反向制备HPLC纯化得化合物54(40mg)，白色固体，收率26％。ESI-MS(m/z):415.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.81(brs,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.42-7.19(m,2H),4.82-4.72(m,1H),4.62-4.45(m,2H),4.40-4.32(m,1H),4.24-4.14(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.13(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例55
化合物55由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000261
第一步：将化合物54a(200mg,0.83mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，依次加入1-乙基-4-氯-3-甲基吡唑-5-羧酸(155mg,0.83mmol)，HOBt(55mg,0.42mmol)，HATU(315mg,0.83mmol)，三乙胺(0.33mL,2.55mmol)，加完后室温反应过夜，LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(25mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化得化合物55a(224mg)，白色固体，产率66％。ESI-MS(m/z):413.6[M+H]+。
第六步：将化合物55a(224mg,0.54mmol)溶于二甲基亚砜(4mL)中，加入NaOH(65mg,1.62mmol)，60℃下缓慢滴加30％双氧水(2mL)，滴加完毕，反应30分钟，LC-MS监测反应完全，反应液直接通过反向制备HPLC纯化得化合物55(45mg)，白色固体，收率20％。ESI-MS(m/z):431.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.87(br s,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.39-7.20(m,2H),4.82-4.77(m,1H),4.66-4.49(m,2H),4.45-4.37(m,1H),4.27-4.15(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.14(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例56
化合物56由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000262
第一步：将化合物54a(200mg,0.83mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，依次加入1-乙基-4-溴-3-甲基吡唑-5-羧酸(191mg,0.83mmol)，HOBt(55mg,0.42mmol)，HATU(315mg,0.83mmol)，三乙胺(0.33mL,2.55mmol)，加完后室温反应过夜，LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化得化合物56a(185mg)，白色固体，产率49％。ESI-MS(m/z):457.1[M+H]+。
第二步：将化合物56a(180mg,0.39mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，加入NaOH(50mg,1.25mmol)，60℃下缓慢滴加30％双氧水(1.5mL)，滴加完毕，反应30分钟，LC-MS监测反应完全，反应液直接通过反向制备HPLC纯化得化合物56(53mg)，白色固体，收率29％。ESI-MS(m/z):475.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.87(br s,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.46-7.19(m,2H),4.84-4.74(m,1H),4.68-4.50(m,2H),4.48-4.41(m,1H),4.24-4.14(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.15(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.9Hz,3H),0.84(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例57
化合物57由以下步骤制备：
Figure BDA0002865961250000271
第一步：将化合物1f(1.00g,5.00mmol)和化合物3-氨基-1-丙醇(562mg,7.50mmol)加入到乙腈(15mL)中，加入碳酸钾(1.4g,10.00mmol)，氮气保护下70℃反应16小时，TLC监测反应完全，反应液冷却到室温，通过硅胶垫过滤，用二氯甲烷(100mL)洗涤固体，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化得化合物57a(1.05g)，黄色油，产率87％。ESI-MS(m/z):240.5[M+H]+。
第二步：将化合物57a(1.05g,4.39mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碳酸铯(2.85g,8.78mmol)，70℃反应3小时，LC-MS监测反应完全。冷却到室温，反应液通过硅胶垫过滤，用二氯甲烷洗涤固体，滤液浓缩得化合物57b(880mg)，棕色油。ESI-MS(m/z):220.4[M+H]+。化合物未进行进一步纯化，直接用于下一步反应。
第三步：将化合物57b(880mg，从第二步反应得到的产物)溶于甲醇(60mL)中，加入氨水(5mL)，连二亚硫酸钠(3.5g,20.11mmol)溶于水(5mL)中缓慢滴入反应体系中。30分钟后LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(50mL)中，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物57c(455mg)，棕色油。ESI-MS(m/z):190.6[M+H]+。化合物未进行进一步纯化，直接用于下一步反应。
第四步：将化合物57c(455mg,从第三步反应得到的产物)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入17e(1N的1,4-二氧六环溶液，2.4mL,2.40mmol)，室温搅拌0.5小时。加入N,N'-二环己基碳二亚胺(920mg,4.81mmol)，反应混合物在80℃下搅拌过夜，LC-MS监测反应结束后，反应液浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化得化合物57d(280mg)，白色固体，三步反应的收率20％。ESI-MS(m/z):351.4[M+H]+。
第五步：将化合物57d(280mg,0.80mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，加入NaOH(100mg,2.50mmol)，60℃下缓慢滴加30％双氧水(2.0mL)，滴加完毕，反应30分钟，LC-MS监测反应完全，反应液直接通过反向制备HPLC纯化得化合物57(50mg)，白色固体，收率17％。ESI-MS(m/z):369.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.79(br s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(s,1H),6.66(s,1H),4.60(q,J＝7.1Hz,2H),4.41-4.35(m,2H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),2.37-2.29(m,2H),2.16(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
试验例1：化合物对STING野生型(WT)和HAQ亚型激动能力的检测(方法1)
STING-232H质粒购买自Origene(RC208418)，并在此质粒的基础上构建STING野生型以及HAQ型(HAQ型氨基酸突变为R71H,G230A,R293Q)表达质粒。使用表达STING变体(野生型和HAQ型)的质粒转染HEK-BlueTM ISG-KO-STING(Invivogen,cat#hkb-kostg)细胞来检测化合物对STING的激活作用(参见WO2017/175147A1)。GFP(VT2069)质粒购买自优宝生物。具体操作如下：第一天以每孔1ng的质粒(WT,HAQ,GFP)，分别在96孔板中转染HEK-BlueTMISG-KO-STING细胞，每孔细胞数量为0.8×105细胞，并控制每孔lipofectamine2000(Invitrogen,Cat#11668-027)量为0.1μl。转染24h后更换培养基并加入合适浓度的测试化合物，控制DMSO浓度为0.5％。孵育24h后取上清，采用Great EscAPe SEAPchemiluminescence KIT(Clontech,cat#631738)进行SEAP检测，细胞采用CellTiter-GloLuminescent Cell Viability Assay(Promega,cat#G7573)检测细胞活性。SEAP检测和CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay检测都依据试剂盒操作说明进行。数据采用化合物的刺激信号与0.5％DMSO的信号的比值描述。
Figure BDA0002865961250000291
Figure BDA0002865961250000301
-表示未检测
试验例2：化合物对STING野生型(WT)和HAQ亚型激动能力的检测(方法2)
STING-232H质粒购买自Origene(RC208418)，并在此质粒基础上构建STING野生型质粒以及STING HAQ型(HAQ型氨基酸突变为R71H、G230A、和R293Q)表达质粒。使用表达STING变体(野生型和HAQ型)的质粒转染HEK-BlueTM ISG-KO-STING(Invivogen,cat#hkb-kostg)细胞来检测化合物对STING的激活作用(参见WO2017/175147A1)。GFP质粒(VT2069)购买自优宝生物。具体操作如下：第一天以每孔WT(0.0625ng),HAQ(1ng)，GFP(0.0625ng和1ng)的质粒分别在96孔板中转染HEK-BlueTM ISG-KO-STING细胞，每孔细胞数量为0.8×105细胞，并控制每孔lipofectamine 2000(Invitrogen,cat#11668-027)量为0.1μl。转染24h后更换培养基并加入合适浓度的测试化合物，控制DMSO浓度为0.5％。孵育24h后取上清，采用Great EscAPe SEAP chemiluminescence KIT(Clontech,cat#631738)进行SEAP检测。剩余细胞采用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,cat#G7573)检测细胞活性。SEAP检测和CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay检测都依据试剂盒操作说明进行。数据采用化合物的刺激信号与0.5％DMSO的信号的比值描述。
Figure BDA0002865961250000302
Figure BDA0002865961250000311
-表示未检测
试验例3：化合物刺激THP1细胞释放IFNβ。
本实验通过检测化合物刺激THP1细胞产生IFNβ的能力来评估其激活STING的能力。THP1细胞购买自中科院细胞所(Cat#TCHu 57)。根据化合物的溶解度设置起始浓度点，并以3倍稀释设置8个浓度点，用培养基稀释成2×工作液，DMSO浓度0.2％。取对数生长期的THP1细胞用培养基稀释成2×106cells/ml，每孔加入50ul细胞悬液后再加50ul稀释好的化合物，使得DMSO浓度为0.1％。充分混匀后放入37℃，5％CO2的细胞培养箱中孵育24h收集上清。用human IFNβ ELISA KIT(R&D,DY814-05)检测上清中的IFNβ。最终的数据用GraphPadPrism或者XLfit进行曲线拟合并计算EC50。
化合物 hIFNβ ELISA(EC50,μM) 化合物 hIFNβ ELISA(EC50,μM)
11 inactive 12 >8.9
16 inactive 21 NT
22 inactive 23 inactive
24 inactive 25 >16.7
26 11.4 27 22.1
44 19.8 45 inactive
46 >5.6 47 >5.2
48 inactive 49 >2.5
52 inactive 53 >22.7
54 >16.7 55 inactive
56 inactive 57 inactive
inactive:表示化合物在最大浓度时仍未检测到IFNβ的释放；NT:未检测。

Claims (1)

1.化合物，其具有以下结构式：
Figure FDA0003440910440000011
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