KR20010013822A - 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한벤즈피리도 사이클로헵탄 화합물 - Google Patents

파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한벤즈피리도 사이클로헵탄 화합물 Download PDF

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강걸리어쉬트
리더존씨.
볼드윈존제이.
후앙치아-유
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파마코페이아, 인코포레이티드
둘락 노먼 씨.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 화합물을 기술하고 있다.
화학식 1
본 발명은 또한 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 기능을 억제시키고, 따라서 세포의 비정상적 성장을 억제시키는 방법을 기술하고 있다. 본 발명의 방법은 생물학적 시스템에 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함한다. 특히, 본 발명의 방법은 사람과 같은 포유동물에서 세포의 비정상적 성장을 억제시킨다.

Description

파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한 벤즈피리도 사이클로헵탄 화합물{Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase}
1995년 4월 20일자로 공개된 제WO 95/10516호에는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시키는데 유용한 트리사이클릭 화합물이 기재되어 있다.
파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제에 관심을 두고있는 현 시점에서, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시키는데 유용한 화합물은 당해 분야에 크게 공헌할 것이다. 이러한 공헌은 본 발명에 의해 제공된다.
발명의 요약
본 발명은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT)의 억제에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물로 나타내어 진다.
상기식에서,
a는 N 또는 NO-이고,
Ra, Rb, Rc및 Rd는 동일하거나 상이하고, H, 할로, 알킬 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Ra, Rb, Rc및 Rd중 하나 이상 내지 두개 이하는 H이고,
점선(- - -)은 임의의 이중결합을 나타내고,
R은 H, -S(O)2R1, -S(O)2NR1R2, -C(O)R1및 -C(O)NR1R2[여기서, R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬(여기서, 치환된 그룹은 알킬, 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO2, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, -CN, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, =O, -OH, 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Re및 Rf는 독립적으로 H, 알킬, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알킬옥시알킬, 치환된 알킬옥시알킬옥시알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬(여기서, 치환된 그룹은 알킬, 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO2, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, -CN, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, =O, -OH, 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
Re는 H, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rf는 -(CH2)n-R15[여기서, n은 0 내지 8의 정수이고, R15는 알킬, 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO2, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, -CN, 헤테로사이클로알킬, =O, -OH, 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 할로로 임의로 치환되는 -C(O)NH2, -SO2NH2, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, R15는(여기서, B는 OH 또는 NH2이고, A는 NH, O, NOH 또는 NCN이다)이거나, R15는 NR16R17(여기서, R16은 H 또는 알킬이고, R17은 H, 알킬, SO2CH3또는 C(O)NH2이다)이다]이거나,
Re와 Rf는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, OH, NH2, NHR16, NHR17, NR16R17또는 (CH2)nR18R19[여기서, R16및 R17은 상기 정의한 바와 같고, R18은 H 또는 C1-C6알킬이고, R19는 H, C1-C6알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 아실(예: 아세틸, 벤조일 등), 카복스아미도, 알킬옥시카보닐(예: 메톡시카보닐), 아릴알킬옥시카보닐(예: 벤질옥시카보닐), 아미노산(예: 글리신, 알라닌, 세린 등)으로부터 유도된 아미도 유도체, 이미데이트(예: 페녹시이미데이트), 시아나이드, 이미드아미도(예: C(=NH)NH2, (C=NSO2NH2)NH2등), 설폰아미도(예: SO2NH2, SO2N(CH3)2), 설포닐(예: SO2CH3, SO2C6H5, SO2CH2C6H5등), 포스피네이트(예: P(=O)(CH3)2), 헤테로사이클릴 및 이미드아미도(예: (C=NC6H5)C6H5), (C=NH)C6H5등)으로부터 선택되고, n은 상기 정의한 바와 같다]로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
Rh는 H 또는 =0이고, 단 Rh가 H이고 Rb및 Rd가 둘다 H인 경우, Re는 H이고 Rf는
이다.
본 발명의 화합물은 (ⅰ) 생체내에서 게라닐게라닐 단백질 트랜스퍼라제 Ⅰ을 억제시키지 않지만 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 효능적으로 억제시키고, (ⅱ) 게라닐게라닐 수용체로 조작되는 형질전환형 Ras에 의해 유발되는 표현형 변화를 차단시키지는 않지만 파르네실 수용체인 형질전환형 Ras에 의해 유발되는 표현형 변화를 차단시키며, (ⅲ) 게라닐게라닐 수용체로 조작되는 Ras의 세포내 프로세싱(processing)을 차단시키지는 않지만 파르네실 수용체인 Ras의 세포내 프로세싱을 차단시키며, (ⅳ) 형질전환 Ras에 의해 유발된, 배양물중에서의 세포의 비정상적 성장을 차단시킨다.
본 발명의 화합물은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시켜 종양형성 유전자(oncogene) 단백질인 Ras의 파르네실화를 억제시킨다. 따라서, 본 발명은 또한 상기한 트리사이클릭 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물, 특히 사람에서 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(예: ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제)를 억제시키는 방법을 제공한다. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시키기 위해 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 하기하는 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 투여함으로써, 형질전환된 세포를 포함하는 세포의 비정상적 성장을 억제시키거나 치료하는 방법을 제공한다. 세포의 비정상적 성장은 정상적인 조절 메카니즘으로부터 독립적인 세포 성장을 의미한다(예: 접촉 억제의 상실). 여기에는 (1) 활성화 Ras 종양형성 유전자를 발현시키는 종양 세포(종양); (2) Ras 단백질이 다른 유전자에서의 종양형성 유전자 돌연변이의 결과로서 활성화되는 종양 세포; 및 (3) 이상 Ras 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적 성장이 포함된다.
본 발명의 또한 상기한 트리사이클릭 화합물의 유효량을, 이의 치료가 필요한 포유동물(예: 사람)에게 투여함으로써 종양 성장을 억제시키거나 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 상기한 화합물의 유효량을 투여함으로써, 활성화 Ras 종양형성 유전자를 발현시키는 종양의 성장을 억제시키거나 치료하는 방법을 제공한다. 억제되거나 치료될 수 있는 종양의 예로는 폐암(예: 폐 선암), 췌장암(예: 췌장 암종, 예를 들어 외분비 췌장 암종), 결장암(예: 결장직장 암종, 예를 들어 결정 선암 및 결장 선종), 골수성 백혈병(예: 급성 골수성 백혈병(AML)), 갑상선 여포암, 골수이형성 증후군(MDS), 방광 암종, 피부 암종, 유방암 및 전립선암이 포함되지만 이로써 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 다른 유전자에서의 종양형성 돌연변이의 결과로서 Ras 단백질이 이상 활성화-즉, Ras 유전자 자체가 종양형성 유전자형에 대한 돌연변이에 의해 활성화되지 않음-되는, 양성 및 악성인 증식성 질환을 억제시키거나 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 억제 또는 치료는 상기한 트리사이클릭 화합물의 유효량을, 이의 치료가 필요한 포유동물(예: 사람)에게 투여함으로써 성취된다. 예를 들어, 양성 증식성 질환인 신경섬유종증, 또는 Ras가 티로신 키나아제 종양형성 유전자(예: neu, src, abl, lck 및 fyn)의 돌연변이 또는 과다발현으로 활성화되는 종양은 상기한 트리사이클릭 화합물에 의해 억제되거나 치료될 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 트리사이클릭 화합물은 세포의 비정상적 성장을 억제시키거나 치료한다. 이론에 의해 제한되지 않는한, 상기한 화합물들은 G-단백질 이소프레닐화를 차단시킴으로써 G-단백질 기능(예: ras p21)을 억제시켜 종양 성장 및 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 이론에 의해 제한되지 않는한, 상기한 화합물들은 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시켜 ras 형질전환 세포에 대한 항증식 활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 하기의 용어는 별도로 언급하지 않는한 다음과 같은 정의로서 사용된다:
MH+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자적 이온 플러스 수소를 의미한다;
Bu는 부틸을 의미한다;
Boc는 3급-부톡시카보닐 그룹을 의미한다;
Et는 에틸을 의미한다;
Me는 메틸을 의미한다;
Ph는 페닐을 의미한다;
벤조트리아졸-1-일옥시는이다;
1-메틸-테트라졸-5-일티오는이다;
알킬(알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬 부분을 포함)은 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 의미하고, 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소를 포함한다;
알킬옥시알킬은 교대로 알킬 그룹에 결합되어 있는, 산소원자에 결합되어 있는 알킬을 의미한다;
알킬옥시알킬옥시알킬은 교대로 알킬에 결합되어 있는, 산소에 교대로 결합되어 있는, 알킬에 교대로 결합되어 있는 산소 결합되어 있는 알킬(예: CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3)을 의미한다;
알칸디일은 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 6의 2가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미하는데, 2개의 유효 결합은 이의 동일하거나 상이한 탄소원자이고, 이의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, -CH2CH2CH2-, -CH2CHCH3, -CHCH2CH3등이 있다.
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 형태의 포화 카보사이클릭 환을 의미한다;
헤테로사이클로알킬은 카보사이클릭 환이 -O-, -S- 또는 NR10(여기서, R10은 H, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)으로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로 그룹에 의해 차단되는 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 4 내지 6의 포화 직쇄 또는 측쇄 카보사이클릭 환을 의미하고, 적합한 헤테로사이클로알킬 그룹에는 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 1-, 2- 또는 3-피페리지닐, 2- 또는 4-디옥사닐 등이 있다;
알케닐은 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중결합을 갖고 탄소수가 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 3 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 의미한다;
알키닐은 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중결합을 갖고 탄소수가 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 의미한다;
아릴(알릴옥시 및 아르알킬의 아릴 부분을 포함)은 가능한 결합 지점으로서 의도된 카보사이클릭 그룹의 모든 유효 치환가능한 탄소원자를 갖는 하나 이상의 방향족 환(예: 아릴은 페닐 환이다)을 갖는, 탄소수 6 내지 15의 카보사이클릭 그룹을 의미하고, 상기 카보사이클릭 그룹은 하나 이상의 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR10또는 -NO2로 임의로 치환(예: 1 내지 3)될 수 있다;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다;
헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖고 임의로 치환되는 사이클릭 그룹을 의미하는데, 여기서 헤테로원자는 카보사이클릭 환 구조를 차단하고 방향성을 제공하기 위해 비편재화된 pi 전자를 충분한 수로 가지며, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 탄소수가 2 내지 14이고, 예를 들어 트리아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 피리딜 N-옥사이드(이는 임의로 R3및 R4로 치환된다)이고, 피리딜 N-옥사이드는또는일 수 있다.
하기의 용매 및 시약은 하기하는 약어로 본원에서 언급된다: 테트라하이드로푸란(THF); CDI(카보닐 디-이미다졸)에탄올(EtOH); 메탄올(MeOH); 아세트산(HOAc 또는 AcOH); 에틸 아세테이트(EtOAc); N,N-디메틸포름아미드(DMF); 트리플루오로아세트산(TFA); 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA); 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT); m-클로로퍼벤조산(MCPBA); 트리에틸아민(Et3N); 디에틸 에테르(Et2O); 에틸 클로로포르메이트(ClCO2Et); 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC); 디이소부틸알루미늄 수화물(DIABL); 및 4-메틸모르폴린(NMM).
트리사이클릭 환 시스템에서의 위치는 다음과 같다:
화학식 1에서 Ra, Rb, Rc및 Rd에 대한 바람직한 할로 원자는 Br, Cl 또는 I로부터 선택되고, Br 및 Cl이 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a 및 1b의 화합물을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물의 경우, Ra, Rb, Rc및 Rd는 할로, 바람직하게는 Br 또는 Cl로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Ra는 Br이고 Rc는 Cl이다. 바람직하게는 Ra, Rb, Rc및 Rd중 하나만이 H이다.
바람직하게는, 화학식 1a에서, Ra는 Br이고 Rc는 Cl이고 Rb또는 Rd는 할로이다. 보다 바람직하게는 화학식 1a에서, Ra는 Br이고 Rc는 Cl이고 Rb또는 Rd는 Br이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물의 경우, Re또는 Rf중 하나는 H이고 다른 하나는 -(CH2)n-R15(여기서, R15는 알킬옥시알킬, NHBoc,
및로부터 선택된다)이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물의 경우, 트리사이클릭 시스템에서의 위치 5와 6 사이(즉, C5-C6)에 임의의 이중결합이 존재하지 않는다.
또한, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 경우, 환 Ⅰ에서의 치환체 a는 N을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
제WO 96/31478호 및/또는 제WO 95/15016호에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있는 하기의 화합물이 또한 본 발명의 범주내에 포함된다:
환 시스템에서 선은 지시된 결합이 치환가능한 임의의 환 탄소원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체(예: 에난티오머 및 부분입체 이성체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물을 포함한, 순수한 형태 또는 혼합 형태인 상기한 모든 이성체를 포함한다. 에놀 형태도 또한 포함된다.
특정한 트리사이클릭 화합물은 사실상 산성인데, 예를 들어 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 화합물일 수 있다. 이러한 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 금염 및 은염이 포함된다. 또한 약제학적으로 허용되는 아민(예: 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등)으로 형성된 염이 포함된다.
특정한 염기성 트리사이클릭 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 산부가염을 형성한다. 예를 들어 염기성 치환체(예: 아미노 그룹)를 갖는 화합물이 약산과의 염을 형성하는 반면, 피리도-질소원자는 강산과의 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기타 무기산 및 카복실산이 있다. 염은 유리 염기형을 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 생성시킴으로써 제조한다. 유리 염기형은 염을 적합한 묽은 염기 수용액(예: 묽은 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 수용액)으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기형은 특정 물리적 성질(예: 극성 용매중에서의 가용성)면에서 이의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 다른 점에서는 산 및 염기염은 본 발명의 목적을 위한 각각의 유리 염기형과 동등하다.
상기한 모든 산 및 염기염은 본 발명의 범주내에서 약제학적으로 허용되는 염을 의미하며, 모든 산 및 염기염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리형과 동등한 것으로 간주한다.
본 발명의 화합물은 본원에서 참조로서 각각 인용된 1996년 10월 3일자로 공개된 제WO 96/30363호, 1996년 10월 10일자로 공개된 제WO 96/31478호, 1995년 4월 20일자로 공개된 제WO 95/10516호, 1995년 3월 24일자로 출원된 계류중인 특허원 제08/410,187호, 1995년 12월 22일자로 출원된 계류중인 특허원 제08/577,951호 및 1996년 3월 13일자로 출원된 계류중인 특허원 제08/615,760호에 기술되어 있는 공정 및 하기하는 공정에 따라 제조할 수 있다.
화학식 1a의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 트리사이클릭 하이드록시 화합물(2.0)로부터 제조할 수 있다.
1995년 4월 20일자로 공개된 제WO 95/10516호 및 미국 특허 제5,151,423호에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 화합물(2.0)은 상기한 바와 같이 염소화제(예: 티오닐 클로라이드)로 염소화시켜 화합물(2.1)을 형성할 수 있다. 이어서 화합물(2.1)은 적절하게 치환된 피페라진과 반응시켜 화합물(1a)를 형성한다. 피페라진과의 반응은 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 0 내지 80℃의 온도에서 적합한 용매(예: DMF 또는 THF)중에서 1 내지 24시간 동안 수행한 다음, 물을 가하고 적합한 용매(예: 에틸 아세테이트)로 추출하고 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
또한, 화학식 1a의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 일반적으로 제조할 수 있다.
화합물(2.1)은 에틸피페라진-3-카복실레이트와 반응시켜 화합물(2.1a)를 형성한다. 피페라진과의 반응은 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 적합한 용매(예: DMF 또는 THF)중에서 0 내지 80℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행한 다음, 물을 가하고 적합한 용매(예: 에틸 아세테이트)로 추출하고 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 화합물(2.1a)는 디-3급 부틸디카보네이트를 사용하여 적합한 보호 그룹(예: Boc 그룹)과 반응시켜 화합물(2.1b)를 형성한다. 화합물(2.1b)는 하기하는 단계(a)(OEt를 NReRf으로 대체함)에 적용시켜 화합물(3.0)을 형성한다. 화합물(3.0)은 표준 탈보호 반응에 적용시켜 Boc 그룹을 제거하여 화합물(3.1)을 형성한다. 이어서 화합물(3.1)은, R이 H 이외인 것이 바람직한 경우에 반응 단계(b)(피페라진의 질소를 R로 치환)에 임의로 적용시킬 수 있다. 단계(a) 및 단계(b)는 임의의 순서로 수행할 수 있다. 화합물(2.1a)를 먼저 반응 단계(b)(예: 화합물(3.2)의 형성)에 적용시킨 다음에 보호 그룹을 사용하는 것이 일반적으로 요구되지는 않는다.
단계(a)는 화합물(2.1b) 또는 화합물(3.2)를, 적합한 조용매(예:메탄올)를 사용하여 물중의 LiOH와 반응시켜 -C(O)OEt 그룹을 -C(O)OH로 전환시킴으로써 수행한다. 상기한 카복실산 중간체는 적합한 용매(예: DMF)중의 HOBt 및 N-메틸모르폴린, 및 커플링제(예: DEC 또는 DCC)의 존재하에 적합한 NHReRf아민 화합물(여기서, Re및 Rf는 상기에서 정의한 바와 같다)과 0 내지 80℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 반응시킨 다음, 물을 가하고 적합한 용매(예: 에틸 아세테이트)로 추출하고 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
단계(b)는 R 치환체에 의존적인 하기 방법으로 수행할 수 있다:
함께 결합되어 있는 R 및 질소원자가 아미드를 포함하는 화학식 1a의 화합물, 예를 들어 R이 -C(O)-알킬인 화합물의 경우, 단계(b)는 아민(2.1a 또는 3.1)을 커플링제(예: DEC, CDI 또는 DCC)의 존재하에 화학식 RA-C(O)-OH(여기서, RA-C(O)-는 R이다)의 카복실산과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 통상적으로 적합한 용매(예: DMF, THF 또는 CH2Cl2)중에서 -10 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃, 보다 바람직하게는 대략 실온에서 수행한다. 커플링제가 DCC 또는 DEC인 경우, 반응은 바람직하게는 HOBT 및 N-메틸모르폴린의 존재하에 수행한다.
또한, 아민(2.1a 또는 3.1)은 R이 상기에서 정의한 바와 같고 L이 이탈 그룹[예: Cl, Br, I 또는 -O-C(O)-RB(여기서, RB는 C1-C6알킬 또는 페닐이다)] 또는 화학식 -OS2-RC(여기서, RC는 C1-C6알킬, 페닐, CF3, 톨릴 및 p-브로모페닐로부터 선택된다)의 설포네이트 그룹인 화학식 R-L의 화합물과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 형성한다. 반응은 염기, 바람직하게는 3차 아민 염기(예: Et3N, DMAP, 피리딘 또는 휘니그 염기)의 존재하에 수행한다.
R이 -C(O)-CH2-RD이고 RD가 화학식(여기서, RE는 -C(O)NH2(예: 카복스아미드)이다)의 피페리딘인 화학식 1a의 화합물의 경우, 단계(b)는 커플링제(예: DEC, CDI 또는 DCC)의 존재하에 보호된 피페리딘(예: C(O)CH2-피페리딘-N-Boc)을 아민(2.1a 또는 3.1)과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 통상적으로는 적합한 용매(예: DMF, THF 또는 CH2Cl2)중에서 -10 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃, 가장 바람직하게는 대략 실온에서 수행한다. 커플링제가 DCC 또는 DEC인 경우, 반응은 바람직하게는 HOBT 및 N-메틸모르폴린의 존재하에 수행한다. 이어서 상기한 Boc-피페리딘 화합물은 적합한 산(예: 트리플루오로아세트산)으로 탈보호시켜 질소가 치환되지 않은 피페리딘을 수득한다. 상기한 치환되지 않은 피페리딘을 물속에서 과량의 우레아와 반응시킨다. 상기 반응은 치환되지 않은 피페리딘 출발 반응물에 대해 약 4 내지 약 10당량의 우레아를 사용하여 수행할 수 있다. 일반적으로는 약 10당량의 우레아를 사용할 수 있다. 반응은 약 3 내지 약 68시간 동안 수행한다. 일반적으로는 반응은 약 60 내지 70시간 동안 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로는 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행한다. 이는 약 98 내지 약 100℃로 변화시킬 수 있다. 물에 대한 치환되지 않은 피페리딘 출발 반응물의 양은 통상적으로는 약 0.025g/㎖ 내지 약 0.6g/㎖으로 변할 수 있으며, 일반적으로는 약 0.1g/㎖일 수 있다.
R이 -C(O)-NH-RG이고 RG가 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹인 화학식 1a의 화합물을 제조하는 경우, 단계(b)는 당해 분야에서 익히 공지된 방법을 사용하여 화합물(2.1a 또는 3.1)을 적합한 용매(예: DMF, THF 또는 CH2Cl2)중에서 화학식 RG-N=C=O의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 수행한다.
또한, 아민(2.1a 또는 3.1)은 반응식 4에서 나타낸 바와 같이 포스젠과 반응시켜 클로로포르메이트 중간체(5.0)를 형성한다. 클로로포르메이트(5.0)은 일반적으로는 분리되지 않으며 화학식 RG-NH2(여기서, RG는 상기 정의한 바와 같다)와 반응하여 R이 -C(O)-NH-RG인 화학식 1a의 화합물을 형성한다.
R이 S(O)2R1인 경우, 단계(b)는 적절한 용매(예: DMF 또는 THF)에 화합물(3.1)을 용해시킴으로써 수행할 수 있다. 염기(예: 트리에틸아민)를 가하고, 당해 기술 분야에서 공지된 방법으로 제조한 적절한 알킬설포닐 클로라이드(R1-S(O)2-Cl)를 0℃ 내지 주위 온도에서 교반하면서 반응 혼합물에 가한다. 1 내지 24시간 후, 반응 혼합물을 물에 가하고 적합한 용매(예: 에틸아세테이트)로 생성물을 추출한다. 조 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피할 수 있다.
R이 S(O)2NR1R2인 경우, 단계(b)는 적절한 용매(예; DMF 또는 THF)에 화합물(3.1)을 용해시킴으로써 수행할 수 있다. 염기(예: 트리에틸아민)를 가하고, 당해 기술 분야에서 공지된 방법으로 제조한 적절한 알킬아미노설포닐 클로라이드(R1R2N-S(O)2-Cl)를 0℃ 내지 주위 온도에서 교반하면서 반응 혼합물에 가한다. 1 내지 24시간 후, 반응 혼합물을 물에 가하고 적합한 용매(예: 에틸아세테이트)로 생성물을 추출한다. 조 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피할 수 있다.
또한 화학식 1a의 화합물은 일반적으로는 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물(6.0)은 디-3급-부틸-디카보네이트와 반응시켜 화합물(6.1)을 형성한다. 화합물(6.1)은 DEC 및 HOBt의 존재하에 NHReRf와 반응시켜 화합물(6.2)을 형성한다. 화합물(6.2)는 TFA로 처리하여 화합물(6.3)을 형성한다. 화합물(6.3)은 트리사이클릭 화합물(6.4)와 반응시켜 화합물(6.5)를 형성한다. 화합물(6.5)는 단계(b)에서 상기한 바와 같이 처리하여 화합물(6.6)을 수득한다.
R-에난티오머 형태인 화학식 1a의 화합물은 반응식 6 및 7에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물(6.7)은 예를 들어 30 내지 100psi, 바람직하게는 50psi의 압력하에 Pd/C 촉매(예: 10% Pd/C)의 존재하에 수소화시킨다. 수소화는 에탄올중에서 20 내지 30℃의 온도에서 수행한다. 수소화된 생성물은 주위 온도에서 물 속에서 후속적으로 KOH와 반응시켜 화합물(6.8)을 생성한다. 화합물(6.8)은 주위 온도에서 R(-)캄포 설폰산("CSA") 3당량과 반응시키고 물속에서 수회 재결정화하여 디캄포 설폰산염인 화합물(6.9)를 수득한다. 화합물(6.9)는 주위 온도에서 메탄올/H2O 용액중에서 (Boc)2O (디-3급-부틸 디카보네이트)와 반응시켜 화합물(6.10)을 수득한다. 화합물(6.10)은 0℃에서 DMF중의 설포닐 클로라이드와 반응시키고 후속적으로 0℃에서 피리딘중의 아세토니트릴과 반응시키며 주위 온도로 가온하여 화합물(6.11)을 수득한다. 화합물(6.11)은 주위 온도에서 메틸렌 클로라이드중의 NHReRf와 반응시켜 화합물(6.12)를 수득한다. 화합물(6.12)는 R1이 화학식 1에서 정의한 바와 같은 이소시아네이트(R1-N=C=O) 또는 카복실산(R1CO2H)와 반응시켜 R이 -C(O)NHR1또는 C(O)R1인 화합물(6.13)을 형성한다. R1-N=C=O 또는 R1CO2H와의 반응은 주위 온도에서 DMF 또는 디클로로메탄중에서 수행한다. R1CO2H가 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 커플링제(예: DEC)의 존재하에 수행한다. 화합물(6.11)을 화합물(6.12)로, 화합물(6.12)를 화합물(6.13)으로 전환시키는 반응은 원 폿트 합성(one pot synthesis)으로서 수행할 수 있다. 화합물(6.13)은 주위 온도에서 메틸렌 클로라이드중의 TFA로 탈보호시켜 화합물(6.14)를 형성한다. 화합물(6.14)는 주위 온도에서 DMF중의 화합물(6.15)와 반응시켜 화합물(6.16)을 형성한다.
반응식 6에서 나타낸 바와 같이 제조한 화합물(6.9)는 주위 온도에서 50% 디옥산/물중의 벤질 클로로포르메이트(CBZ-Cl)와 반응시켜 벤질옥시카보닐 화합물을 형성하고, 이는 후속적으로 (Boc)2O와 반응시켜 화합물(6.17)을 형성한다. 화합물(6.17)은, 예를 들어 30 내지 100psi, 바람직하게는 50psi의 압력하에 주위 온도에서 Pd/C 촉매(예: 10% Pd/C)의 존재하에 수소화시켜 화합물(6.18)을 형성한다. 화합물(6.18)은 주위 온도에서 DMF중의 화합물(6.19)와 반응시켜 화합물(6.20)을 형성한다. 화합물(6.20)은 주위 온도에서 DMF중의 DEC/HOBt와 함께 NHReRf와 반응시켜 화합물(6.21)을 형성한다. 화합물(6.21)은 주위 온도에서 TFA로 탈보호시킨 다음, R1이 화학식 1에서 정의한 바와 같은 이소시아네이트(R1-N=C=O) 또는 카복실산(R1CO2H)과 반응시켜 R이 -C(O)NHR1또는 C(O)R1인 화합물(6.22)를 형성한다. R1-N=C=O 또는 R1CO2H와의 반응은 주위 온도에서 DMF 또는 디클로로메탄중에서 수행한다. R1CO2H가 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 커플링제(예: DEC)의 존재하에 수행한다. 화합물(6.20)을 화합물(6.21)로, 화합물(6.21)를 화합물(6.22)으로 전환시키는 반응은 원 폿트 합성으로 수행할 수 있다.
R이 H인 화학식 1b의 화합물은 하기의 반응식 8에 따라 제조할 수 있다.
화합물(7.0)은 CH2Cl2중의 피리딘 및 시아누릭 플루오라이드로 처리한다. 생성된 산 플루오라이드는 후속적으로 CH2Cl2중의 트리에틸아민의 존재하에 NHReRf와 반응시켜 화합물(7.1)을 수득한다. 화합물(7.1)은 CHCl3중의 피페리딘과 반응시켜 아민을 수득하고, 이를 CH2Cl2중의 2,6-루티딘 및 브로모아세틸 브로마이드와 반응시켜 화합물(7.2)를 형성한다. 화합물(7.2)는 CH2Cl2중의 트리플루오로아세트산으로 처리한 다음, DMSO중의 디이소프로필에틸아민으로 처리하여 케토 치환된 피페라진 화합물인 화합물(7.2a)를 형성한다. 화합물(7.2a)는 트리사이클릭 화합물(7.3)과 반응시켜 R이 H인 화학식 1b의 화합물을 수득한다.
R이 H가 아닌 화학식 1b의 화합물은 하기 반응식 9에 따라 제조할 수 있다.
화합물(8.0)은 2% 아세트산/MeOH중에서 ROH(예: 발레르알데히드)와 반응시켜 화합물(8.1)을 수득한다. 화합물(8.1)은 DMF중의 2,6-루티딘의 존재하에 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물(8.2)를 수득한다. 화합물(8.2)는 CH2Cl2중의 트리플루오로아세트산으로 처리한 다음, DMSO중의 디이소프로필에틸아민으로 처리하여 케토 치환된 피페라진 화합물인 화합물(8.2a)를 형성한다. 화합물(8.2a)는 트리사이클릭 화합물과 반응시킨 다음, 트리사이클릭 화합물(8.3)과 반응시켜 화합물(8.4)를 수득한다.
치환체 a가 NO인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법에 의해 트리사이클릭 케톤으로부터 제조할 수 있다.
예를 들어, 케톤(9.0)은 적합한 온도에서 적합한 유기 용매(예: 일반적으로 무수 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드)중에서 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 NO 치환된 화합물(9.1)을 생성할 수 있다. 일반적으로는 케톤(9.0)의 유기 용매 용액은 m-클로로퍼옥시벤조산을 가하기 전에 약 0℃로 냉각시킨다. 반응물을 방치시켜 반응 기간 동안에 실온으로 가온시킨다. 화합물(9.1)은 표준 분리 방법에 의해 회수할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 적합한 염기[예: 포화 중탄산나트륨 또는 NaOH(예: 1N NaOH)]의 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킬 수 있다. 생성물을 함유한 용액은 진공 농축시킨다. 생성물은 표준 방법, 예를 들어 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피(예: 섬광 칼럼 크로마토그래피)로 정제시킬 수 있다. 화합물(9.1)은 통상적인 방법, 예를 들어 메탄올중에서 NaBH4와 반응시킴으로써 하이드록시 화합물(9.2)로 전환시킨다. 화합물(9.2)는 통상적인 방법, 예를 들어 SOCl2와 반응시킴으로써 상응하는 염소화 화합물(9.3)으로 전환시킨다. 이어서 화합물(9.3)은 상기한 바와 같은 적절하게 치환된 피페라진과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
본 발명에 유용한 화합물은, 발명의 범주를 한정하지 않는 것으로 해석되어야 하는 하기의 실시예에 의해 예시될 수 있다.
실시예 1
다음 화합물을 하기하는 방법에 따라 제조한다:
단계 1A
화합물(A)는 다음과 같이 제조한다:
2-피페라진 카복실산 5.25g(25.85mmol)을 1:1의 디옥산/H2O 160㎖중의 2HCl에 용해시키고, 50% NaOH(수성)을 사용하여 pH를 11로 조절한다. 첨가 도중에 50% NaOH(수성)를 사용하여 pH를 11로 유지시키면서 디옥산 40㎖중의 BOC-ON 7.21g(29.28mmol)의 용액을 (분획으로) 서서히 가한다. 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고 50% NaOH(수성)를 사용하여 pH를 9.5로 조절한다. 첨가 도중에 50% NaOH를 사용하여 pH를 9.5로 유지시키면서 디옥산 40㎖중의 FMOC-Cl 7.34g(28.37mmol)의 용액을 (분획으로) 서서히 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 20시간 동안 교반한다. Et2O(3×150㎖)로 세척한다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켜 150㎖의 용적을 수득한다. -20℃에서 밤새 냉각시키고 여과시켜 생성된 고체를 수집하고, 헥산으로 세척하고 고체를 진공에서 건조시켜 생성물 화합물 5.4g을 수득한다.
화합물(B)의 제조:
CH2Cl2(3㎖)중의 피페라진 카복실산 유도체(A)(150㎎, 0.33mmol) 및 히스타민 디하이드로클로라이드(73㎎, 0.39mmol)의 교반된 용액에 DCC(81㎎, 0.39mmol) 및 HOBt(53㎎, 0.39mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 진공 제거시키고 잔사는 CH2Cl2중의 4 내지 7%의 MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 98㎎을 55%의 수율로 수득한다. MS: m/z 546 (MH+).
단계 1B
화합물(C)의 제조:
CH2Cl2(2㎖)중의 아미드(B)(54㎎, 0.098mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(14㎕, 0.098mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(19㎎, 0.098mmol)을 가한다. 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 CH2Cl2(20㎖)로 희석시키고 물(20㎖)로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공에서 제거하여 목적하는 생성물 50㎎을 73%의 수율로 수득한다. MS: m/z 700 (MH+).
단계 1C
화합물(D)의 제조:
THF(2㎖)중의 화합물(C)(50㎎, 0.072mmol)의 교반된 용액에 피페리딘(1㎖)을 가한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 CH2Cl2중의 5% MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아민 18㎎을 53%의 수율로 수득한다. MS: m/z 478 (MH+). 상기 아민은 EtOH(2㎖)에 용해시키고 사이클로헥실이소시아네이트(54㎕, 0.37mmol)을 가한다. 반응물을 밤새 교반한다. 용매를 진공 제거시키고 잔사는 CH2Cl2중의 4% MeOH를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 정량으로 수득한다. MS: m/z 603 (MH+).
단계 1D
화합물(E)의 제조:
CH2Cl2(2㎖)중의 우레아(D)(23㎎, 0.038mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(0.5㎖)를 가한다. 혼합물을 20분 동안 교반하고 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 2시간 동안 고진공 라인상에서 펌핑시키고 CH2CN(1㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(34㎕, 0.19mmol) 및 트리사이클릭 알킬 클로라이드(5)(13㎎, 0.038mmol)을 가한다. 반응물을 밤새 교반한다. 백색 침전이 형성된다. 혼합물을 물(10㎖)에 용해시키고 CH2Cl2(15㎖×2)로 추출한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 CH2Cl2중의 4% MeOH를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 15.9㎎을 52%의 수율로 수득한다. MS: m/z 810 (MH+).
단계 1E
화합물(F)의 제조:
MeOH(1㎖)중의 화합물(E)(9.5㎎, 0.012mmol)의 교반된 용액에 HOBt(5㎎, 0.035mmol)을 가한다. 반응물을 밤새 교반한다. 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 CH2Cl2중의 5 내지 7% MeOH를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 4.5㎎을 58%의 수율로 수득한다. MS: m/z 656 (MH+).
실시예 2
1. 화합물(B)의 제조:
CH2Cl2(5㎖)중의 산(A)(1.69g, 3.97mmol)의 교반된 용액에 피리딘(32㎕, 3.97mmol) 및 시아누릭 플루오라이드(669㎕, 7.93mmol)을 가한다. 반응물은 밤새 교반하고 물(10㎖)을 가한다. 혼합물을 CH2Cl2(15㎖×2)로 추출한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공 제거시킨다. 생성된 산 플루오라이드를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 트리에틸아민(732㎕, 5.25mmol) 및 3-아미노-메틸피리딘(428㎕, 4.2mmol)을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(10㎖)로 희석시킨다. 용액은 포화 NH4Cl 용액(5㎖)으로 세척한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 CH2Cl2중의 2% MeOH를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 1.4g을 68%의 수율로 수득한다. MS: m/z 517 (MH+).
2. 화합물(C)의 제조:
CHCl3(4㎖)중의 화합물(B)(581㎎, 1.13mmol)의 교반된 용액에 피페리딘(2㎖)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 용매를 진공 제거시킨다. 잔사는 CH2Cl2중의 5 내지 10% MeOH를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아민 320㎎을 90%의 수율로 수득한다. 아민(68㎎, 0.231mmol)은 CH2Cl2(3㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 2,6-루티딘(46㎕, 0.39mmol) 및 브로모아세틸 브로마이드(30㎕, 0.35mmol)을 가한다. 반응물은 15분 동안 교반한다. 반응물은 2% NH4Cl 용액으로 세척한다. 수성상은 NaHCO3로 염기화하고 CH2Cl2로 추출한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 생성물 27㎎을 28%의 수율로 수득한다. MS: m/z 415 (MH+).
3. 화합물(D)의 제조:
CH2Cl2(2㎖)중의 화합물(C)(27㎎, 0.066mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 가한다. 반응물은 1시간 동안 교반하고 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 고진공상에서 3시간 동안 펌핑시킨 다음 DMSO(1㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 디이소프로필에틸아민(69㎕, 0.39mmol)을 가한다. 반응물은 2시간 동안 교반한 다음 트리사이클릭 알킬 클로라이드(5)(27㎎, 0.79mmol) 및 디이소프로필에틸아민(23㎕, 0.13mmol)을 가한다. 혼합물은 밤새 정치시킨다. 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 EtOAc(10㎖)에 용해시키고 물(5㎖)로 세척한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 CH2Cl2중의 1% MeOH를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 4㎎을 13%의 수율로 수득한다. MS: m/z 542 (MH+).
실시예 3
다음 화합물은 실시예 2의 화합물(A)의 R-이성체를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 제조한다:
실시예 4
1. 화합물(B)의 제조:
2% HOAC/MeOH(2㎖)중의 아민(A)(276㎎, 0.939mmol)의 교반된 용액에 발레르알데히드(110㎕, 1mmol) 및 NaBH3CN을 가한다. 혼합물은 밤새 교반한다. 용매는 진공 제거시키고 15% NaOH 용액을 가한다. 혼합물은 CH2Cl2(10㎖×2)로 추출한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 CH2Cl2중의 2% MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 220㎎을 65%의 수율로 수득한다. MS: m/z 365 (MH+).
2. 화합물(C)의 제조:
DMF(2㎖)중의 아민(B)(101㎎, 0.28mmol)의 교반된 용액에 2,6-루티딘(43㎕, 0.37mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(27㎕, 0.34mmol)를 가한다. 반응물은 1시간 동안 교반하고 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고 0.5N NaOH 용액으로 세척한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공 제거시켜 생성물 116㎎을 94%의 수율로 수득한다. MS: m/z 441 (MH+).
3. 화합물(D)의 제조:
CH2Cl2(3㎖)중의 화합물(C)(116㎎, 0.26mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 가한다. 반응물은 1시간 동안 교반한다. 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 고진공상에서 3시간 동안 펌핑하고 DMSO(1㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 디이소프로필에틸아민(275㎕, 1.58mmol)을 가한다. 반응물은 2시간 동안 교반한 다음, 트리사이클릭 알킬 클로라이드(5)(0.131mmol) 및 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(94㎕, 0.52mmol)을 가한다. 혼합물은 밤새 교반한다. 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 EtOAc(10㎖)에 용해시키고 물(5㎖)로 세척한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공 제거시킨다. 잔사는 CH2Cl2중의 1% MeOH를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 5.4㎎을 6.7%의 수율로 수득한다. MS: m/z 612 (MH+).
실시예 5
다음 화합물은 실시예 4에서 화합물(A)의 R 이성체를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 6
공정 1:
3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올의 제조
3,10-디브로모-8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온(2g, 5㎜)을 메탄올 20㎖에 용해시킨다. 수소화붕소나트륨(0.6g)을 가하고 반응 혼합물은 주위 온도에서 교반한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 1H 염산 20㎖에 가하고 5분 동안 교반한다. 1N 수산화나트륨 30㎖를 가하고 생성물은 메틸렌클로라이드로 3회 추출한다. 메틸렌클로라이드 층은 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고, 진공하에 무수물로 증발시켜 표제 화합물 1.98g을 수득한다. FABMS (M/e+1)=402.
공정 2:
3,10-디브로모-8,11-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘의 제조
3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올(1g, 2.48㎜)은 무수 질소 대기하에 메틸렌클로라이드 20㎖에 현탁시킨다. 티오닐클로라이드(1.63g, 13.71㎜)을 가하고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반한다. 조 반응 혼합물은 진공하에 무수물로 증발시켜 염산염으로서 생성물 1.1g을 수득한다. FABMS (M/e+1)=420.
공정 3:
에틸 1-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-3-피페라진 카복실레이트의 제조
3,10-디브로모-8,11-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(1.05g, 2.48㎜)을 무수 질소 대기하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 용해시킨다. 에틸피페라진-3-카복실레이트(1.177g, 7.44㎜) 및 디이소프로필에틸아민(1.28g, 9.92㎜)을 가하고 반응 혼합물은 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 염수 100㎖에 가하고 메틸렌클로라이드 150㎖로 3회 추출한다. 용매는 진공하에 제거시켜 고체를 수득하고, 이는 50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 실리카 겔 100g상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 0.895g을 수득한다. FABMS (M/e+1)=542.
공정 4:
에틸 4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(1-옥소펜틸)-2-피페라진카복실레이트의 제조
에틸1-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-3-피페라진카복실레이트(0.46g, 0.85㎜)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 용해시킨다. 발레르산(0.153g, 1.5㎜), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC)(0.288g, 1.5㎜), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(0.203g, 1.5㎜) 및 N-메틸모르폴린(0.5g, 5㎜)을 가하고 반응 혼합물은 주위 온도에서 교반한다. 48시간 후, 반응 혼합물은 염수에 가하고 에틸아세테이트 150㎖로 3회 추출한다. 합한 에틸아세테이트 세척액을 혼합하고, 용매는 진공하에 증발시켜 검을 수득한다. 검은 용출제로써 25% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 실리카 겔 75g상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 0.45g을 수득한다. FABMS (M/e+1)=626.
공정 5:
4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(1-옥소펜틸)-2-피페라진카복실산의 제조
에틸4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(1-옥소펜틸)-2-피페라진카복실레이트(0.4g, 0.64㎜)을 에탄올 10㎖에 용해시킨다. 1M 수산화리튬 5㎖를 가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한다. pH는 10% 시트르산을 사용하여 4.5로 조절하고, 물 50㎖로 희석시키고 메틸렌클로라이드 100㎖로 2회 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출물은 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 무수물로 증발시켜 표제 화합물 0.385g을 수득한다. FABMS (M/e+1)=598.
공정 6:
4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-N-(3-피리디닐메틸)-1-(1-옥소펜틸)-2-피페라진카복스아미드의 제조
4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(1-옥소펜틸)-2-피페라진카복실산(0.353g, 0.59㎜)을 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 3-아미노메틸피리딘(0.127g, 1.18㎜), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC)(0.266g, 1.18㎜), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(0.16g, 1.18㎜) 및 N-메틸모르폴린(0.59g, 5.9㎜)을 가하고 반응 혼합물은 무수 질소 대기하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 염수에 가하고 에틸아세테이트 159㎖로 3회 추출한다. 에틸아세테이트 층은 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 조 생성물은 2.5% 메탄올-2M 암모니아/메틸렌클로라이드를 사용하고 이를 10%로 증가시켜 실리카 칼럼 50g상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 0.387g을 수득한다. FABMS (M/e+1)=691.
공정 7:
N,N-디-3급 부톡시카보닐-3-카복시피페라진의 제조
3-카복시피페라진(10g, 49.2㎜)을 50% 메탄올/물 200㎖에 용해시키고 pH는 50% 수산화나트륨 200㎖를 사용하여 9.5로 조절한다. 디-3급.부틸디카보네이트(21g)을 가하고 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH는 9.5로 유지시킨다. 반응은 TLC로 모니터하고, 경우에 따라 보다 많은 양의 디-3급.부틸디카보네이트를 가한다. 반응 혼합물은 진한 염산을 사용하여 pH 7로 산성화한 다음, 시트르산을 사용하여 pH를 3.8로 조절하고, 메틸렌클로라이드로 추출하여 고체 생성물 15.4g을 수득한다.
공정 8:
N,N-디-3급 부톡시카보닐-3-[4-피롤리디논아미노프로피오닐]-피페라진의 제조
N,N-디-3급 부톡시카보닐-3-카복시피페라진(2g, 6.2㎜)을 N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 용해시킨다. 4-피롤리디논아미노프로판(12.4㎖, 12.4㎜), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC)(2.38g, 12.4㎜), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(1.68g, 12.4㎜) 및 N-메틸모르폴린(6.82㎖, 62㎜)을 가하고 반응 혼합물은 무수 질소 대기하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 염수에 가하고 생성물은 에틸아세테이트 159㎖로 3회 추출한다. 에틸아세테이트 층은 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 조 생성물은 용출액으로서 5% 메탄올/메틸렌클로라이드를 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하고, 이는 주위 온도에서 트리플루오로아세트산 30㎖로 4시간 동안 처리한다. 트리플루오로아세트산을 증발시켜 담갈색 오일 6g을 수득한다.
공정 9:
4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-2-피페라진카복스아미드의 제조
3-[4-피롤리디논-아미노프로피오닐]-피페라진디트리플루오로아세트산 염(6.2㎜)을 N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 및 N-메틸모르폴린(3.47㎖)중의 3,10-디브로모-8,11-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5.6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(1g, 2.38㎜)의 용액에 가하고 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 염수 100㎖에 가하고 메틸렌클로라이드 150㎖로 3회 추출한다. 용매는 진공하에 제거시켜 고체를 수득하고, 이는 2.5 내지 7.5% 메탄올/메틸렌클로라이드를 사용하여 섬광 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 0.4g을 수득한다. FABMS (M/e+1)=641.
공정 10:
4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-[(2-메톡시에톡시)아세틸]-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-2-피페라진카복스아미드의 제조
4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1.2-b]피리딘-11-일)-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-2-피페라진카복스아미드(0.064g)는 N,N-디메틸포름아미드 2㎖에 용해시킨다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC)(0.038g), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(0.027g) 및 N-메틸모르폴린(0.11㎖)을 가하고, 반응 혼합물은 무수 질소 대기하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염수에 가하고 에틸아세테이트로 생성물을 추출한다. 에틸아세테이트 층은 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 조 생성물은 용출제로서 5% 메탄올/메틸렌클로라이드를 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.059g을 수득한다. FABMS (M/e+1)=713.
실시예 7
실시예 1 또는 6의 반응식과 실질적으로 동일한 반응식 및/또는 상기한 명세서에 기술되어 있는 반응식을 사용하여 하기의 화합물들을 제조한다:
검정
FPT IC50(시험관내 효소 검정에서 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제) 및 COS 세포 IC50(세포 기본 검정)은 1995년 4월 20일자로 공개된 제WO 95/10516호에 기술되어 있는 검정 방법에 따라 측정한다. GGPT IC50(시험관내 효소 검정에서 게라닐게라닐 단백질 트랜스퍼라제의 억제), 세포 맷 검정(Cell Mat Assay) 및 항종양 활성(생체내 항종양 연구)은 제WO 95/10516호에 기술되어 있는 검정 방법에 의해 측정할 수 있다. 제WO 95/10516호의 기술 내용은 본원에서 참조로서 인용된다.
추가 검정은 T24-BAG 세포를 선택적인 지시자 종양 세포주로 대체하는 것을 제외하고는 상기한 바와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 검정은 활성화 K-ras 유전자를 발현시키는 DLD-1-BAG 사람의 결장 암종 세포 또는 활성화 K-ras 유전자를 발현시키는 SW620-BAG 사람 결장 암종 세포를 사용하여 수행할 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 다른 종양 세포주를 사용하여, 다른 유형의 암 세포에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 입증할 수 있다.
연질 한천 검정
앵커-독립적인 성장은 종양형성 세포주의 특징이다. 사람의 종양 세포를 0.3%의 아가로스 및 지시된 농도의 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 함유하는 성장 배지에 현탁시킨다. 동일한 농도의 파르네실 트랜스퍼라제를 함유하는 0.6% 아가로스로 고화된 성장 배지상에 상부 층으로서 상기 용액을 덮는다. 상부 층을 고화시킨 후, 플레이트는 5% CO2하에 37℃에서 10 내지 16일 동안 배양하여 콜로니를 성장시킨다. 배양 후, 콜로니는 MTT(3-[4,5-디메틸-티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드, 티아졸릴 블루)(PBS중의 1㎎/㎖) 용액을 한천 위에 덮어 염색시킨다. 콜로니의 수를 계산하여 IC50을 측정할 수 있다.
결과는 하기 표에 나타내었다(여기서, "nM"은 나노몰을 나타낸다)
화합물 번호 FPT C50(nM) COS 세포 IC50(nM) 연질 한천 IC50 GGPT아제 IC50
200 29
201 3.2
202 2.9
203 3.3
204 5.5
205 77
206 34
207 55
208 5.5
209 47
210 62
211 17
212 31
213 180
214 39
215 140
216(실시예 6의 공정 9) ＞150
217 17
218(실시예 6의 공정 10)) 48
219 11
220 12
221 50
222 72
223 12
224 10
225 ＞130
226 16
227(실시예 1) 7.26.7 10-5030
228 14, 12, 15 19.6±0.3 18
229 11.5 59.5 140
230 1200
231 2200
232 ＞100,00
233 4.2,5.0 37±5 57±3
234 33,20
235 93,101 1100 ＞1000
236 26,28
237 216,138
화합물 번호 FPT C50(nM) COS 세포 IC50(nM) 연질 한천 IC50 GGPT아제 IC50
238 7.4,6.5 ＞200 ＞500
239 22,12,28, 16 10-10025-5025-50 100-500100
240 35,21 150-200 ＞1000 ＞50,000
241 11.59.59.0 53.5±8.5 83.5±2.5
242 1916 50-100127 168±8 31,000
243 250183
244 35,51, 49,26 250-500 213±40
245 314,186
246 1300970
247 8.26.79.0 75±2.5 87
248 171921
249 19,22,23,11,24 ＜100,100 50-100 1300079000
250 4.23.0 6.4±0.2 10-5011
251 6.3,5.1,4.85.7 8.6±0.2 38±14
252 23117.6 28.5±1.5
253 1000910 2000 ＞500,000
254 8701100
화합물 번호 FPT C50(nM) COS 세포 IC50(nM) 연질 한천 IC50 GGPT아제 IC50
255 231215 4994
256 6.77.22.9 53±0 15.5±3.5
257 1214 9.512.5 52.5±14.5
258 1014 94
259 211156 1000100
260 7.18.9 25 64±14
261 9.48.7 81
262 4.55.2 15.425 74.5±4.5
263 7.86.8 10-10050 50-10050-100174 ＞100,000
264 415290
265 7.03.6 164 525.4
266 13.59.5 4147
267 27.3 108 307
268 13.6 145
269 4.5±1.4 4
270 7.3±3nm 0.4 1.5
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 산제, 정제, 분산성 입제, 캡슐제, 카세제 및 좌제가 포함된다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 70% 함유할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 기술 분야에 공지되어 있는데, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 슈가, 락토스 등이 있다. 정제, 산제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하는 경우, 저융점 왁스(예: 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물)를 먼저 용융시키고 활성 성분을 교반하면서 이에 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물은 통상적인 크기의 금형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
액체형 제제에는 액제, 현탁제 및 에멀젼이 포함된다. 이의 예로서는 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다.
액체형 제제에는 또한 비강 투여용 액제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제에는 액체 및 산제 형태의 고체가 포함될 수 있는데, 이는 불활성 압축 기체와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다.
또한 고체형 제제에는 사용하기 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 제제가 포함된다. 상기한 액체형에는 액제, 현탁제 및 에멀젼이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 상기 목적용으로 당해 기술 분야에서 통상적인 매트릭스의 경피 패치 또는 저류물 유형이 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양, 예를 들어 의도하는 목적을 성취하는데 유효한 양으로 활성 성분을 함유하는 단위 용량형으로 다시 나눌 수 있다.
제제의 단위 용량형에서 활성 화합물의 양은 개별적인 적용에 따라 약 0.1㎎ 내지 1000㎎, 보다 바람직하게는 약 1㎎ 내지 300㎎의 양으로 변화시키거나 조절할 수 있다.
사용되는 실질적인 용량은 환자의 요건 및 치료될 질환의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 특정한 환경의 경우 적절한 용량형의 결정은 당해 기술 분야의 숙련가에 따른다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 용량 보다 적은 용량으로 시작한다. 이후에 용량은 주어진 환경하에 최적 효과에 도달할 때까지 조금씩 늘려서 증가시킨다. 편의상, 총 1일 용량은 나눌수 있으며 경우에 따라, 1일 동안 다수 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양과 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 의사의 판단에 따라 조절한다. 통상 추천되는 투여법은 종양 성장을 차단시키기 위해 2회 내지 4회의 분할된 용량으로, 10 내지 2000㎎/1일, 바람직하게는 10 내지 1000㎎/1일의 경구 투여법다. 화합물은 상기 용량 범위로 투여하는 경우 비독성이다.
하기는 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 용량형의 예이다. 약제학적 조성물 양태에서 본 발명의 범주는 제공되는 실시예에 의해 제한되지 않는다.
약제학적 용량형의 실시예
실시예 A: 정제
항목 성분 ㎎/정제 ㎎/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토스 USP 122 113
3 옥수수 전분, 식용 등급,정제수중의 10% 페이스트 30 40
4 옥수수 전분, 식용 등급 45 40
5 스테아르산마그네슘 3 7
총 300 700
제조방법:
항목 1과 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 혼합물은 항목 3과 함께 과립화한다. 경우에 따라 습윤 과립은 조악한 스크린(예: 1/4", 0.63㎝)을 통해 분쇄한다. 습윤 과립을 건조시킨다. 경우에 따라 건조된 과립을 선별하고 항목 4와 혼합하고 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 5를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물은 적절한 크기로 타정하고 적합한 정제 기계상에서 중량을 측정한다.
실시예 B: 캡슐제
항목 성분 ㎎/캡슐제 ㎎/캡슐제
1 활성 화합물 100 500
2 락토스 USP 106 123
3 옥수수 전분, 식용 등급, 40 70
4 스테아르산마그네슘 NF 7 7
총 253 700
제조방법:
항목 1, 2 및 3을 적합한 블렌더에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 4를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물은 적합한 포집 기계에서 적절한 2-피스 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
본 발명은 상기한 특정 양태와 연관되어 기술되지만, 이의 다수의 변형, 개질 및 변화는 당해 기술 분야의 통상의 숙련가에게 명백할 것이다. 모든 변형, 개질 및 변화는 본 발명의 요지 및 범주내에 포함된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
    화학식 1
    상기식에서,
    a는 N 또는 NO-이고,
    Ra, Rb, Rc및 Rd는 동일하거나 상이하고, H, 할로, 알킬 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Ra, Rb, Rc및 Rd중 하나 이상 내지 두개 이하는 H이고,
    점선(- - -)은 임의의 이중결합을 나타내고,
    R은 H, -S(O)2R1, -S(O)2NR1R2, -C(O)R1및 -C(O)NR1R2[여기서, R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬(여기서, 치환된 그룹은 알킬, 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO2, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, -CN, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, =O, -OH, 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Re및 Rf는 독립적으로 H, 알킬, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알킬옥시알킬, 치환된 알킬옥시알킬옥시알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬(여기서, 치환된 그룹은 알킬, 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO2, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, -CN, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, =O, -OH, 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    Re는 H, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rf는 -(CH2)n-R15[여기서, n은 0 내지 8의 정수이고, R15는 알킬, 알콕시, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, -NO2, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, -CN, 헤테로사이클로알킬, =O, -OH, 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 할로로 임의로 치환되는 -C(O)NH2, -SO2NH2, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, R15는(여기서, B는 OH 또는 NH2이고, A는 NH, O, NOH 또는 NCN이다)이거나, R15는 NR16R17(여기서, R16은 H 또는 알킬이고, R17은 H, 알킬, SO2CH3또는 C(O)NH2이다)이다]이거나,
    Re와 Rf는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, OH, NH2, NHR16, NHR17, NR16R17또는 (CH2)nR18R19[여기서, R16및 R17은 상기 정의한 바와 같고, R18은 H 또는 C1-C6알킬이고, R19는 H, C1-C6알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 아실(예: 아세틸, 벤조일 등), 카복스아미도, 알킬옥시카보닐(예: 메톡시카보닐), 아릴알킬옥시카보닐(예: 벤질옥시카보닐), 아미노산(예: 글리신, 알라닌, 세린 등)으로부터 유도된 아미도 유도체, 이미데이트(예: 페녹시이미데이트), 시아나이드, 이미드아미도(예: C(=NH)NH2, (C=NSO2NH2)NH2등), 설폰아미도(예: SO2NH2, SO2N(CH3)2), 설포닐(예: SO2CH3, SO2C6H5, SO2CH2C6H5등), 포스피네이트(예: P(=O)(CH3)2), 헤테로사이클릴 및 이미드아미도(예: (C=NC6H5)C6H5), (C=NH)C6H5등)으로부터 선택되고, n은 상기 정의한 바와 같다]로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
    Rh는 H 또는 =O이고, 단 Rh가 H이고 Rb및 Rd가 둘다 H인 경우, Re는 H이고 Rf는
    이다.
  2. 제1항에 있어서, Re가 H이고 Rf가 -(CH2)nR15이고 R15가
    및로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, a가 N이고 Rh가 H인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Ra, Rc및 Rd가 할로이고 Rb가 H인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Ra및 Rd가 Br이고 RC가 Cl인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R이 H, -C(O)(CH2)3CH3, -S(O)2CH3, -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH2-OCH3, -C(O)NH(CH2)3CH3,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Rh가 O=인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Rb및 Rd가 H이고 Ra및 Rc가 할로인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ra가 Br이고 Rc가 Cl인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Re가 H이고 Rf가 -(CH2)n-R15인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Rf가또는인 화합물.
  12. 제1항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하여 세포의 비정상적 성장을 억제시키는 방법.
  13. 제6항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하여 세포의 비정상적 성장을 억제시키는 방법.
  14. 제7항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하여 세포의 비정상적 성장을 억제시키는 방법.
  15. 제11항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하여 세포의 비정상적 성장을 억제시키는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 억제되는 세포가 활성화된 ras 종양형성 유전자를 발현시키는 종양 세포인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 억제되는 세포가 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양 세포, 갑상선 여포 종양 세포, 골수이형성 종양 세포, 피부 암종 종양 세포, 방광 암종 종양 세포 또는 결장 종양 세포인 방법.
  18. 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
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