JP2002506444A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの新規ｎ置換尿素インヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(1.0)の新規ハロ-N-置換尿素化合物および薬学的組成物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が開示され、これらは酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターである。Ras機能を阻害する方法、およびそれゆえ、細胞の異常増殖を阻害する方法もまた開示される。本方法は、新規ハロ-N-置換尿素化合物を生物系に投与する工程を包含する。特に、本方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、細胞の異常増殖を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの新規Ｎ置換尿素インヒビター背景 特許協力条約(PCT)下の特許出願WO95／00497（1995年１月５日公開）は、酵素 であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FTase)およびオンコジーン タンパク質Rasのファルネシル化を阻害する化合物を記載する。オンコジーンは しばしば、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激へと導くシグナル伝達経路のタン パク質成分をコードする。培養細胞中のオンコジーン発現により、細胞形質転換 が導かれる。このことは、細胞が軟寒天中で増殖する能力、および細胞が、非形 質転換細胞では示される接触阻止を示さずに、稠密な細胞増殖巣として増殖する ことによって特徴づけられる。特定のオンコジーンの変異および／または過剰発 現はしばしばヒトの癌に関係する。 形質転換能力を獲得するためには、Rasオンコタンパク質の前駆体は、カルボ キシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基のファルネシル化を受け なければならない。従って、この改変を触媒する酵素であるファルネシルタンパ ク質トランスフェラーゼのインヒビターが、Rasが形質転換に寄与する腫瘍のた めの抗ガン剤として提案されている。変異した発癌性形態のRasはしばしば多く のヒトの癌中で見いだされ、最も著しくは、50％を越える結腸および膵臓の癌腫 において見いだされる(Kohlら、Science、260巻、1834から1837、1993)。 現在、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して関 心が寄せられているので、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に 有用な、さらなる化合物は当該分野に対する歓迎すべき寄与となる。本発明によ ってこのような寄与が提供される。発明の要旨 本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻 害は今までに報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用 いるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害方法を提供する。この化 合物は、(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力 に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩを阻害しない ；(ii)ファルネシルアクセプターである形質転換Rasの形態によって誘導される 表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターとな った形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックしない；(ii i)ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブロックするが 、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなったRasの細胞内プロセシン グをブロックしない；および(iv)形質転換Rasによって誘導される培養中の異常 細胞増殖をブロックする。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって細胞(形質転換細 胞を包含する)の異常増殖を阻害するための方法を提供する。細胞の異常増殖と は正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻止の欠如)。こ れは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫 瘍細胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性 化された腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性お よび悪性の細胞。 本発明の方法で有用な化合物は、以下の式1.0によって表される： またはこの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、ここで： Ａは、ＮまたはＮ-オキシドを表す； Ｘは、ＸがNもしくはCHである場合、実線で表されるような炭素原子11への単 結合が存在するか；またはＸがCである場合、実線および点線で表されるような 炭素原子11への二重結合が存在するような、N、CHまたはCを表す； Ｘ¹およびＸ²は、独立して、ブロモまたはクロロから選択され、そして、Ｘ³ およびＸ⁴は、独立して、水素、ブロモまたはクロロから選択されるが、ただし 、Ｘ³およびＸ⁴の少なくとも一方が水素である； Ｙ¹およびＹ²は、独立して、水素またはアルキルから選択される； Ｚは=Oまたは=Sである： Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して、水素、-CF₃、-COR¹⁰、アルキル またはアリールを表し、そしてさらにここでＲ⁵はＲ⁶と合わさって、=Oもしくは =Sを表し得、および/またはＲ⁷はＲ⁸と合わさって、=Oもしくは=Sを表し得る； Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール 、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアル キルを表すが、ただし、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、両方ともが水素であることはない； ｖは、０、１、２または３であり；そして ｗは、０または１である。 好ましくは、化合物(1.0)において、炭素原子11に単結合が存在し；ＸがCHで あり；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素であり：Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³がブロモまた はクロロであり、Ｘ⁴が水素であり；Ｚが=Oであり、ｖが１であり；ｗが１であ り；Ｙ¹およびＹ²が水素であり；そしてＲ¹⁹およびＲ²⁰が、独立して、水素、ア ルキル、アリールおよびヘテロシクロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ¹⁹ およびＲ²⁰が両方とも水素であることはない。Ｒ¹⁹またはＲ²⁰がアルキルである 場合、このアルキル基上の任意の置換基は、-OR¹⁰、アルコキシ、-OCOR¹⁰、-CON R¹⁰R¹²または-COOR¹⁰を包含し得、ここでＲ¹⁰およびＲ¹²は、独立して、水素、 アルキルまたはアルコキシから選択される。Ｒ¹⁹またはＲ²⁰がアリールの場合、 このアリール基上の任意の置換基はアルコキシを包含し得る。Ｒ¹⁹またはＲ²⁰ がヘテロシクロアルキルである場合、このヘテロシクロアルキル基上の任意の置 換基は、-COOR¹⁰を包含し得、ここでＲ¹⁰は水素またはアルキルである。好まし い表題化合物には、本明細書中以下で開示される、実施例３、４、６、７、11、 12および13の表題化合物が挙げられる。 別の実施態様において、本発明は、細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組 成物に関し、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、有効 量の化合物(1.0)を含有する。 別の実施態様において、本発明は、細胞(形質転換細胞を含む)の異常増殖を阻 害するための方法に関し、この方法は、有効量の化合物(1.0)をこのような処置 を必要としている哺乳動物(例えば、ヒト)に投与する工程を包含する。細胞の異 常増殖とは、正常な調節機構とは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害の欠如） をいう。これには、以下の異常増殖が挙げられる：(１)活性化Rasオンコジーン を発現する腫瘍細胞(腫瘍)；(２)Rasタンパク質を別の遺伝子における発癌性変 異の結果として活性化する腫瘍細胞；(３)異常なRas活性化が生じる他の増殖性 疾患の良性および悪性細胞、および(４)Rasタンパク質以外の機構によって活性 化される良性または悪性細胞。理論によって拘束されることは望まないが、これ らの化合物は、Ｇタンパク質イソプレニル化をブロックする（従って、これらを 増殖性疾患(例えば、腫瘍増殖およびガン)の処置に有用にする）ことによるＧタ ンパク質(例えば、ras p21)機能の阻害、またはrasファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼの阻害(従って、これらをras形質転換細胞に対してのその抗増殖 活性について有用にする)のいずれかを介して機能し得ると考えられている。 阻害されるべき細胞は、活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞であり得 る。例えば、阻害され得る細胞のタイプには、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性 白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腺腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細 胞、膀胱癌腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、乳癌細胞または結腸腫瘍細胞が挙げられ る。また、化合物(1.0)を用いた処置による細胞の異常増殖の阻害は、rasファル ネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することによるものでもあり得る。 阻害は、腫瘍細胞のものでもあり得、ここで、Rasタンパク質は、Ras遺伝子以外 の遺伝子における発癌性変異の結果として活性化される。あるいは、化合物(1. 0)は、Rasタンパク質以外のタンパク質によって活性化される腫瘍細胞を阻害し 得る。 本発明はまた、腫瘍増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、その ような処置を必要とする哺乳動物(例えばヒト)に、有効量の化合物(1.0)を投与 することによってなされる。特に本発明は、上記化合物の有効量を投与すること によって活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供す る。阻害され得る腫瘍の例としては、肺癌(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば膵臓 癌(例えば外分泌性膵臓癌など))、結腸癌(例えば結腸直腸癌(例えば結腸腺癌お よび結腸腺腫など))、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾 胞腫瘍、脊髄形成異常症候群(MDS)、膀胱癌、前立腺癌、乳癌および表皮癌が挙 げられるが、これらに限定されない。 本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害するための方法を提 供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発癌性変異の結果 として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって発癌性形態に 活性化されているのではない)。この阻害は、本明細書に記載のＮ置換尿素化合 物(1.0)の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に投与 することによって達成される。例えば、良性の増殖性障害である神経線維腫症、 または変異またはチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、neu、src、ab1、lck およびfyn)の過剰発現によってRasが活性化される腫瘍が、Ｎ置換尿素化合物(1. 0)によって阻害され得る。 別の実施態様において、本発明は、有効量の化合物(1.0)を哺乳動物、特にヒ トに投与することによって、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼお よびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する方法に関する。フ ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための、本発明の化合物の 患者への投与は、上記の癌の処置に有用である。発明の詳細な説明 本明細書に使用されるように、以下の用語は他に断りのない限り下記で定義さ れるように使用される： M⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表す； MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す； Bu-はブチルを表す； Et-はエチルを表す； Me-はメチルを表す； Ph-はフェニルを表す； ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは 1-メチル-テトラゾール-5-イルチオは アルキル-(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部 分を包含する)-は、直鎖および分枝の炭素鎖を表し、1個から20個の炭素原子、 好ましくは1個から6個の炭素原子を含む；例えば、メチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど である；ここで上記アルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個または それ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキ ル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロ アルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰ 、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰ 、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は独立して、水素、アルキ ル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは ヘテロシクロアルキルアルキルを表し得る； アルコキシは、1個から20個の炭素原子のアルキル部分が隣接の構造元素に酸 素原子を介して共有結合したものであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ キシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどである；ここで上記アルコキシ基 は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換さ れ得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(= O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、 -NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂ 、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰； ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである； アリール(アラルキルのアリール部分を包含する)-は、6個から15個の炭素原子 を含み、そして少なくとも1つの芳香環を有する炭素環式基を表す(例えばアリー ルはフェニルである)；ここで上記アリール基は任意に、アリール、シクロアル キル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そして上記ア リール基および／または上記縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子お よび窒素原子は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記 の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-C F₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテ ロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-S R¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰また は-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである ； アラルキル-は、上記のように定義されるアルキル基を表し、アルキル部分の1 つ以上の水素原子が1つ以上のアリール基で置換されているものを表す；上記ア ラルキル基は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の 基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃ 、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ アリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR^{1 0} 、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または -COOR¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は本明細書中上記で定義したとおりである） ； アリールオキシ-は、上記で定義されるアリール基を表し、ここで上記アリー ル基は、酸素原子を介して隣接構造元素に共有結合しており（例えば、フェノキ シ）、ここで上記アリール基は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘ テロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合され得；そしてここで、上記 アリールオキシ基および/または上記縮合環の任意の利用可能な置換可能炭素お よび窒素原子は、必要に応じてかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上 の以下の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シア ノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル 、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰ 、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰ または−COOR¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は本明細書中上記で定義したとおり である）； シクロアルキル-は、3個から20個の炭素原子、好ましくは3個から7個の炭素原 子の分枝または非分枝の飽和炭素環式環を表す；ここで上記シクロアルキル基は 任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得 る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、 アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR^{1 0} R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂ 、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここ で、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである； シクロアルキルアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基を表し、ア ルキル部分の1つ以上の水素原子が1つ以上のシクロアルキル基で置換されている ；ここで上記シクロアルキルアルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３ 個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シク ロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテ ロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR^{1 0} 、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰ 、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上 記で定義した通りである； ハロ-は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す； ヘテロアルキルーは、直鎖および分枝の炭素鎖で、1個から20個の炭素原子、 好 ましくは1個から6個の炭素原子を含み、-O-、-S-および-N-から選択される1個か ら3個のヘテロ原子が間に挿入されているものを表す；ここで上記ヘテロアルキ ル鎖中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、任意にかつ独 立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、ア ルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキ シ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂ R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R^{1 2} 、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰およ びＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである； ヘテロアリールーは、O、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子 を有する環式基を表し、上記ヘテロ原子は炭素環式環構造の間に挿入され、そし て芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化パイ電子を有し、この芳香族ヘテ ロ環式基は2個から14個の炭素原子を含む。ここで上記ヘテロアリール基は、任 意に1つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ アルキル環と縮合し得；そしてここで上記ヘテロアリール基および／または上記 縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子または窒素原子は、任意にかつ 独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、 アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオ キシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHS O₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰ R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰お よびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである。 代表的なヘテロアリール基には、例えば、フラニル、イミダゾイル、ピリミジ ニル、トリアゾリル、2-、3-または4-ピリジルあるいは2-、3-または4-ピリジル N-オキシドを含み得、ここでピリジルN-オキシドは： として表され得る。 ヘテロアリールアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、1 つ以上の水素原子が1つ以上のヘテロアリール基で置換されているものを表す； ここで上記ヘテロアリールアルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個 またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロ アルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロ シクロアルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰ 、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、 -OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記 で定義した通りである； ヘテロシクロアルキル-は、飽和の分枝または非分枝の炭素環式環で、3個から 15個の炭素原子、好ましくは4個から6個の炭素原子を含み、この炭素環式環に-O -、-S-および-N-から選択される1個から3個のヘテロ原子が挿入されているもの を表す；この環は任意に、環に芳香族特性を与えない1個または2個の不飽和結合 を含み得る；そしてここで環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒 素原子は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で 置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オ キシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリ ール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、- NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COO R¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義されたとおりである） 。代表的なヘテロシクロアルキル基には、2-または3-テトラヒドロフラニル、2- または3-テトラヒドロチエニル、1-、2-、3-または4-ピペリジニル、2-または3- ピロリジニル、1-、2-または3-ピペリジニル、2-または4-ジオキサニル、モルホ リニル、 を含み得、ここでR¹⁰は本明細書中上記で定義され、そしてtは0、1または2であ る； ヘテロシクロアルキルアルキル(heterocycloalkalkyl)-は、上記のように定義 されるアルキル基であって、1つ以上の水素原子が1つ以上のヘテロシクロアルキ ル基で置換されているものを表す；この環は任意に、環に芳香族特性を与えない 1個または2個の不飽和結合を含み得る；ここで上記ヘテロシクロアルキルアルキ ル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換 され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ (=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール 、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂ 、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰ （ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義されたとおりである）； 本明細書において、以下の溶媒および試薬は下記の略称によって表記する：テ トラヒドロフラン(THF)；エタノール(EtOH)；メタノール(MeOH)；酢酸(HOAcまた はAcOH)；酢酸エチル(EtOAc)；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；トリフルオロ 酢酸(TFA)；無水トリフルオロ酢酸(TFAA)；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HO BT)；m-クロロ過安息香酸(MCPBA)；トリエチルアミン(Et₃N)；ジエチルエーテル (Et₂O)；クロロギ酸エチル(ClCO₂Et)；1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル カルボジイミド塩酸塩(DEC)。 置換基X¹、X²およびX³の位置の参照は、番号付けされた環構造に基づく； 本発明の特定の化合物は異なる立体異性体形態(例えば、エナンチオマー、ジ アステレオ異性体およびアトロプ異性体)で存在し得る。本発明はこのような立 体異性体のすべての純粋形態および混合物(ラセミ混合物を包含する)の両方を意 図する。例えば、C-11位の炭素原子はSまたはR立体配置であり得る。 特定の三環式化合物、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシ ル基を有する化合物は性質が酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能 な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシ ウム、アルミニウム、金および銀の塩が包含され得る。また、薬学的に受容可能 なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、 N-メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。 特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形 成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基 のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適 した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は 遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成するこ とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa OH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理す ることによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶 媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の 塩は、それ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に関して同等であ る。 このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な 塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的に関 して対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。 本発明の化合物は、以下のスキームI、IIまたはIIIに従って、調製され得る。 ここで、 Ａ、Ｘ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｙ¹、Ｙ²、Ｚ、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸、Ｒ¹⁹、 Ｒ²⁰、ｖ、ｗ、実線および点線は、本明細書中上記に記載したとおりである。 スキームI スキームＩを参照すると、式(1.0)は、式(2.0)の化合物と、式(2.6)のアミン( NHR¹⁹R²⁰)とを、任意の塩基および/または任意の非プロトン性溶媒(例えば、THF 、ジオキサン、アセトニトリル、CH₂Cl₂またはDMF）を用いて、反応させること によって調製され得る。第１の手順では、化合物(2.0)を、アミン(2.6)そのまま と、約０℃〜80℃の範囲の温度で反応させる。第２の手順では、化合物(2.0)を 、ほぼ等モル量のアミン(2.6)と、塩基(例えば、水素化ナトリウム)および非プ ロトン性溶媒(例えば、CH₂Cl₂またはTHF)の存在下、反応させる。第３の手順で は、化合物(2.0)を、アミン(2.6)そのままと、触媒量の塩基(例えば、水素化ナ トリウム)を用いて、反応させる。第４の手順では、化合物(2.0)を、２当量より 多いアミン(2.6)と、非プロトン性溶媒中、約75℃の温度で、反応させる。他に 記載される場合を除き、温度は、０〜100℃、または反応混合物の還流の範囲で あり得、そしてアミン(2.6)の量は、化合物(2.0)１モル当たり、１〜約10モルの 範囲であり得る。 スキームII スキームIIを参照すると、式(1.0)の化合物は、式(3.0)の化合物と式(2.9)の カルボニルクロリドを、任意の塩基および/または任意の非プロトン性溶媒を用 いて、反応させることによって、調製され得る。第１の手順では、化合物(3.0) を、カルボニルクロリド(2.9)そのままと、約０℃〜80℃の範囲の温度で、反応 させる。第２の手順では、化合物(3.0)を、ほぼ等モル量のカルボニルクロリド( 2.9)と、塩基(例えば、水素化ナトリウム)および非プロトン性溶媒の存在下、反 応させる。第３の手順では、化合物(3.0)を、カルボニルクロリド(2.9)そのまま と、触媒量の塩基(例えば、水素化ナトリウム)を用いて、反応させる。第４の手 順では、化合物(3.0)を、２当量より多いカルボニルクロリド(2.9)と、非プロト ン性溶媒中、約75℃の温度で、反応させる。他に記載される場合を除き、温度は ０℃〜100℃または反応混合物の還流温度の範囲であり得、そしてカルボニルク ロリド(2.9)の量は、化合物(3.0)１モル当たり、１〜約10モルの範囲であり得る 。 スキームIII スキームIIIを参照すると、Ｒ²⁰が水素である式(1.0)の化合物（すなわち、化 合物(1.0)は一置換尿素である）は、式(3.0)の化合物と式(3.6)のイソシアネー トR¹⁹NCOとを、任意の塩基および/または任意の非プロトン性溶媒(例えば、本明 細書中先に記載したもの）を用いて、反応させることによって、調製され得る。 第１の手順では、化合物(3.0)を、イソシアネート(3.6)そのままと、約０〜80℃ の範囲の温度で反応させる。第２の手順では、化合物(3.0)を、ほぼ等モル量の イソシアネート(3.6)と、塩基(例えば、トリエチルアミン)および非プロトン性 溶媒(例えば、CH₂Cl₂またはTHF)の存在下、反応させる。第３の手順では、化合 物(3.0)を、ほぼ等モル量のイソシアネート(3.6)と、塩基(例えば、水素化ナト リウム)および非プロトン性溶媒(例えば、DMFまたはTHF)の存在下、反応させる 。第４の手順では、化合物(3.0)を、２当量より多いイソシアネート(3.6)と、非 プロトン性溶媒(例えば、DMF)中、約75℃の温度で反応させる。第５の手順では 、化合物(3.0)を、過剰のイソシアネート(3.6)と、触媒量の塩基(例えば、水素 化ナトリウム)、および非プロトン性溶媒(例えば、DMFまたはTHF)を用いて、反 応させる。他に記載される場合を除き、温度は、０〜100℃または反応混合物の 還流の範囲であり得、そして、イソシアネート(3.6)の量は、化合物(3.0)１モル 当たり、１〜約10モルの範囲であり得る。 式(1.0)の化合物は、反応混合物から、従来の手順(例えば、有機溶媒を用いた 水からの反応混合物の抽出、有機溶媒のエバポレーション、続いて、シリカゲ ルまたは他の適切なクロマトグラフ媒体のクロマトグラフィーなど）を用いて、 単離され得る。あるいは、化合物(1.0)を、水混和性溶媒(例えば、メタノール） に溶解し得、このメタノール溶液を水に添加して、化合物を沈殿させ、そして沈 殿物を濾過または遠心分離により単離する。 式(5.0、6.0および10.9)の化合物の(+)-異性体(ここでXはCHである)は、エス テル交換を触媒する酵素を含むプロセスを用いることによって、高いエナンチオ 選択性を有して調製され得る。好ましくは、式(5.0、6.0および10.9)のラセミ化 合物(ここでXはＣであり、二重結合が存在し、そしてＸ³はHでない)を、酵素(例 えば、Toyobo LIP-300)およびアシル化剤(例えば、トリフルオロエチル(trifluo roethly)イソブチレート)と反応させる；次いで、得られる(+)-アミドを加水分 解(例えばH₂SO₄のような酸と還流することにより)して、対応する光学的に富化 された(+)-異性体(ここでＸはCHであり、そしてＲ³はHでない)を得る。あるいは 、まず、式(5.0、6.0および10.9)のラセミ化合物(ここでXはCであり、二重結合 が存在し、そしてＲ³はHでない)は、対応する式(5.0、6.0および10.9)のラセミ 化合物(ここでXはCHである)に還元され、次いで酵素(Toyobo LIP-300)および上 記のようなアシル化剤で処理されて、(+)-アミドを得、これを加水分解して光学 的に富化された(+)-異性体を得る。 本発明の化合物およびその調製出発物質を、以下の実施例によって例示する。 これは、本開示の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。 実施例１．(+)-4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5 ,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル）-1-ピペリジニル]-2-オキソエチ ル]-N-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジンカルボキサミド 調製実施例５の表題化合物（90mg、0.15mmol）を1.5mLの無水CH₂Cl₂に溶解し 、0.02mL(0.2mmol)の2-メトキシフェニルイソシアネートを添加した。１時間後 、反応系を、飽和NaHCO₃溶液(水性)で希釈し、そしてCH₂Cl₂で抽出した。合わせ た有機抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして溶 媒をエバポレートした。残渣を分離用TLCで、溶出液として５％(NH₃飽和MeOH)/C H₂Cl₂を用いて精製して、62mg（52％）の表題化合物をオフホワイトの固体とし て得た（mp 135.2〜137.0℃）。 実施例２．(+)-4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5 ,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチ ル]-N-フェニル-1-ピペリジンカルボキサミド 実施例１に記載した手順に従って、90mg（0.15mmol）の調製実施例５の表題化 合物および0.02mL（0.2mmol）のフェニルイソシアネートを用いて、58mg（54％ ）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た（mp 154.7〜157.2℃）。 実施例３．(+)-4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5 ,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチ ル]-N-メチル-1-ピペリジンカルボキサミド 実施例１に記載した手順に従って、90mg（0.15mmol）の調製実施例５の表題化 合物および0.01mL（0.2mmol）のメチルイソシアネートを用い、混合物を一晩攪 拌して、53mg（54％）の表題化合物を白色固体として得た（mp 108.5〜110.3℃ ）。 実施例４．(+)-エチル[[[4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H -ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オ キソエチル]-1-ピペリジニル]カルボニル]アミノ]アセテート 実施例１に記載した手順に従って、90mg（0.15mmol）の調製実施例５の表題化 合物および0.02mL（0.2mmol）のエチルイソシアネートアセテートを用い、混合 物を２時間攪拌して、物質を得、これをフラッシュクロマログラフィー（シリカ 、溶出液として２％〜４％(NH₃飽和MeOH)/CH₂Cl₂）により精製した。表題化合物 を白色固体として得た（45mg、40％、mp 126.4〜128.2℃）。 実施例５．(+)-メチルα(S)-[[[4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒ ドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニ ル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル]カルボニル]アミノ]-β-メチルブタノエ ート 実施例１に記載した手順に従って、90mg（0.15mmol）の調製実施例５の表題化 合物および49mg（0.31mmol）の(S)-(-)-2-イソシアナト-3-メチル酪酸メチルエ ステルを用い、混合物を３時間攪拌して、102mg（90％）の表題化合物を白色固 体として精製なしで得た（mp 98.1〜100.0℃）。 実施例６．(+)-エチル4-[[[4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ- 5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエチル]-1-ピペリジニル]カルボニル]アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレ ート エチル4-アミノピペリジンカルボキシレート（1.00mL、5.83mmol）を無水THF( ５ml)に溶解し、そして混合物を０℃まで冷却した。トルエン（4.50mL、8.69mmo l）中のホスゲン1.93Ｍ溶液を添加し、続いて、トリエチルアミン（3.30mL、23. 7mmol）を添加した。得られたスラリーを０℃で３時間攪拌し、次いで、室温で 一晩攪拌した。混合物をエーテル(20mL)で希釈し、濾過し、そして濾過ケーキを エーテルで洗浄した。合わせた濾液をエバポレートして、黄色オイル(149mg)を 得、これを１mL無水CH₂Cl₂に溶解し、調製実施例５の表題化合物の２mL無水CH₂C l₂溶液に添加した。３時間後、混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、そしてCH₂Cl₂で抽 出した。合わせた有機抽出物をブライン、水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し 、そしてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶 出液として2.5％〜5％(NH₃飽和MeOH)/CH₂Cl₂）で精製して、表題化合物（50mg、 50％）を白色固体として得た（mp 139.7〜142.0℃）。 実施例７．(+)-4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5 ,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチ ル]-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキサミド 調製実施例５の表題化合物（200mg、0.34mmol）を無水CH₂Cl₂（２mL）および0 .23mLトリエチルアミン（1.7mmol）に溶解した。この溶液をトルエン(0.88mL、1 .7mmol)中のホスゲンの1.93Ｍ溶液に０℃で添加し、そして得られた混合物を０ ℃で１時間攪拌した。混合物をエバポレートし、残渣を減圧(10mmHg)下、一晩保 存した。これを無水CH₂Cl₂（２mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.23mL、1.7m mol）を添加した。これに、無水CH₂Cl₂（１mL）中、0.04mLのジエタノールアミ ン塩酸塩（0.37mmol）およびトリエチルアミン（0.1mL、0.74mmol）の混合物を 添加し、そして混合物を２時間攪拌し、１Ｍ NaOHで希釈し、CH₂Cl₂で抽出した 。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そしてエバポレート した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として2.5％、５％、10％ の(NH₃飽和MeOH)/CH₂Cl₂）により精製して、生成物（79mg、32％）を白色固体と して得た（mp 105.3〜107.4℃）。 実施例８．(+)-メチル2(S)-[[[4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒド ロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル] -2-オキソエチル]-1-ピペリジニル]カルボニル]アミノ]-3-(1,1-ジメチルエトキ シ)プロパノエート 実施例１に記載した手順に従って、450mg（0.76mmol）の調製実施例５の表題 化合物および369mg（0.1.54mmol）のメチル(S)-2-イソシアナト-3-(1,1-ジメチ ルエトキシ)プロパノエート（J．S．Nowickら、J．Org．Chem．1992，57 7364） を用い、混合物を３時間攪拌して、459mg（76％）の表題化合物を白色固体とし て、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液として５％(NH₃飽和MeOH)/ CH₂Cl₂）後得た。mp 98.4〜100.5℃。 実施例９．(+)-メチル2(S)-[[[4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒド ロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル] -2-オキソエチル]-1-ピペリジニル]カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノ エート 実施例８の表題化合物（330mg、0.41mmol）を無水MeOH(2.5mL)に溶解し、６mL の10％ H₂SO₄/ジオキサン(v/v)を添加した。混合物を一晩攪拌して、次いで、0. 2mL濃H₂SO₄を添加した。４時間後、１Ｍ NaOHを添加し、水を添加し、そして混 合物をCH₂Cl₂で抽出した。合わせた抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥（MgSO₄） し、濾過し、エバポレートして、表題化合物を白色固体として得た(291.lmg、96 ％、mp 122.4〜125℃）。 実施例10．(+)-N-2[2-アミノ-1(S)-(ヒドロキシメチル)-2-オキソエチル]-4-[2- [4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2 -b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカル ボキサミド Hogberg，T.ら、J．Org．Chem．1987，52，2033の手順と同様に、密封可能な 容器中で、実施例９の表題化合物(99mg、0.13mmol)を９Ｍ NH₄OH/MeOHに溶解し 、0.64mg(0.013mmol)のNaCNを添加した。密封した反応容器を50℃（浴温）で５ 時間加熱し、室温まで冷却し、そして一晩放置した。混合物をエバポレートして 、残渣をCH₂Cl₂に溶解し、そしてH₂Oで洗浄した。この水性洗浄液をCH₂Cl₂で抽 出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO₄)し、濾過し、エバポレートして、表題化合 物を白色固体として得た（30.4mg、32％、mp 150.5〜153.3℃）。 実施例11．(+)-4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5 ,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチ ル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキサミド 実施例７に記載した手順に従って、200mg（0.34mmol）の調製実施例５の表題 化合物、トルエン（1.7mmol）中1.93Mホスゲン（0.88mL）、２×0.23mLのトリエ チルアミン（各1.7mmol）および0.04mL（0.66mmol）のエタノールアミンを用い て、表題化合物を、水からの沈殿後、褐色固体として得た（138.1mg、56％、mp 142.3〜145.9℃）。 実施例12．(+)−[[[4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベン ゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソ エチル]-1-ピペリジニル]カルボニル]アミノ]酢酸 実施例４の表題化合物を、６Ｍ HClに溶解し、混合物を72時間攪拌した。反応 系をH₂Oおよびブラインで希釈し、CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機抽出物を乾 燥(MgSO₄)し、濾過し、エバポレートして、そして残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー（Ｃ₁₈逆相シリカ(Aldrich)、グラジエント溶出、１Ｌ 50％MeOH/0.1％ HOAcレザバーＡ、１Ｌ 90％MeOH/0.1％H0AcレザバーＢ）により精製して、表題 化合物を白色固体として得た（162.2mg、31％、mp 123.4〜125.8℃）。 実施例13．(+)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-[2-[4-[(3,10-ジブロモ-8-クロ ロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキサミド 実施例12の表題化合物（60mg、0.086mmol）をDMFに溶解し、そしてNH₄Cl（７m g、0.13mmol）、N-メチルモルホリン（0.015mL、0.13mmol）、1-(3-ジメチルア ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（25mg、0.13mmol）および1-ヒド ロキシベンゾトリアゾール水和物（17mg、0.13mmol）を添加した。3.5時間後、 さらに21mgのNH₄Cl（0.39mmol）を添加し、混合物を一晩攪拌した。水を添加し て、表題化合物を白色固体として得た（33.4mg、55％、mp 144.8〜149.8℃）。 実施例14．4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-メチル- 1-ピペリジンカルボキサミド 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン（調製実施例10）（ 500mg、0.9mmol）を無水ジクロロメタン（５ml）に溶解し、メチルイソシアネー ト（220.3mg、3.6mmol）を添加した。混合物をアルゴン下25℃で47時間攪拌した 。さらにメチルイソシアネート（110.15mg、1.8mmol）を添加し、そして反応系 を合計144時間攪拌した。溶液を74℃で５時間加熱し、25℃でさらに24時間攪拌 した。溶液を、溶出液として２％の(メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタン を用いて、シリカゲルでクロマトグラフして、438.9mgの表題化合物（収率：79 ％）を得た。 実施例15．4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-プロピ ル-1-ピペリジンカルボキサミド 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン（調製実施例10）（ 490mg，0.8mmol）を無水ジクロロメタン（５ml）に溶解し、n-プロピルイソシア ネート（322.1mg、3.2mmol）を添加した。混合物をアルゴン下25℃で44時間攪拌 した。溶液を、溶出液として２％の(メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタン を用いて、シリカゲルでクロマトグラフして、544.8mgの表題化合物（収率：95 ％）を得た。 実施例16．4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(1,1-ジ メチルエチル)-1-ピペリジンカルボキサミド 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン（調製実施例10）（ 500mg、0.8mmol）を無水ジクロロメタン（５ml）に溶解し、tert-ブチルイソ シアネート（383.8mg、3.2mmol）を添加した。混合物をアルゴン下25℃で47時間 攪拌した。さらにtert-ブチルイソシアネート（191.4mg、1.6mmol）を添加し、 反応系を合計144時間攪拌した。溶液を74℃で５時間加熱し、そしてさらに24時 間25℃で攪拌した。溶液を、溶出液として２％の(メタノール中10％濃NH₄OH)ジ クロロメタンを用いて、シリカゲルでクロマトグラフして、421.8mgの表題化合 物（収率：71％）を得た。出発物質の調製 本発明の化合物の調製に有用な出発物質を、以下の調製実施例により例示する 。これは、本開示の範囲を制限すると解釈されるべきではない。出発物質して使 用される三環式化合物(例えば、化合物(11.0)、無機および有機塩基、ならびに アルコール）は、当該分野で公知の方法(例えば、J．K．Wongら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第３巻，No．6，1073〜1078頁，(1993)；米国特 許第5,089,496号；同第5,151,423号；同第；4,454,143号；同第4,355,036号；PC T/US94/11390(WO95/10514)；PCT/US94/11391(WO95/10515)；PCT/US94/11392(WO9 5/10516)；Stanley R．SandlerおよびWolf Karo、Organic Functional Group Pr eparations，第２版，Academic Press，Inc.，San Diego，California，第１〜 ３巻，(1983)の参照において、ならびにJ．March，Advanced Organic Chemistry ，Reactions & Mechanisms，and Structure，第３版，John Wiley & Sons，New York，1346頁(1985)において教示される）を用いて調製され得る。本発明の範囲 内の代替機構経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。 本発明の化合物を調製するために使用した出発物質を、スキームIVに示す： スキームIV スキームIVaここで、スキームIVおよびIVaの場合、 Ｘ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｙ¹、Ｙ²、Ｚ、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、ｖ 、ｗ、実線および点線は、本明細書中先に定義したとおりであり；そしてR¹⁵は 本明細書中先に定義したＲ¹⁰についての値のいずれかを表し得；そしてＴはOH、 -OCOR¹⁰、ハロ(例えば、クロロ）または-OR₁₀である。 工程Ａ(スキームIV)において、式(10.0)の化合物は、式(11.0)の化合物を、ニ トロ化剤および/または任意のプロトン性もしくは非プロトン性溶媒（本明細書 中前記したような溶媒）を用いて、反応させることによって調製し得る。第１の 手順では、化合物(11.0)を、ほぼ等モル量の硝酸塩(例えば、硝酸カリウム)およ び酸(例えば、硫酸)と、約-20〜+５℃の範囲の温度で反応させる。第２の手順で は、化合物(11.0)を、ほぼ等モル量の硝酸および酸(例えば、硫酸)と、約-20〜+ ５℃の範囲の温度で反応させる。第３の手順では、化合物(11.0)を、約２当量の トリフルオロメタンスルホン酸および約１当量の硝酸から構成される混合物を用 いて、溶媒(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸)中で、処理する。第４の手 順では、化合物(11.0)を、約１当量の発煙硝酸および約10当量の無水トリフルオ ロメタンスルホン酸から構成される混合物を用いて、溶媒(例えば、ニトロメタ ン)中で、処理する。第５の手順では、化合物(11.0)を、ニトロニウム塩（例え ば、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム）を用いて、溶媒（例えば、スルホラン ）中で処理する。第６の手順では、化合物(11.0)を、発煙硝酸と、約-20〜+50℃ の範囲の温度で反応させる。 工程Ｂ(スキームIV)において、式(9.0)の化合物を、式(10.0)の化合物を還元 剤と反応させることによって、調製し得る。第１の手順では、化合物(10.0)を、 約10当量の金属(例えば、鉄)と、溶媒(例えば、エタノール)中、塩（例えば、塩 化カルシウム）の存在下、約０〜+80℃の範囲の温度で、反応させ得る。第２の 手順では、化合物(10.0)を、約10当量の金属(例えば、亜鉛)と、溶媒(例えば、 エタノール)中、酸(例えば、酢酸)の存在下、約０〜+80℃の範囲の温度で、反応 させ得る。第３の手順では、化合物(10.0)を、約５当量の塩化第一スズ水和物と 、溶媒(例えば、酢酸エチル)中、反応させ得る。第４の手順では、化合物(10.0) を、約10当量の金属(例えば、スズ)と、溶媒(例えば、エタノール)中、酸(例え ば、塩酸)の存在下、反応させ得る。 工程Ｃ(スキームIV)において、式(8.0)の化合物を、式(9.0)の化合物とハロゲ ン化剤とを反応させることによって、調製し得る。第１の工程では、化合物(9.0 )を、過量のハロゲン元素(例えば、臭素)と、適切な溶媒(例えば、酢酸)中、約 ０〜+80℃の範囲の温度で、反応させ得る。第２の手順では、化合物(9.0)を、過 量の鉱酸(例えば、臭化水素)と、適切な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド)中 、約20℃から約135℃の範囲の温度で、反応させ得る。第３の手順では、化合物( 9.0)を、塩(例えば、臭化過臭化ピリジニウム(pyridinium bromide perbromilde ))と、溶媒(例えば、THF)中、約０〜+40℃の温度で、反応させ得る。第４の手順 では、化合物(9.0)を、ハロゲン(例えば、塩素)と、ルイス酸(例えば、塩化鉄(I II))の存在下で、適切な溶媒(ジクロロメタン)中、反応させ得る。 工程Ｄ(スキームIV)において、式(7.0)の化合物を、式(8.0)の化合物と、酸化 剤、続いて還元剤とを反応させることによって、または式(8.0)の化合物と、酸 化剤とを、水素原子供給源の存在下、反応させることによって、調製し得る。第 １の手順では、化合物(8.0)を、ジアゾ化剤(例えば、亜硝酸t-ブチル)と、溶媒 および水素原子供給源(例えば、DMF)中、約０〜+100℃の温度で、反応させ得る 。第２の手順では、化合物(8.0)を、ジアゾ化剤(例えば、亜硝酸ナトリウム)お よび酸(例えば、塩酸)および還元剤(例えば、次亜リン酸)と、約-15〜+50℃の温 度で、反応させ得る。第３の手順において、化合物(8.0)を、ジアゾ化剤(例えば 、亜硝酸ナトリウム)および酸(水性硫酸)と反応させ、続いて、金属(例えば、銅 )で処理し得る。第４の手順では、化合物(8.0)を、ジアゾ化剤(例えば、亜硝酸 ナトリウム)および酸(例えば、フルオロホウ酸(fluoboric acid))と反応させ、 続いて、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)で処理し得る。 工程Ｅ(スキームIV)において、式(6.0)の化合物を、式(7.0)の化合物を加水分 解条件下で反応させることによって調製し得る。第１の手順では、化合物(7.0) を、酸(例えば、塩酸)と、約20〜+90℃の温度で、反応させ得る。第２の手順で は、化合物(7.0)を、塩基(例えば、水性水酸化ナトリウム)と、適切な溶媒(例え ば、エタノール)中、約20〜+90℃の温度で、反応させ得る。第３の手順では、化 合物(7.0)を、求核試薬(例えば、ヒドラジン水和物)と、溶媒(例えば、エタノー ル)中、任意の塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を用いて、約20〜+90℃の温度で 、反応させ得る。第４の手順では、化合物(7.0)を、塩化シリル(例えば、塩化ト リメチルシリル)と、溶媒(例えば、THFまたはCH₂Cl₂)中、約０℃から還流までの 範囲の温度で、反応させ得る。第５の手順では、化合物(7.0)を、酸(例えば、ト リフルオロ酢酸)と、非プロトン性溶媒(例えば、CH₂Cl₂)中、反応させ得る。 工程Ｆ(スキームIV)において、式(5.0)の化合物(ここで、Ｘ＝ＣＨ)を、式(6. 0)の化合物を還元条件下で反応させることによって調製し得る。化合物(6.0)を 、水素化アルキル金属(例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム)を用いて、溶 媒(例えば、トルエン)中、約０〜+90℃の温度で、反応させ得る。 工程Ｇ(スキームIV)において、式(4.0)の化合物を、式(5.0)の化合物と、カル ボン酸を、脱水条件下、反応させることによって、調製し得る。第１の実施例で は、化合物(5.0)または(6.0)を、カルボン酸(5.5、ここでＴ＝-OH)と、カルボジ イミド(例えば、DEC)の存在下、任意の塩基(例えば、1-メチルモルホリン)、任 意の触媒(例えば、HOBT)を用いて、溶媒(例えば、DMF中)、反応させ得る。第２ の実施例では、化合物(5.0)または(6.0)を、プロトン性または非プロトン性溶媒 (例えば、THF)中、無水カルボン酸と反応させ得る。第３の実施例では、化合物( 5.0)または(6.0)を、カルボン酸塩酸塩(5.5、ここでＴ＝Cl)と、非プロトン性溶 媒(例えば、THFまたはCH₂Cl₂)中、反応させ得る。第４の実施例では、化合物(5. 0)または(6.0)を、カルボン酸エステル(5.5、ここでＴ＝-OR¹⁰)(例えば、ペンタ フルオロフェニルエステル)と、非プロトン性溶媒(例えば、THFまたはCH₂Cl₂)中 、反応させ得る。 工程Ｈ(スキームIV)において、式(3.0)の化合物を、式(4.0)の化合物を、加水 分解条件下、反応させることによって、調製し得る。第１の手順では、化合物(4 .0)を、酸(例えば、塩酸)と、約20〜+90℃の温度で、反応させ得る。第２の手順 では、化合物(4.0)を、塩基(例えば、水性水酸化ナトリウム)と、適切な溶媒(例 えば、エタノール)中、約20〜+90℃の温度で、反応させ得る。第３の手順では、 化合物(4.0)を、求核性試薬(例えば、ヒドラジン水和物)と、溶媒(例えば、エタ ノール)中、任意の塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を用いて、約20〜+90℃の温 度で、反応させ得る。第４の手順では、化合物(4.0)を、塩化シリル(例えば、塩 化トリメチルシリル)と、溶媒(例えば、THFまたはCH₂Cl₂)中、反応させ得る。第 ５の手順では、化合物(4.0)を、酸(例えば、トリフルオロ酢酸)と、非プロトン 性溶媒(例えば、CH₂Cl₂)中、反応させ得る。 工程Ｉ（スキームIV）において、式(2.0)の化合物を、式(3.0)および(3.1)の 化合物を、過量のホスゲンまたはホスゲンを遊離し得る化合物と、任意の塩基( 例えば、Et₃N)の存在下、そのまままたは任意の非プロトン性溶媒中のいずれか で、反応させることによって、調製し得る。 工程Ｊにおいて、式(3.0)の硫黄含有化合物(ここで、Ｚ＝Ｓ)を、アミド(3.0) を、硫化剤(例えば、Lawesson試薬)と、適切な非プロトン性溶媒(例えば、トル エン)中、約100℃で、反応させ得、チオアミド(3.1)を得ることによって、調製 され得る。代替の硫化剤には以下のものが挙げられる：ヘキサン中-78℃での、 ビス(1,5-シクロオクタンジアリールボリル)スルフィド；またはトルエン中還流 温度で、もしくはTHF中40℃で超音波を用いての、亜リン酸ペンタスルフィド(P₂ S₅、また式P₄S₁₀)；またはヘプタン中還流温度での、ビス-(9-ボラビシクロ[3.3 .1]ノナン)スルフィド（(9-BBN)₂S）。 工程Ｋ(スキームIVa)において、式(6.1)の化合物を、式(5.9)の化合物を、ニ トロ化剤および/または任意のプロトン性もしくは非プロトン性溶媒を用いて、 工程Ａ(スキームIV)に記載した手順に従って、反応させることによって、調製し 得る。 工程Ｌ(スキームIVa)において、式(6.2)の化合物を、式(6.1)の化合物を、還 元剤と、工程Ｂ(スキームIV)に記載した手順に従って、反応させることによって 、調製し得る。 工程Ｍ(スキームIVa)において、式(6.31)の化合物を、式(6.2)の化合物を、ハ ロゲン化剤と、工程Ｃ(スキームIV)に記載した手順に従って、反応させることに よって、調製し得る。 工程Ｎ(スキームIVa)において、式(6.3)の化合物を、式(6.31)の化合物を酸化 剤、続いて還元剤と反応させることによって、または式(6.31)の化合物を酸化剤 と、水素原子供給源の存在下、工程Ｄ(スキームIV)に記載した手順に従って、反 応させることによって、調製し得る。 工程Ｏ(スキームIVa)において、式(6.5)の化合物を、式(6.3)の化合物を、水 素化ホウ素ナトリウム(NaBH₄)と、溶媒(例えば、エタノール/トルエン)中、還流 条件下で10分間、または25℃で２時間以上、反応させることによって、調製し得 る。 工程Ｐ(スキームIVa)において、式(6.7)の化合物を、式(6.5)の化合物を、SOC l₂と、溶媒(例えば、CH₂Cl₂)中、約25℃の温度で、約４時間以上、反応させるこ とによって、調製し得る。 工程Ｑ(スキームIVa)において、式(5.0)の化合物(ここで、Ｘ＝Ｎ)を、化合物 (6.7)を、過量の式(6.9)のピペラジン化合物と、溶媒(例えば、THF)中、25℃ま たは還流下、１時間以上反応させることによって、調製し得る。 本発明の化合物を調製するのに使用され得る追加の出発物質を、スキームVに 示す。 スキームV 工程Ａ(スキームV)において、式(10.0)の化合物を、式(11.0)の化合物から、 スキームIV、工程Ａに記載した手順を用いて、調製し得る。 工程ＡＡ(スキームV)において、式(10.3)の化合物を、式(10.0)の化合物を、1 ,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインと、酸(例えば、トリフルオロメタンス ルホン酸、または硫酸)中、約24時間以上、25℃で、反応させることによって、 調製し得る。 工程ＢＢ(スキームV)において、式(10.5)の化合物を、式(10.3)の化合物を、 還元剤を用いて、スキームIV、工程Ｂに教示した手順を用いて、処理することに よって、調製し得る。 工程ＣＣ(スキームV)において、式(10.7)の化合物を、式(10.5)の化合物を、 亜硝酸ナトリウム(NaNO₂)と、水性濃HCl中、約-10℃から０℃の範囲の温度で約 ２時間以上、反応させ、次いで、この反応混合物を、亜リン酸(H₃PO₂)を用いて 、０℃で４時間以上、処理することによって、調製し得る。 工程ＤＤ(スキームV)において、式(10.9)の化合物を、式(10.7)の化合物を、 水性濃HClと、約85℃で約18時間以上、反応させることによって、調製し得る。 化合物(10.9)を、化合物(5.0)および(6.0)ならびにその後のこれらからの中間体 の処理についてスキームIVに記載の同様の手順を用いて反応させ得、式(1.0)の 所望の化合物が得られ得る。 工程ＥＥ(スキームV)において、式(10.8)の化合物を、式(10.7)の化合物を、N aIO₄およびRuO₂と、アセトニトリルおよび水中、約18〜24時間以上25℃で、反応 させることによって、調製し得る。化合物(10.8)を、化合物(6.3)および引き続 いてその中間体(例えば、化合物(5.0)または(6.0))を処理するために、スキーム IVaに記載した手順と同様な手順を用いて反応させ得、式(1.0)の所望の化合物を 得る。 スキームIV、IVaおよびVを参照して、他に記載されている場合を除き、温度は 、０〜100℃、または反応混合物の還流温度の範囲であり得、そして試薬(例えば 、化合物5.5)の量は、反応物(例えば、化合物5.0または6.0)１モル当たり、１〜 約10モルの範囲であり得る。 以下の調製実施例は、本発明の化合物を調製するために選択された出発物質を 例示することを意図している。調製実施例１ 工程Ａ： 15g（38.5mmol）の4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエス テル（PCT/US94/11392の調製実施例47で教示した）および150mLの濃H₂SO₄を−５ ℃にて合わせ、次いで3.89g（38.5mmol）のKNO₃を添加し、そして４時間撹拌す る。混合物を3Lの氷に注ぎ、そして50％NaOH（水性）で塩基性にする。CH₂Cl₂で 抽出し、MgSO₄で乾燥させ、次いで濾過しそして真空下で残渣まで濃縮する。残 渣をアセトンから再結晶して、6.69gの生成物を得る。工程Ｂ： 工程Ａの生成物の6.69g（13.1mmol）および100mLの85％ EtOH/水を合わせ、次 いで0.66g（5.9mmol）のCaCl₂および6.56g（117.9mmol）のFeを添加し、そして 濾過ケーキを熱EtOHでリンスする。真空下で濾液を濃縮して、7.72gの生成物を 得る。工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の7.70gおよび35mLのHOAcを合わせ、次いでHOAc中のBr₂の溶液 (45mL)を添加し、そして混合物を室温にて一晩撹拌する。300mLの1N NaOH（水性 ）、次いで75mLの50％NaOH（水性）を添加し、そしてEtOAcで抽出する。抽出物 をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフ にかけ（シリカゲル、20％〜30％EtOAc/ヘキサン）、3.47gの生成物を（他の1. 28gの部分精製した生成物とともに）得る。工程Ｄ： 0.557g（5.4mmol）のt-ブチルニトライトおよび3mLのDMFを合わせ、そして混 合物を60℃〜70℃で加熱する。工程Ｃの生成物の2.00g（3.6mmol）および4mLのD MFの混合物をゆっくり添加し（一滴ずつ）、次いで混合物を室温まで冷却する。 40℃でさらに0.64mLのt-ブチルニトライトを添加し、そして混合物を60℃〜70℃ まで0.5時間再加熱する。室温まで冷却し、そして混合物を150mLの水に注ぐ。CH₂ Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。 残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、10％〜20％EtOAc/ヘキサン）、0.74 gの生成物を得る。工程Ｅ： 工程Ｄの生成物の0.70g（1.4mmol）および8mLの濃HCl（水性）を合わせ、そし て混合物を還流で一晩加熱する。30mLの1N NaOH（水性）、次いで5mLの50％NaOH （水性）を添加し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そし て真空下で濃縮して0.59gの表題の化合物を得る。調製実施例２ ［ラセミならびに(+)-および(-)-異性体］ 調製実施例７からの8.1gの表題化合物のトルエン溶液を調製し、そしてトルエ ン中17.3mLのDIBAL(水素化ジイソブチルアルミニウム)の1M溶液を添加する。混 合物を還流で加熱し、そしてさらに21mLの1M DIBAL/トルエン溶液を40分間かけ てゆっくり添加する（一滴ずつ）。反応混合物を約０℃まで冷却し、そして700m Lの1M HCl（水性）を添加する。有機相を分離しそして捨てる。水相をCH₂Cl₂で 洗浄し、抽出物を捨て、次いで50％NaOH（水性）を添加することによって水相を 塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で濃 縮して7.30gの表題化合物を得、これはエナンチオマーのラセミ混合物である。調製実施例３−エナンチオマーの分離： 調製実施例１のラセミ表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiral pack AD，5cm×50cmカラム、20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用 する）によって分離して、表題化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。あ るいは、エナンチオマーをまた、アミノ酸(例えば、N-アセチルフェニルアラニ ン)を用いて結晶化することによって、分離し得る。調製実施例４ (+)-1,1-ジメチルエチル4-[2-[4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オ キソエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート(piperdinecarboxylate) 2.56g(5.44mmol)の調製実施例３の(+)-異性体を、1.71g(7.03mmol)のN-BOC-4- ピペリジル酢酸、1.01g(7.47mmol)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物お よび1.40mL(12.7mmol)のN-メチルモルホリンと、15mLの無水DMF中で合わせ、1.2 9g(6.73mmol)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 を添加し、室温で５時間攪拌した。混合物を15mLの水および15mLの飽和NaHCO₃溶 液(水性)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO₃溶液 、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)して、生成物を得た。調製実施例５ (+)-4-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプター [1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-(4-ピペリジニルアセチル)ピペリジン 調製実施例４(4.10g、5.44mmol)の表題化合物を、10％ H₂SO₄/ジオキサン(v/v )中に懸濁し、メタノールの小滴を透明な溶液が得られるまで添加した。室温で ２時間後、10％ NaOH溶液(水性)を混合物が濁るまで添加し、そしてこれを酢酸 エチルで希釈した。水層を10％ NaOH溶液でpH８〜９に調整し、層を分離して、 水性混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機混合物をブラインで洗浄し、 乾燥(MgSO₄)し、エバポレートして、生成物を得た(2.77g、85％)。調製実施例６ ［ラセミならびに(+)-および(-)-エナンチオマー］工程Ａ： 40.0g（0.124mol）の出発ケトン(PCT/US94/11392の調製実施例20で教示された ）および200mLのH₂SO₄を合わせ、そして０℃まで冷却する。13.78g（0.136mol） のKNO₃を1.5時間かけてゆっくり添加し、次いで室温まで温め、そして一晩撹拌 する。調製実施例４の工程Ａの記載と実質的に同じ手順を使用して反応物を後処 理する。クロマトグラフ（シリカゲル、20％、30％、40％、50％EtOAc/ヘキサン 、次いで100％EtOAc）にかけて、28gの9-ニトロ生成物を、より少量の7-ニトロ 生成物ならびに19gの7-ニトロおよび9-ニトロ化合物の混合物とともに得る。MH⁺ (9-ニトロ)=367。工程Ｂ： 工程Ａの28g（76.2mmol）の9-ニトロ生成物、400mLの85％EtOH/水、3.8g（34. 3mmol）のCaCl₂、および38.28g（0.685mol）のFeを、50℃で反応させる。この （２×200mL）で洗浄する。濾液および洗浄物を合わせ、そして残渣まで減圧濃 縮する。残渣を600mLのCH₂Cl₂で抽出し、300mLの水で洗浄し、そしてMgSO₄で乾 燥する。濾過し、残渣まで減圧濃縮し、次いで、クロマトグラフ(シリカゲル、3 0％EtOAc/CH₂Cl₂)して、24gの生成物を得る。工程Ｃ： 工程Ｂの13g（38.5mmol）の生成物、140mLのHOAcを合わせ、そしてHOAc(10mL) 中のBr₂(2.95mL，57.8mmol)の溶液を20分かけてゆっくり添加する。反応混合物 を室温にて撹拌し、次いで真空下で残渣まで濃縮する。CH₂Cl₂および水を添加し 、次いで50％NaOH(水性）でpH＝8〜9に調節する。有機相を水、次いでブライン で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で濃縮して、11.3gの生成物を得 る。工程Ｄ： 100mLの濃HCl（水性）を０℃まで冷却し、次いで5.61g（81.4mmol）のNaNO₂を 添加し、そして10分間撹拌する。工程Ｃの11.3g（27.1mmol）の生成物をゆっく り添加し（一部ずつ）、そして混合物を０℃〜３℃にて2.25時間撹拌する。180m Lの50％H₃PO₂（水性）をゆっくり添加し（一滴ずつ）、そして混合物を０℃にて 一晩放置する。150mLの50％NaOHを30分かけてゆっくり添加して（一滴ずつ）、p H＝9に調節し、次いでCH₂Cl₂で抽出する。抽出物を水、次いでブライン で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマ トグラフ（シリカゲル、２％EtOAc/CH₂Cl₂）にかけて8.6gの生成物を得る。工程Ｅ： 工程Ｄの8.6g（21.4mmol）の生成物および300mLのMeOHを合わせ、そして０℃ 〜２℃まで冷却する。1.21g（32.1mmol）のNaBH₄を添加し、そして混合物を約０ ℃にて１時間撹拌する。さらに0.121g（3.2mmol）のNaBH₄を添加し、０℃にて２ 時間撹拌し、次いで０℃にて一晩放置する。真空下で残渣まで濃縮し、次いでCH₂ Cl₂と水との間で残渣を分配する。有機相を分離し、そして真空下で濃縮して（ 50℃）、8.2gの生成物を得る。工程Ｆ： 工程Ｅの8.2g（20.3mmol）の生成物および160mLのCH₂Cl₂を合わせ、０℃まで 冷却し、次いで14.8mL（203mmol）のSOCl₂を30分かけてゆっくり添加する（一滴 ずつ）。混合物を室温まで温め、そして4.5時間撹拌し、次いで真空下で残渣ま で濃縮し、CH₂Cl₂を添加し、そして1N NaOH（水性）、次いでブラインで洗浄し 、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、次いで乾燥THFおよ び8.7g（101mmol）のピペラジンを添加し、そして室温にて一晩撹拌する。真空 下で残渣まで濃縮し、CH₂Cl₂を添加し、そして0.25N NaOH（水性）、水、次いで ブラインで洗浄する。Na₂SO₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮して9.46gの粗生 成物を得る。クロマトグラフ（シリカゲル、５％MeOH/CH₂Cl₂＋NH₃）にかけて、 3.59gの表題の化合物をラセミ体として得る。工程Ｇ−エナンチオマーの分離： 工程Ｆからのラセミの表題化合物（5.7g）を、30％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジ エチルアミンを用いた分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpack AD，５cm×5 0cmカラム、流速100mL/分）によりクロマトグラフして、表題化合物の2.88gのR- (+)-エナンチオマーおよび2.77gのS-(-)-エナンチオマーを得る。調製実施例７ 工程Ａ： ４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(25.86g、 55.9mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(250mL)とを-5℃で合わせ、次いでＮａＮＯ₃(4.8g、56.4 mmol)を添加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷(600g)に注ぎ、そして 濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。この混合物を濾過し、水(300mL)で洗浄 し、次いでCH₂Cl₂(500mL)で抽出する。抽出物を水(200mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。この残渣を クロマトグラフ（シリカゲル、10％EtOAc／CH₂Cl₂）して、24.4g（収率86％）の 生成物を得る。ｍ.ｐ.＝165〜167℃。工程Ｂ： 工程Ａの生成物(20g、40.5mmol)と濃H₂SO₄(200mL)とを20℃で合わせ、次いで この混合物を０℃に冷却する。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(7.12g 、24.89mmol)をこの混合物に添加し、そして３時間20℃で撹拌する。０℃に冷却 し、追加のジブロモヒダントイン(1.0g、3.5mmol)を添加し、そして20℃で２時 間撹拌する。この混合物を氷(400g)に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を用いて０ ℃で塩基性化し、そして得られた固体を濾過によって収集する。この固体を水(3 00mL)で洗浄し、アセトン(200mL)中でスラリー化し、そして濾過し、19.79g（収 率85.6％）の生成物を得る。工程Ｃ： Ｆｅやすりくず（filing）(25g、447mmol)、CaCl₂(10g、90mmol)、および90:1 0ＥｔＯＨ／水（700mL）中での工程Ｂの生成物(20ｇ、34.19mmol)の懸 過し、そして濾過ケーキを熱ＥｔＯＨ(２×200mL)で洗浄する。濾液と洗浄液と を合わせ、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。残渣をCH₂Cl₂(600mL)で抽 出し、水(300mL)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして減圧下 で残渣となるまで濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc／CH₂ Cl₂）して、11.4g（収率60％）の生成物を得る。工程Ｄ： 工程Ｃの生成物(20ｇ、35.9mmol)を、−10℃で、ＮａＮＯ₂(８ｇ，116mmol)の 濃HCl(120mL)水溶液にゆっくりと（分割して）添加する。得られた混合物を０℃ で２時間撹拌し、次いで50％Ｈ₃ＰＯ₂(150mL、1.44mole)を０℃で１時間かけて ゆっくりと添加（滴下）する。０℃で３時間撹拌し、次いで氷(600g)に注ぎ、そ して濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂(2×300mL)で抽出し、この 抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃 縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、25％EtOAc／ヘキサン）して 、13.67g（収率70％）の生成物を得る。工程Ｅ： 工程Ｄの生成物(6.8g、12.59mmol)と濃ＨＣｌ（水溶液）(100mL)とを合わせ、 そして85℃で一晩撹拌する。この混合物を冷却し、氷(300g)に注ぎ、そして濃Ｎ Ｈ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂(2×300mL)で抽出し、そしてこの抽 出物をＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮し、 クロマトグラフ（シリカゲル、10％ＭｅＯＨ／EtOAc＋２％ＮＨ₄ＯＨ（水溶液） ）して、5.4g（収率92％）の表題化合物を得る。調製実施例８ ［ラセミ体ならびに(+)-および(-)-エナンチオマー］工程Ａ： 調製実施例７の工程Ｄの生成物の16.6g(0.03mol)を、CH₃CNおよび水の3:1溶液 （212.65mL CH₃CNおよび70.8mLの水）と合わせ、そして得られるスラリーを室温 にて一晩撹拌する。32.833g（0.153mol）のNaIO₄次いで0.31g（2.30mmol）のRuO₂ を添加し、そして室温にて撹拌する（RuOの添加は、発熱反応を伴い、そして温 度は、20℃〜30℃に上昇する）。混合物を1.3時間撹拌し（温度は約30分後25℃ まで戻った）、次いで濾過して固体を取り出し、そしてCH₂Cl₂で固体を洗浄する 。濾液を真空下で残渣まで濃縮し、そして残渣をCH₂Cl₂に溶解する。不溶性固体 を濾過して取り出し、そしてCH₂Cl₂で固体を洗浄する。濾液を水で洗浄し、約20 0mLの容量に濃縮し、そして漂白剤で、次いで水で洗浄する。6N HCl（水性）で 抽出する。水性抽出物を０℃に冷却し、そして50％NaOH（水性）をゆっくり添加 して温度を＜30℃に保ちながらpH＝4に調節する。CH₂Cl₂で２回抽出し、MgSO₄で 乾燥し、そして真空下で残渣まで濃縮する。20mLのEtOH中で残渣をスラリーにし 、そして０℃まで冷却する。濾過によって得られる固体を集め、そして真空下で 固体を乾燥して7.95gの生成物を得る。工程Ｂ： 工程Ａの生成物の21.58g(53.75mmol)およびEtOHとトルエンとの無水1:1混合物 500mLを合わせ、1.43g（37.8mmol）のNaBH₄を添加し、そして混合物を10分間還 流で加熱する。混合物を０℃に冷却し、100mLの水を添加し、次いで温度を＜10 ℃に保ちながら1M HCl（水性）でpH＝4〜5に調節する。250mLのEtOAcを添加し、 そして層を分離する。有機層をブラインで洗浄し（３×50mL）、次いでNa₂SO₄で 乾燥させる。真空下で残渣（24.01g）にまで濃縮し、そして残渣をクロマトグラ フにかけて（シリカゲル、30％ヘキサン／CH₂Cl₂）生成物を得る。不純な画分を 再クロマトグラフィーによって精製する。合計18.57gの生成物を得る。工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の18.57g（46.02mmol）および500mLのCHCl₃を合わせ、次いで6 .70mL（91.2mmol）のSOCl₂を添加し、そして混合物を室温にて４時間撹拌する。 800mLのTHF中のピペラジン(35.6g(0.413mol))の溶液を５分かけて添加し、そし て混合物を室温にて１時間撹拌する。混合物を還流で一晩加熱し、次いで室温ま で冷却し、そして混合物を1LのCH₂Cl₂で希釈する。水（５×200mL）で洗浄し、 そして水性洗浄液をCHCl₃（３×100mL）で抽出する。有機溶液のすべてを合わせ 、ブライン（３×200mL）で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。真空下で残渣ま で濃縮し、そしてクロマトグラフにかけて（シリカゲル、５％、7.5％、10％MeO H／CH₂Cl₂+NH₄OHのグラジエント）ラセミ混合物として18.49gの表題の化合物を 得る。工程Ｄ−エナンチオマーの分離： 工程Ｃのラセミの表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpack AD，5cm×50cmカラム，流速100mL/分，20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルア ミン）によって分離して、9.14gの(+)-エナンチオマーおよび9.30gの(-)-エナン チオマーを得る。調製実施例９ ［ラセミ体ならびに(+)-および(-)-エナンチオマー］工程Ａ： 13g(33.3mmol)の調製実施例７からの表題化合物と300mLのトルエンを20℃で合 わせ、次いで、32.5mL(32.5mmol)の１Ｍ DIBALトルエン溶液を添加する。混合物 を１時間加熱還流し、20℃まで冷却し、さらに32.5mLの１Ｍ DIBAL溶液を添加し 、そして１時間加熱還流する。混合物を20℃まで冷却し、そして400gの氷、500m LのEtOAcおよび300mLの10％NaOH(水性)の混合物中に注ぎ込む。水層をCH₂Cl₂（ ３×200mL）で抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥し、次いで、残渣まで減圧濃縮する 。クロマトグラフ(シリカゲル、12％MeOH/CH₂Cl₂＋４％NH₄OH)して、10.4gの表 題化合物をラセミ体として得る。工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー(Chiralpack AD ，５cm×50cmカラム、５％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを用いる)によ り分離して、表題化合物の(+)-エナンチオマーおよび(-)-エナンチオマーを得る 。 調製実施例10．1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン 工程Ａ：1,1-ジメチルエチル4-[[[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベ ンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]カルボニル] メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート 3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(1-ピペラジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン（3g、7.6mmol）、1-N-tert-ブトキシカルボニルピペ リジニル-4-酢酸（2.42g、9.9mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル カルボジイミド塩酸塩（1.9g、9.9mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1. 34g、9.9mmol）および4-メチルモルホリン（1.092mL、9.9mmol）を、無水DMF（1 00mL）に溶解し、そして混合物をアルゴン下24時間25℃で攪拌した。溶液をエバ ポレートして乾燥し、残渣をジクロロメタン中に取り出し、水性飽和炭酸水素ナ トリム、水で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥した。混合物を濾過し、エバポレート して乾燥した。溶出液として２％(メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを 用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た（収量：4.72 g；100％）。 工程Ｂ：1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1, 2-b]ピリジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン 上記工程Ａからの表題化合物(4.61g)(7.5mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、 ジオキサン溶液(100mL)中10％(v/v)濃H₂SO₄を添加した。混合物を25℃で２時間 攪拌し、次いで、水性濃NaOHで塩基性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し 、後者を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。生 成物を、溶出液として10％（メタノール中10％濃NH₄OH)ジクロロメタンを用いて シリカゲルのクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収量：2.86g；74％） 。アッセイ 1．インビトロ酵素アッセイ：FPT IC₅₀(ファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ)を、WO/10515またはWO95/10516に開示 された方法で決定する。このデータは、本発明の化合物が、部分的に精製された ラット脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)によるRas-CVLSファ ルネシル化のインヒビターであることを示す。このデータはまた、部分的に精製 されたラット脳FPTによるRas-CVLSファルネシル化の強力な(IC₅₀＜10μM)インヒ ビターと見なされ得る本発明の化合物が存在することを示す。 2．セルに基づくアッセイ：COS IC₅₀値は、RasプロセシングのCOS細胞活性阻 害を表し、そしてWO/10515またはWO95/10516に開示の方法で決定される。 本発明で記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬 学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の 製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤が包含さ れる。散剤および錠剤は、約5％から約70％の活性成分を含み得る。適切な固体 キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ グネシウム、タルク、砂糖、乳糖である。錠剤、散剤、カシェおよびカプセルは 、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。 坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターのよ うな低融点ワックスをまず溶融し、そして攪拌して活性成分をその中に均一に分 散させる。次に溶融した均一混合物を都合の良いサイズの型に注ぎ入れ、冷やし て固形化する。 液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が包含される。例として 、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。 液体形態製剤はまた経鼻投与のための溶液を包含し得る。 吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、これ は不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。 また、使用の直前に液体形態の製剤に変換されることを意図した、経口または 非経口投与のいずれかのための固体形態の製剤も包含される。このような液体形 態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。 本発明の化合物はまた経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロー ション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のた め当該分野で従来からあるようなマトリクスまたはレザーバータイプの経皮パッ チに含まれ得る。 好ましくは、化合物は経口投与される。 好ましくは、薬学的製剤は単位投薬形態である。このような形態において、製 剤は適切な量(例えば所望の目的に到達する有効量)の活性成分を含む単位投薬量 にさらに分割される。 製剤の単位投薬量中の活性化合物の量は、個別の適用に応じて、約0.1mgから1 000mgまで変化または調節され得、より好ましくは約1mgから300mgである。 使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される症状の重篤度に応じ て変化し得る。個別の状況に対する適切な投薬量の決定は当業者の範囲内である 。一般に、処置は、化合物の至適投薬量より少ない比較的少量の投薬量から開始 される。その後、その状況下での最適な効果が達成されるまで投薬量を少しずつ 増やす。利便には、所望であれば一日分の投薬量を部分に分けてその日の内に投 与し得る。 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、看 護する臨床医が患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重篤度 のような因子を考慮してなす判断に従って、調節される。典型的な推奨される投 薬療法は、腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で10mg〜2000mg／日、好 ましくは10mg〜1000mg／日を、2回から4回に分けて投薬する。化合物はこの投薬 範囲内で投与した場合、非毒性である。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。本発明の範囲のう ちその薬学的組成物に関する局面は、これらの提供される実施例に限定されない 。 薬学的投薬形態の例 実施例A−錠剤 製造方法 成分1および2を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。混合物を成分3と共 に顆粒にする。必要ならば、湿った顆粒を粗いふるい(例えば、1／4インチ、0.6 3cm)を通して、ミリングする。湿った顆粒を乾燥する。必要ならば乾燥顆粒をふ るいにかけ、そして成分4と混ぜ合わせて、10〜15分間混合する。成分5を加え、 そして1〜3分間混合する。適切な錠剤成型器で、混合物を適当なサイズに圧縮し 、秤量する。実施例Ｂ−カプセル 製造方法 成分1、2および3を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。成分4を加え、 そして1〜3分間混合する。適切なカプセル製造器で混合物を2ピースの固いゼラ チンカプセル中に充填する。 本発明を上記特定の実施態様と組み合わせて記載したが、その多くの変更、改 変およびバリエーションが当業者に明らかである。このような変更、改変および バリエーションは、本発明の思想および範囲内に入ることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） //(Ｃ０７Ｄ 401/12 (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:58 211:58 221:16） 221:16） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物： またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、 ここで： Ａは、ＮまたはＮ-オキシドを表す； Ｘは、ＸがNもしくはCHである場合、実線で表されるような炭素原子11への単 結合が存在するか；またはＸがCである場合、実線および点線で表されるような 炭素原子11への二重結合が存在するような、N、CHまたはCを表す； Ｘ¹およびＸ²は、独立して、ブロモまたはクロロから選択され、そして、Ｘ³ およびＸ⁴は、独立して、水素、ブロモまたはクロロから選択されるが、ただし 、Ｘ³およびＸ⁴の少なくとも一方が水素である； Ｙ¹およびＹ²は、独立して、水素またはアルキルから選択される； Ｚは=Oまたは=Sである； Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して、水素、-CF₃、-COR¹⁰、アルキル またはアリールを表し、そしてさらにここでＲ⁵はＲ⁶と合わさって、=Oもしくは =Sを表し得、および/またはＲ⁷はＲ⁸と合わさって、=Oもしくは=Sを表し得る； Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリー ル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルア ルキルを表すが、ただし、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、両方ともが水素であることはない ； ｖは、０、１、２または３であり；そして ｗは、０または１である。 ２．炭素原子11に単結合が存在し、ＸがCHであり、Ｚが=Oであり、そしてＲ⁵、 Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｘ¹がブロモであり、Ｘ²がクロロであり、Ｘ³がブロモであり、そしてＸ⁴が 水素である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｚが=Oであり；ｖが１であり、ｗが１であり、そしてＹ¹およびＹ²が水素で ある、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が、独立して、水素、アルキル、アリールおよびヘテロシク ロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が両方とも水素であるこ とはない、請求項４に記載の化合物。 ６．請求項４に記載の化合物であって、前記アルキル基が、-OR¹⁰、アルコキシ 、-OCOR¹⁰、-CONR¹⁰R¹²または-COOR¹⁰で置換され、ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²が、 独立して、水素、アルキルまたはアルコキシから選択され；前記アリール基がア ルコキシで置換され；そして前記ヘテロシクロアルキル基が-COOR¹⁰で置換され 、ここでR¹⁰が水素またはアルキルである、化合物。 ７．請求項１に記載の化合物であって、炭素原子11に単結合が存在し、ＸがCHで あり、Ｚが=Oであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素であり、Ｘ¹がブロモであ り、Ｘ²がクロロであり、Ｘ³がブロモであり、そしてＸ⁴が水素であり、ｖが１ であり、ｗが１であり、そしてＹ¹およびＹ²が水素であり、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が、 独立して、水素、アルキル、アリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され 、ここで該アルキル基が、-OR¹⁰、アルコキシ、-OCOR¹⁰、-CONR¹⁰R¹²または-COO R¹⁰で置換され、ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²が、独立して、水素、アルキルまたは アルコキシから選択され；該アリール基がアルコキシで置換され；該ヘテロシク ロアルキル基が-COOR¹⁰で置換され、ここで、Ｒ¹⁰が水素またはアルキルである が、ただし、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が両方とも水素であることはない、化合物。 ８．実施例１〜１６の表題化合物のいずれかから選択される、請求項１に記載の 化合物。 ９．実施例３、４、６、７、11、12および13の表題化合物のいずれかから選択さ れる、請求項１に記載の化合物。 １０．薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、有効量の請求項１に記載の 化合物を含有する、細胞の異常増殖を阻害する薬学的組成物。 １１．有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、細胞の異常 増殖を阻害する方法。 １２．前記阻害される細胞が、活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞であ る、請求項１１に記載の方法。 １３．請求項１１に記載の方法であって、前記阻害される細胞が、膵臓腫瘍細胞 、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腺腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍 細胞、表皮癌腫腫瘍細胞、膀胱癌腫腫瘍細胞または前立腺腫瘍細胞、乳癌細胞ま たは結腸腫瘍細胞である、方法。 １４．前記細胞の異常増殖の阻害が、rasファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼの阻害により起こる、請求項１１に記載の方法。 １５．前記阻害が腫瘍細胞のものであり、Rasタンパク質が、Ras遺伝子以外の遺 伝子における発癌性変異の結果として活性化される、請求項１１に記載の方法。