JP2002504151A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの新規アミノオキシアミド三環式インヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規なアミノオキシアミド三環式化合物および薬学的組成物が開示され、これらは、酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターである。Ras機能の阻害、それゆえ細胞の異常増殖を阻害する方法もまた開示される。本方法は、新規なアミノオキシアミド三環式化合物を生物系に投与する工程を包含する。特に、本方法は、哺乳動物(例えば、ヒト)において、細胞の異常増殖を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの 新規アミノオキシアミド三環式インヒビター背景 特許協力条約(PCT)下の特許出願WO95／00497（1995年１月５日公開）は、酵素 であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FTase)およびオンコジーン タンパク質Rasのファルネシル化を阻害する化合物を記載する。オンコジーンは しばしば、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激へと導くシグナル伝達経路のタン パク質成分をコードする。培養細胞中のオンコジーン発現により、細胞形質転換 が導かれる。このことは、細胞が軟寒天中で増殖する能力、および細胞が、非形 質転換細胞では示される接触阻止を示さずに、稠密な細胞増殖巣として増殖する ことによって特徴づけられる。特定のオンコジーンの変異および／または過剰発 現はしばしばヒトの癌に関係する。 形質転換能力を獲得するためには、Rasオンコタンパク質の前駆体は、カルボ キシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基のファルネシル化を受け なければならない。従って、この改変を触媒する酵素であるファルネシルタンパ ク質トランスフェラーゼのインヒビターが、Rasが形質転換に寄与する腫瘍のた めの抗ガン剤として提案されている。変異したオンコジーン形態のRasはしばし ば多くのヒトの癌中で見いだされ、最も著しくは、50％を越える結腸および膵臓 の癌腫において見いだされる(Kohlら、Science、260巻、1834から1837、1993)。 現在、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して関 心が寄せられているので、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に 有用な、さらなる化合物は当該分野に対する歓迎すべき寄与となる。本発明によ ってこのような寄与が提供される。発明の要旨 本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻 害は今までに報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用 いるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害方法を提供する。この化 合物は、(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力 に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩを阻害しない ；(ii)ファルネシルアクセプターである形質転換Rasの形態によって誘導される 表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターとな った形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックしない；(ii i)ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブロックするが 、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなったRasの細胞内プロセシン グをブロックしない；および(iv)形質転換Rasによって誘導される培養中の異常 細胞増殖をブロックする。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって細胞(形質転換細 胞を包含する)の異常増殖を阻害するための方法を提供する。細胞の異常増殖と は正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻止の欠如)。こ れは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫 瘍細胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性 化された腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性お よび悪性の細胞。 本発明の方法で有用な化合物は、以下の式1.0によって表される： またはこの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、ここで： Ａは、ＮまたはＮ-オキシドを表す； Ｘは、ＸがNもしくはCHである場合、実線で表されるような炭素原子11への単 結合が存在するか；またはＸがCである場合、実線および点線で表されるような 炭素原子11への二重結合が存在するような、N、CHまたはCを表す； Ｘ¹およびＸ²は、独立して、ブロモ、ヨードまたはクロロから選択される； Ｘ³およびＸ⁴は、独立して、ブロモ、ヨード、クロロまたは水素から選択され るが、ただし、Ｘ³またはＸ⁴のうち一方のみが水素である； Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、 または-CONR⁴⁰R⁴¹を表し、ここで、R⁴⁰およびR⁴¹は、独立して、水素、アルキル 、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘ テロシクロアルキルアルキルを表し、そしてさらにここで、Ｒ⁵はＲ⁶と一緒にな って=Oもしくは=Sを表し得、および/またはＲ⁷はＲ⁸と一緒になって、＝Ｏもし くは=Sを表し得る； ｖは、１、２、３、４、５または６である； Ｚは、-NR¹⁹R²⁰または-N=CR¹⁹R²⁰を表し；ここで Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ア ラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル 、-CONR¹⁰R¹²、-COOR¹⁰、-COR¹⁰、-SO₂R¹⁰および-SO₂NR¹⁰R¹²から選択される か、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアル キル環を形成し得、ここで Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ア ラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルア ルキルから選択される。 好ましくは、化合物(1.0)において、炭素原子11に単結合が存在し；ＸはCHで あり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、水素であり；Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、ブロモ またはクロロであり、かつＸ⁴は水素であり；ｖは１または２であり；そして Ｚは、-NR¹⁹R²⁰または-N=CR¹⁹R²⁰であり、ここで、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して 、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR¹⁰もしくは-COOR¹⁰（ここ で、Ｒ¹⁰は、水素もしくはアルキルである）から選択されるか、またはＲ¹⁹およ びＲ²⁰は一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成 する。Ｒ²⁰がアリールである場合、このアリール環上の任意の置換基は、アルコ キシ、ヒドロキシまたはハロであり得る。Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が一緒になって、シク ロアルキル環を形成する場合、このシクロアルキル環上の任意の置換基は、ヘテ ロシクロアルキルである。好ましい化合物には、実施例１、２、４、６、10、11 、12、13、14および15の化合物が挙げられる。 別の実施態様において、本発明は、細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組 成物に関し、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、有効 量の化合物(1.0)を含有する。 別の実施態様において、本発明は、細胞(形質転換細胞を含む)の異常増殖を阻 害するための方法に関し、この方法は、有効量の化合物(1.0)をこのような処置 を必要としている哺乳動物(例えば、ヒト)に投与する工程を包含する。細胞の異 常増殖とは、正常な調節機構とは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害の欠如） をいう。これには、以下の異常増殖が挙げられる：(１)活性化Rasオンコジーン を発現する腫瘍細胞(腫瘍)；(２)Rasタンパク質を別の遺伝子におけるオンコジ ーン変異の結果として活性化する腫瘍細胞；(３)異常なRas活性化が発生する他 の増殖性疾患の良性および悪性細胞、および(４)Rasタンパク質以外の機構によ って活性化される良性または悪性細胞。理論によって拘束されることは望まない が、これらの化合物は、Ｇタンパク質イソプレニル化を遮断する（従って、これ らを増殖性疾患(例えば、腫瘍増殖およびガン)の処置において有用にする）こと によるＧタンパク質(例えば、ras p21)機能の阻害、またはrasファルネシルタン パク質トランスフェラーゼの阻害(従って、これらをras形質転換細胞に対しての その抗増殖活性について有用にする)のいずれかを介して機能し得ると考えられ ている。 阻害されるべき細胞は、活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞であり得 る。例えば、阻害され得る細胞のタイプには、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性 白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腺腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細 胞、膀胱癌腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、乳癌(breast tumor)細胞または結腸腫瘍 細胞が挙げられる。また、化合物(1.0)を用いた処置による細胞の異常増殖の阻 害は、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することによるも のでもあり得る。阻害は、腫瘍細胞のものでもあり得、ここで、Rasタンパク質 は、Ras遺伝子以外の遺伝子におけるオンコジーン変異の結果として活性化され る。あるいは、化合物(1.0)は、Rasタンパク質以外のタンパク質によって活性化 される腫瘍細胞を阻害し得る。 本発明はまた、腫瘍増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、その ような処置を必要とする哺乳動物(例えばヒト)に、有効量の化合物(1.0)を投与 することによってなされる。特に本発明は、上記化合物の有効量を投与すること によって活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供す る。阻害され得る腫瘍の例としては、肺癌(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば膵臓 癌(例えば外分泌性膵臓癌など))、結腸癌(例えば結腸直腸癌(例えば結腸腺癌お よび結腸腺腫など))、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾 胞腫瘍、脊髄形成異常症候群(MDS)、膀胱癌、前立腺癌、乳癌および表皮癌が挙 げられるが、これらに限定されない。 本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害するための方法を提 供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発癌性変異の結果 として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって発癌性形態に 活性化されているのではない)。この阻害は、本明細書に記載のＮ置換尿素化合 物(1.0)の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に投与 することによって達成される。例えば、良性の増殖性異常である神経線維腫症、 または変異またはチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、neu、src、abl、lck およびfyn)の過剰発現によってRasが活性化される腫瘍が、Ｎ置換尿素化合物(1. 0)によって阻害され得る。 別の実施態様において、本発明は、有効量の化合物(1.0)を哺乳動物、特にヒ トに投与することによって、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼお よびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する方法に関する。フ ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための、本発明の化合物の 患者への投与は、上記の癌の処置に有用である。発明の詳細な説明 本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り下記のように定義される ： M⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表す； MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す； Bu-はブチルを表す； Et-はエチルを表す； Me-はメチルを表す； Ph-はフェニルを表す； ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは を表す； 1-メチル−テトラゾール-5-イルチオは を表す； アルキル-(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部 分を包含する)-は、直鎖および分枝の炭素鎖を表し、1個から20個の炭素原子、 好ましくは1個から6個の炭素原子を含む；例えば、メチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、n-ブチル、ｔ-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルな どである；ここで上記アルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個また はそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアル キル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシク ロ アルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰ 、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰ 、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は独立して、水素、アルキ ル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは ヘテロシクロアルキルアルキルであり得る； アルケニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素二重結 合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素 原子、そして最も好ましくは3個から6個の炭素原子を含む；ここで上記アルケニ ル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換 され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、 シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、 ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-S R¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰； アルコキシは、炭素原子が1個から20個のアルキル部分が隣接の構造元素に酸 素原子を介して共有結合したものであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ キシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどである；ここで上記アルコキシ基 は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換さ れ得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(= O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、 -NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂ 、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰； ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである； アリール(アラルキルのアリール部分を包含する)-は、6個から15個の炭素原子 を含み、そして少なくとも1つの芳香環を有する炭素環式基を表す(例えばアリー ルはフェニルである)；ここで上記アリール基は任意に、アリール、シクロアル キル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そして上記ア リール基および／または上記縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子お よび窒素原子は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記 の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-C F₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテ ロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-S R¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰また は-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである ； アラルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、アルキル部分 の1つ以上の水素原子が1つ以上のアリール基で置換されているものを表す；上記 アラルキル基は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記 の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-C F₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテ ロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-S R¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰また は-COOR¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は先に定義したとおりである）； アリールオキシ-は、上記で定義されるアリール基を表し、ここで上記アリー ル基は、酸素原子を介して隣接構造元素に共有結合しており（例えば、フェノキ シ）、ここで上記アリール基は、必要に応じて、アリール、シクロアリール、ヘ テロアリールまたはヘテロシクロアリール環と縮合され得；そしてここで、上記 アリールオキシ基および/または上記縮合環の任意の利用可能な置換可能炭素お よび窒素原子は、必要に応じてかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上 の以下の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シア ノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル 、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰ 、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰ または-COOR¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は先に定義したとおりである）； シクロアルキル-は、直鎖および分枝の飽和炭素環式環で3個から20個の炭素原 子、好ましくは3個から7個の炭素原子を含むものを表す；ここで上記シクロアル キル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置 換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキ シ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー ル、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NH SO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR^{1 0} ；ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである； シクロアルキルアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、 アルキル部分の1つ以上の水素原子が1つ以上のシクロアルキル基で置換されてい るものを表す；ここで上記シクロアルキルアルキル基は任意にかつ独立して、１ 個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、ア リール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰ 、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂ NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²C OR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、 本明細書中上記で定義した通りである； ハロ-は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す； ヘテロアルキル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で、1個から20個の炭素原子、好 ましくは1個から6個の炭素原子を含み、-O-、-S-および-N-から選択される1個か ら3個のヘテロ原子が間に挿入されているものを表す；ここで上記ヘテロアルキ ル鎖中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、任意にかつ独 立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、ア ルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキ シ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂ R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R^{1 2} 、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰およ びＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである； ヘテロアリール-は、O、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子 を有する環式基を表し、上記ヘテロ原子は炭素環式環構造の間に挿入され、そし て芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化パイ電子を有し、この芳香族ヘテ ロ環式基は2個から14個の炭素原子を含む。ここで上記ヘテロアリール基は、任 意に1つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ アルキル環と縮合し得；そしてここで上記ヘテロアリール基および／または上記 縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子または窒素原子は、任意にかつ 独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、 アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオ キシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHS O₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-C0NR¹⁰ R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰お よびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである。 ヘテロアリール基の例には、例えば、フラニル、イミダゾイル、ピリミジニル 、トリアゾリル、2-、3-または4-ピリジルあるいは2-、3-または4-ピリジルN-オ キシドを含み得、ここでピリジルN-オキシドは： として表され得る。 ヘテロアリールアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、1 つ以上の水素原子が1つ以上のヘテロアリール基で置換されているものを表す； ここで上記ヘテロアリールアルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個 またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロ アルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロ シクロアルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰ 、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、 -OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記 で定義した通りである； ヘテロシクロアルキル-は、飽和の直鎖または分枝の炭素環式環で、3個から15 個の炭素原子、好ましくは4個から6個の炭素原子を含み、この炭素環式環に-O- 、-S-および-N-から選択される1個から3個のヘテロ原子が挿入されているものを 表す；この環は任意に、環に芳香族特性を与えない1個または2個の不飽和結合を 含み得る；そしてここで環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素 原 子は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換 され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ (=O)、アリールオキシ、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール 、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂ 、-NO₂、-CONR¹⁰R¹²、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰( ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、先に定義されたとおりである）。ヘテロシクロアル キル基の例には、2-または3-テトラヒドロフラニル、2-または3-テトラヒドロチ エニル、1-、2-、3-または4-ピペリジニル、2-または3-ピロリジニル、1-、2-ま たは3-ピペリジニル、2-または4-ジオキサニル、モルホリニル、 を含み得、ここでR¹は先に定義され、そしてtは0、1または2である； ヘテロシクロアルキルアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であ って、1つ以上の水素原子が1つ以上のヘテロシクロアルキル基で置換されている ものを表す；この環は任意に、環に芳香族特性を与えない1個または2個の不飽和 結合を含み得る；ここで上記ヘテロシクロアルキルアルキル基は任意にかつ独立 して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アル キル、アリール、シクロアルキル、シアノ、-CF₃、オキシ(=O)、アリールオキシ 、-OR¹⁰、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NR¹⁰R¹²、-NHSO₂R^{1 0} 、-SO₂NH₂、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰R¹² 、-NR¹²COR¹⁰、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹⁰または-COOR¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰および Ｒ¹²は、先に定義されたとおりである）； 本明細書において、以下の溶媒および試薬は下記の略称によって表記する：テ トラヒドロフラン(THF)；エタノール(EtOH)；メタノール(MeOH)；酢酸(HOAcまた はAcOH)；酢酸エチル(EtOAc)；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；トリフルオロ 酢酸(TFA)；無水トリフルオロ酢酸(TFAA)；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HO BT)；m-クロロ過安息香酸(MCPBA)；トリエチルアミン(Et₃N)；ジエチルエーテル (Et₂O)；クロロギ酸エチル(ClCO₂Et)；1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル カルボジイミド塩酸塩(DEC)；およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)。 置換基X¹、X²、X³およびX⁴の位置の参照は、番号付けされた環構造に基づく； 本発明の特定の化合物は異なる立体異性体形態(例えば、エナンチオマー、ジ アステレオ異性体およびアトロプ異性体)で存在し得る。本発明はこのような立 体異性体のすべての純粋形態および混合物(ラセミ混合物を包含する)の両方を意 図する。例えば、C-11位の炭素原子はSまたはR立体配置を取り得る。 特定の三環式化合物、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシ ル基を有する化合物は性質が酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能 な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシ ウム、アルミニウム、金および銀の塩が包含され得る。また、薬学的に受容可能 なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、 N-メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。 特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形 成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基 のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適 した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は 遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成するこ とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa OH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理す ることによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶 媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の 塩は、それ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に関して同等であ る。 このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な 塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的に関 して対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。 本発明の化合物は、下記のスキーム１に従って調製され得る： スキーム１ ここで、 Ｘ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｖ、Ｚならびに実線および点線 は、先に定義したとおりである。 スキームIを参照して、式(1.0)の化合物は、三環式アミン化合物(5.0、5.01、 6.0および10.9)と式(2.6)の対応するアミノオキシ酸とを、好ましくはDECまたは DCCのようなカルボジイミドカップリング剤を用いて、プロトン性または非プロ トン性溶媒（例えば、水、DMF、メタノールまたはエタノール）中で、０℃から １00℃の範囲の温度（好ましくは約25℃）で、反応させることによって調製され 得る。反応混合物中におけるアミノオキシ酸(2.6)の量は、三環式アミン化合物( 5.0、5.01，6.0および10.9)１モルあたり１〜10モルの範囲であり得、好ましく は、 等モル量のアミノオキシ酸(2.6)である。１モルのアミノオキシ酸(2.6)あたりお よそ等モル量のカップリング剤が使用され得る。 式(1.0)の化合物は、従来の手順(例えば、有機溶媒を用いた反応混合物の水か らの抽出、有機溶媒のエバポレーション、続いて、シリカゲルまたは他の適切な クロマトグラフ媒体のクロマトグラフィー)を用いて、反応混合物から単離され 得る。あるいは、化合物(1.0)は、水混和性溶媒（例えば、メタノール）に溶解 され得、このメタノール溶液を水に添加して、化合物を沈殿させ、そして沈殿物 を濾過または遠心分離によって単離する。 式(5.0、6.0および10.9)の化合物の(+)-異性体(ここでXはCHである)は、エス テル交換を触媒する酵素を含むプロセスを用いることによって、高いエナンチオ 選択性を有して調製され得る。好ましくは、式(5.0、6.0および10.9)のラセミ化 合物(ここでXはＣであり、二重結合が存在し、そしてX³はHでない)を、酵素(例 えば、Toyobo LIP-300)およびアシル化剤(例えば、トリフルオロエチル(trifluo roethly)イソブチレート)と反応させる；次いで、得られる(+)-アミドを加水分 解(例えばH₂SO₄のような酸と還流することにより)して、対応する光学的に富化 された(+)-異性体(ここでＸはCHであり、そしてＲ³はHでない)を得る。あるいは 、まず、式(5.0、6.0および10.9)のラセミ化合物(ここでXはCであり、二重結合 が存在し、そしてＲ³はHでない)は、対応する式(5.0、6.0および10.9)のラセミ 化合物(ここでXはCHである)に還元され、次いで酵素(Toyobo LIP-300)および上 記のようなアシル化剤で処理されて、(+)-アミドを得、これを加水分解して光学 的に富化された(+)-異性体を得る。 本発明の化合物およびその調製出発物質を、以下の実施例によって例示する。 これは、本開示の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。 実施例１ (+)-N-[2-[4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5, 6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル))-1-ピペリジニル]-2-オキソエト キシ]ベンズアミド 調製実施例３の(+)異性体（0.2g、0.43mmol）を３mLのDMFに溶解し、室温で攪 拌し、そして0.056g（0.55mmol）の4-メチルモルホリン、0.106g（0.55mmol）の DEC、0.75g（0.55mmol）のHOBTおよび0.108g（0.55mmol）のN-ベンゾイルアミノ オキシ酢酸(Salor)を添加する。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、残渣ま で減圧濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配する。有機相を炭酸水素ナトリウム 水溶液、次いでブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、そして残渣まで減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフで、ジ クロロメタン（アンモニアで飽和）-メタノール(95％〜５％)で溶出して、表題 化合物(0.2g)を白色固体として得る。M.p.＝212℃〜222℃、質量スペクトル：MH +＝647。[α]_D ^{24.6 ℃}＝+44.2°、ｃ＝0.08、メタノール。 実施例２ (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)]-1-[[[(1-メチルエチリデン)アミノ]オ キシ]アセチル]ピペリジン 表題化合物を、調製実施例11のカルボン酸をN-ベンゾイルアミノオキシ酢酸の 代わりに使用する以外は、実施例１に記載したものと基本的に同じ手順に従って 調製して、表題化合物を得る。mp＝98℃。 実施例３ (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル))-1-[[[(1-(4-メトキシフェニル)エチリ デン]アミノ]オキシ]アセチル]ピペリジン 表題化合物を、4-メトキシフェニル−エチリデンアミノオキシ酢酸をN-ベンゾ イルアミノオキシ酢酸の代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したもの と基本的に同じ手順に従って調製して、表題化合物を得る。mp＝101〜108(d)℃ 。 実施例４ (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-[3-[[(1-メチルエチリデン]アミノ]オ キシ]-1-オキソプロピル]ピペリジン、0.17水和物 表題化合物を、調製実施例12のカルボン酸をN-ベンゾイルアミノオキシ酢酸の 代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したものと基本的に同じ手順に従 って調製して、表題化合物を得る。mp＝90〜98℃。 実施例５ (+)-1,1-ジメチルエチル-N-[2-[4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジ ヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジ ニル]-2-オキソエトキシ]カーバメート、0.4水和物 表題化合物を、調製実施例19のカルボン酸をN-ベンゾイルアミノオキシ酢酸の 代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したものと基本的に同じ手順に従 って調製して、表題化合物を得る。mp＝137〜141℃。 実施例６ (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-[[[(E)-4-ピリジニルメチレン)アミノ ]オキシ]アセチル]ピペリジンN1-オキシド 表題化合物を、調製実施例13のカルボン酸をN-ベンゾイルアミノオキシ酢酸の 代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したものと基本的に同じ手順に従 って調製して、表題化合物を得る。mp＝128〜140(d)℃。COS(IC₅₀)＝0.69μM。 実施例７ (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-[[[(E)-4-2-ヒドロキシフェニル)メチ レン]アミノ]オキシ]アセチル]ピペリジン 表題化合物を、調製実施例14のカルボン酸をN-ベンゾイルアミノオキシ酢酸の 代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したものと基本的に同じ手順に従 って調製して、表題化合物を得る。mp＝124〜129(d)℃。 実施例８ (+)-1-[[[[(E)-1-(4-クロロフェニル)エチリデン]アミノ]オキシ]ア セチル]-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)ピペリジン 表題化合物を、4-クロロフェニルエチリデンアミノオキシ酢酸をN-ベンゾイル アミノオキシ酢酸の代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したものと基 本的に同じ手順に従って調製して、表題化合物を得る。mp＝120〜129℃。 実施例９ (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-[[[[(E)-1-(2-チエニル)エチリデン] アミノ]オキシ]アセチル]ピペリジン 表題化合物を、2-チエニルエチリデンアミノオキシ酢酸をN-ベンゾイルアミノ オキシ酢酸の代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したものと基本的に 同じ手順に従って調製して、表題化合物を得る。mp＝112〜122(d)℃。 実施例10 (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-[[[[(シクロヘキシリデン]アミノ]]オ キシ]アセチル]ピペリジン 表題化合物を、調製実施例15のカルボン酸をN-ベンゾイルアミノオキシ酢酸の 代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したものと基本的に同じ手順に従 って調製して、表題化合物を得る。mp＝95〜100(d)℃。 実施例11 (+)-4-(3,10−ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シ クロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-[[[[1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカ ン-8-イリデン]アミノ]オキシ]アセチル]ピペリジン 表題化合物を、調製実施例16のカルボン酸をN-ベンゾイルアミノオキシ酢酸の 代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したものと基本的に同じ手順に従 って調製して、表題化合物を得る。mp＝115〜121(d)℃。 実施例12 (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-[[[[(テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリ デン]アミノ]オキシ]アセチル]ピペリジン 表題化合物を、調製実施例17のカルボン酸をN-ベンゾイルアミノオキシ酢酸の 代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したものと基本的に同じ手順に従 って調製して、表題化合物を得る。mp＝119〜128℃。 実施例13 (+)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-[[[[(テトラヒドロ-4H-チオピラン-4- イリデン]アミノ]オキシ]アセチル]ピペリジン 表題化合物を、調製実施例18のカルボン酸をN-ベンゾイルアミノオキシ酢酸の 代わりに使用すること以外は、実施例１に記載したものと基本的に同じ手順に従 って調製して、表題化合物を得る。mp＝117〜123℃。 実施例14．(+)-N-[2-[4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5, 6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキ シ]アセトアミド 0.06g(0.103mmol)の実施例15の生成物を1.5mLのピリジンに溶解し、そして0.0 18g(0.181mmol)の無水酢酸を添加する。１時間後、減圧濃縮して、残渣を酢酸エ チルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配する。有機層を硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧濃縮して、白色固体として生成物を得る。mp＝108〜117(d)℃。 実施例15．(+)-1-[(アミノオキシ)アセチル]-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11- ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)ピペリジン 0.170g(0.264mmol)の実施例５の表題化合物を、HClガスで飽和したジオキサン (10mL)に溶解する。１時間後、減圧濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、 生成物の塩酸塩を白色固体として得る。m.p.＝178〜192(d)℃。出発物質の調製 本発明の化合物の調製に有用な出発物質を、以下の調製実施例により例示する 。これは本開示の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。式(2.6)のア ミノオキシ酸は、当該分野で公知であり、市販されているか、または当該分野で 公知の方法(例えば、J．Med．Chem．(1985)28，1447；Org．Synth．Coll．第III 巻，(1955)，172頁；およびEur．J．Med．Chem．(1994)29，33頁)により、もし くは本明細書中以下で開示される方法(例えば、スキームIVおよびVにおいて)調 製され得る。同様に、DECおよびDCCのようなカルバジイミドカップリング剤は、 周知であり、市販されている。出発物質として使用される三環式化合物(例えば 、化合物(11.0))、無機および有機塩基、ならびにアルコールは、例えば以下に おいて教示されているような当該分野で公知の方法を用いて調製され得る：J.K ．Wongら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第３巻，No.6，1073〜 1078頁，(1993)；米国特許第5,089,496号；同第5,151,423号；同第4,454,143号 ；同第4,355,036号；PCT/US94/11390(WO95/10514)；PCT/US94/11391(WO95/10515 )；PCT/US94/11392(WO95/10516)；Stanley R．SandlerおよびWolf Karo、Organi c Functional Group Preparations、第二版、Academic Press，Inc.，San Diego ，California、第１〜３巻、(1983)、ならびにJ．March，Advanced Organic Che mistry，Reactions & Mechanisms，and Structure、第三版、John Wiley & Sons ，New York，1346頁(1985)を参照のこと。本発明の範囲内の代替機構経路および 類似構造は、当業者に明らかであり得る。 本発明の化合物の調製に用いられる出発物質をスキームIVに示す： スキームIVここで、スキームIVの場合、 Ａ、Ｘ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｚ、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸、Ｖならびに実線および 点線は、本明細書中先に定義したとおりであり；そしてＲ¹⁵は、本明細書中先に 定義したようなＲ¹⁰およびＲ¹²についての値のいずれかを表し得る。 工程Ａ(スキームIV)において、式(10.0)の化合物は、式(11.0)の化合物を、ニ トロ化剤および/または任意のプロトン性もしくは非プロトン性溶媒（本明細書 中前記したような溶媒）を用いて、反応させることによって調製し得る。第１の 手順では、化合物(11.0)を、ほぼ等モル量の硝酸塩(例えば、硝酸カリウム)およ び酸(例えば、硫酸)と、約-20〜+５℃の範囲の温度で反応させる。第２の手順で は、化合物(11.0)を、ほぼ等モル量の硝酸および酸(例えば、硫酸)と、約-20〜+ ５℃の範囲の温度で反応させる。第３の手順では、化合物(11.0)を、約２当量の トリフルオロメタンスルホン酸および約１当量の硝酸から構成される混合物を用 いて、溶媒(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸)中で、処理する。第４の手 順では、化合物(11.0)を、約１当量の発煙硝酸および約10当量の無水トリフルオ ロメタンスルホン酸から構成される混合物を用いて、溶媒(例えば、ニトロメタ ン)中で、処理する。第５の手順では、化合物(11.0)を、ニトロニウム塩（例え ば、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム）を用いて、溶媒（例えば、スルホラン ）中で処理する。第６の手順では、化合物(11.0)を、発煙硝酸と、約-20〜+50℃ の範囲の温度で反応させる。 工程Ｂ(スキームIV)において、式(9.0)の化合物を、式(10.0)の化合物を還元 剤と反応させることによって、調製し得る。第１の手順では、化合物(10.0)を、 約10当量の金属(例えば、鉄)と、溶媒(例えば、エタノール)中、塩（例えば、塩 化カルシウム）の存在下、約０〜+80℃の範囲の温度で、反応させ得る。第２の 手順では、化合物(10.0)を、約10当量の金属(例えば、亜鉛)と、溶媒(例えば、 エタノール)中、酸(例えば、酢酸)の存在下、約０〜+80℃の範囲の温度で、反応 させ得る。第３の手順では、化合物(10.0)を、約５当量の塩化第一スズ水和物と 、溶媒(例えば、酢酸エチル)中、反応させ得る。第４の手順では、化合物(10.0) を、約10当量の金属(例えば、スズ)と、溶媒(例えば、エタノール)中、酸(例え ば、塩酸)の存在下、反応させ得る。 工程Ｃ(スキームIV)において、式(8.0)の化合物を、式(9.0)の化合物とハロゲ ン化剤とを反応させることによって、調製し得る。第１の工程では、化合物(9.0 )を、過量のハロゲン元素(例えば、臭素)と、適切な溶媒(例えば、酢酸)中、約 ０〜+80℃の範囲の温度で、反応させ得る。第２の手順では、化合物(9.0)を、過 量の鉱酸(例えば、臭化水素)と、適切な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド)中 、約20℃から約135℃の範囲の温度で、反応させ得る。第３の手順では、化合物( 9.0)を、塩(例えば、臭化過臭化ピリジニウム(Pyridinium bromide perbromide) )と、溶媒(例えば、THF)中、約０〜+40℃の温度で、反応させ得る。第５の手順 では、化合物(9.0)を、ハロゲン(例えば、塩素)と、ルイス酸(例えば、塩化鉄(I II))の存在下で、適切な溶媒(ジクロロメタン)中、反応させ得る。 工程Ｄ(スキームIV)において、式(7.0)の化合物を、式(8.0)の化合物と、酸化 剤、続いて還元剤とを反応させることによって、または式(8.0)の化合物と、酸 化剤とを、水素原子供給源の存在下、反応させることによって、調製し得る。第 １の手順では、化合物(8.0)を、ジアゾ化剤(例えば、亜硝酸t-ブチル)と、溶媒 および水素原子供給源(例えば、DMF)中、約０〜+100℃の温度で、反応させ得る 。第２の手順では、化合物(8.0)を、ジアゾ化剤(例えば、亜硝酸ナトリウム)お よび酸(例えば、塩酸)および還元剤(例えば、次亜リン酸)と、約-15〜+50℃の温 度で、反応させ得る。第３の手順において、化合物(8.0)を、ジアゾ化剤(例えば 、亜硝酸ナトリウム)および酸(水性硫酸)と反応させ、続いて、金属(例えば、銅 )で処理し得る。第４の手順では、化合物(8.0)を、ジアゾ化剤(例えば、亜硝酸 ナトリウム)および酸(例えば、フルオロホウ酸(fluoboric acid))と反応させ、 続いて、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)で処理し得る。 工程Ｅ(スキームIV)において、式(6.0)の化合物を、式(7.0)の化合物を加水分 解条件下で反応させることによって調製し得る。第１の手順では、化合物(7.0) を、酸(例えば、塩酸)と、約20〜+90℃の温度で、反応させ得る。第２の手順で は、化合物(7.0)を、塩基(例えば、水性水酸化ナトリウム)と、適切な溶媒(例え ば、エタノール)中、約20〜+90℃の温度で、反応させ得る。第３の手順では、化 合物(7.0)を、求核試薬(例えば、ヒドラジン水和物)と、溶媒(例えば、エタノー ル)中、任意の塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を用いて、約20〜+90℃の温度で 、 反応させ得る。第４の手順では、化合物(7.0)を、塩化シリル(例えば、塩化トリ メチルシリル)と、溶媒(例えば、THFまたはCH₂Cl₂)中、約０℃から還流までの範 囲の温度で、反応させ得る。第５の手順では、化合物(7.0)を、酸(例えば、トリ フルオロ酢酸)と、非プロトン性溶媒(例えば、CH₂Cl₂)中、反応させ得る。 工程Ｆ(スキームIV)において、式(5.0)の化合物(ここで、Ｘ＝ＣＨ)を、式(6. 0)の化合物を還元条件下で反応させることによって調製し得る。化合物(6.0)を 、水素化アルキル金属(例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム)を用いて、溶 媒(例えば、トルエン)中、約０〜+90℃の温度で、反応させ得る。 工程Ｇ(スキームIV)において、式(1.0)の化合物を、本明細書中先にスキームI において記載したような方法を用いて、調製し得る。 工程Ｋ(スキームIV)において、式(6.1)の化合物を、式(5.9)の化合物を、ニト ロ化剤および/または任意のプロトン性もしくは非プロトン性溶媒を用いて、工 程Ａ(スキームIV)に記載した手順に従って、反応させることによって、調製し得 る。 工程Ｌ(スキームIV)において、式(6.2)の化合物を、式(6.1)の化合物を、還元 剤と、工程Ｂ(スキームIV)に記載した手順に従って、反応させることによって、 調製し得る。 工程Ｍ(スキームIV)において、式(6.31)の化合物を、式(6.2)の化合物を、ハ ロゲン化剤と、工程Ｃ(スキームIV)に記載した手順に従って、反応させることに よって、調製し得る。 工程Ｎ(スキームIV)において、式(6.3)の化合物を、式(6.31)の化合物を酸化 剤、続いて還元剤と反応させることによって、または式(6.31)の化合物を酸化剤 と、水素原子供給源の存在下、工程Ｄ(スキームIV)に記載した手順に従って、反 応させることによって、調製し得る。 工程Ｏ(スキームIV)において、式(6.5)の化合物を、式(6.3)の化合物を、水素 化ホウ素ナトリウム(NaBH₄)と、溶媒(例えば、エタノール/トルエン)中、還流条 件下で10分間、または25℃で２時間以上、反応させることによって、調製し得る 。 工程Ｐ(スキームIV)において、式(6.7)の化合物を、式(6.5)の化合物を、SOCl₂ と、溶媒(例えば、CH₂Cl₂)中、約25℃の温度で、約４時間以上、反応させるこ と によって、調製し得る。 工程Ｑ(スキームIV)において、式(5.0)の化合物(ここで、Ｘ＝Ｎ)を、化合物( 6.7)を、過量の式(6.9)のピペラジン化合物と、溶媒(例えば、THF)中、25℃また は還流下、１時間以上反応させることによって、調製し得る。 本発明の化合物を調製するのに使用され得る追加の出発物質を、スキームVに 示す。 スキームV 工程Ａ(スキームV)において、式(10.0)の化合物を、式(11.0)の化合物から、 スキームIV、工程Ａに記載した手順を用いて、調製し得る。 工程ＡＡ(スキームV)において、式(10.3)の化合物を、式(10.0)の化合物を、1 ,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインと、酸(例えば、トリフルオロメタンス ルホン酸、またはスルホン酸)中、約24時間以上、25℃で、反応させることによ って、調製し得る。 工程ＢＢ(スキームV)において、式(10.5)の化合物を、式(10.3)の化合物を、 還元剤を用いて、スキームIV、工程Ｂに教示した手順を用いて、処理することに よって、調製し得る。 工程ＣＣ(スキームV)において、式(10.7)の化合物を、式(10.5)の化合物を、 亜硝酸ナトリウム(NaNO₂)と、水性濃HCl中、約-10℃から０℃の範囲の温度で約 ２時間以上、反応させ、次いで、この反応混合物を、亜リン酸(H₃PO₂)を用いて 、０℃で４時間以上、処理することによって、調製し得る。 工程ＤＤ(スキームV)において、式(10.9)の化合物を、式(10.7)の化合物を、 水性濃HClと、約85℃で約18時間以上、反応させることによって、調製し得る。 化合物(10.9)を、化合物(5.0)および(6.0)ならびにその後のこれらからの中間体 の処理についてスキームIVに記載の同様の手順を用いて反応させ得、式(1.0)の 所望の化合物が得られ得る。 工程ＥＥ(スキームV)において、式(10.8)の化合物を、式(10.7)の化合物を、N aIO₄およびRuO₂と、アセトニトリルおよび水中、約18〜24時間以上25℃で、反応 させることによって、調製し得る。 工程ＦＦ(スキームV)において、式(5.01)の化合物（ここで、Ｘ＝ＣＨ）を、 式(10.9)の化合物を還元条件下反応させることによって、調製し得る。化合物(1 0.9)を、水素化アルキル金属(例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム)と、溶 媒(例えば、トルエン)中、約０〜+90℃の温度で、反応させ得る。 工程ＧＧ(スキームV)において、式(1.0)の化合物を、本明細書中先にスキーム Iに記載したような方法を用いて、調製し得る。 工程ＯＯ(スキームV)において、式(6.51)の化合物を、式(10.8)の化合物を、 水素化ホウ素ナトリウム(NaBH₄)と、溶媒(例えば、エタノール/トルエン)中、還 流条件下で10分間、または25℃で２時間以上、反応させることによって、調製し 得る。 工程ＰＰ(スキームV)において、式(6.71)の化合物を、式(6.51)の化合物を、S OCl₂と、溶媒(例えば、CH₂Cl₂)中、約25℃の温度で約４時間以上、反応させるこ とによって、調製し得る。 工程ＱＱ(スキームV)において、式(5.01)の化合物(ここで、Ｘ＝Ｎ)を、化合 物(6.71)を、過量の式(6.9)のピペラジン化合物と、溶媒(例えば、THF)中、25℃ または還流下、１時間以上、反応させることによって、調製し得る。 スキームVI ここで、ｖ、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、本明細書中先に定義したとおりである。 スキームVIにおいて、式(2.61)のアミノオキシカルボン酸(ここで、Ｚ＝-NR⁹R¹⁰ )を、式(2.1)の化合物を、式(2.2)のアミノアルコールと、プロトン性または 非プロトン性溶媒(例えば、水またはDMF)中、塩基(例えば、水酸化ナトリウムま たは炭酸ナトリウム)を用いて、25〜100℃の温度で、反応させることによって、 調製し得る。あるいは、式(2.61)のアミノオキシカルボン酸を、式(2.63)の化合 物を、必要なＲ⁹基およびＲ¹⁰基を含む適切な試薬と反応させ、所望のＲ⁹および Ｒ¹⁰置換基を得ることによって、調製し得る。例えば、アルキル置換基は、アル キル化剤(例えば、アルキルハライド)を用いて得られ得；アシル置換基は、アシ ル化剤(例えば、アシルハライド)を用いて得られ得；スルホニル置換基は、スル ホン化剤(例えば、スルホニルハライド)を用いて得られ得る。 スキームVIにおいて、化合物(2.63)を、式(2.65)のオキシム化合物を、無機酸 (例えば、塩酸、硫酸、リン酸など)または有機酸(例えば、酢酸)を用いて、25〜 100℃の温度で、加水分解することによって、調製し得る。 スキームVIにおいて、式(2.65)のオキシム化合物（ここで、Ｚ＝-N=CR⁹R¹⁰） を、式(2.1)の臭素化カルボキシ化合物を、オキシム化合物(2.3)と、プロトン性 または非プロトン性溶媒(例えばDMF、ベンゼン、もしくは水)中、塩基(例えば、 水酸化ナトリウムもしくは炭酸ナトリウム)の存在下、０〜100℃の範囲の温度で 、反応させることによって、調製し得る。あるいは、オキシム化合物(2.65)を、 式(2.4)のビニル化合物を、オキシム化合物(2.3)と、アルコール性溶媒(例えば 、エタノール)中、０〜100℃の温度で反応させ、続いて、塩基(OH^-)、例えば、 水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて、０〜100℃の温度で処理する ことによって、調製し得る。あるいは、オキシム化合物(2.65)を、化合物(2.63) を、ピリジンまたはアルコール性溶媒(例えば、エタノール)で、等モル量の対応 するアルデヒドまたはケトン試薬を用いて、処理することによって、調製し得る 。 以下の調製実施例は、本発明の化合物を調製するために選択された出発物質を 例示することを意図している。調製実施例１ 工程Ａ： 15g（38.5mmol）の4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ−11H-ベンゾ[5,6]シ クロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエ ステル（PCT/US94/11392の調製実施例47で教示した）および150mLの濃H₂SO₄を− ５℃にて合わせ、次いで3.89g（38.5mmol）のKNO₃を添加し、そして４時間撹拌 する。混合物を3Lの氷に注ぎ、そして50％NaOH（水性）で塩基性にする。CH₂Cl₂ で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、次いで濾過しそして真空下で残渣まで濃縮する。 残渣をアセトンから再結晶して、6.69gの生成物を得る。工程Ｂ： 工程Ａの生成物の6.69g（13.1mmol）および100mLの85％ EtOH/水を合わせ、次 いで0.66g（5.9mmol）のCaCl₂および6.56g（117.9mmol）のFeを添加し、そして 濾過ケーキを熱EtOHでリンスする。真空下で濾液を濃縮して、7.72gの生成物を 得る。工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の7.70gおよび35mLのHOAcを合わせ、次いでHOAc中のBr₂の溶液 (45mL)を添加し、そして混合物を室温にて一晩撹拌する。300mLの1N NaOH（水性 ）、次いで75mLの50％NaOH（水性）を添加し、そしてEtOAcで抽出する。抽出物 をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフ にかけ（シリカゲル、20％〜30％EtOAc/ヘキサン）、3.47gの生成物を（他の1. 28gの部分精製した生成物とともに）得る。工程Ｄ： 0.557g（5.4mmol）のt-ブチルニトライトおよび3mLのDMFを合わせ、そして混 合物を60℃〜70℃で加熱する。工程Ｃの生成物の2.00g（3.6mmol）および4mLのD MFの混合物をゆっくり添加し（一滴ずつ）、次いで混合物を室温まで冷却する。 40℃でさらに0.64mLのt-ブチルニトライトを添加し、そして混合物を60℃〜70℃ まで0.5時間再加熱する。室温まで冷却し、そして混合物を150mLの水に注ぐ。CH₂ Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。 残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、10％〜20％EtOAc/ヘキサン）、0.74 gの生成物を得る。工程Ｅ： 工程Ｄの生成物の0.70g（1.4mmol）および8mLの濃HCl（水性）を合わせ、そし て混合物を還流で一晩加熱する。30mLの1N NaOH（水性）、次いで5mLの50％NaOH （水性）を添加し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そし て真空下で濃縮して0.59gの表題の化合物を得る。調製実施例２ 調製実施例７からの8.1gの表題化合物のトルエン溶液を調製し、そしてトルエ ン中17.3mLのDIBAL(水素化ジイソブチルアルミニウム)の1M溶液を添加する。混 合物を還流で加熱し、そしてさらに21mLの1M DIBAL/トルエン溶液を40分間かけ てゆっくり添加する（一滴ずつ）。反応混合物を約０℃まで冷却し、そして700m Lの1M HCl（水性）を添加する。有機相を分離しそして捨てる。水相をCH₂Cl₂で 洗浄し、抽出物を捨て、次いで50％NaOH（水性）を添加することによって水相を 塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で濃 縮して7.30gの表題化合物を得、これはエナンチオマーのラセミ混合物である。調製実施例３−エナンチオマーの分離： 調製実施例１のラセミ表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiral pack AD，5cm×50cmカラム、20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用 する）によって分離して、表題化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。あ るいは、エナンチオマーをまた、アミノ酸(例えば、N-アセチルフェニルアラニ ン)を用いて結晶化することによって、分離し得る。調製実施例６ 工程Ａ： 40.0g（0.124mol）の出発ケトン(PCT/US94/11392の調製実施例20で教示された )および200mLのH₂SO₄を合わせ、そして０℃まで冷却する。13.78g（0.136mol） のKNO₃を1.5時間かけてゆっくり添加し、次いで室温まで温め、そして一晩撹拌 する。調製実施例４の工程Ａの記載と実質的に同じ手順を使用して反応物を後処 理する。クロマトグラフ（シリカゲル、20％、30％、40％、50％EtOAc/ヘキサン 、次いで100％EtOAc）にかけて、28gの9-ニトロ生成物を、より少量の7-ニトロ 生成物ならびに19gの7-ニトロおよび9-ニトロ化合物の混合物とともに得る。MH⁺ (9-ニトロ)＝367。工程Ｂ： 工程Ａの28g（76.2mmol）の9-ニトロ生成物、400mLの85％EtOH/水、3.8g（34. 3mmol）のCaCl₂、および38.28g（0.685mol）のFeを、50℃で反応させる。この （２×200mL）で洗浄する。濾液および洗浄物を合わせ、そして残渣まで減圧濃 縮する。残渣を600mLのCH₂Cl₂で抽出し、300mLの水で洗浄し、そしてMgSO₄で乾 燥する。濾過し、残渣まで減圧濃縮し、次いで、クロマトグラフ(シリカゲル、3 0％EtOAc/CH₂Cl₂)して、24gの生成物を得る。工程Ｃ： 工程Ｂの13g（38.5mmol）の生成物、140mLのHOAcを合わせ、そしてHOAc(10mL) 中のBr₂(2.95mL，57.8mmol)の溶液を20分かけてゆっくり添加する。反応混合物 を室温にて撹拌し、次いで真空下で残渣まで濃縮する。CH₂Cl₂および水を添加し 、次いで50％NaOH（水性）でpH＝8〜9に調節する。有機相を水、次いでブライン で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で濃縮して、11.3gの生成物を得 る。工程Ｄ： 100mLの濃HCl（水性）を０℃まで冷却し、次いで5.61g（81.4mmol）のNaNO₂を 添加し、そして10分間撹拌する。工程Ｃの11.3g（27.1mmol）の生成物をゆっく り添加し（一部ずつ）、そして混合物を０℃〜３℃にて2.25時間撹拌する。180m Lの50％H₃PO₂（水性）をゆっくり添加し（一滴ずつ）、そして混合物を０℃にて 一晩放置する。150mLの50％NaOHを30分かけてゆっくり添加して（一滴ずつ）、p H＝9に調節し、次いでCH₂Cl₂で抽出する。抽出物を水、次いでブライン で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマ トグラフ（シリカゲル、２％EtOAc/CH₂Cl₂）にかけて8.6gの生成物を得る。工程Ｅ： 工程Ｄの8.6g（21.4mmol）の生成物および300mLのMeOHを合わせ、そして０℃ 〜２℃まで冷却する。1.21g（32.1mmol）のNaBH₄を添加し、そして混合物を約０ ℃にて１時間撹拌する。さらに0.121g（3.21mmol）のNaBH₄を添加し、０℃にて ２時間撹拌し、次いで０℃にて一晩放置する。真空下で残渣まで濃縮し、次いで CH₂Cl₂と水との間で残渣を分配する。有機相を分離し、そして真空下で濃縮して （50℃）、8.2gの生成物を得る。工程Ｆ： 工程Ｅの8.2g（20.3mmol）の生成物および160mLのCH₂Cl₂を合わせ、０℃まで 冷却し、次いで14.8mL（203mmol）のSOCl₂を30分かけてゆっくり添加する（一滴 ずつ）。混合物を室温まで温め、そして4.5時間撹拌し、次いで真空下で残渣ま で濃縮し、CH₂Cl₂を添加し、そして1N NaOH（水性）、次いでブラインで洗浄し 、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、次いで乾燥THFおよ び8.7g（101mmol）のピペラジンを添加し、そして室温にて一晩撹拌する。真空 下で残渣まで濃縮し、CH₂Cl₂を添加し、そして0.25N NaOH（水性）、水、次いで ブラインで洗浄する。Na₂SO₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮して9.46gの粗生 成物を得る。クロマトグラフ（シリカゲル、５％MeOH/CH₂Cl₂＋NH₃）にかけて、 3.59gの表題の化合物をラセミ体として得た。工程Ｇ−エナンチオマーの分離： 工程Ｆからのラセミの表題化合物（5.7g）を、30％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジ エチルアミンを用いた分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpack AD，５cm×5 0cmカラム、流速100mL/分）によりクロマトグラフして、表題化合物の2.88gのR- (+)-エナンチオマーおよび2.77gのS-(-)-エナンチオマーを得る。調製実施例７ 工程Ａ： ４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(25.86ｇ 、55.9mmol)と濃H₂SO₄(250mL)とを-5℃で合わせ、次いでＮａＮＯ₃(4.8ｇ、56.4 mmol)を添加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷(600ｇ)に注ぎ、そして 濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。この混合物を濾過し、水(300mL)で洗浄 し、次いでCH₂Cl₂(500mL)で抽出する。抽出物を水(200mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。この残渣を クロマトグラフ（シリカゲル、10％EtOAc／CH₂Cl₂）して、24.4ｇ（収率86％） の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝165〜167℃。工程Ｂ： 工程Ａの生成物(20ｇ、40.5mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(200mL)とを20℃で合わせ、次 いでこの混合物を０℃に冷却する。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(7 .12ｇ、24.89mmol)をこの混合物に添加し、そして３時間20℃で撹拌する。０℃ に冷却し、追加のジブロモヒダントイン(1.0ｇ、3.5mmol)を添加し、そして20℃ で２時間撹拌する。この混合物を氷(400ｇ)に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を用 いて０℃で塩基性化し、そして得られた固体を濾過によって収集する。この固体 を水(300mL)で洗浄し、アセトン(200mL)中でスラリー化し、そして濾過し、19.7 9ｇ（収率85.6％）の生成物を得る。工程Ｃ： Ｆｅやすりくず（filing）(25ｇ、447mmol)、ＣａＣｌ₂(10ｇ(90mmol))、およ び90:10EｔＯＨ／水（700mL)中での工程Ｂの生成物(20ｇ、34.19mmol)の懸 過し、そして濾過ケーキを熱ＥｔＯＨ(２×200mL)で洗浄する。濾液と洗浄液と を合わせ、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。残渣をCH₂Cl₂(600mL)で抽 出し、水(300mL)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして減圧下 で残渣となるまで濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc／CH₂ Cl₂）して、11.4ｇ（収率60％）の生成物を得る。工程Ｄ： 工程Ｃの生成物(20ｇ、35.9mmol)を、−10℃で、ＮａＮＯ₂(８ｇ、116mmol)の 濃HCl(120mL)水溶液にゆっくりと（分割して）添加する。得られた混合物を０℃ で２時間撹拌し、次いで50％Ｈ₃ＰＯ₂(150mL、1.44mole)を０℃で１時間かけて ゆっくりと添加（滴下）する。０℃で３時間撹拌し、次いで氷(600ｇ)に注ぎ、 そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂(２×300mL)で抽出し、こ の抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで 濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、25％EtOAc／ヘキサン）し て、13.67ｇ（収率70％）の生成物を得る。工程Ｅ： 工程Ｄの生成物(6.8ｇ、12.59mmol)と濃ＨＣｌ（水溶液）(100mL)とを合わせ 、そして85℃で一晩撹拌する。この混合物を冷却し、氷(300ｇ)に注ぎ、そして 濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂(２×300mL)で抽出し、そしてこ の抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮 し、クロマトグラフ（シリカゲル、10％ＭｅＯＨ／EtOAc＋２％ＮＨ₄ＯＨ（水溶 液））して、5.4ｇ（収率92％）の標題化合物を得る。調製実施例８ 工程Ａ： 調製実施例７の工程Ｄの生成物の16.6g（0.03mol）を、CH₃CNおよび水の3:1溶 液（212.65mL CH₃CNおよび70.8mLの水）と合わせ、そして得られるスラリーを室 温にて一晩撹拌する。32.833g（0.153mol)のNaIO₄次いで0.31g（2.30mmol）のRu O₂を添加し、そして室温にて撹拌する（RuOの添加は、発熱反応を伴い、そして 温度は、20℃〜30℃に上昇する）。混合物を1.3時間撹拌し（温度は約30分後25 ℃まで戻った）、次いで濾過して固体を除去し、そしてCH₂Cl₂で固体を洗浄する 。濾液を真空下で残渣まで濃縮し、そして残渣をCH₂Cl₂に溶解する。不溶性固体 を濾過して除去し、そしてCH₂Cl₂で固体を洗浄する。濾液を水で洗浄し、約200m Lの容量に濃縮し、そして漂白剤で、次いで水で洗浄する。6N HCl（水性）で抽 出する。水性抽出物を０℃に冷却し、そして50％NaOH（水性）をゆっくり添加し て温度を＜30℃に保ちながらpH＝4に調節する。CH₂Cl₂で２回抽出し、MgSO₄で乾 燥し、そして真空下で残渣まで濃縮する。20mLのEtOH中で残渣をスラリーにし、 そして０℃まで冷却する。濾過によって得られる固体を集め、そして真空下で固 体を乾燥して7.95gの生成物を得る。工程Ｂ： 工程Ａの生成物の21.58g（53.75mmol）およびEtOHとトルエンとの無水1:1混合 物500mLを合わせ、1.43g（37.8mmol）のNaBH₄を添加し、そして混合物を10分間 還流で加熱する。混合物を０℃に冷却し、100mLの水を添加し、次いで温度を＜1 0℃に保ちながら1M HCl（水性）でpH＝4〜5に調節する。250mLのEtOAcを添加し 、そして層を分離する。有機層をブラインで洗浄し（３×50mL）、次いでNa₂SO₄ で乾燥させる。真空下で残渣（24.01g）にまで濃縮し、そして残渣をクロマトグ ラフにかけて（シリカゲル、30％ヘキサン／CH₂Cl₂）生成物を得る。不純な画分 を再クロマトグラフィーによって精製する。合計18.57gの生成物を得る。工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の18.57g（46.02mmol）および500mLのCHCl₃を合わせ、次いで6 .70mL（91.2mmol）のSOCl₂を添加し、そして混合物を室温にて４時間撹拌する。 800mLのTHF中のピペラジン(35.6g（0.413mol）)の溶液を５分かけて添加し、そ して混合物を室温にて１時間撹拌する。混合物を還流で一晩加熱し、次いで室温 まで冷却し、そして混合物を1LのCH₂Cl₂で希釈する。水（５×200mL）で洗浄し 、 そして水性洗浄液をCHCl₃（３×100mL）で抽出する。有機溶液のすべてを合わせ 、ブライン（３×200mL）で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。真空下で残渣ま で濃縮し、そしてクロマトグラフにかけて（シリカゲル、５％、7.5％、10％ Me OH／CH₂Cl₂＋NH₄OHのグラジエント）ラセミ混合物として18.49gの表題の化合物 を得る。工程Ｄ−エナンチオマーの分離 工程Ｃのラセミの表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpack AD，5cm×50cmカラム，流速100mL/分，20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルア ミン）によって分離して、9.14gの(+)-エナンチオマーおよび9.30gの(-)-エナン チオマーを得る。調製実施例９ 工程A： 13g(33.3mmol)の調製実施例７からの表題化合物と300mLのトルエンを20℃で合 わせ、次いで、32.5mL(32.5mmol)の１Ｍ DIBALトルエン溶液を添加する。混合物 を１時間加熱還流し、20℃まで冷却し、さらに32.5mLの１Ｍ DIBAL溶液を添加し 、そして１時間加熱還流する。混合物を20℃まで冷却し、そして400gの氷、500m LのEtOAcおよび300mLの10％NaOH（水性）の混合物中に注ぎ込む。水層をCH₂Cl₂ （３×200mL）で抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥し、次いで、残渣まで減圧濃縮す る。クロマトグラフ(シリカゲル、12％MeOH/CH₂Cl₂＋４％NH₄OH)して、10.4gの 表題化合物をラセミ体として得る。工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー(Chiralpack AD ，５cm×50cmカラム、５％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを用いる)によ り分離して、表題化合物の(+)-エナンチオマーおよび(-)-エナンチオマーを得る 。調製実施例10 工程Ａ： 15g（38.5mmol)の4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエス テルおよび150mLの濃H₂SO₄を−５℃にて合わせ、次いで3.89g（38.5mmol）のKNO₃ を添加し、そして４時間撹拌する。混合物を3Lの氷に注ぎ、そして50％NaOH（ 水性）で塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、次いで濾過しそし て真空下で残渣まで濃縮する。残渣をアセトンから再結晶して、6.69gの生成物 を得る。工程Ｂ： 工程Ａの生成物の6.69g（13.11mmol）および100mLの85％ EtOH/水を合わせ、 次いで0.66g（5.9mmol）のCaCl₂および6.56g（117.9mmol）のFeを添加し、そし て 濾過ケーキを熱EtOHでリンスする。真空下で濾液を濃縮して、7.72gの生成物を 得る。工程Ｃ： 9.90g(18.9mmol)の工程Ｂの生成物を150mLのCH₂Cl₂および200mLのCH₃CNに溶解 し、60℃まで加熱する。2.77g(20.8mmol)のN-クロロスクシンイミドを添加し、 反応をTCL(30％EtOAc/H₂O)でモニターしながら３時間加熱還流する。さらに2.35 g(10.4mmol)のN-クロロスクシンイミドを添加し、さらに45分還流する。反応混 合物を室温まで冷却し、１Ｎ NaOHおよびCH₂Cl₂で抽出する。CH₂Cl₂層をMgSO₄で 乾燥し、濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（1200mL順相シリカゲル 、30％EtOAc/H₂Oで溶出）により精製して、6.24gの所望の生成物を得る。M.p．1 93〜195.4℃。工程Ｄ： 160mLの濃HClに、-10℃で、2.07g(30.1mmol)のNaNO₂を添加し、そして10分間 攪拌する。5.18g(10.1mmol)の工程Ａの生成物を添加し、反応混合物を-10℃から ０℃まで、２時間で加温する。混合物を-10℃まで冷却し、100mLのH₃PO₂を添加 し、一晩放置する。反応混合物を抽出するために、砕氷に注ぎ、50％NaOH/CH₂Cl₂ で塩基性化する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥する。フラッシュ クロマトグラフィー(600mL順相シリカゲル、20％EtOAc/ヘキサンで溶出)により 精製して、3.98gの生成物を得る。工程Ｅ： 3.9gの工程Ｄの生成物を100mLの濃HClに溶解し、一晩還流する。混合物を冷却 し、50％w/w NaOHで塩基性化し、得られた混合物をCH₂Cl₂で抽出する。CH₂Cl₂層 をMgSO₄で乾燥し、溶媒をエバポレートし、減圧乾燥して、3.09gの所望の生成物 を得る。工程Ｆ： 調製実施例８に記載の手順と同様の手順を用いて、1.73gの所望の生成物を得 調製実施例11 Collect．Czech．Chem．Comm．(1990)55，2086に概説された手順に従う。0.2g (0.915mmol)の(アミノオキシ)酢酸1/2塩酸塩(Aldrich)および0.2g(３mmol)のア セトンを２mLのピリジンに溶解し、18時間放置する。減圧濃縮し、残渣を酢酸エ チルと１Ｎ HClとの間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃 縮して、白色固体を得る。mp＝77.3〜78℃。 調製実施例12 2-アミノオキシプロピオン酸1/2塩酸塩(Aldrich)を(アミノオキシ)酢酸の代わ りに使用する以外は、調製実施例11の手順に従って、生成物を無色のオイルとし て得る。 調製実施例13 4-ピリジンカルボキシアルデヒドN-オキシド(Aldrich)をアセトンの代わりに 使用する以外は、調製実施例11の手順に従って、生成物を得、これを水から再結 晶して、白色固体を得る。mp＝227〜228℃。 調製実施例14 2-ヒドロキシベンズアルデヒド(Aldrich)をアセトンの代わりに使用する以外 は、調製実施例11の手順に従って、生成物を白色固体として得る。mp＝152〜153 .5℃。 調製実施例15 シクロヘキサノン(Aldrich)をアセトンの代わりに使用する以外は、調製実施 例11の手順に従って、生成物を白色固体として得る。mp＝97〜98℃。 調製実施例16 1,4-シクロヘキサンジオンモノ-エチレンケタール(Aldrich)をアセトンの代わ りに使用する以外は、調製実施例11の手順に従って、生成物を白色固体として得 る。mp＝132〜133℃。 調製実施例17 テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(Aldrich)をアセトンの代わりに使用する以外 は、調製実施例11の手順に従って、生成物を白色固体として得る。mp＝107〜108 ℃。 調製実施例18 テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン(Aldrich)をアセトンの代わりに使用する 以外は、調製実施例11の手順に従って、生成物を白色固体として得る。mp＝141 〜143℃。 調製実施例19 0.2g(0.915mmol)の(アミノオキシ)酢酸1/2塩酸塩(Aldrich)を２mLの１Ｎ水性 水酸化ナトリウムに溶解する。２mLのメタノール中の0.2g(0.915mmol)のジ-tert -ブチルジカルボネート(Aldrich)の溶液を添加し、24時間攪拌する。０℃まで冷 却して、pHを５〜６に１Ｎ HClで調整する。酢酸エチル(４×20mL)で抽出する。 合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、0.17gの生成物を 無色のオイルとして得、これを放置して結晶化させる。mp＝116〜119℃。アッセイ 1. インビトロ酵素アッセイ：FPT IC₅₀(ファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ)を、WO95/10515またはWO95/10516に 記載の方法で決定する。このデータは、本発明の化合物が、部分的に精製された ラット脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)によるRas-CVLSファ ルネシル化のインヒビターであることを示す。このデータはまた、部分的に精製 されたラット脳FPTによるRas-CVLSファルネシル化の強力な(IC₅₀＜10μM)インヒ ビターと見なされ得る本発明の化合物が存在することを示す。 2. セルに基づくアッセイ：COS IC₅₀値は、RasプロセシングのCOS細胞活性阻 害を表し、そしてWO95/10515またはWO95/10516に開示の方法で決定される。 本発明で記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬 学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の 製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤が包含さ れる。散剤および錠剤は、約5％から約70％の活性成分を含み得る。適切な固体 キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ グネシウム、タルク、砂糖、乳糖である。錠剤、散剤、カシェおよびカプセルは 、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。 坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターのよ うな低融点ワックスをまず溶融し、そして攪拌して活性成分をその中に均一に分 散させる。次に溶融した均一混合物を都合の良いサイズの型に注ぎ入れ、冷やし て固形化する。 液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が包含される。例として 、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。 液体形態製剤はまた経鼻投与のための溶液を包含し得る。 吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、これ は不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。 また、使用の直前に液体形態の製剤に変換されることを意図した、経口または 非経口投与のいずれかのための固体形態の製剤も包含される。このような液体形 態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。 本発明の化合物はまた経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロー ション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のた め当該分野で従来からあるようなマトリクスまたはレザーバータイプの経皮パッ チに含まれ得る。 好ましくは、化合物は経口投与される。 好ましくは、薬学的製剤は単位投薬形態である。このような形態において、製 剤は適切な量(例えば所望の目的に到達する有効量)の活性成分を含む単位投薬量 にさらに分割される。 製剤の単位投薬量中の活性成分の量は、個別の適用に応じて、約0.1mgから100 0mgまで変化または調節され得、より好ましくは約1mgから300mgである。 使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される症状の重篤度に応じ て変化し得る。個別の状況に対する適切な投薬量の決定は当業者の範囲内である 。一般に、処置は、化合物の至適投薬量より少ない比較的少量の投薬量から開始 される。その後、その状況下での最適な効果が達成されるまで投薬量を少しずつ 増やす。利便には、所望であれば一日分の投薬量を部分に分けてその日の内に投 与し得る。 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、看 護する臨床医が患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重篤度 のような因子を考慮してなす判断に従って、調節される。典型的な推奨される投 薬療法は、腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で10mg〜2000mg／日、好 ましくは10mg〜1000mg／日を、2回から4回に分けて投薬する。化合物はこの投薬 範囲内で投与した場合、非毒性である。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。本発明の範囲のう ちその薬学的組成物に関する局面は、これらの提供される実施例に限定されない 。 薬学的投薬形態の例 実施例A−錠剤 製造方法 成分1および2を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。混合物を成分3と共 に顆粒にする。必要ならば、湿った顆粒を粗いスクリーン(例えば、1／4インチ 、0.63cm)を通して、ミリングする。湿った顆粒を乾燥する。必要ならば乾燥顆 粒をふるいにかけ、そして成分4と混ぜ合わせて、10〜15分間混合する。成分5を 加え、そして1〜3分間混合する。適切な錠剤成型器で、混合物を適当なサイズに 圧縮し、秤量する。実施例Ｂ−カプセル 製造方法 成分1、2および3を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。成分4を加え、 そして1〜3分間混合する。適切なカプセル製造器で混合物を2ピースの固いゼラ チンカプセル中に充填する。 本発明を上記特定の実施態様と組み合わせて記載したが、その多くの変更、改 変およびバリエーションが当業者に明らかである。このような変更、改変および バリエーションは、本発明の思想および範囲内に入ることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物： またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、 ここで： Ａは、ＮまたはＮ-オキシドを表す； Ｘは、ＸがNもしくはCHである場合、実線で表されるような炭素原子11への単 結合が存在するか；またはＸがＣである場合、実線および点線で表されるような 炭素原子11への二重結合が存在するような、N、CHまたはCを表す； Ｘ¹およびＸ²は、独立して、ブロモ、ヨードまたはクロロから選択される； Ｘ³およびＸ⁴は、独立して、ブロモ、ヨード、クロロまたは水素から選択され るが、ただし、Ｘ³またはＸ⁴のうち一方のみが水素である； Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、 または-CONR⁴⁰R⁴¹を表し、ここで、R⁴⁰およびR⁴¹は、独立して、水素、アルキル 、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘ テロシクロアルキルアルキルを表し、そしてさらにここで、Ｒ⁵はＲ⁶と一緒にな って=Oもしくは=Sを表し得、および/またはＲ⁷はＲ⁸と一緒になって、=Oもしく は=Sを表し得る； ｖは、１、２、３、４、５または６である； Ｚは、-NR¹⁹R²⁰または-N=CR¹⁹R²⁰を表し；ここで Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ア ラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル 、-CONR¹⁰R¹²、-COOR¹⁰、-COR¹⁰、-SO₂R¹⁰および-SO₂NR¹⁰R¹²から選択される か、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアル キル環を形成し得、ここで Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ア ラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルア ルキルから選択される。 ２．炭素原子11に単結合が存在し、ＸがＣＨであり、そしてＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およ びＲ⁸が水素である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³がブロモまたはクロロであり、Ｘ⁴が水素である、請求項 ２に記載の化合物。 ４．請求項３に記載の化合物であって、ｖが１または２であり；そしてＺが-NR^{1 9} R²⁰または-N=CR¹⁹R²⁰であり、ここで、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素、ア ルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR¹⁰もしくは-COOR¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は 、水素またはアルキルである）から選択されるか、またはＲ¹⁹およびＲ²⁰は一緒 になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物 。 ５．Ｒ²⁰がアリールであり、該アリール環がアルコキシ、ヒドロキシまたはハロ で置換されている、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が一緒になって、シクロアルキル環を形成し、該シクロアル キル環がヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項４に記載の化合物。 ７．実施例１〜15の表題化合物のいずれかから選択される、請求項１に記載の化 合物。 ８．実施例１、３、４、５、６、９、10、11、13、14および15の表題化合物から 選択される、請求項１に記載の化合物。 ９．有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わ せて含有する、細胞の異常増殖を阻害する薬学的組成物。 １０．有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、細胞の異常 増殖を阻害する方法。 １１．前記阻害される細胞が、活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞であ る、請求項１０に記載の方法。 １２．請求項１０に記載の方法であって、前記阻害される細胞が、膵臓腫瘍細胞 、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腺腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍 細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞または前立腺腫瘍細胞、乳癌細胞または 結腸腫瘍細胞である、方法。 １３．前記細胞の異常増殖の阻害が、rasファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼの阻害により起こる、請求項１０に記載の方法。 １４．前記阻害が腫瘍細胞のものであり、Rasタンパク質が、Ras遺伝子以外の遺 伝子におけるオンコジーン変異の結果として活性化される、請求項１０に記載の 方法。