CZ84499A3 - Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy - Google Patents
Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ84499A3 CZ84499A3 CZ99844A CZ84499A CZ84499A3 CZ 84499 A3 CZ84499 A3 CZ 84499A3 CZ 99844 A CZ99844 A CZ 99844A CZ 84499 A CZ84499 A CZ 84499A CZ 84499 A3 CZ84499 A3 CZ 84499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- compound according
- formula
- aryl
- Prior art date
Links
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 5
- XYNHQVIVVBWVAG-UHFFFAOYSA-N 4h-cyclohepta[f]quinoline Chemical class C1=CC=CC=C2C3=CC=CNC3=CC=C21 XYNHQVIVVBWVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 198
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- -1 benzotriazol-yloxyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 claims description 3
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 65
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 56
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 14
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 14
- VOCBHZWNUHMROR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperazin-1-yl]-2-piperidin-4-ylethanone Chemical compound C12=NC=C(Br)C=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C2C1N(CC1)CCN1C(=O)CC1CCNCC1 VOCBHZWNUHMROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(F)(F)F TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKAXJDBTNNEENW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CC(O)=O CKAXJDBTNNEENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOMWPWAEIDEOU-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-ylthiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound S1C(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=N1 OGOMWPWAEIDEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSMHKWLBDNLAX-UHFFFAOYSA-N C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(C1=CC=C(Cl)C=C1C=C1)=C2C1=CC=CN2 Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(C1=CC=C(Cl)C=C1C=C1)=C2C1=CC=CN2 JWSMHKWLBDNLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=NC=C1 QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(57) Anotace:
Nové sloučeniny obecného vzorce /1.0/, které jsou reprezentovány sloučeninami obecného vzorce /1.4/ a sloučeninami obecného vzorce /1.5/, kde R1, R3 a R 4 jsou každé nezávisle vybráno z halogenů a W představuje skupinu vybranou z: -SO2R12 nebo -P/O/R^R14. Způsoby inhibice farnesylproteintransferasy a růstu abnormálních buněk, jako jsou tumorové buňky.
71/- 7j ·· · ·
Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin použitelných pro inhibici farnesylprotein transferasy (FPT).
Dosavadní stav techniky
WO 95/10516, publikovaný 20. 4. 1995, popisuje tricyklické sloučeniny použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy.
Z hlediska současného zájmu o inhibitory farnesylprotein transferasy jsou vítaným příspěvkem k dosavadnímu stavu techniky sloučeniny použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy. Takový příspěvek představuje předkládaný vynález.
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin použitelných pro inhibici farnesylprotein transferasy (FPT). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (1.0):
(1.0) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, ve kterých jedno za, b, c a d představují N nebo NR9, kde R9 je O', -CH3 nebo ~(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3 a zbylé skupiny a, b, c a d představuji CR1 nebo CR2 nebo každé z a, b, c a d jsou nezávisle vybrány z CR1 nebo CR2, každé R1 nebo R2 jsou nezávisle vybrány z H, halogenu, -CF3,
-OR (např. -OCH
-COR
-SR10 (např.
-SCH,
-SCH2C6H5) ,
S(O)tR71 (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO2CH3) , -SCN,
-NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCOjR11, -CN,
-N(Rlcj2,
-NR1OR1:, >10 '2ÍX f >11
-NHC(O)R10, -NHSO2RiU, , -NR^COOR11,
-SR11C(O)OR11 (např. -SCH2CO2CH3) , -SRUN (R75) 2, kde každé R75 je nezávisle vybráno z H a C(O)ORn (např. -S (CH2) 2NHC (O) O-t.-butyl a -S(CH2) 2NH2) , benzotriazol-l-yloxyl, tetrazol-5-ylthiolu nebo substituovaného tetrazol-5-ylthiolu (např. alkylsubstituovaný tetrazol-5-ylthiol jako je l-methyltetrazol-5-ylthiol), alkinylu, alkenylu nebo alkylu, přičemž tento alkyl nebo alkenyl je nepovinně substituovaný halogenem, -OR10 nebo
-CO2R10,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každé z nich nezávisle představuje H, jakýkoliv substituent R1 a R2 nebo R3 a R4 tvoří dohromady nasycený nebo nenasycený C5 až C7 přikondenzovaný kruh k benzenovému kruhu (cyklus III),
R3, R”, R7 a R8 každé nezávisle představují H, -CF3, -COR10, alkyl nebo aryl, přičemž alkyl nebo aryl jsou nepovinně substituovány -OR10, -SR10, -S(O)tRu, -NR10COORn, -N(R10)2, -NO2,
-COR10, -OCOR10, -OCO2Rn, -CO2R10, OPO3R10 nebo je R5 spojeno s R6 tak, že tvoří =O nebo =S a/nebo je R7 spojeno s R8 tak, že tvoří -O nebo =S,
R10 představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl),
R11 představuje alkyl nebo aryl,
X představuje N, CH nebo C, přičemž C nepovinně zahrnuje dvojnou vazbu (představovanou tečkovanou čarou) k uhlíkovému atomu 11, tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 představuje nepovinnou dvojnou vazbu tak, že pokud se jedná o dvojnou vazbu, A a B nezávisle představují -R10, halogen, -OR11, -OCO2R11 nebo -OC(O)R10, a pokud mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 není žádná dvojná vazba, pak A a B každé nezávisle představují H2, -(0R11)2, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl) 2, -H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 nebo -0-(CH2) p-0~, kde p je 2, 3 nebo 4 a
W představuje skupinu vybranou z -SO2R12 nebo -P(O)R13R14,
R12 je vybráno ze skupiny sestávající z:
(1) alkylu, např. methylu, ethylu, a propylu (jako je n-propyl a iso-propyl),
| (2) | aralkylu, např. benzylu, |
| (3) | cykloalkylu, |
| (4) | arylu, např. fenylu, |
| (5) | heteroarylu, např. pyridylu, thienylu a imidazolylu |
| např. | . 4- nebo 5-imidazolyl) , |
| (6) | substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl odpovídá |
| definici, která již | byla uvedena | a substituenty jsou | vybrány | |
| z: (a) heteroarylu | (např. pyridyl | a imidazolyl), (b) | alkylu | |
| (např. methyl), (c) | arylu (např. | fenyl), | (d) aralkylu | (např. |
| benzyl), (e) -OR!0 a | (f) N(R10)2, | |||
| (7) kafru, např. | ||||
| h3c | ||||
| H3C | y/CH3 | |||
| \ nebo | Ty | a | ||
| _Λ/ | / | 0 | ||
| (8) -NR15R16, kde R | 15 a R16 jsou nezávisle | vybrány ze | skupiny | |
| sestávající z: (a) | H, (b) alkylu | (např. | methyl), (c) | arylu |
···· · · · ··· ··· · · · · · · · • · · · · ······ ···
Λ ······ * <4 ···· ·· ·· · ·· « (např. fenyl), (d) aralkylu (např. benzyl), (e) heteroarylu (např. pyridyl) a (f) heterocykloalkylu (např. piperidinyl) a, s výhodou, jsou R15 a R16 stejné a
R13 a R14 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z:
(1) H, (2) alkylu, např. methyl, (3) arylu, např. fenyl, (4) aralkylu, např. benzyl, a (5) -OR13 kde R13 odpovídá definici, která již byla uvedena, s výhodou jsou R13 a R14 stejné.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu: (i) účinně inhibují farnesyiprotein transferasu, ale ne geranylgeranylprotein transferasu I in vitro, (ii) blokují fenotypické změny vyvolané tvorbou Ras, který je akceptorem farnesylu, ale ne tvorbou Ras, který je geranylgeranyl akceptorem; (iii) blokují intracelulární zpracování Ras, který je akceptorem farnesylu, ale ne Ras, který je geranylgeranyl akceptorem; a (iv) blokují abnormální růst buněk v kultuře vyvolaný transformací Ras.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují farnesyl protein transferasu a farnesylaci onkogenového proteinu Ras. Tak, předkládaný vynález dále poskytuje způsob inhibice ras farnesyl protein transferasy, (např. ras farnesyl protein transferasa) u savců, zejména lidí, tak, že se podává účinné množství popsaných tricyklických sloučenin. Podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu pacientům, které vede k inhibici farnesyl protein transferasy, je využitelné pro léčení rakovin.
Předkládaný vynález také popisuje způsob inhibice nebo léčení abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk tak, že se podává účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Abnormální růst buněk označuje růst buněk nezávislý na běžných regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). To zahrnuje abnormální růst: (1) tumorových buněk (tumorů) exprimujících aktivovaný onkogen • · • ·
Ras; (2) tumorových buněk, ve kterých je Ras protein aktivovaný jako důsledek onkogenní mutace v jiném genu; a (3) benigní a maligní buňky dalších proliferativních nemocí, ve kterých dojde k aberantní aktivaci Ras.
Předkládaný vynález také popisuje způsob inhibice nebo léčení tumorního růstu tak, že se podává účinné množství tricyklických sloučenin popsaných v předkládaném vynálezu savci (např. člověku), který takové léčení potřebuje. Konkrétně předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice nebo léčení růstu tumorů exprimujících aktivovaný onkogen Ras tak, že se podává účinné množství popsaných sloučenin. Příklady tumorů, které lze inhibovat nebo léčit, zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, rakovinu plic (např. plicní adenokarcinom), rakoviny slinivky břišní (např. karcinom pankreasu jako je, například, exokrinní karcinom pankreasu), kolonové rakoviny (např. kolorektální karcinomy, jako je, například, kolonový adenokarcinom a kolonový adenom), myeloidní leukemie (například, akutní myelogenní leukemie (AML)), thyroidní folikulární rakovina, myelodysplastický syndrom (MDS), rakovina močového měchýře, rakovina kůže, rakovina prsu a rakovina prostaty.
Předpokládá se, že předkládaný vynález také poskytuje způsob inhibice nebo léčení proliferativních nemocí, jak benigních a maligních, kdy Ras proteiny jsou nenormálně aktivovány v důsledku onkogenní mutace v dalších genech, t j . sám Ras gen není aktivován do onkogenní formy, s tím, že inhibice nebo léčení se dosahuje podáváním účinného množství tricyklických sloučenin popsaných v předkládaném vynálezu savci (např. člověku), který takové léčení potřebuje. Například benigní proliferativní onemocnění neurofibromatosa nebo tumory, kdy je Ras aktivován díky mutaci nebo přeexprimování tyrosinkinasy onkogeny (např. neu, src, abl, lek a fyn) se inhibují nebo léčí tricyklickými sloučeninami popsanými v předkládaném vynálezu.
• · ·· ♦♦· ·· ·· ·· · ··· ···· ··· · ··· · ·· · • · ··· ······ ··· ··· ······ · · ····· ·· · ·· *·
Tricyklické sloučeniny použitelné ve způsobech podle předkládaného vynálezu inhibují nebo léčí abnormální růst buněk. Bez vazby na nějakou konkrétní teorii se předpokládá, že tyto sloučeniny fungují prostřednictvím inhibice funkce G-proteinu, jako je ras p21, tak že blokují isoprenylaci G-proteinu, a tak jsou použitelné při léčení proliferativních nemocí jako je růst tumoru a rakovina. Bez vazby na nějakou konkrétní teorii se předpokládá, že tyto sloučeniny inhibují ras farnesylprotein transferasu, a tak vykazují antiproliferativní aktivitu proti ras transformovaným buňkám.
Podrobný popis vynálezu
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, používají se následující termíny podle uvedených definic, pokud není výslovně uvedeno jinak:
MH+ je molekulový ion plus vodík u molekuly v hmotnostním spektru;
benzotriazol-l-yloxyl představuje
οι -methyltetrazol-5-ylthiol představuje
i ch3 alkenyl představují přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, které obsahují přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík uhlík a sestávají ze 2 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a nejvýhodněji 3 až 6 atomů uhlíku;
alkinyl představují přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce, které obsahují přinejmenším jednu trojnou vazbu uhlík uhlík a sestávají ze 2 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a nejvýhodněji 3 až 6 atomů uhlíku;
alkyl (včetně alkylové části alkoxylu, aralkylu a heteroaralkylu) představují přímé a rozvětvené uhlovodíkové řetězce sestávající z jednoho až dvaceti atomů uhlíku, s výhodou z jednoho až šesti atomů uhlíku;
aralkyl představuje aryl, odpovídající definici, která bude uvedena, vázán k alkylu, který již byl definován, s výhodou je alkyl -CH2~, (např. benzyl);
aryl (včetně arylové části aralkylu) - představuje karbocyklickou skupinu sestávající ze 6 až 15 atomů uhlíku a přinejmenším z jednoho aromatického kruhu (např. aryl je fenylový kruh) s tím, že všechny dostupné, vhodné atomy uhlíku karbocyklické skupiny jsou uvažovány jako možná místa připojení a karbocyklické skupina je nepovinně substituována (např. 1 až 3) jedním nebo více z halogenu, alkylu, hydroxylu, alkoxylu, fenoxylu, CF3, aminu, alkylaminu, dialkylaminu, -COOR10 nebo -N02;
-CH2-imidazolyl představuje imidazolylovou skupinu vázanou přes jakýkoliv vhodný uhlík imidsazolového kruhu k -CH2-, tj . :
H
jako je -CH2-(2-, 4- nebo 5-)imidazolyl, například
cykloalkyl - představuje nasycené uhlovodíkové řetězce rozvětvené nebo nerozvětvené o velikosti 3 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku;
halogen - představuje fluór, chlór, bróm a jód;
heteroaryl - představuje cyklické skupiny, nepovinně substituované R3 a R4, které obsahují přinejmenším jeden heteroatom vybraný z O, S, N, přičemž tento heteroatom • · • · • · • «
| 8 | • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ····· • · · · · · ···· · · · · · | • · · · • · · · • · · · · · · • · • · · · | ||
| přerušuje | strukturu | karbocyklického | kruhu, a které | maj i |
| dostatečné | množství | delokalizovaných | pí elektronů pro | vznik |
aromatického charakteru a tím, že aromatické heterocyklické skupiny, s výhodou sestávají ze 2 až 14 atomů uhlíku, např. thienyl, (2-, 4- nebo 5-)imidazolyl, triazolyl, 2-, 3-, nebo
4-pyridyl nebo pyridyl-N-oxid (nepovinně substituovaný R3 a R4) , kde pyridyl-N-oxid je:
heteroarylalkyl - představuje heteroarylovou skupinu, jejíž definice již byla uvedena, vázanou k alkylu, jehož definice již také byla uvedena, s výhodou je alkyl -CH2- (např. -CH2-{4nebo 5-)imidazolyl);
heterocykloalkyl - představuje nasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený karbocyklieký kruh sestávající ze 3 až 15 atomů uhlíku, s výhodou ze 4 až 6 atomů uhlíku, kdy je karbocyklieký kruh přerušen 1 až 3 heteroatomy vybranými z -0-, -S- nebo
-NR10-, vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují: (1) 2nebo 3-tetrahydrofuranyl, (2) 2- nebo 3- tetrahydrothienyl, (3) 2-, 3- nebo 4-piperidinyl, (4) 2- nebo 3-pyrrolidin, (5) 2- nebo 3- piperazinyl, (6) 2- nebo 4-dioxanyl, (7) tetrahydropyranyl a (8) substituovaný tetrahydropyranyl, ve kterém jsou substituenty vybrány z hydroxylů a hydroxyalkylu (např. hydroxymethylu), například D-galaktosyl, tj.
V předkládaném vynálezu jsou uvedenými zkratkami označována následující rozpouštědla a činidla: ethanol (EtOH), methanol (MeOH), kyselina octová (HOAc nebo AcOH), ethylacetát (EtOAe) , N,N-dimethylformamid (DMF), kyselina trifluoroctová (TFA),
anhydrid kyseliny trifluoroctové (TFAA), 1-hydroxybenzotriazol (HOBT), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (DEC), diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) a 4-methylmorfolin (NMM).
Označováni pozice substituentů R1, R2, R3 a R4 je založeno na následujícím číslování cyklické struktury:
Odborníci také stereochemie:
že na ocení, vazbě C-ll existuje R,
Sloučeniny obecného vzorce (1.0) zahrnují sloučeniny, ve kterých spodní piperidinylová skupina je 4- nebo 3piperidinylová skupina, tj. sloučeninu obecného vzorce (1.1) a sloučeninu obecného vzorce (1.1A):
Sloučeniny obecného vzorce (1.0) zahrnují sloučeniny, ve kterých R2 a R4 jsou H, a R1 a R3 jsou halogeny (s výhodou nezávisle vybrány z Br nebo Cl). Například R1 je Br a R3 je Cl. Tyto sloučeniny zahrnují sloučeniny, ve kterých R1 je v pozici
3- a R3 je v pozici 8-, např. 3-Br a 8-C1.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce (1.0) také zahrnují sloučeniny, ve kterých R2 je H, a R1, R3 a R4 jsou halogeny (s výhodou nezávisle vybrány z Br nebo Cl).
S výhodou, sloučeniny obecného vzorce (1.0) představují sloučeniny obecného vzorce (1.1):
kde všechny substituenty odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (1.0).
S výhodou R2 je H, a R1, R3 a R4 jsou halogeny, a je N a b, c a d jsou uhlíky, A a B jsou každé H2, nepovinná vazba mezi C5 a C6 chybí, X je CH a R5, R6, R7 a R8 jsou H. Ještě výhodněji R1, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z Br nebo Cl. Nej výhodněj i, R1 je Br, a R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z Cl a Br.
Nejvýhodněji jsou sloučeniny obecného vzorce (1.0) prezentovány sloučeninami obecného vzorce (1.2) a sloučeninami obecného vzorce (1.3):
a nejvýhodněji sloučeninami
sloučeninami obecného vzorce (1.5):
• · • · • · · ·
kde R1, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z halogenu, s výhodou Br a Cl, a A, Β, X a W odpovídají definici uvedené pro sloučeniny obecného vzorce (1.0). Ještě výhodněji A a B jsou každé H2, nepovinná vazba mezi C5 a C6 chybí, X je CH. Nej výhodněj i, R1 je Br, R3 a R4 jsou nezávisle Br nebo Cl a ještě výhodněji R3. je Cl a R4 je Br, A a B jsou každé H2, nepovinná vazba mezi C5 a C6 chybí, X je CH a R5, R6, R7 a R8 jsou H.
Pokud W představuje -SO2R12, R12 je s výhodou vybráno ze skupiny sestávající z: (1) alkyl (např. methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl), (2) aryl (např. fenyl), (3) heteroaryl (např. thienyl), (4) substituovaný heteroaryl (např.
tj. 2-(pyrid-2-yl)thien-5-yl nebo N-methylimidazol-4-yl, tj. N
N
CHH3C\
nebo
O (7) -NR15R16, kde R15 a R16 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H nebo alkylu (např. methyl).
Ještě výhodněji R12 je vybráno z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, N-methylimidazol-4-ylu, -NH2 nebo -N(CH3)2.
S výhodou, pokud W představuje -P(O)R13R14, R13 a R14 jsou nezávisle alkyl (např. všechny jsou stejné a jedná se o methyl).
Sloučeniny obecného vzorce (1.2A) a obecného vzorce (1.3A):
halogeny.
Preferované sloučeniny podle předkládaného vynálezu reprezentovány sloučeninami:
j sou j sou
kde R1, R3 a R4 jsou halogeny a zbylé substituenty odpovídají již uvedeným definicím s tím, že sloučeniny obecného vzorce (1.5A) jsou preferovanější.
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce (1.0), ve kterých W je -SO2R12 jsou:
• v fc « « · 1 « « » · · * ·· c · ·· *·
o • · • · ··· ······ ···· ·· ·· *
• ·
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce (1.0), kde W je SO2R12 také zahrnují:
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce (1.0), kde W je -P(O)R13R14 také zahrnují:
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také zahrnují 1-N-oxidy, tj. například, sloučeniny obecného vzorce (1.6):
• · · · · • · · · · • · ··· ······ ··*··· ·· ·
v/x/xzxzv/' kde ~ představuje zbytek sloučeniny nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
Optická rotace sloučenin ((+)- nebo (-)-) byla měřena v methanolu nebo ethanolu při teplotě 25°C.
Předkládaný vynález zahrnuje popsané sloučeniny v amorfním stavu nebo v krystalickém stavu.
Čáry nakreslené do cyklických systémů ukazují, že daná vazba je připojena, ke kterémukoliv ze substituovatelných atomů uhlíku.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují v různých izomerních formách (např. enantiomery nebo diastereomery) včetně atropoizomerů (tj. sloučenin, ve kterých je sedmičlenný cyklus v zafixované konformaci tak, že atom uhlíku 11 je umístěn nad nebo pod rovinou spojených benzenových kruhů z důvodu substituce bromem v pozici 10) . Vynález zahrnuje všechny takové izomery, jak v čisté formě, tak ve směsi, včetně racemických směsí. Zahrnuty jsou i enolové formy.
Některé tricyklické sloučeniny jsou kyselé povahy, např. ty sloučeniny, které obsahují karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny pak případně tvoří farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí jsou sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatné a stříbrné soli. Zahrnuty jsou také soli vznikající s farmaceuticky přijatelnými aminy, jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobně.
fosforečná, salicylová, šťavelová, jantarová, malonová, askorbová, karboxylové Soli se
Některé bazické tricyklické sloučeniny také tvoří farmaceuticky přijatelné soli, např. soli vzniklé přídavkem kyseliny. Například, dusíkové atomy pyridinu případně tvoří soli se silnými kyselinami, zatímco sloučeniny, které mají bazické substituenty, jako jsou aminoskupiny, také případně tvoří soli se slabšími kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro vznik solí jsou kyseliny chlorovodíková, sírová, octová, citrónová, jablečná, fumarová, maleinová, methansulfonová a další minerální a kyseliny, které jsou odborníkům dobře známé, připravují tak, že se k formě volné báze přidá dostatečné množství žádané kyseliny, čímž se běžným způsobem vytvoří sůl. Formu volné báze lze regenerovat tak, že se na sůl působí vhodným, zředěným, vodným roztokem báze, jako je vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Fromy volné báze se liší od jejich příslušných forem solí v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale kyselinové a bazické soli jsou jinak pro účely předkládaného vynálezu ekvivalentní.
všech takových kyselinových a bazických solích se předpokládá, že jsou to farmaceuticky přijatelné soli spadající do rámce předkládaného vynálezu o všechny takové kyselinové a bazické soli se pro účely předkládaného vynálezu pokládají za ekvivalentní volným formám odpovídájících sloučenin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují
| postupy | popsanými | ve WO | 95/10516, | vydaném | 20. | 4. | 1995, |
| přihlášce | sériového | čísla | 08/410,187, | podané | 24 . | 3. | 1995, |
| přihlášce | sériového | čísla | 08/577,951, | podané | 22 . | 12 | . 1995 |
(nyní zrušené), přihlášce sériového čísla 08/615,760, podané
13. 3. 1996 (nyní zrušené), WO 97/23478, vydaném 3. 7. 1997, který popisuje podstatu sériového čísla 08/577,951 a • · • · ··· ······ · · · ··· • · · · · · · ···· · · · 44 ··
08/615,760 a přihlášce sériového čísla 08/712,924, podané 13. 9. 1996, které jsou zde všechny uvedeny jako reference, a postupy, které jsou popsány v předkládaném vynálezu dále.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (16.0):
i
H kde všechny substituenty odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (1.0), s vhodně chráněnou piperidinyl octovou kyselinou (např. 1-N-t.-butoxykarbonylpiperidinyloctovou kyselinou) spolu s DEC/HOBT/NMM v DMF při teplotě 25°C po dobu 18 hodin, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce (17.0):
Sloučenina obecného vzorce (17.0) se pak nechá reagovat buď s TFA, nebo s 10% kyselinou sírovou, vyjádřeno v procentech hmotnostních, v dioxanu a methanolem a následně s NaOH, čímž vzniká sloučenina obecného vzorce (18.0):
• · • · · · · · · • · ··· ····
Například sloučenina obecného vzorce (19.0):
se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (16.0) s 1-N-t.-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou kyselinou tak jak již bylo popsáno.
Například, sloučeniny obecného vzorce sloučeniny:
(19.0) zahrnují
O
O
• t • ·
• ·
Příprava těchto sloučenin je popsána v preparativních příkladech 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 a 13 uvedených dále.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (16.1):
H s vhodně chráněnou piperidinyl octovou kyselinou (např. 1-N-t.-butoxykarbonylpiperidinyloctovou kyselinou) spolu s DEC/HOBT/NMM v DMF při teplotě 25°C po dobu 18 hodin, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce (17.1);
O • ·· · · · ···· ··· · · · · · ·· · • « · · · ··««·« ·«· · · · ······ · · ···«*· ·· · ·· ··
Sloučenina obecného vzorce (17.1) se pak nechá reagovat buď s TFA, nebo s 10% kyselinou sírovou, vyjádřeno v procentech hmotnostních, v dioxanu a methanolem a následně s NaOH, čímž vzniká sloučenina obecného vzorce (19.1):
(19.1)
H
Amidové sloučeniny podle představované sloučeninou obecného předkládaného vzorce (1.7):
vynálezu,
se připravují tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (19.1) s vhodnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti spojujícího činidla, jako je DEC a HOBT v diměthylformamidu.
Alternativně se sloučenina obecného vzorce (19.1) nechá reagovat s chloridem kyseliny nebo anhydridem v rozpouštědle, jako je pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce (1.6), které mají l-N-0 skupinu:
• · · • » • · ·
v/X/X/VX/' se připravují z odpovídajících pyridylových sloučenin obecného vzorce (1.8):
oxidací pomocí meta-chlorperoxybenzoové kyseliny. Tato reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, např. dichlormethanu (obvykle bezvodém) nebo methylenchloridu, při vhodné teplotě, čímž vznikají sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají N-0 substituent v pozici 1 cyklu I tricyklického kruhového systému.
Obecně se roztok výchozího tricyklického reaktantů ochladí na teplotu 0 °C a pak se přidá kyselina m.-chlorperoxybenzoová. Reakční směs se pak nechá ohřát na laboratorní teplotu. Žádaný produkt se získá standardními separačními technikami. Například se reakční směs promyje vodným roztokem vhodné báze, např. nasyceným hydrogenuhličitanem sodným nebo NaOH (např. IN NaOH) a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok obsahující produkt se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se pak čistí standardními prostředky, např. chromatografií na silikagelu (např. flash kolonovou chromatografií).
4· · • Λ 94 ♦ · · 4 1 • · · * «
4« 44 94 44
Alternativně se Ν-0 sloučeniny vyrábějí z meziproduktu obecného vzorce (16.1A):
H popsanou oxidací m.-chlorperoxybenzoovou kyselinou a
Q kde Q je chránící skupina, např. BOC. Po oxidaci se chránící skupina odstraní technikami, které jsou v dané problematice dobře známé. N-0 meziprodukt se pak nechá reagovat dále tak, že vznikají sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (16.0) zahrnují sloučeniny obecného vzorce (16.0A) a sloučeniny obecného vzorce (16.OB):
H
H například sloučeninu obecného vzorce (16.2) • · • · • · · • ·»
Η
Sloučenina obecného vzorce (16.OA) nebo sloučenina obecného vzorce (16.OB) se připravuje postupy známými v dané problematice, například postupy popsanými ve WO 95/10516, v U.S. patentu 5,151,423 a dále popsanými postupy. Daný meziprodukt lze připravit také postupem, který sestává z následujících kroků:
(a) reakce amidu
11a
Ν γ=ο NR5žft6a kde Rlla je Br, R5a je vodík a R6a je C3 až C6 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R5a je C3 až C6 alkyl, aryl nebo heteroaryl a R6a je vodík, R5a a R6a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z C, až Cfi alkylu a arylu nebo R5a a R6a, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklus sestávající ze 4 až 6 atomů uhlíku nebo sestávající ze 3 až 5 atomů uhlíku a jedné heteroskupiny vybrané ze skupiny sestávající z -O- a -NR9a~, kde R9a je H, C, až C6 alkyl nebo fenyl·, se sloučeninou kde Rla, R2a sestávaj ící přítomnosti , R3a a z vodíku silné báze
a halogenu a R7a je Cl , čímž se získá sloučenina ze skupiny nebo Br, v • 9 · ·
9
(i) POC13, čímž se získá kyano sloučenina
nebo
(c) reakce kyano piperidinu sloučeniny nebo aldehydu s derivátem
MgL kde L je odstupující skupina vybraná ze skupiny sestávající z Cl a Br, čímž se získá keton nebo alkohol
• · • · · · · · ι • 4 • · · · • · · · • · · · « • · · · · a • · · · « > · « · · · · * (d) (i) cyklizace ketonu pomocí CF3SO3H, čímž se získá sloučenina 16. OA nebo 16.OB, kde čárkovaná čára představuje dvojitou vazbu nebo (d) (ii) cyklizace alkoholu pomocí kyseliny polyfosforečné, čímž se získá meziproduktová sloučenina, kde čárkovaná čára představuje jednoduchou vazbu.
Způsoby přípravy meziproduktové sloučeniny popsané ve WO 95/10516, U.S. patentu 5,151,423 a popsané dále zahrnují tricyklický ketonový meziprodukt. Takové meziprodukty
R
kde Rllb, Rla,
R'
2a
3a a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu, se připravují následujícím postupem zahrnujícím:
(a) reakci sloučeniny
11b
Br která s aminem NHR5aRba jiz byla kde R uvedena, v a R6a odpovídají definici, přítomnosti palladiového katalyzátoru a oxidu uhelnatého, čímž se získá amid
11b
R
'N
O
NR5aR6a nebo (ii) s alkoholem RluaOH, kde R10a je C3 až C6 nižší alkyl nebo C3 až C6 cykloalkyl, přítomnosti palladiového katalyzátoru a oxidu uhelnatého, čímž se získá ester
11b
R
10a a následně se reakcí esteru s aminem NHR5aR6a získá amid, • · • · · (b) reakci amidu s benzylovou sloučeninou substituovanou
kde Rla, R2a, R3a, R4a a R7a odpovídají již uvedené definici, v přítomnosti silné báze, čímž se získá sloučenina Ria
R11b·
z kroku (b) s činidlem R MgL, kde R1 >8a (c) cyklizací produktu je Cj až C8 alkyl, aryl nebo heteroaryl a L je Br nebo Cl, za předpokladu, že sloučeniny, ve kterých R5a nebo R6a je vodík, se nechají před cyklizací zreagovat s vhodnou N-chránicí skupinou.
(+)-isomer sloučenin obecného vzorce (16.2)
se připravují s vysokou enantioselektivitou pomocí postupu, který využívá enzymově katalyzovanou transesterifikaci. S výhodou se racemická sloučenina obecného vzorce (16.3) • · · • 9
9
I · 9 9
Η se nechá reagovat s enzymem jako je Toyobo LIP-300 a acylačním činidlem, jako je trifluorethylisobutyrát, výsledný (+)-amid byl oddělen od (-)-enantiomerního aminu způsobem, který je v dané problematice dobře znám a pak byl (+)-amid hydrolyzován, například zahříváním k varu pd zpětným chladičem s kyselinou jako je H2SO4, a výsledná sloučenina pak byla redukována pomocí DIBAL způsobem, který je v dané problematice dobře známý, čímž byl získán příslušný opticky obohacený (+)-izomer obecného vzorce (16.2). Alternativně se racemická sloučenina obecného vzorce (16.3) nejprve redukuje na příslušnou racemickou sloučeninu obecného vzorce (16.2) a pak se na ni působí enzymem (Toyobo LIP-300) a acylačním činidlem postupem, který již byl popsán, čímž byl získán ( + )-amid, který pak byl hydrolyzován na opticky obohacený (+)-izomer.
Odborník ocení, že tímto enzymatickým postupem lze vyrábět i sloučeniny obecného vzorce (1.0), které nesou jiné substituenty R1, R2, R3, R4.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce (1.0) byly sloučeniny obecného vzorce (18.0) nebo sloučeniny obecného vzorce (19.0) zreagovány s příslušným sulfonylchloridem (R12SO;C1) nebo sulfamoylchloridem (R15R16NSO2C1) kdy W je -SO2Rl2 nebo příslušným fosfinylchloridem (R13R14P (O) Cl) kdy W je -P (O) R13R14. Tato reakce se provádí postupem, který je v dané problematice dobře známý. Například, sloučeniny obecného vzorce (18.0) a sloučeniny obecného vzorce (19.0) se nechají reagovat s příslušným sulfonylchloridem nebo sulfamoylchloridem ve vhodném ······ · · ····«« ·· · ·· · · organickém rozpouštědle (např. dichlormethanu) s vhodnou bází (např. triethylaminem).
Například reakce sloučeniny obecného vzorce (20.0):
s (R12SO2C1) nebo R13R14P (O) Cl v dichlormethanu a triethylaminu nebo R15R16NSO2C1 v acetonitrilu a triethylaminu vede ke
nebo • · · · · · • · ·
Podobně reakce sloučeniny obecného vzorce (23.1):
s Rl2SO2Cl v dichlormethanu a triethylaminu vede ke sloučeninám obecného vzorce (23.2):
Alternativně, reakce sloučeniny obecného vzorce (23.1), s výhodou, s přebytkem sulfamidu ve vodě při teplotě 100 °C, nebo se sulfamidem v tavenině při teplotě 150 °C nebo se • · e · · · ··· ···· ·«· · « · · · · · · « « ·«· »····· ··· · · ·
QO ······ ··
JJ »··· ·· «· · ·· ·* sulfamidem v isopropanolu při teplotě 86 °C, vede ke sloučenině obecného vzorce (14.2):
Sloučeniny podle předkládaného následujících příkladech, které rámce předkládaného vynálezu.
vynálezu jsou nelze pokládat uvedeny v za omezení
Příklady provedení vynálezu
Preparativní příklad 1
Do ethyl-4-pyridylacetátu (10 g, 60,5 mmolu) a 120 ml suchého dichlormethanu byl při teplotě -20 °C přidán MCPBA (10,45 g, 60,5 mmolu) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě -20 °C a pak po dobu 67 hodin při teplotě 25 °C. Pak byla přidána další MCPBA (3,48 g, 20,2 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Po zředění dichlormethanem byla reakční směs promyta vodným roztokem NaHC03 a pak vodou. Po vysušení MgSO4, odpaření ·····«·····«*·
J4 ······ •••••9 ·· 9 ·· do sucha za sníženého tlaku a ehromatografií (silikagel, 2 % objemová až 5,5 % objemových 10% NH„OH v methanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, v dichlormethanu, bylo získáno 8,12 g produktu. Hmotnostní spektrum: MH+ = 182,15
Krok B:
Produkt z kroku A (3,5 g, 19,3 mmolu), 17,5 ml ethanolu a
96,6 ml 10% NaOH (vodného), vyjádřeno v procentech hmotnostních, byl zahříván po dobu 2 hodin při teplotě 67 °C. Pak byla přidána 2 N HCI (vodná) , kterou bylo upraveno pH na hodnotu 2,37 a odpařena za sníženého tlaku do sucha. Pak bylo přidáno 200 ml suchého EtOH, směs byla přefiltrována přes křemelinu a filtrační koláč byl promyt suchým EtOH (2x50 ml). Po odpaření spojených filtrátů za sníženého tlaku bylo získáno 2,43 g sloučeniny uvedené v titulu.
Preparativní příklad 2
CO2H
N
(CH3)3C-o
Sloučenina uvedená v titulu byla vyrobena postupem popsaným v PCT mezinárodní publikační č. WO95/10516.
Preparativní příklad 3
O
Krok A:
i
CO2Et
Do roztoku 14,95 g (39 mmolů) 8-chlor-ll-(1-ethoxykarbonyl4-piperidinyl)-1lH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridinu ve
150 ml CH2C12 bylo přidáno 13,07 g (42,9 mmolu) (nBu)4NNO3 a vzniklá reakční směs byla ochlazena na 0 °C. Pomalu byl po kapkách během 1,5 hodiny přidán roztok 6,09 ml (42,9 mmolu) TFAA ve 20 ml CH,C12. Reakční směs byla ponechána přes noc při teplotě 0 °C, pak postupně promyta nasyceným NaHCO, (vodným), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický roztok byl vysušen Na2SO4, odpařen za sníženého tlaku do sucha a chromatografován (silikagel, gradient ethylacetát/hexan) , čímž bylo získáno 4,32 g sloučeniny obecného vzorce (3A(i)) a
1,90 g sloučeniny obecného vzorce (3A(ii)).
Hmotnostní spektrum sloučeniny obecného vzorce (3A(i)): MH+ = 428,2;
Hmotnostní spektrum sloučeniny obecného vzorce (3A(ii)): MH+ = 428, 3.
• ·
Reakční směs vzniklá smícháním 22,0 g (51,4 mmolu) produktu obecného vzorce (3A(i)) z kroku A, 150 ml 85% EtOH (vodného), vyjádřeno v procentech hmotnostních, 25,85 g (0,463 molu) Fe prášku a 2,42 g (21,8 mmolu) CaCl2 byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Pak bylo přidáno 12,4 g (0,222 molu) Fe prášku a 1,2 g (10,8 mmolu) CaCl2 a vzniklá reakční směs byla zahřívána po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Pak bylo přidáno dalších 12,4 g (0,222 molu) Fe prášku a 1,2 g (10,8 mmolu) CaCl2 a vzniklá reakční směs byla zahřívána po dobu dalších 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Horká reakční směs byla přefiltrována přes křemelinu, křemelina byla promyta 50 ml horného EtOH a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku do sucha. Pak bylo přidáno 100 ml bezvodého EtOH, roztok byl odpařen do sucha a chromatografován (silikagel, gradient MeOH/CH,Cl2), čímž bylo získáno 16,47 g produktu.
Krok C:
CO2Et
Roztok 16,47 g (41,4 mmolu) produktu z kroku B ve 150 ml 48% HBr (vodná), vyjádřeno v procentech hmotnostních, byl ochlazen na -3 °C. Pomalu byl po kapkách přidán brom (18 ml) a pak byl pomalu po kapkách přidán roztok 8,55 g (0,124 molu) NaN02 v 85 ml vody. Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 45 minut při teplotě -3 °C až 0 °C, pak bylo pH upraveno pomocí 50% NaOH (vodný), vyjádřeno v procentech hmotnostních, na hodnotu 10. Po extrakci EtOAc, byly extrakty promyty nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny Na2SO4. Odpařením do sucha a chromatografií (silikagel, gradient EtOAc/hexan) bylo získáno 10,6 g produktu obecného vzorce (3C(i)) a produktu obecného vzorce (3C(ii)) .
Hmotnostní spektrum sloučeniny obecného vzorce (3C(i)): MH* = 461,2;
Hmotnostní spektrum sloučeniny obecného vzorce (3C(ii)): MH+ = 539.
Produkt obecného vzorce (3C(i)) z kroku C byl hydrolyzován rozpuštěním v koncentrované HCI a zahříváním po dobu 16 hodin na teplotu 100 °C. Reakční směs byla ochlazena, neutralizována 1 M NaOH (vodný) . Po extrakci CH2C12, vysušení extraktů MgSO4, přefiltrování a odpaření za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Hmotnostní spektrum: MH+ = 466,9.
Krok E:
Do roztoku 1,160 g sloučeniny uvedené v titulu v kroku D ve 20 ml DMF, míchaného za laboratorní teploty, bylo přidáno 0,3914 g (3,87 mmolu) 4-methylmorfolinu, 0,7418 g (3,87 mmolu) DEC, 0,5229 g (3,87 mmolu) HOBT a 0,8795 g (3,87 mmolu) 1-N-t. -butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny. Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 dnů za laboratorní teploty, pak byla odpařena za sníženého tlaku do sucha a odparek byl rozdělen mezi CH2C12 a vodu. Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným NaHCO3 (vodný), 10% NaH2PO4 (vodný), vyjádřeno v procentech hmotnostních, a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena MgSO4, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl chromatografován (silikagel, 2% MeOH v CH2C12 vyjádřeno v procentech objemových + NHJ čímž bylo získáno 1,72 g produktu.
Teplota tání = 94,0 °C až 94,5 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 616,3, elementární analýza: vypočteno - C, 60,54; H, 6,06; N, 6,83 nalezeno - C, 59,93; H, 6,62; N, 7,45.
Produkt z kroku E (1,67 g, 2,7 mmolů) byl rozpuštěn v CH2C12 a míchán za teploty 0 °C. Pak bylo přidáno 20 ml TFA, vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin a pak byla neutralizována 1 N NaOH (vodný) . Po extrakci CH2C12, vysušení organické fáze MgSO„, přefiltrování a odpaření za sníženého tlaku bylo získáno 1,16 g produktu.
Teplota tání = 140,2 °C až 140,8 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 516,2.
Preparativní příklad 4
Br
Krok A:
Br
OCH2CH3
OCH2CH3 • * • · · ······ · , Λ ······ · · · ··
Při teplotě -5 °C bylo smícháno 25,86 g (55,9 mmolů) ethylesteru kyseliny 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-karboxylové a 250 ml koncentrované H2SO4, pak bylo přidáno 4,8 g (56,4 mmolů) NaNO3 a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla nalita do 600 g ledu a neutralizována koncentrovaným NH4OH (vodný) . Směs byla přefiltrována, promyta 300 ml vody, pak extrahována 500 ml CH,C12. Extrakt byl promyt 200 ml vody, vysušen MgSO4, pak přefiltrován a odpařen do sucha za sníženého tlaku.
Chromatografií (silikagel, 10 % ethylacetát v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových) odparku bylo získáno 24,4 g (výtěžek 86 % molárních) produktu.
Teplota tání = 165 °C až 167 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 506 (Cl) , elementární analýza: vypočteno - C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29 nalezeno - C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16.
Krok B:
Při teplotě 20 °C bylo 20 g (40,5 mmolů) produktu z kroku A smícháno s 200 ml koncentrované H;SO, a vzniklá reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Pak bylo k reakční směsi přidáno 7,12 g (24,89 mmolů) 1, 3-dibrom-5, 5-dimethylhydantoinu a vše bylo mícháno po dobu 3 hodin za teploty 20 °C. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno dalších 1,0 g (3,5 mmolů) dibromhydantoinu a vše bylo mícháno po dobu 2 hodin za teploty 20 °C. Reakční směs byla nalita do 400 g ledu, neutralizována při teplotě 0 °C koncentrovaným NH„OH ·· · · · · · · · • · · · ··· · ··· · · · · ♦ • · ··· *····· ·· ······
-1 ··«<*·· ·· · · · (vodný) a výsledná pevná látka byla odfiltrována. Pevná látka byla promytá 300 ml vody, suspendována ve 200 ml acetonu a přefiltrována, čímž bylo získáno 19,79 g (výtěžek 85,6 % molárních) produktu.
Teplota tání = 236 °C až 237 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 584 (Cl) , elementární analýza: vypočteno - C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17 nalezeno - C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16.
Krok C:
Při teplotě 50 °C bylo smícháno 25 g (447 mmolů) Fe pilin, 10 g (90 mmolů) CaCl2 a suspenze 20 g (34,19 mmolů) produktu z kroku B v 700 ml směsi EtOH s vodou (90 : 10). Vzniklá reakční směs byla zahřívána přes noc k varu pod zpětným chladičem, přefiltrována přes křemelinu a filtrační koláč byl promyt 2 x 200 ml horkého EtOH. Filtráty byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl extrahován 600 ml CH2C12, promyt 300 ml vody a vysušen MgSO4. Přefiltrováním, odpařením za sníženého tlaku do sucha a chromatografií (silikagel, 30% ethylacetát v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových) bylo získáno 11,4 g (výtěžek 60 % molárních) produktu.
Teplota tání = 211 °C až 212 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 554 (Cl), elementární analýza: vypočteno - C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56 nalezeno - C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49.
♦ · • · • ·
Krok D:
Produkt z kroku C (20 g, 35,9 mmolů) byl pomalu přidán (po částech) do roztoku 8 g (116 mmolů) NaNO2 ve 120 ml koncentrované HCl (vodná) při teplotě -10 °C. Výsledná reakční směs se míchala po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak do ní bylo (po kapkách) při teplotě 0 °C během 1 hodiny přidáno 150 ml (1,44 molu) 50% H3PO2, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Vše bylo mícháno po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C, nalito do 600 g ledu a neutralizováno koncentrovaným NH4OH (vodný) . Po extrakci 2 x 300 ml CH2C12 byly extrakty vysušeny MgSO4, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl chromatografován (silikagel, 25% EtOAc v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 13,67 g (70 % molárních výtěžek) produktu.
Teplota tání = 163 °C až 165 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 539 (CI), elementární analýza: vypočteno - C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22 nalezeno - C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18.
och2ch3 <A
N
H • · • · « · ·· * • · » • · » ·
Po extrakci Po filtraci a byl odparek
Produkt z kroku D (6,8 g, 12,59 mmolu) a 100 ml koncentrované HCI (vodná) byl míchán při teplotě 85 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena, nalita do 300 g ledu a neutralizována koncentrovaným NH4OH (vodný) x 300 ml CH2C12 byly extrakty vysušeny MgSO4 odpaření do sucha za sníženého tlaku chromatografován (silikagel, 10% MeOH v EtOAc, vyjádřeno v procentech objemových, + 2 % objemová NH4OH (vodný)), čímž bylo získáno 5,4 g (92 % molárních výtěžek) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání = 172 °C až 174 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 467 (FAB) , elementární analýza: vypočteno - C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97 nalezeno - C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97.
Krok F:
Stejným postupem jako v kroku C preparativního příkladu 5 byla sloučenina uvedená v titulu kroku E zreagována s 1-N-t.-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou kyselinou, čímž vznikl následující produkt:
Krok G:
Stejným postupem jako v kroku D preparativního příkladu 5 byla sloučenina uvedená v titulu kroku F odchráněna, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu preparativního příkladu 4.
99 • · ·» 49 d · « · · * • 4· · >
• * · · · * • · * · »
999 9 ·· 9 9 » · > « ··
Preparativní příklad 5
Ethylester kyseliny 4-(8-chlor-3-brom-5, 6-llH-benzo[5, 6] cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-karboxylové (2,42 g) byl hydrolyzován stejným postupem jako v preparativním příkladu 3, krok D, čímž bylo získáno 1,39 g (69 % molárních výtěžek) produktu.
Krok B:
Do produktu z kroku A (1 g, 2,48 mrnolu) ve 25 ml suchého toluenu bylo přidáno 2,5 ml 1 M DIBAL v toluenu a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 0,5 h bylo přidáno dalších 2,5 ml 1 M DIBAL v toluenu a • · • · • · · · · · · · ··· · · · ···· ··· · · · · · » · ·
reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. (Reakce byla sledována TLC mobilní fází 50% MeOH v CH2C12/ vyjádřeno v procentech objemových, + NH„OH (vodný).) Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, bylo k ní přidáno 50 ml 1 N HCl (vodná) a vše bylo mícháno po dobu 5 minut. Bylo přidáno 100 ml 1 N NaOH (vodný) a následovala extrakce EtÓAc (3 x 150 ml) . Extrakty byly vysušeny MgSO4, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku do sucha, čímž bylo získáno 1,1 g sloučeniny uvedené v titulu.
Krok C:
Do produktu z kroku B (0,501 g, 1,28 mmolu) ve 20 ml suchého DMF bylo přidáno 0,405 g (1,664 mmolu) 1-N-t.-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny, 0,319 g (1,664 mmolu) DEC, 0,225 g (1, 664 mmolu) HOBT a 0,168 g (1,664 mmolu) 4-methylmorfolinu a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku do sucha a pak rozdělena mezi 150 ml CH,C1, a 150 ml nasyceného NaHCO3 (vodný). Vodná vrstva byla extrahována dalšími 150 ml CH2C12. Organická vrstva byla vysušena MgSO4 a odpařena za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl chromatografován (silikagel, 500 ml hexanu, 111% MeOH v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových, + 0,1 % objemových NH4OH (vodný) , pak 112% MeOH v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových, + 0, 1 % objemových NH4OH (vodný)), čímž bylo získáno 0,575 g produktu.
Teplota tání - 115 °C až 125 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 616. Krok D:
Produkt z kroku C (0,555 g, 0,9 mmolu) byl rozpuštěn v 15 ml CH2C12 a vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Pak bylo přidáno 15 ml TFA a vše bylo mícháno při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku při teplotě 40 °C až 45 °C byl odparek rozdělen mezi 150 ml CH2C12 a 100 ml nasyceného NaHCO3 (vodný). Vodná vrstva byla extrahována 100 ml CH2C12, extrakty byly spojeny a vysušeny MgSO4. Odpařením za sníženého tlaku bylo získáno 0,47 g produktu.
Teplota tání = 140 °C až 150 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 516.
Preparativní příklad 6
[racemát stejně jako (+)- a (-)- izomer] • ····· · ··· · · · • · · · · • · · · · · ·
Produkt 0,03 molu) z kroku D preparativního příkladu 4 (16,6 g, byl smíchán s roztokem CH3CN a vody (3 : 1) promyty CH2C12. a rozpuštěn (212,65 ml CH3CN a 70,8 ml vody) a výsledná suspenze byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 32,833 g (0,153 molu) NaI04 a pak 0,31 g (2,30 mmolu) RuO2 a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty, čímž bylo získáno 1,39 g (69 % molárních výtěžek) produktu. (Přidávání RuO2 bylo doprovázeno exotermní reakcí a teplota vzrostla ze 20 °C na 30 °C.) Reakční směs byla míchána po dobu
1,3 hodiny (teplota po 30 minutách klesla na 25 °C) , přefiltrována, aby se odstranily pevné podíly, které byly Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku do sucha v CH2C12. Nerozpustné pevné podíly byly odfiltrovány a promyty CH,C1,. Filtrát byl promyt vodou, odpařen na objem 200 ml a promyt bělidlem a pak vodou. Po extrakci 6 N HCI (vodná), byly vodné extrakty ochlazeny na teplotu 0 °C a pomalu k nim byl přidáván 50% NaOH (vodný) , vyjádřeno v procentech hmotnostních, tak, aby výsledná hodnota pH byla 4 a teplota během celého přidávání byla nižší než 30 °C. Po dvojí extrakci CH2C12 a vysušení MgSO4 byly extrakty odpařeny za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve 20 ml EtOH a ochlazen na teplotu 0 °C. Vyloučené pevné podíly byly odfiltrovány a vysušeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 7,95 g produktu.
• · · ·
NMR (CDC13, 200 MHz): 8,7 (s,lH), 7,85 (m, 6H) , 7,5 (d,2H),
3,45 (m,2H), 3,15 (m,2H) .
Krok B:
Do produktu z kroku A (21,58 g, 53, 75 mmolů) ve 500 ml bezvodé směsi EtOH a toluenu (1 : 1) bylo přidáno 1,43 g (37,8 mmolů) NaBH4 a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut. Následně byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a bylo k ní přidáno 100 ml vody a pak bylo pH pomocí přídavku 1 M HCl (vodná) upraveno na hodnotu 4 až 5 tak, že během okyselování byla teplota nižší než 10 °C. Pak bylo přidáno 250 ml EtOAc a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promýta nasyceným rozotkem chloridu sodného (3 x 50 ml) a vysušena Na2SO4. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku byl odparek (24,01 g) chromatografován (silikagel, 30% hexan v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových), čímž byl získán produkt. Nečisté frakce byly čištěny opětovnou chromatografií. Celkem bylo získáno 18,57 g produktu.
rH NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8,5 (s,lH), 7,9 (s,lH), 7,5 (dd,2H), 6,2 (S,1H), 6,1 (s, IH) , 3,5 (m, IH) , 3,4 (m, IH) , 3,2 (m, 2H) Krok
N
H • ·
Do roztoku produktu z kroku B (18,57 g, 46,02 mmolu) v 500 ml CHC13 bylo přidáno 6,70 ml (91,2 mmolu) SOC12 a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Pak byl během 5 minut přidán roztok 35,6 g
| (0,413 molu) | piperazinu v | 800 ml | THF a | reakční | směs | byla |
| míchána po dobu 1 hodiny | za laboratorní | teploty. | Dále | byla | ||
| reakční směs | zahřívána k varu pod | zpětným | chladičem | přes | noc, | |
| ochlazena na | laboratorní | teplotu | a zředěna 1 1 | CH2C12 | . Po |
promytí vodou (5 x 200 ml) a extrakci vodných podílů CHC13 (3 x 100 ml) byly všechny organické vrstvy spojeny a promyty nasyceným roztokem chloridu sodnbého (3 x 200 ml) a vysušeny MgSO4. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku byl odparek chromatografován (silikagel, gradient 5% MeOH v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových, + NH4OH, 7,5% MeOH v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových, + NH4OH, 10% MeOH v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových, + NH4OH), čímž bylo získáno 18,49 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě racemátů.
Krok D - dělení enenatiomerů:
Cl
Cl
H
Racemát sloučeniny uvedené v titulu kroku C byl dělen pomocí preparativní chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD, průtok 100 ml/min, 20% i-PrOH v hexanu, procentech objemových + 0,2 % objemových cm x 50 cm, vyjádřeno v • · • · • · · • · · · ·· ······ diethylaminu), čímž bylo získáno 9,14 g (+)-izomerů a 9,30 g (-)-izomerů.
Fyzikálně chemické údaje pro (+)-izomer: teplota tání = 74,5 °C až 77,5 °C, hmotnostní spektrum MH+ = 471,9, [a]25D = +97,4° (8,48 mg ve 2 ml MeOH).
Fyzikálně chemické údaje pro (-)-izomer: teplota tání = 82,9 °C až 84,5 °C, hmotnostní spektrum MH+ = 471,8, [a]25D = -97,4° (8,32 mg ve 2 ml MeOH) .
Krok E:
(-)-izomer (-)-izomer produktu kroku D (3,21 g, 6,80 mmolu) byl rozpuštěn ve 150 ml bezvodého DMF. Pak bylo přidáno 2,15 g (8,8 mmolu) 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny, 1,69 g (8,8 mmolu) DEC, 1,19 g (8,8 mmolu) HOBT a 0,97 ml (8,8 mmolu) N-methylmorfolinu a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Za sníženého tlaku byl odpařen DMF a bylo přidáno 50 ml nasyceného NaHCO, (vodný) . Po extrakci CH2C12 (2 x 250 ml) byly extrakty promyty 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysušeny MgSO4. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku byl odparek chromatografován (silikagel, 2% MeOH v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových, + 10 % objemových NH4OH) , čímž bylo získáno 4,75 g produktu.
Teplota tání = 75,7 °C až 78,5 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 697, [a]25 D = -5,5° (6,6 mg ve 2 ml MeOH) Krok F:
K roztoku produktu z kroku E (4,70 g, 6,47 mmolu) ve 30 ml MeOH bylo přidáno 50 ml 10% H2SO4 v dioxanu, vyjádřeno v procentech objemových, po 10 ml částech během 1 hodiny. Reakční směs pak byla nalita do 50 ml vody a pak bylo přidáno 15 ml 50% NaOH (vodný), vyjádřeno v procentech hmotnostních, tak, že výsledné pH bylo 10 až 11. Vyloučené pevné podíly byly odfiltrovány a filtrát byl extrahován CH2C12 (2 x 250 ml). Vodná vrstva byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byl odstraněn MeOH a opět extrahována 250 ml CH2C12. Spojené extrakty byly vysušeny MgSO4 a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán produkt.
Teplota tání = 128,1 °C až 131,5 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 597, oc = -6,02° (9,3 mg ve 2 ml MeOH).
Preparativní příklad 7
O • · • · • · • · -,> · · » · · ’ • · · · * · · 1 ί ··· ····»· ··<
» · « · · < • · · · · · ·
Krok A:
Ethyl ester 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yliden)-1-piperidin-l-karboxylové kyseliny byl při teplotě -5 °C smíchán se 150 ml koncentrované H2SO4, pak bylo přidáno 3,89 g (38,5 mmolu) KNO3 a reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin. Pak byla reakční směs nalita do 3 1 ledu a neutralizována 50% NaOH (vodný), vyjádřeno v procentech hmotnostních. Směs byla extrahována CH2C12, vysušena MgSO4, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl krystalizován z acetonu, čímž bylo získáno 6,69 g produktu.
JH NMR (CDC13, 200 MHz): 8,5 (s,lH), 7,75 (s,lH), 7,6 (s, IH) ,
7,35 (S,1H), 4,15 (kv,2H), 3,8 (m,2H), 3,5-3,1 (m, 4H) , 3,0-2,8 (m,2H), 2,6-2,2 (m, 4H) , 1,25 (t,3H).
Krok B:
Produkt z kroku A (6,69 g, 13,1 mmolu) byl rozpuštěn ve 100 ml 85% EtOH ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, bylo k němu přidáno 0,66 g (5,9 mmolu) CaCl2 a 6,56 g (117,9 mmolu) Fe a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu
9 • 9 ♦ · · · * • · · » * · « · · · · · ·
I · 9 9 9 9 9099 pod zpětným chladičem přes noc. Horká reakční směs byla přefiltrována přes křemelinu a filtrační koláč promyt horkým EtOH. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 7,72 g produktu.
Hmotnostní spektrum; MH+ = 478,0.
Krok C:
Do roztoku 7,70 g produktu z kroku B ve 35 ml HOAc bylo přidáno 45 ml roztoku Br2 v HOAc a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 300 ml 1 N NaOH (vodný), pak 75 ml 50% NaOH (vodný), vyjádřeno v procentech hmotnostních, a směs byla extrahována EtOAc. Extrakt byl vysušen MgSO4 a odpařen za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl chromatografován (silikagel, 20% až 30% EtOAc v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 3,47 g produktu (spolu s dalšími 1,28 g částečně vyčištěného produktu).
Hmotnostní spektrum: MH+ = 555,9.
:H NMR (CDClj,
4,15 (m,3H), 3,
2,7-2,5 (m,2H),
Krok D:
Br-X \\
300 MHz): 8,5 (s,lH), 7,5 (s, IH) , 4,5 (s,2H), (brs,2H), 3,4-3,1 (m, 4H) , 2,9-2,75 (m, IH) ,
2,4-2,4 (m,2H), 1,25 (m, 3H) .
OCH2CH3 och2ch3 ·· ** • · · • · ·
Ve 3 ml DMF bylo rozpuštěno 0,557 g (5,4 mmolu) t.-butylnitritu a vzniklý roztok byl vyhřát na 60 °C až 70 °C. Pak byl pomalu (po kapkách) přidán roztok 2,00 g (3,6 mmolu) produktu z kroku C ve 4 ml DMF a pak byla vzniklá reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu. Dále bylo při teplotě 40 °C přidáno dalších 0,64 ml t.-butylnitritu a reakční směs byla opět vyhřátá na 60 °C až 70 °C a to na dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs nalita do 150 ml vody. Směs byla extrahována CH2C12, extrakt vysušen MgSO„ a odpařen za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl chromatografován (silikagel, 10% až 20% EtOAc v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 0, 7 4 g produktu.
Hmotnostní spektrum: MH+ = 541,0.
XH NMR (CDClj, 200 MHz): 8,52 (s,lH), 7,5 (d, 2H) , 7,2 (s,lH), 4,15 (kv,2H), 3,9-3,7 (m, 2H) , 3,5-3,1 (m, 4H) , 3,0-2,5 (m, 2H) ,
2,4-2,4 (m,2H), 2,1-1,9 (m, 2H) , 1,26 (t,3H).
Krok E:
| Produkt | z | kroku | D (0,70 g, | 1,4 mmolu) | byl smíchán s | 8 ml |
| koncentrované | HCI | (vodná) a | vzniklá | reakční směs | byla | |
| zahřívána | k | varu | pod zpětným | chladičem | přes noc. Pak | bylo |
přidáno 30 ml 1 N NaOH (vodný) , pak 5 ml 50% NaOH (vodný) , vyjádřeno v procentech hmotnostních, a směs byla extrahována CH2C12. Extrakt byl vysušen MgSO4 a odpařen za sníženého tlaku do sucha, čímž bylo získáno 0,59 g sloučeniny uvedené v titulu.
• · · ►
·<· *fc * τ> · • « ···· ·4
Hmotnostní spektrum: M+ = 468,7, teplota tání - 123,9 °C až 124,2 °C. Krok F:
Sloučenina uvedená v titulu kroku E (6,0 g, 12,8 mmolu) byla zreagována s 3,78 g (16,6 mmolu) 1-N-t.-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny, přesně stejným postupem jako v preparativním příkladu 5, krok C, čímž bylo získáno 8,52 g produktu.
Hmotnostní spektrum: MH+ = 649,0 (FAB).
4H NMR (CDClj, 200 MHz): 8,5 (d, IH) , 7,5 (d, 2H) , 7,2 (d, IH) , 4,15-3,9 (m,3H), 3,8-3,6 (m, IH) , 3,5-3,15 (m, 3H) , 2,9 (d,2H),
2,8-2,5 (m,4H), 2,4-1,8 (m, 6H) , 1,8-1,6 (brd, 2H) , 1,4 (s,9H),
1,25-1,0 (m,2H).
Do roztoku 8,50 g produktu z kroku F v 60 ml CH2C1-. ochlazeného na teplotu 0 °C bylo přidáno 55 ml TFA. Vzniklá směs byla míchána po dobu 3 h za teploty 0 °C, pak bylo přidáno 500 ml 1 N NaOH (vodný) a 30 ml 50% NaOH (vodný) , vyjádřeno v procentech hmotnostních. Směs byla extrahována • 9 • · · • · · ’ • · · · · <
CH2C12, extrakt byl vysušen MgSO4 a odpařen za sníženého tlaku do sucha, čímž bylo získáno 7,86 g produktu.
Hmotnostní spektrum: M+ = 593,9 (FAB).
*Η NMR (CDClj, 200 MHz): 8,51 (d, IH) , 7,52 (dd,2H), 7,20 (d,lH), 4,1-3,95 (m,2H), 3,8-3,65 (m,2H), 3,5-3,05 (m, 5H) ,
3,0-2,5 (m, 6H), 2,45-1,6 (m, 6H) , 1,4-1,1 (m, 2H) .
Preparativní příklad 8
Krok A:
Do roztoku 8,1 g sloučeniny uvedené v titulu v preparativním příkladu 7, krok E v toluenu bylo přidáno 17,3 ml 1 M roztoku DIBAL v toluenu. Vzniklá reakční směs byla zahřáta k varu pod zpětným chladičem a pomalu (po kapkách) do ní bylo během 40 minut přidáno dalších 21 ml 1 M roztoku DIBAL v toluenu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a pak bylo přidáno 700 ml 1 M HCl (vodná) . Organická vrstva byla oddělena a vylita. Vodná vrstva byla promyta CH2C12, extrakt byl vylit a zbylá vodná vrstva byla neutralizována přidáním 50% NaOH (vodný) , vyjádřeno v procentech hmotnostních. Směs byla • · • · ··· · ··· · ·· · • · ··· ······ ··· · · ·
extrahována CH2C12, extrakt byl vysušen MgSO4 a odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 7,30 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě racemátů.
Krok B - dělení enenatiomerů:
Racemát sloučeniny uvedené v titulu kroku A byl dělen pomocí preparativní chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm, 20% i-PrOH v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových + 0,2 % objemových diethylaminu) , čímž byl získán (+)-izomer a (-)-izomer sloučeniny uvedené v titulu.
Fyzikálně chemické údaje pro (+)-izomer: teplota tání = 148,8 °C, hmotnostní spektrum MH4 = 469, [a]25D = +65,6° (12,93 mg ve 2 ml MeOH) .
Fyzikálně chemické údaje pro (-)-izomer: teplota tání = 112 °C, hmotnostní spektrum MH+ = 469, [ct]25D = -65,2° (3,65 mg ve 2 ml MeOH) .
• · · ·
Krok C:
(+)-izomer (+)-izomer sloučeniny uvedené v titulu preparativního příkladu 8, krok B (1,33 g) byl zreagován s 1,37 g 1-N-t.-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny, stejným postupem jako v preparativním příkladu 5, krok C, čímž bylo získáno 2,78 g produktu.
Hmotnostní spektrum: MH+ - 649,0 (FAB), [a] +34,1° (5,45 mg ve 2 ml MeOH)
Krok D:
Produkt z kroku C (2,78 g) byl zreagován stejným postupem jako v preparativním příkladu 5, krok D, čímž bylo získáno 1,72 g produktu.
Teplota tání = 104,1 °C, hmotnostní spektrum: MH+ = 594, [a]25D = +53,4° (11,42 mg ve 2 ml MeOH) .
Preparativní příklad 9
Krok A:
Výchozí keton (40,0 g, 0,124 mmolu) byl smíchán s 200 ml H2SO4 a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Pak bylo pomalu během 1,5 hodiny přidáno 13,78 g (0,136 molu) KNO3, reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla zpracována stejným postupem jako je popsáno v preparativním příkladu 4, krok A. Chromatografií (silikagel, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových, a pak čistý EtOAc) bylo získáno 28 g
9-nitro produktu spolu s malým množstvím 7-nitro produktu a 19 g směsi 7-nitro a 9-nitro sloučenin.
Krok B:
O
O
9 · · • · · • · ·
Po smíchání 28 g (76,2 mmolů) 9-nitro produktu z kroku A, 400 ml 85% EtOH ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, 3,8 g (34,3 mmolů) CaCl2 a 38,28 g (0,685 molu) Fe byla reakce provedena stejným postupem jako je popsáno v preparativním příkladu 4, krok C, čímž bylo získáno 24 g produktu.
Do roztoku produktu z kroku B (13 g, 38,5 mmolů) ve 140 ml HOAc byl pomalu během 20 minut přidán roztok 2,95 ml (57,8 mmolů) Br2 v 10 ml HOAc. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty a pak odpařena za sníženého tlaku do sucha. Pak byl přidán CH2C12 a voda a pH bylo pomocí 50% NaOH (vodný), vyjádřeno v procentech hmotnostních, upraveno na hodnotu 8 až 9. Organická vrstva byla promytá vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena Na2SO4. Odpařením za sníženého tlaku bylo získáno 11,3 g produktu.
Krok D:
Do 100 ml koncentrované HCI (vodná) ochlazené na 0 °C bylo přidáno 5,61 g (81,4 mmolů) NaNO2 a směs byla míchána po dobu 10 minut. Pak byl pomalu (po částech) přidán produkt z kroku C (11,3 g, 27,1 mmolů) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C až 3 °C po dobu 2,25 hodiny. Pomalu bylo přidáno (po kapkách) 180 ml 50% H3PO2 (vodná) , vyjádřeno v procentech objemových, a reakční směs byla ponechána stát přes noc při teplotě 0 °C. Pomalu bylo během 30 minut přidáno (po kapkách) 150 ml 50% NaOH (vodný), vyjádřeno v procentech hmotnostních, čímž bylo pH upraveno na hodnotu 9, a pak byla směs • · • · « · « · • · extrahována CH2C12. Extrakt byl promyt vodou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen Na2SO4. Odpařením za sníženého tlaku do sucha a chromatografií (silikagel/ 2% EtOAc v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových) bylo získáno 8,6 g produktu.
Krok E:
Roztok 8,6 g (21,4 mrnolu) produktu z kroku D ve 300 ml MeOH byl ochlazen na teplotu 0 °C až 2 °C. Pak bylo přidáno 1,21 g (32,1 mrnolu) NaBH4 a vzniklá směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Pak bylo přidáno dalších 0,121 g (3,21 mrnolu) NaBH„ a vše bylo mícháno po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a pak ponecháno stát přes noc při teplotě 0 °C. Po odpaření za sníženého tlaku do sucha byl odparek rozdělen mezi CH2C12 a vodu. Organická vrstva byla oddělena a odpařena za sníženého tlaku (50 °C), čímž bylo získáno 8,2 g produktu.
Krok F:
Do roztoku produktu z kroku E (8,2 g, 20,3 mrnolu) ve 160 ml CH2C12 ochlazeného na teplotu 0 °C bylo pomalu (po kapkách) během 30 minut přidáno 14,8 ml (203 mmolů) SOC12, vzniklá reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu, míchána po dobu 4,5 hodiny a odpařena do sucha za sníženého tlaku. Pak byl přidán CH2C12 a roztok byl promyt 1 N NaOH (vodný), nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen Na2SO4. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku byl přidán suchý THF a
8,7 g (101 mmolů) piperazinu a reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku byl přidán CH2C12 a roztok byl promyt 0,25 N NaOH (vodný), vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení Na2SO4 a odpaření za sníženého tlaku bylo získáno
9,46 g surového produktu. Chromatografií (silikagel, 5% MeOH v CH2Cl2, vyjádřeno v procentech objemových, + NH3) bylo získáno 3,59 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě racemátu.
XH NMR (CDClj, 200 MHz): 8,43 (d, ÍH) , 7,55 (d, ÍH), 7,45 (d, ÍH) , 7,11 (d,lH), 5,31 (s,lH), 4,86-4,65 (m, ÍH) , 3,57-3,40 (m,ÍH), 2,98-2,55 (m,6H), 2,45-2,20 (m,5H).
Krok G - dělení enantiomerů:
Racemát sloučeniny uvedené v titulu kroku F (5,7 g) byl chromatografován stejně jako v preparativním příkladu 6, krok D, mobilní fází 30% i-PrOH v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových + 0,2 % objemových diethyláminu, čímž bylo získáno 2,88 g R-( + )-izomerů a 2,77 g S- (-)-izomerů sloučeniny uvedené v titulu.
• ·
Fyzikálně chemické údaje pro R-(+)-izomer: hmotnostní spektrum MH+ = 470,0, [a]25D = +12,1° (10,9 mg ve 2 ml MeOH) .
Fyzikálně chemické údaje pro S-(-)-izomer: hmotnostní spektrum MH+ = 470,0, [a]25D = -13,2° (11,51 mg ve 2 ml MeOH) .
Krok H:
Stejným postupem jako v příkladu 5, krocích C a D, byla racemická sloučenina uvedená v titulu preparativního příkladu 9 získána z racemické sloučeniny z kroku F. Podobně pomocí (-)- nebo ( + )- izomeru z kroku G byl získán (-) - nebo (+)- izomer sloučeniny uvedené v titulu preparativního příkladu 9.
Preparativní příklad 10 [racemát, Krok A:
stejně jako ( + ) a (-)-izomer]
Do roztoku příkladu 4, sloučeniny krok E (13 uvedené v titulu g, 33,3 mmolu) ve preparativního 300 ml suchého • · toluenu bylo při teplotě 20 °C přidáno 32,5 ml (32,5 mmolu) 1 M roztoku DIBAL v toluenu. Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, ochlazena na teplotu 20 °C a pak bylo přidáno dalších 32,5 ml 1 M DIBAL v toluenu a reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 20 °C a nalita do směsi 400 g lebu, 500 ml EtOAc a 300 ml 10% NaOH (vodný), vyjádřeno v procentech hmotnostních. Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (3 x 200 ml) , organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a odpařeny za sníženého tlaku do sucha. Chromatografií (silikagel, 12% MeOH v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových, + 4 % objemová NH4OH) bylo získáno 10,4 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě racemátu.
Hmotnostní spektrum: MH+ = 469 (FAB), částečné *H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,38 (s,lH), 7,57 (s, IH) ,
7,27 (d,lH), 7,06 (d,IH), 3,95 (d,IH).
Krok B - dělení enantiomerů:
Racemát sloučeniny uvedené v titulu kroku A byl dělen pomocí preparativní chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm, 5% i-PrOH v hexanu, vyjádřeno v procentech • · « · • · ··· ····*· ··· ··· ······ · · ···* ·* · ** * objemových + 0,2 % objemových diethylaminu), čímž byl získán (+)-izomer a (-)-izomer sloučeniny uvedené v titulu.
Fyzikálně chemické údaje pro (+)-izomer: hmotnostní spektrum MH+ = 4 69 (FAB) , [a]25D = +43,5° (c = 0, 402, EtOH).
částečné 3H NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,38 (s,lH), 7,57 (s,lH),
7,27 (d,lH), 7,05 (d,IH), 3,95 (d,IH).
Fyzikálně chemické údaje pro (-)-izomer: hmotnostní spektrum MH+ = 469 (FAB) , [a]25D = -41,8° (c = 0, 328 EtOH) částečné XH NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,38 (s,lH), 7,57 (s, IH) ,
7,27 (d,IH), 7,05 (d,IH), 3,95 (d,IH).
Krok C:
Stejným postupem jako v preparativním příkladu 9, krok H, byl získán racemát, (+)-izomer nebo (-)-izomer sloučeniny uvedené v titulu preparativního příkladu 10.
Preparativní příklad 11
[racemát, stejně jako (+)- a (-)-izomer]
N
I
H • 4 se připravuje postupem podle preparativniho příkladu 40 ve WO 95/10516 (publikováno 20. 4. 1995) tak, že se postupovalo podle postupů popsaných v příkladu 193 ve WO 95/10516.
( + )- a (-)- izomery lze oddělit postupem podle kroku D v preparativním příkladu 6.
Fyzikálně chemické údaje pro R-(+)-ižomer:
13C NMR (CDClj) : 155,8 (C) , 146,4 (CH) , 140,5 (CH) , 140,2 (C), 136,2 (C), 135,3 (C) , 133,4 (C) , 132,0 (CH) , 129,9 (CH) ,
125,6 (CH), 119,3 (C) , 79,1 (CH) , 52,3 (CH2) , 52,3 (CH) , 45,6 (CH2), 45,6 (CH2), 30,0 (CH2) , 29,8 (CH2) , [a]25D = +25,8° (8,46 mg ve 2 ml MeOH).
Fyzikálně chemické údaje pro S-(-)-ižomer:
13C NMR (CDC13) : 155,9 (C) , 146,4 (CH) , 140,5 (CH) , 140,2 (C) , 136,2 (C), 135,3 (C) , 133,3 (C) , 132,0 (CH) , 129,9 (CH) ,
125,5 (CH) , 119,2 (C) , 79,1 (CH) , 52,5 (CH2) , 52,5 (CH) , 45,7 (CH2) , 45,7 (CH2) , 30,0 (CH2) , 29,8 (CH2) , [ct] 25D = -27,9° (8,90 mg ve 2 ml MeOH).
Stejným postupem jako v preparativním příkladu 5, kroky C a D, byl z odpovídajícího racemátu, (+)-izomerů nebo (-)-izomerů sloučeniny
H získán racemát, (+)-ižomer nebo (-)-ižomer sloučeniny uvedené v titulu preparativniho příkladu 11.
• · · · · · · « · • · · ··· «··· ··· · · · ♦ · ·· · • · · · · ······ ··· ··· ······ · · ······ · · · ·· ··
Příklad 1
Sloučenina obecného vzorce (20.0):
(Preparativní příklad 8) (0,10 g, 0,17 mmolu) a triethylamin (0,04 ml, 0,26 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu (10 ml) a pak byl přidán benzensulfonylchlorid (0,03 ml, 1,2 ekv.). Po míchání přes noc za laboratorní teploty byl roztok zředěn dichlormethanem, promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou pak promyt 1 N vodným hydroxidem sodným a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování a odpaření za sníženého tlaku byla získána sloučenina obecného vzorce (6.0) (0,11 g, 89 % molárních, teplota tání 102 °C až 105 °C).
Příklad 2
Do
(20.0) (preparativní příklad 8) (0,11 g, 0,19 mmolu) a triethylaminu (0,04 ml, 0,28 mmolu) rozpuštěného v bezvodém dichlormethanu (10 ml) byl přidán methansulfonylchlorid (0,02 ml, 1,2 ekv.). Po míchání přes noc za laboratorní teploty byl roztok zředěn dichlormethanem, promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou pak promyt 1 N vodným hydroxidem sodným a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování a odpaření za sníženého tlaku byla získána sloučenina obecného vzorce (2.0) (0,10 g, 80 % molárních, teplota tání 133 °C až 136 °C).
Příklad 3
Do sloučeniny obecného vzorce (20.0) (preparativní příklad 8) (0,20 g, 0,34 mmolu) a triethylaminu (0,08 ml, 0,50 mmolu) rozpuštěného v bezvodém dichlormethanu (10 ml) byl přidán dimethylsulfamoylchlorid (0,04 ml, 1,2 ekv.). Po míchání přes noc za laboratorní teploty byl roztok zředěn dichlormethanem, promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou pak promyt 1 N vodným hydroxidem sodným a vysušen bezvodým síranem horečnatým. Po přefiltrování a odpaření za sníženého tlaku byla získána sloučenina obecného vzorce (13.0) (0,22 g, 93 % molárních, teplota tání 107,4 °C až 109,5 °C).
Příklad 4
Postup 1:
Do sloučeniny obecného vzorce (20.0) (preparativní příklad 8) (0,30 g, 0,50 mmolu) a triethylaminu (0,22 ml, ekv.) rozpuštěného v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl při teplotě 0 °C pomalu přidán roztok sulfamoylchloridu (0,12 g, 2 ekv.) v acetonitrilu (2 ml) (Chem. Ber., sv. 91, str. 1339 (1958)). Po 1 hodině míchání při teplotě 0 °C a 72 hodinách míchání při laboratorní teplotě byl roztok odpařen za sníženého tlaku, zředěn dichlormethaněm, promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou pak promyt 1 N vodným hydroxidem sodným a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování a odpaření za sníženého tlaku byla získána pevná látka, která byla čištěna preparativní deskovou chromatografií (silikagel) mobilní fází 5% methanol v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových a koncentrovaný hydroxid amonný, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce (14.0) (0,05 g, 14 % molárních, teplota tání 151,5 °C až 155,6 °C).
Postup 2:
Bezvodý pyridin (2 ml, 24,8 mmolu) byl ochlazen ledovou lázní. Pak byl během 5 minut přidán po kapkách SO2C12 (0,3 ml,
3,8 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu » · · · » · · · • · · » · · • · • · · · minut. Sloučenina obecného vzorce (20.0) (preparativní příklad 8) (150 mg) byla během jedné minuty přidána po kapkách jako roztok v dichlormethanu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 0 °C. Koncentrovaný NH4OH (40 ml) byl přidán po kapkách a směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byl přidán dichlormethan a směs byla míchána za laboratorní teploty. Vrstvy byly odděleny a k organické vrstvě byla přidána 1 M HCl a výsledná směs byla míchána. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promýta 1 M HCl (vodná) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promýta nasyceným roztokem NaHCO3 (vodný), vysušena bezvodým MgSO4, přefiltrována a odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl čištěn preparativní deskovou chromatogafií (silikagel) mobilní fází 5% MeOH v CH2C12, vyjádřeno v procentech objemových, + NH4OH, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce (14.0) (18 mg, 14 % molárních).
MS-FAB DMSO: 673 (MH+) , teplota tání = 151,5 °C až 155,6 °C.
Příklad 5
Do sloučeniny obecného vzorce (20.0) (preparativní příklad 8) (0,15 g, 0,25 mmolů) a triethylaminu (0,14 ml, 1,0 mmolů) rozpuštěného v bezvodém dichlormethanu (5 ml) byl přidán dimethylfosfinylchlorid (0,12 ml, 4 ekv.). Po 48 hodinách míchání za laboratorní teploty byl roztok zředěn dichlormethanem, promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou pak promyt 1 N vodným hydroxidem sodným a vysušen bezvodým síranem * · « 4 • « ♦ · · • · · • · · ♦ · 4 horečnatým. Po přefiltrování a odpaření za sníženého tlaku byl získán olej, který byl chromatogafií (silikagel) dichlormethanu, vyjádřeno čištěn preparativní deskovou mobilní fází 2% methanol v v procentech objemových, a koncentrovaný hydroxid amonný, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce (15.0) (0,03 g, 18 % molárních) .
Příklady 6 až 14
Stejným postupem jako v příkladu 1 a tím rozdílem, že byly použity sulfonýlchloridy uvedené ve sloupci 1 tabulky 1 místo benzensulfonylchloridu, vzorce (24):
byly získány sloučeniny obecného
kde R17 je definováno ve sloupci 3 tabulky 1. Čísla v závorkách ve sloupci 3 jsou čísla obecných vzorců získaných sloučenin.
Tabulka 1
| Př. | Sulfonylchlorid | R17 |
| 6 | ethansulfonylchlorid | -SO2CH2CH3 (3.0) Výtěžek: 83 % molárních, teplota tání 119 °C až 124 °C |
| 7 | 1-propansulfonylchlorid | -SO2CH2CH2CH3 (4.0) Výtěžek: 78 % molárních, teplota tání 111 °C až 119 °C |
• · · · ř * • ·· · · • e » · · » » · · * » *·** ** *’ • * I ι « ·
| 8 | isopropylsulfonylchlorid | -SO2CH(CH3)2 (5.0) Výtěžek: 43 % moiárních, teplota tání 95 °C až | |
| 103 | °C | ||
| 9 | fenylmethylsulfonylchlorid | -SO2CH2C6H | 5 (9.0) |
| Výtěžek: 69 % | moiárních, | ||
| teplota tání | 116 °C až | ||
| 123 | °C | ||
| 10 | (1S)-(+)-10-kafrsulfonyl- | CH3^/CH3 | |
| chlorid | uo.o, | ||
| Výtěžek: 60 % moiárních, teplota tání 143 °C až 152 °C | |||
| 11 | (IR)-(-)-10-kafrsulfonyl- | CH3./CH3 | |
| chlorid | — 0=36 / \ (11.0) | ||
| Výtěžek: 50 % moiárních, teplota tání 143 °C až 150 °C | |||
| 12 | 2-(pyrid-2-yl)thiofen-5- | ||
| sulfonylchlorid | (8.0) | ||
| Výtěžek: 36 % moiárních, teplota táni 135,3 °C | |||
| 13 | 2-thiofensulfonylchlorid | ......ó | (7.0) |
| Výtěžek: 46 % moiárních, teplota tání 114,2 °C |
·· ·· «· · • ·· «··» <f · · *
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-(4-piperidinylacetyl)piperazin (1,5 g) (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v preparativním příkladu 11) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a pak byly přidány triethylamin (0,8792 g) (1,211 ml) (3 ekvivalenty) a methansulfonylchlorid (0,498 g) (0,336 ml) (1,5 ekvivalentu). Reakční směs byla míchána při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin. Pak byl přidán další methansulfonylchlorid (0,259 g) (0,118 ml) (0,75 ekvivalentu) a směs byla míchána dalších 6 hodin. Pak byl přidán další methansulfonylchlorid (0,259 g) (0,118 ml) (0,75 ekvivalentu) a triethylamin (0,8792 g) (1,211 ml) (3 ekvivalenty) a vše bylo dále mícháno celkem po dobu 90 hodin. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným, vodným hydrogenuhličitanem sodným a pak vodou. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Výsledný produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) mobilní fází 1% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno ···· ··· ···· ··· · «·· · ·· · • λ ··· ······ ··· · · ·
Π λ ·«···· ·· i 4 ······ ·· · ♦ · ·· v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce (14.1) uvedená v titulu (1,2505 g, 72% molárních), FABMS: m/z 595, 1 (MH+) .
| 5C (CDClj) pro | sloučeninu obecného vzorce (14.1) | |
| Tricyklus | CH2: | 30, 0, 30,1 |
| CH: | 146, 6, 140, 8, 132, 0, 125, 8, 130, 0, 78,5 | |
| C: | 119, 6, 140, 4, 133, 8, 134,8, 136, 3, 155,0 | |
| Piperazin | CH2: | 41, 1, 50, 9, 51, 4, 45,1 |
| N-substituent | CH3: | 33, 9 |
| piperazinu | CH2: | 45,7, 45,7, 31,3, 31,3, 38,4 |
| CH: | 31,9 | |
| C: | 169, 0 |
Příklad 16
Postup 1:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4 - (4-piperidiny1acetyl)piperazin (0,555 g) (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v preparativním příkladu 11) a sulfamid (1,03 g) (10 ekvivalentů) byly přidány do vody (20 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem na teplotu 100 °C po dobu 43 hodin. Výsledný roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve směsi methanol-voda-dichlormethan a pak byl přidán silikagel. Směs byla odpařena do sucha. Výsledná pevná látka byla nanesena na • «
| • · · · · · · • · · · · · | • · · • · · · | ||
| 75 | • · · · · ···· ·· · · | • · • · · · | |
| silikagelovou | kolonu (60 x 2,5 cm) a | kolona byla | eluována |
| mobilní fází | gradientem 3% až 7% (10% | koncentrovaný | hydroxid |
amonný v methanólu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (sloučenina obecného vzorce (14.2)) (0,5282 g, 83% molárních), FABMS: m/z 596,0 (MH+) .
| óc (dg-DMSO) pro sloučeninu obecného vzorce (14.2) | ||
| Tricyklus | CH2: | 29, 3, 29,7 |
| CH: | 146, 4, 141,1, 132, 8, 125, 8, 130,3, 78,0 | |
| C: | 119, 5, 141,4, 132,8, 135,8, 137,1, 155,8 | |
| Piperazin | CH2: | 41,1, 51,1, 51,7, 45,0 |
| N-substituent | CH2: | 46, 1, 46, 1, 30, 8, 30, 8, 38,2 |
| piperazinu | CH: | 32,0 |
| C: | 169,2 |
Postup 2:
1-(3-brom-8-chlor-6,1l-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-(4-piperidinylacetyl)piperazin (1,25 g) (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v preparativním příkladu 11) a sulfamid (2,32 g) (10 ekvivalentů) byly zahřívány na teplotu 150 °C v baňce opatřené zpětným chladičem. Pevné látky se roztavily a vzniklá směs byla míchána po dobu 73 hodin a pak ochlazena. Pevné látky byly rozpuštěny ve směsi methanol-voda-dichlormethan a pak byl přidán silikagel. Směs byla odpařena do sucha. Výsledná pevná látka byla nanesena na silikagelovou kolonu (60 x 2,5 cm) a kolona byla eluována mobilní fází gradientem 2% až 7% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanólu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (sloučenina obecného vzorce (14.2)) (0,3788 g, 26% molárních).
• · • »
Postup 3:
1-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin-ll-yl)-4-(4-piperidinylacetyl)piperazin (1,5 g) (1 ekvivalent) (připravený postupem popsaným v preparativním příkladu 11) a sulfamid (2,79 g) (10 ekvivalentů) byly přidány do isopropanolu (100 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem na teplotu 86 °C po dobu 241 hodin. Výsledný roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve směsi methanol-voda-dichlormethan a pak byl přidán silikagel. Směs byla odpařena do sucha. Výsledná pevná látka byla nanesena na silikagelovou kolonu (60 x 2,5 cm) a kolona byla eluována mobilní fází gradientem 0,5% až 7% (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu, vyjádřeno v procentech objemových) v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (sloučenina obecného vzorce (14.2)) (0,088 g, 5% molárních).
Testy:
FPT IC50 (inhibice farnesylproteintransf erasy, in vitro enzymový test) a COS buňky IC50 (test založený na buňkách) byly stanoveny postupem popsaným ve WO 95/10516, vydaném 20. 4. 1995. GGPT IC50 (inhibice geranylgeranylproteintransferasy, in vitro - enzymový test), test buněk Mat a antitumorová aktivita (antitumorové studie in vivo) se provádějí postupem popsaným ve WO 95/10516. Zjištění uvedená ve WO 95/10516 jsou v předkládaném vynálezu uvedena jako reference.
Další testy lze provést postupme, který již byl popsán, s tím rozdílem, že místo buněk T24-BAG byly použity alternativní indikační, tumorové, buněčné linie. Testy lze provést buď s DLD-l-BAG buňkami lidského kolonového karcinomu, které exprimují aktivovaný K-ras gen nebo SW620-BAG buňkami lidského kolonového karcinomu, které exprimují aktivovaný K-ras gen.
• ·
Použitím dalších tumorových buněčných linií známých v dané problematice, je možné prokázat aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu i proti dalším typům rakovinných buněk.
procentech o známé
Test na měkkém agaru:
Růst nezávislý na zakotvení je charakteristický pro buněčné linie tumorů. Lidské buňky tumorů se suspendují v růstovém médiu obsahujícím 0,3% agarosu, vyjádřeno v hmotnostních, a inhibitor farnesyltransferasy koncentraci. Roztok byl převrstven na růstové médium zpevněné 0,6% agarosou, vyjádřeno v procentech hmotnostních, která obsahovala v horní vrstvě stejnou koncentraci inhibitoru farnesyltransferasy. Po ztuhnutí horní vrstvy, byly desky inkubovány po dobu 10 dnů až 16 dnů při teplotě 37 °C pod atmosférou 5% CO2, vyjádřeno v procentech objemových, aby kolonie mohly růst. Po inkubaci byly kolonie barveny převrstvením agaru roztokem MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)2,5-difenylterazoliumbromid, thiazolylová modř) (1 mg/ml v PBS) . Kolonie byly spočteny a pak bylo stanoveno ICS0.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Př. č.” v tabulce 1 znamená příklad číslo.
Tabulka 1
| Př. č. | Obecný vzorec číslo | FPT IC50 (nM) (H-ras) | COS buňky IC50 (nM) |
| 1 | 6.0 | 72 | — |
| 2 | 2.0 | 2, 1 | 30 |
| 3 | 13.0 | 7,3 | 9 |
| 4 | 14.0 | 2,9 | 35 |
| 6 | 3.0 | 3,7 | 12 |
| 7 | 4.0 | 5 | 30 |
| 8 | 5.0 | 5, 8 | — |
| 9 | 9.0 | 17,5, 8,0 | 350 |
• ·
| 10 | 10.0 | 34,1 | — |
| 11 | 11.0 | 34,8 | — |
| 12 | 8.0 | 34%@73 nM | — |
| 13 | 7.0 | 20 | 50 |
| 14 | 12.0 | 5,7 | 400 |
| 15 | 14.1 | 54 | — |
| 16 | 14.2 | 80 | — |
Následující sloučeniny měly následující výsledky FPT IC50 (K-ras): 2.0, 8,2 nM, 3.0, 16,4 nM, 4.0, 14,2 nM, 5.0, 22,9 nM, 10.0, 52,5 nM, 12.0, 23 nM a 13.0, 10 nM.
Následující sloučeniny měly následující výsledky IC5Q na měkkém agaru: 2.0, 50 nM, 3.0, 100 nM, 4.0, 250 nM, 7.0, >250 nM a 13.0, 100 nM.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo tekuté. Pevná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle a doplňky. Prášky a tablety zahrnují 5 % hmotnostních až 70 % hmotnostních aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou v dané problematice známé, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktosa. Tablety, prášky a kapsle lze použít jako pevné dávkovači formy pro orální podávání.
Při výrobě doplňků se nejprve roztaví nízkotající vosky, jako jsou směsi glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a pak se do nich mícháním homogenně disperguje aktivní složka. Roztavená homogenní směs se pak nalije do běžných forem, kde se vychladí a tak ztuhne.
Přípravky v tekuté formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést vodné nebo vodapropylenglykolové roztoky pro parenterální injekce.
Přípravky v tekuté formě také zahrnují roztoky pro intranasální podávání.
• · • · • · · · · ·····* ··· · · · ······ · · •yg ...... .. . ....
Aerosolové prostředky vhodné pro inhalaci zahrnují roztoky a pevné látky v práškové formě, které jsou případně v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je inertní stlačený plyn.
Také sem patří přípravky v pevné formě, které jsou určeny pro převedení, krátce před použitím, na přípravky v tekuté formě, buď pro orální nebo pro parenterální podávání. Takové tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také podávat transdermálně. Transdermální prostředky jsou ve formě krémů, mlék, aerosolů a/nebo emulzí a jsou případně obsaženy v transdermální náplasti matricového nebo reservoárového typu, jak je v dané problematice pro tyto účely běžné.
S výhodou se sloučeniny podávají orálně.
S výhodou je farmaceutický prostředek ve formě jednotkové dávky. V takové formě se prostředek rozdělí na jednotkové dávky, které obsahují příslušná množství aktivní složky, např. účinné množství, kterým se dosáhne žádaného účelu.
Množství aktivní složky v jednotkové dávce prostředku se mění v rozmezí 0,1 mg až 1000 mg, výhodněji 1 mg až 300 mg, v závislosti na konkrétním použití.
Konkrétní použitá dávka se mění v závislosti na požadavcích pacienta a prudkosti stavu, který je třeba léčit. Stanovení vhodné dávky pro konkrétní situaci je v kompetenci odborníka v dané problematice. Obecně, léčení se začne menšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávky sloučeniny. Pak se dávkování po malých přídavcích zvyšuje dokud se nedosáhne optimálního účinku za daných okolností. Pro pohodlí pacienta lze denní dávku na požádání případně rozdělit a podávat po částech během dne.
Množství a frekvence podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se upravuje na základě posouzení lékařem, který bere v úvahu takové faktory jako je věk, stav a velikost pacienta, stejně jako • · · · · · · • · · · · ·····« ··· · · · ······ · ·
...... “ * *’ prudkost symptomů, které je třeba léčit. Typická doporučená dávka pro orální podávání je 10 mg až 2000 mg denně, s výhodou 10 mg až 1000 mg denně, ve dvou až čtyřech dávkách pro blokování růstu tumoru. Sloučeniny jsou netoxické pokud se podávají v uvedeném rozsahu dávkování.
Dále jsou uvedeny příklady farmaceutických dávkovačích forem, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu. Rámec předkládaného vynálezu ovšem není těmito příklady v aspektu farmaceutického prostředku nijak omezen.
Příklady farmaceutických dávkovačích forem
Příklad A
Tablety
| č. | Složky | mg/tableta | mg/tableta |
| 1. | aktivní složka | 100 | 500 |
| 2. | laktosa USP | 122 | 113 |
| 3. | kukuřičný škrob, potravinářské čistoty, jako 10% pasta v čištěné vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních | 30 | 40 |
| 4 . | kukuřičný škrob, potravinářské čistoty, | 45 | 40 |
| 5. | stearát hořečnatý | 3 | 7 |
| celkem | 300 | 700 |
Způsob výroby
Položky č. 1 a č. 2 byly smíchány ve vhodném mixeru po dobu 10 minut až 15 minut. Směs byla granulována s položkou č. 3. Pokud bylo třeba vlhké granule byly prosety skrz hrubé síto (např. 0,63 cm). Vlhké granule byly vysušeny. Pokud bylo třeba suché granule byly prosety a smíchány s položkou č. 4 a míchány po dobu 10 minut až 15 minut. Pak byla přidána položka č. 5a vše bylo mícháno po dobu 1 minuty až 3 minut. Směs byla ·· · ··· »· ···· · · · ·*· ··· ♦ »·· · ·· · • * ··· «····· ··· ··· ······ · ·
...... ·· · ·· ·’ na vhodném tabletovacím stroji vytlačena na vhodnou velikost a hmotnost.
Příklad B Kapsle
| č. | Složky | mg/tableta | mg/tableta |
| 1. | aktivní složka | 100 | 500 |
| 2 . | laktosa USP | 106 | 123 |
| 3. | kukuřičný škrob, potravinářské čistoty, | 40 | 70 |
| 4 . | stearát hořečnatý NF | 7 | 7 |
| celkem | 253 | 700 |
Způsob výroby
Položky č. 1, č. 2 a č. 3 byly smíchány ve vhodné míchačce po dobu 10 minut až 15 minut. Pak byla přidána položka č. 4a vše bylo mícháno po dobu 1 minuty až 3 minut. Směs byla pomocí vhodného kapslovacího stroje naplněna do vhodných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán v souvislosti s konkrétními provedeními, odborníkovi budou zřejmé mnohé alternativy, modifikace a variace. Všechny takové alternativy, modifikace a variace spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků určených pro inhibici farnesylprotein transferasy, a tak pro kontrolu růstu tumorů.
Claims (16)
-
(1) H, (2) alkylu, (3) arylu, (4) aralkylu, nebo (5) -OR13 kde R13 odpovídá definici, která již byla uvedena 2 . Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je H, R1 je vybráno Br nebo Cl, R3 je vybráno z: Br nebo Cl, R4 je vybráno z: H, Br nebo Cl, R5, R6, R7 a R8 jsou H, A a B jsou každé H2, a nepovinná vazba mezi uhlíky C5 a C6 chybí.(1) alkylu, (2) aralkylu, (3) cykloalkylu, (4) arylu, (5) heteroarylu, (6) substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl odpovídá definici, která již byla uvedena a substituenty jsou vybrány z: (a) heteroarylu, (b) alkylu, (c) arylu, (d) aralkylu, (e) -OR10 a (f) N(R10)2/ (7) kafru, nebo • · (8) -NR15R16, kde R15 a R16 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z: (a) H, (b) alkylu, (c) arylu, (d) aralkylu, (e) heteroarylu a (f) heterocykloalkylu aR13 a R14 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z:1. Sloučenina obecného vzorce (1.0):nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde: jedno za, b, c a d představují N nebo NR9, kde R9 je O', -CH3 nebo ~(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3 a zbylé skupiny a, b, c a d představují CR1 nebo CR2 nebo každé za, b, c a d jsou nezávisle vybrány z CR1 nebo CR2, každé R1 nebo R2 jsou nezávisle vybrány z H, halogenu, -CF3,-OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tRn (kde t je 0, 1 nebo - 2), -SCN,-N(R10)2, -NR10Rn, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2Ru, -CN,-NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COORn,-SRnC (O) OR11, -SRUN (R75) 2, kde každé R75 je nezávisle vybráno z H a C(O)ORn, benzotriazol-l-yloxylu, tetrazol-5-ylthiolu nebo substituovaného tetrazol-5-ylthiolu, alkinylu, alkenylu nebo alkylu, přičemž tento alkyl nebo alkenyl je nepovinně substituovaný halogenem, -OR10 nebo -CO2R10,R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každé z nich nezávisle představuje H, jakýkoliv substituent R1 a R2 nebo R3 a R4 tvoří ······ ·83 ...... ·· ’ ’* *' dohromady nasycený nebo nenasycený C5 až C-, přikondenzovaný kruh k benzenovému kruhu (cyklus III),R5, R6, R7 a R8 každé nezávisle představují H, -CF3, -COR10, alkyl nebo aryl, přičemž alkyl nebo aryl jsou nepovinně substituovány -OR10, -SR10, -S (0) tRn, -NR10COORU, -N(R10)2, -N02,-COR10, -OCOR10, -0C02Rn, -CO2R10z OPO3R10 nebo je R5 spojeno s R6 tak, že tvoří =0 nebo =S a/nebo je R7 spojeno s R8 tak, že tvoří =0 nebo =S,R10 představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl),R11 představuje alkyl nebo aryl,X představuje N, CH nebo C, přičemž C nepovinně zahrnuje dvojnou vazbu (představovanou tečkovanou čarou) k uhlíkovému atomu 11, tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 představuje nepovinnou dvojnou vazbu tak, že pokud se jedná o dvojnou vazbu, A a B nezávisle představují -R10, halogen, -OR11, -OCO2Rn nebo -OC(O)R10, a pokud mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 není žádná dvojná vazba, pak A a B každé nezávisle představují H2, - (OR11),, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl),, -H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 nebo -0-(CH2) p-0~, kde p j e 2, 3 nebo 4 aW představuje skupinu vybranou z -SO2R12 nebo -P (0) R1JR14,R12 je vybráno ze skupiny sestávající z:
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které W je vybráno z:(A) -SO2R12, kde R12 je vybráno ze skupiny sestávající z: (1) alkylu, (2) arylu, (3) heteroarylu, (4) substituovaného heteroarylu, (5) aralkylu, (6) kafru a (7) -NR15R16 nebo (B) -P(O)R13R14, kde R13 je alkyl a R14 je alkyl.
- 4 · · · ··« · · · · • · · · · ······ ·«· ··· #····· · · ••••44 4· · ·· ··4 · 4« 4 4 · · · ·· • · · · · · 4 · · · ·4 4Ο • · • « • · · · • · o4 9 9 4 9 4 · · ······ · · · · · · ·O φ ·4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R4 je H.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R4 je vybráno ze skupiny sestávající z: Cl nebo Br.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde X je CH.
- 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R12 je vybráno ze skupiny sestávající z: methylu, ethylu, n-propylu, isopropylu, fenylu, thienylu, benzylu, -NH2 a -N(CH3)2, a R13 a R14 jsou methyly.• · • · · · ···· • · · ··· · ·· · ··· ······ ··· ··· • · · · · · • · * · · * · · ·
- 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 vybraná ze sloučeniny obecného vzorce (1.4) nebo sloučeniny obecného vzorce (1.5):kde R1, R3 a R4 jsou každé nezávisle vybráno z halogenu.
- 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R1 je Br a R3 je Cl a R4 je Br.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kdy tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce (1.5):O • ΦΦΦ · ·
- 11. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze sloučenin obecných vzorců (2.0), (3.0), (4.0), (5.0), (6.0), (7.0), (8.0), (9.0), (10.0), (11.0), (12.0), (13.0), (14.0), (14.1), (14.2), (15.0):O • · ···· · · · ···· ··· · ··· · · · · • · · · » 9 ···· · 999 999
- 12. Způsob léčení tumorových buněk, vyznačuj ící se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se že léčené buňky jsou tumorové buňky slinivky břišní, rakoviny plic, tumorové buňky myeloidní leukemie, folikulární tumorové buňky, myelodysplastické tumorové buňky, tumorové buňky kožního karcinomu, tumorové buňky karcinomu močového měchýře, kolonové tumorové buňky, tumorové buňky rakoviny prsu a tumorové buňky rakoviny prostaty.tím, buňky thyroidní
- 14. Způsob inhibice farnesylproteintransferasy, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11.
- 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
-
16. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro léčení tumorových buněk. 17. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro výrobu léku pro léčení tumorových buněk. 18. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro inhibici farnesylproteintransferasy. 19. Použiti sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro výrobu léků pro inhibici farnesylproteintransferasy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71292496A | 1996-09-13 | 1996-09-13 | |
| PCT/US1997/015906 WO1998011100A1 (en) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ84499A3 true CZ84499A3 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=24864087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99844A CZ84499A3 (cs) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0927179B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001500509A (cs) |
| KR (1) | KR20000036112A (cs) |
| CN (1) | CN1109685C (cs) |
| AT (1) | ATE247106T1 (cs) |
| AU (1) | AU4337897A (cs) |
| BR (1) | BR9712825A (cs) |
| CA (1) | CA2264508C (cs) |
| CZ (1) | CZ84499A3 (cs) |
| DE (1) | DE69724130T2 (cs) |
| ES (1) | ES2205255T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0000126A2 (cs) |
| ID (1) | ID22002A (cs) |
| IL (1) | IL128927A0 (cs) |
| NO (1) | NO991232L (cs) |
| NZ (1) | NZ334451A (cs) |
| PL (1) | PL332319A1 (cs) |
| SK (1) | SK33999A3 (cs) |
| TR (1) | TR199901189T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998011100A1 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| SG43768A1 (en) * | 1993-10-15 | 1997-11-14 | Schering Corp | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative dieases |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
-
1997
- 1997-09-11 WO PCT/US1997/015906 patent/WO1998011100A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-11 KR KR1019997002135A patent/KR20000036112A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 AT AT97941479T patent/ATE247106T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-11 PL PL97332319A patent/PL332319A1/xx unknown
- 1997-09-11 TR TR1999/01189T patent/TR199901189T2/xx unknown
- 1997-09-11 CZ CZ99844A patent/CZ84499A3/cs unknown
- 1997-09-11 NZ NZ334451A patent/NZ334451A/xx unknown
- 1997-09-11 EP EP97941479A patent/EP0927179B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 IL IL12892797A patent/IL128927A0/xx unknown
- 1997-09-11 JP JP10513764A patent/JP2001500509A/ja not_active Ceased
- 1997-09-11 HU HU0000126A patent/HUP0000126A2/hu unknown
- 1997-09-11 ES ES97941479T patent/ES2205255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 SK SK339-99A patent/SK33999A3/sk unknown
- 1997-09-11 CA CA002264508A patent/CA2264508C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 DE DE69724130T patent/DE69724130T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 ID IDW990088D patent/ID22002A/id unknown
- 1997-09-11 AU AU43378/97A patent/AU4337897A/en not_active Abandoned
- 1997-09-11 CN CN97199603A patent/CN1109685C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 BR BR9712825-2A patent/BR9712825A/pt unknown
-
1999
- 1999-03-12 NO NO991232A patent/NO991232L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL128927A0 (en) | 2000-02-17 |
| EP0927179A1 (en) | 1999-07-07 |
| TR199901189T2 (xx) | 1999-07-21 |
| DE69724130D1 (de) | 2003-09-18 |
| DE69724130T2 (de) | 2004-06-03 |
| PL332319A1 (en) | 1999-08-30 |
| WO1998011100A1 (en) | 1998-03-19 |
| BR9712825A (pt) | 1999-11-23 |
| ES2205255T3 (es) | 2004-05-01 |
| CA2264508A1 (en) | 1998-03-19 |
| NO991232L (no) | 1999-05-12 |
| SK33999A3 (en) | 2000-06-12 |
| KR20000036112A (ko) | 2000-06-26 |
| NZ334451A (en) | 2000-08-25 |
| ID22002A (id) | 1999-08-19 |
| HUP0000126A2 (hu) | 2001-04-28 |
| CA2264508C (en) | 2003-02-18 |
| AU4337897A (en) | 1998-04-02 |
| EP0927179B1 (en) | 2003-08-13 |
| NO991232D0 (no) | 1999-03-12 |
| ATE247106T1 (de) | 2003-08-15 |
| CN1109685C (zh) | 2003-05-28 |
| CN1237171A (zh) | 1999-12-01 |
| JP2001500509A (ja) | 2001-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6239140B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US5945429A (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| KR20010013881A (ko) | 파네실 단백질 전이효소의 신규한 ｎ-치환된 우레아 억제제 | |
| KR20000036120A (ko) | 파르네실 단백질 트랜스퍼라제에 대한 트리사이클릭 저해제 | |
| EP0927178B1 (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| EP0989983B1 (en) | Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0931079B1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0934303B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| JP2000514841A (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとして有用な三環式ケトアミド誘導体 | |
| KR20010013826A (ko) | 신규한 파네실-단백질 트랜스퍼라제의 트리사이클릭설폰아미드 억제제 | |
| US6426352B1 (en) | Sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| CZ84499A3 (cs) | Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy | |
| EP0915869B1 (en) | Novel tricyclic n-cyanoimines useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| AU754066B2 (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2B)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US20040157872A1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| DE69731481T2 (de) | Verbindungen als inhibitoren von farnesylprotein-transferase | |
| MXPA99001110A (en) | Novel tricyclic n-cyanoimines useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| MXPA99012088A (en) | Tricyclic keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| KR20010013945A (ko) | 파르네실-단백질 트랜스퍼라제의 신규한 페닐-치환된트리사이클릭 억제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |