DE69732123T2 - Trizyklische Verindung mit Farnesylproteintransferase inhibierender Wirkung - Google Patents

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W. Stacy REMISZEWSKI
George F. Njoroge
J. Ronald DOLL
Tarik Lalwani
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren von Farnesylproteintransferase.
  • Hintergrund
  • Bishop et al., J. Biol. Chem. (1995) 270, Seiten 30611–30618, und Buss et al., Chem. and Biol. (1995), 2, Seiten 787–791, offenbaren die 8-chlorpiperidylsubstituierte Verbindung SCH 44342 als Inhibitor von Farnesylproteintransferase:
  • Figure 00010001
  • Tricyclische Aminoacetyl- und Sulfonamidinhibitoren von Farnesylproteintransferase sind in Njoroge et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1996) 6, Seiten 2977–2982 offenbart.
  • Tricyclische Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, sind auch in WO 95/10516, WO 95/10515, WO 95/10514 und Njoroge et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997), 5, Seiten 101–113 offenbart. WO 95/10516 und WO 95/10514 offenbaren jeweils in den spezifischen Beispielen 3,4,8-trihalogensubstituierte Verbindungen. In den in WO 95/10516 offenbarten allgemeinen Formeln können die Verbindungen die Gruppe -C(O)CH2-(N-substituiertes Piperidyl) enthalten, wobei diese Gruppe an das N-Atom des 11-Piperidyl/Piperazinylrings gebunden ist. Der Substituent am Stickstoffatom des endständigen N-Substituenten kann Alkyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkyl, Alkylcarbonyl oder -CONHR10 sein, wobei R10 H oder Alkyl ist.
  • Weitere tricyclische Verbindungen, die für die Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, sind in WO 96/30363, WO 96/30362, WO 96/31478 und WO 96/23478 offenbart.
  • In Anbetracht des momentanen Interesses an Inhibitoren von Farnesylproteintransferase wären weitere Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik. Diese Erfindung liefert einen solchen Beitrag.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung liefert Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase (FTP) brauchbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon wiedergegeben, worin eines von a, b, c und d N oder NR9 repräsentiert, wobei R9 O–, -CH3 oder -(CH2)nCO2H ist, wobei n 1 bis 3 ist, und die übrigen Gruppen a, b, c und d CR1 oder CR2 repräsentieren; oder
    jedes a, b, c und d unabhängig ausgewählt ist aus CR1 oder CR2;
    R2 H ist und R1, R3 und R4 Halogen sind;
    R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig H, -CF3, -COR10, Alkyl oder Aryl repräsentieren, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 substituiert ist, oder R5 mit R6 kombiniert ist, um =O oder =S zu repräsentieren und/oder R7 mit R8 kombiniert ist, um =O oder =S zu repräsentieren;
    R10 H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl (z. B. Benzyl) repräsentiert;
    R11 Alkyl oder Aryl repräsentiert;
    X N, CH oder C repräsentiert, wobei C gegebenenfalls eine Doppelbindung zu Kohlenstoffatom 11 enthalten kann (durch eine gestrichelte Linie dargestellt);
    die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine optionale Doppelbindung darstellt, so dass wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, A und B unabhängig -R10, Halogen, -OR11, -OCO2R11 oder -OC(O)R10 repräsentieren, und wenn keine Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B jeweils unabhängig H2, -(OR11)2; H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OC(O)R10, H und -OR10, =O, Aryl und H, =NOR10 oder -O-(CH2)p-O- repräsentieren, wobei p 2, 3 oder 4 ist; und
    W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (1) Cyano (d. h. CN);
    • (2) -C(O)R12, wobei R12 ausgewählt ist aus
    • (a) einer Heteroarylgruppe, zum Beispiel Pyridyl (z. B. 3-Pyridyl), Indolyl (z. B. 2-Indolyl), Pyrrolyl (z. B. 2-Pyrrolyl) und N-substituiertes Pyrrolyl (z. B. N-Alkylpyrrolyl wie N-Alkyl-pyrrolyl-2-yl, wie z. B. N-Methylpyrrol-2-yl);
    • (b) H;
    • (c) Alkyl (z. B. -CH3) oder
    • (d) einem Substituenten der Formel:
      Figure 00040001
      wobei R28 ausgewählt ist aus -OC(O)R29, -OH, -OC(O)NHC(O)CCl3 oder -OC(O)NH2, wobei R29 Alkyl (z. B. -CH3) ist;
    • (3) einem Imidat repräsentiert durch die Formel:
      Figure 00040002
      wobei R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) H, (b) CN, (c) -SO2-Alkyl (z. B. -SO2CH3), (d) -C(O)-Aryl (z. B. -C(O)C6H5, d. h. -C(O)phenyl), (e) -SO2NR10R15 (z. B. -SO2NH2), (f) -C(O)NR10R15 (z. B. -C(O)NH2), (g) -OR10 (z. B. -OH und -OCH3) und (h) -C(O)NR10C(O)NR10R15 (z. B. -C(O)NHC(O)NH2), R14 Aryl ist und R10 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H, Alkyl, Aryl und Aralkyl;
    • (4) einem Imidamid (Amidin), repräsentiert durch die Formel:
      Figure 00050001
      wobei R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) H, (b) CN, (c) -SO2-Alkyl (z. B. -SO2CH3), (d) -C(O)-Aryl (z. B. -C(O)C6H5, d. h. -C(O)phenyl), (e) -SO2NR10R15 (z. B. -SO2NH2), (f) -C(O)NR10R15 (z. B. -C(O)NH2), (g) -OR10 (z. B. -OH und -OCH3) und (h) -C(O)NR10C(O)NR10R15 (z. B. -C(O)NHC(O)NH2), R16 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und Heterocycloalkyl, R10 und R15 wie oben definiert sind sowie R10 und R16 unabhängig ausgewählt sind aus den oben definierten Gruppen;
    • (5) 1-Amino-2-nitroethylenderivaten der Formel:
      Figure 00050002
      wobei R10 wie oben definiert ist und
    • (6) einem Substituenten der Formel:
      Figure 00050003
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen: (i) inhibieren Farnesylproteintransferase, jedoch nicht Geranylgeranylproteintransferase I, in potenter Weise in vitro; (ii) blockieren die phänotypische Veränderung, die durch eine Form von transformierender Ras induziert wird, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht durch eine Form von transformierender Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; (iii) blockieren die intrazelluläre Verarbeitung von Ras, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht von Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; und (iv) blockieren abnormales Zellwachstum in Kultur, das durch transformierende Ras hervorgerufen worden ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren Farnesylproteintransferase und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras. Diese Erfindung liefert somit ferner ein Verfahren zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase (z. B. ras-Farnesylproteintransferase) bei Säugern, insbesondere Menschen, bei dem eine wirksame Menge der oben beschriebenen tricyclischen Verbindungen verabreicht wird. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten, um Farnesylproteintransferase zu inhibieren, ist zur Behandlung der nachfolgend beschriebenen Krebsarten nützlich.
  • Diese Erfindung liefert Verbindungen der Formel 1.0 zur Inhibierung oder Behandlung des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen, indem eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibierung). Hierzu gehört das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert worden ist, und (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferierender Erkrankungen, in denen irrtümliche Ras-Aktivierung erfolgt.
  • Diese Erfindung liefert auch Verbindungen der Formel 1.0 zur Inhibierung oder Behandlung von Tumorwachstum, indem eine wirksame Menge der tricyclischen Verbindungen, die hier beschreiben werden, einem Säuger (z. B. einem Menschen) verabreicht wird, der Bedarf an solchen Behandlungen hat. Diese Erfindung liefert insbesondere ein Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, bei dem eine wirksame Menge der oben beschriebenen Verbindungen verabreicht wird. Beispiele für Tumore, die inhibiert oder behandelt werden können, umfassen Lungenkrebs (z. B. Lungenadenocarcinom), Pankreaskrebse (z. B. Pankreascarcinom, wie beispielsweise exokrines Pankreascarcinom), Colonkrebse (z. B. colonrektale Carcinome wie beispielsweise Colonadenocarcinom und Colonadenom), myeloide Leukämien (beispielsweise akute myelogene Leukämie (AML), Schilddrüsenfollikelkrebs, myelodysplastisches Syndrom (MDS), Blasencarcinom, Epidermalcarcinom, Brustkrebs und Prostatakrebs, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Es wird angenommen, dass diese Erfindung auch Verbindungen der Formel 1.0 zur Inhibierung oder Behandlung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferierender Erkrankungen liefert, bei denen Ras-Proteine infolge von onkogener Mutation in anderen Genen irrtümlich aktiviert worden sind, d. h. das Ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert, wobei die Inhibierung oder Behandlung durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der hierin beschriebenen tricyclischen Verbindungen an einen Säuger (z. B. einen Menschen), der einer solchen Behandlung bedarf, erreicht wird. Die gutartige proliferierende Störung Neurofibromatose oder Tumore, in denen Ras infolge von Mutation oder Überexprimierung von Tyrosinkinaseonkogenen (z. B. neu, src, abl, lck, and fyn) aktiviert worden ist, kann beispielsweise durch die hier beschrie benen tricyclischen Verbindungen inhibiert oder behandelt werden.
  • Die erfindungsgemäßen tricyclischen Verbindungen inhibieren oder behandeln das abnormale Wachstum von Zellen. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen durch die Inhibierung der G-Proteinfunktion wie ras p21 wirken können, indem die G-Protein-Isoprenylierung blockiert wird, wodurch sie zur Behandlung von proliferierenden Erkrankungen wie Tumorwachstum und Krebs brauchbar sind. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen ras-Farnesylproteintransferase inhibieren und somit antiproliferierende Aktivität gegen ras-transformierte Zellen zeigen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
    Ac – steht für Acetyl;
    MH+ steht für das Molekülion plus Wasserstoff des Moleküls in dem Massenspektrum:
    M+ steht für das Molekülion des Moleküls in dem Massenspektrum;
    Benzotriazol-1-yloxy steht für:
    Figure 00080001
    1-Methyltetrazol-5-ylthio steht für:
    Figure 00090001
    Acyl – steht für -C(O)-Alkyl, -C(O)-Alkenyl, -C(O)-Alkinyl, -C(O)-Cycloalkyl, -C(O)-Cycloalkenyl oder -C(O)-Cycloalkinyl;
    Alkenyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten;
    Alkinyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten;
    Alkyl – (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Aralkyl und Heteroarylalkyl) – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome;
    Aralkyl – steht für eine Arylgruppe wie nachfolgend definiert, die an eine Alkylgruppe wie bereits definiert gebunden ist, vorzugsweise ist die Alkylgruppe -CH2-, (z. B. Benzyl);
    Aryl (einschließlich des Arylanteils von Aralkyl, Aryloxy und Aralkyloxy) – steht für eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist (z. B. ist Aryl ein Phenylring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome in der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls (z. B mit 1 bis 3) mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR10 oder -NO2 substituiert ist;
    Cycloalkyl – steht für gesättigte carbocyclische Ringe, die verzweigt oder unverzweigt sind, mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    Et – steht für Ethyl
    Halogen – steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    Heteroaryl – steht für cyclische Gruppen, die gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert sind, mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht, die eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten; zu Beispielen gehören (1) Thienyl (z. B. 2- oder 3-Thienyl); (2) Imidazolyl (z. B. (2-, 4- oder 5-)Imidazolyl); (3) Triazolyl (z. B. 3- oder 5-[1,2,4-Triazolyl]; (4) Tetrazolyl; (5) substituiertes Tetrazolyl, wie
    Figure 00100001
    (wobei R27 (a) Aryl (z. B. Phenyl), (b) Alkyl (z. B. -CH3) oder (c) Arylalkyl (Aralkyl) (z. B. Benzyl), repräsentiert); (6) Furyl (z. B. 2- oder 3-Furyl); (7) Thiazolyl (oder Thiazyl) (z. B. 2-, 4- oder 5-Thiazolyl); (8) Pyrimidinyl (z. B. 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl); (9) Pyrazinyl (z. B. 2-Pyrazinyl); (10) Pyridazinyl (z. B. 3- oder 4-Pyridazinyl); (11) Triazinyl (z. B. 2-, 4- oder 6-[1,3,5-triazinyl]); (12) 3- oder 5-[1,2,4-Thiadiazolyl]; (13) 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranyl; (14) Benzoxazolyl (z. B., 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl); (15) Indolyl (Benzopyrrolyl) (z. B. 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl) (16) Pyrazolyl (z. B. 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl), (17) Oxazolyl (z. B. 2-, 4- oder 5-Oxazolyl); (18) 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder -Pyridyl-N-oxid (gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert), wobei Pyridyl-N-oxid wiedergegeben werden kann durch:
    Figure 00110001
    (19) Benzisoxazolyl; (20) Pyrrolyl; (21) Benzimidazolyl; (22) Isochinolinyl; (23) Chinolinyl; (24) Pyridopyrazinyl; (25) Naphthyridinyl; (26) Pyranyl; (27) Benzothienyl; (28) Isobenzofuranyl; (29) Isothiazolyl; (30) Isoxazolyl und (31) ein N-substituiertes Pyrrolyl
    Figure 00110002
    wobei R30 ausgewählt ist aus: Alkyl (z. B. C2H5), Aralkyl (z. B. -CH2C6H5), -CH2C(O)NH2, -SO2CH3 oder -CH2C(O)OR31, wobei R31 H oder Alkyl (z. B. -C(CH3)3) ist;
    Heteroarylalkyl (Heteroaralkyl) – steht für eine Heteroarylgruppe wie oben definiert, die an eine Alkylgruppe wie oben definiert gebunden ist, vorzugsweise ist die Alkylgruppe -CH2-, z. B. -CH2-(4- oder 5-)Imidazolyl;
    Heterocycloalkyl – steht für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen aus gewählt aus -O-, -S- oder -NR10- (wobei R10 wie oben definiert ist) unterbrochen ist, geeignete Heterocycloalkylgruppen schließen ein: (1) Tetrahydrofuranyl (z. B. 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl), (2) Tetrahydrothienyl z. B. (2- oder 3-Tetrahydrothienyl), (3) Piperidinyl (z. B. 2-, 3- oder 4-Piperidinyl), (4) Pyrrolidinyl (z. B. 2- oder 3-Pyrrolidinyl), (5) 2- oder 3-Piperizinyl, (6) 2- oder 4-Dioxanyl, (7) Tetrahydropyranyl und (8) substituiertes Tetrahydropyranyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Hydroxy und Hydroxyalkyl (z. B. Hydroxymethyl) z. B.
    Figure 00120001
    und
    Ph – steht für Phenyl.
  • Die folgenden Lösungsmittel und Reagenzien werden hier durch die angegebenen Abkürzungen bezeichnet: Tetrahydrofuran (THF); Isopropanol (iPrOH); Ethanol (EtOH); Methanol (MeOH); Essigsäure (HOAc oder AcOH); Ethylacetat (EtOAc); N,N-Dimethylformamid (DMF); Trifluoressigsäure (TFA); Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA); 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT); 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DEC); Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) und 4-Methylmorpholin (NMM).
  • Bezugnahme auf die Position der Substituenten R1, R2, R3 und R4 bezieht sich auf die numerierte Ringstruktur:
  • Figure 00120002
  • Fachleute werden auch erkennen, dass die S- und R-Stereochemie an der C-11-Bindung wie folgt ist:
  • Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel 1.0 schließen Verbindungen ein, in denen die untere Piperidinylgruppe eine 4- oder 3-Piperidinylgruppe ist, d. h.
  • Figure 00130002
  • Vorzugsweise sind R1, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt aus Br und Cl.
  • Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel 1.0 durch Verbindungen der Formel 1.1 wiedergegeben:
    Figure 00140001
    worin alle Substituenten wie für Formel 1.0 definiert sind.
  • Vorzugsweise ist R2 H, und R1, R3 und R4 sind Halogen; a ist N und b, c und d sind Kohlenstoff; A und B sind jeweils H2, die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt; X ist CH; und R5, R6, R7 und R8 sind H. Besonders bevorzugt sind R1, R3 und R4 unabhängig ausgewählt aus Br oder Cl. Am meisten bevorzugt ist R1 Br, und R3 und R4 sind unabhängig ausgewählt aus Cl und Br.
  • Insbesondere werden Verbindungen der Formel 1.0 durch Verbindungen der Formel 1.2 und Formel 1.3 wiedergegeben:
    Figure 00140002
    und am meisten bevorzugt durch Verbindungen der Formeln 1.4 und 1.5
    Figure 00150001
    worin R1, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, vorzugsweise Br oder Cl, und A, B, X und W wie für Formel 1.0 definiert sind. Insbesondere sind A und B jeweils H2; die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt; und X ist CH. Am meisten bevorzugt ist R1 Br, R3 und R4 sind unabhängig Br oder Cl und besonders bevorzugt ist R3 Cl und R4 ist Br; A und B sind jeweils H2; die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt; X ist CH und R5, R6, R7 und R8 sind H.
  • Beispiele für -C(O)R12 Substituenten für W schließen Gruppen ein, in denen R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Beispiele für Imidate für Substituent W schließen Gruppen ein, in denen R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) CN; (2) H; (3) -SO2NR10R15, wobei R10 und R15 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H und Alkyl (z. B. Methyl); (4) -C(O)NR10R15 wobei R10 und R15 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl (z. B. Methyl); (5) -SO2-Alkyl und (6) -C(O)-Aryl. Beispiele für Imidate schließen ebenfalls Gruppen ein, in denen R14 Aryl (z. B. Phenyl) ist.
  • Zum Beispiel schließen Imidate für Substituent W Gruppen ein, in denen R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: CN, -C(O)NH2, H, SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3 und -C(O)C6H5. Beispiele für Imidate schließen ebenfalls Gruppen ein, in denen R14 Phenyl ist und R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: CN, -C(O)NH2, H, SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3 und -C(O)C6H5.
  • Beispiele für Imidamide für Substituent W schließen Gruppen ein, in denen R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (1) CN, (2) H; (3) -OR10, (4) -C(O)NR10C(O)NR10R15, wobei R10 und R15 H sind; (5) -SO2NR10R15, wobei R10 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H und Alkyl (z. B. Methyl); (6) -C(O)NR10R15, wobei R10 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H und Alkyl (z. B. Methyl); (7) -SO2-Alkyl; und (8) -C(O)-Aryl. Beispiele der Imidamide schließen ebenfalls Gruppen ein, in denen R10 und R15 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H und Alkyl (z. B. Methyl) und wobei R16 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H und Heteroaralkyl (z. B. 3-Pyridylmethyl).
  • Zum Beispiel schließen Imidamide für Substituent W Gruppen ein, in denen R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: CN, H, -OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3 und -C(O)C6H5. Beispiele für Imidamide schließen ebenfalls Gruppen ein, in denen R10 und R16 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und
    Figure 00180001
    (d. h. 3-Pyridylmethyl).
  • Beispiele für die Imidamidsubstituenten schließen zusätzlich Gruppen ein, in denen: R10 und R16 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H und 3-Pyridylmethyl; und R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: CN, H, -OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3 und -C(O)C6H5.
  • Des weiteren schließen Beispiele für die Imidamidsubstituenten zusätzlich Gruppen ein, in denen: (1) R13 und R10 H sind und R16 3-Pyridylmethyl ist; und (2) R10 und R16 H sind und R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: CN, H, -OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2, -SO2NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3 und -C(O)C6H5.
  • Beispiele für 1-Amino-2-nitroethylenderivate für Substituent W schließen Gruppen ein, in denen R10 Alkyl, z. B. Methyl, ist.
  • Verbindungen der Formeln 1.2A und 1.3A
    Figure 00190001
    sind bevorzugt, wenn X CH oder N ist und R1, R3 und R4 Halogen sind.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen werden durch die Formeln
    Figure 00190002
    wiedergegeben, in denen R1, R3 und R4 Halogen sind und die verbleibenden Substituenten wie oben definiert sind, wobei die Verbindungen der Formel 1.5A bevorzugter sind.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0, in der W ein Imidat ist, umfassen:
  • Figure 00200001
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0, in denen W ein Imidamid ist, umfassen:
  • Figure 00210001
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0, in der W Cyan ist, umfassen
  • Figure 00220001
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0 in der W ein 1-Amino-2-nitroethylenderviat ist, umfassen:
  • Figure 00230001
  • Verbindungen der Formel 1.0, in der W eine -C(O)R12 Gruppe ist, umfassen:
  • Figure 00230002
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Verbindungen der Formel 1.0 umfassen ebenfalls eine Verbindung der Formel:
  • Figure 00330002
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen. schließen auch die 1-N-Oxide ein, d. h. beispielsweise Verbindungen mit der Formel:
    Figure 00330003
    worin ~~~ für den Rest der Verbindung steht, oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon.
  • Die optische Drehung der Verbindungen ((+) oder (–)) werden in Methanol oder Ethanol bei 25°C gemessen.
  • Diese Erfindung schließt die obigen Verbindungen im amorphen Zustand oder im kristallinen Zustand ein.
  • In das Ringsystem gezeichnete Linien zeigen, dass die angegebene Bindung an jedes der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unterschiedlichen isomeren Formen (z. B. Enantiomeren oder Diastereoisomeren) einschließlich Atropisomeren vorliegen (d. h. Verbindungen, bei denen der 7-gliedrige Ring in einer fixierten Konformation vorliegt, so dass das 11-Kohlenstoffatom infolge der Anwesenheit eines 10-Bromsubstituenten oberhalb oder unterhalb der Ebene der kondensierten Benzolringe angeordnet ist). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Enolformen sind auch eingeschlossen.
  • Bestimmte tricyclische Verbindungen sind auch von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen kommen in Frage, wie Ammoniak, Alkylamine, Hydroxyalkylamine, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Bestimmte basische tricyclische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um ein Salz in der herkömmlichen Weise zu produzieren. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung behandelt wird, wie verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Basensalze sind ansonsten jedoch für erfindungsgemäße Zwecke ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Alle derartigen Säure- und Basesalze sind pharmazeutisch annehmbare Salze im Rahmen der Erfindung, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können nach den Verfahren, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, der Anmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/410 187, einigereicht am 24. März 1995, der Anmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/577 951, eingereicht am 22. Dezember 1995 (mittlerweile aufgegeben), der Anmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/615 760, eingereicht am 13. März 1996 (mittlerweile aufgegeben), WO 97/23478, veröffentlicht am 3. Juli 1997, die den Gegenstand der Anmeldung Nr. 08/577 951 und 08/615 760 offenbaren, und der Anmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/713 323, eingereicht am 13. September 1996, beschrieben sind und nach den unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00360001
    worin alle Substituenten wie für Formel 1.0 definiert sind, mit der entsprechend geschützten Piperidinylessigsäure (z. B. 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinylessigsäure) zusammen mit DEC/HOBT/NMM in DMF bei etwa 25°C für etwa 18 Stunden hergestellt werden, um eine Verbindung mit der Formel
    Figure 00360002
    zu produzieren.
  • Die Verbindung der Formel 44.0 wird dann entweder mit TFA oder 10% Schwefelsäure in Dioxan und Methanol umgesetzt, gefolgt von NaOH, um die Verbindung der folgenden Formel zu produzieren:
  • Figure 00370001
  • Zum Beispiel kann die Verbindung mit der Formel
    Figure 00370002
    durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 43.0 mit 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure wie oben beschrieben hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 46.0 schließen beispielsweise die folgenden Verbindungen ein:
  • Figure 00370003
  • Figure 00380001
  • Die Herstellung dieser Verbindungen ist in den folgenden präparativen Beispielen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 beziehungsweise 13 beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00390001
    mit der entsprechend geschützten Piperidinylessigsäure (z. B. 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinylessigsäure) zusammen mit DEC/HOBT/NMM in DMF bei etwa 25°C für etwa 18 Stunden hergestellt werden, um eine Verbindung mit der Formel
    Figure 00390002
    zu produzieren.
  • Die Verbindung der Formel 44.1 wird dann entweder mit TFA oder 10% Schwefelsäure in Dioxan und Methanol umgesetzt, gefolgt von NaOH, um die Verbindung der Formel 46.1 zu produzieren:
  • Figure 00390003
  • Die erfindungsgemäßen Amidverbindungen, die durch Formel 1.7
    Figure 00400001
    wiedergegeben werden, können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel 46.1 mit der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie DEC und HOBT in Dimethylformamid umgesetzt wird. Alternativ kann die Verbindung der Formel 46.1 mit einem Säurechlorid oder -anhydrid in einem Lösungsmittel wie Pyridin umgesetzt werden.
  • Verbindungen mit einer 1-N-O-Gruppe
    Figure 00400002
    können aus den entsprechenden Pyridylverbindungen
    Figure 00400003
    durch Oxidation mit meta-Chlorperoxybenzoesäure hergestellt werden. Diese Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan (üblicherweise wasserfrei) oder Methylenchlorid bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem N-O-Substituenten an Position 1 des Rings I des tricyclischen Ringsystems zu produzieren.
  • Die Lösung des tricyclischen Ausgangsreaktanten in organischem Lösungsmittel wird im Allgemeinen auf etwa 0°C abgekühlt, bevor die m-Chlorperoxybenzoesäure zugefügt wird. Die Reaktion läßt man dann während wird dann während des Reaktionszeitraums auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das gewünschte Produkt kann mit Standardtrennmitteln gewonnen werden. Die Reaktionsmischung kann beispielsweise mit einer wässrigen Lösung einer geeigneten Base gewaschen werden, z. B. gesättigtem Natriumbicarbonat oder NaOH (z. B. 1 N NaOH), und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet werden. Die das Produkt enthaltende Lösung kann im Vakuum konzentriert werden. Das Produkt kann mit Standardmitteln gereinigt werden, z. B. durch Chromatographie unter Verwendung von Silikagel (z. B. Flash-Säulenchromatographie).
  • Alternativ können N-O-Verbindungen aus Intermediat
    Figure 00410001
    nach dem obigen Oxidationsverfahren mit m-Chlorperoxybenzoesäure und
    Figure 00420001
    hergestellt werden, wobei Q eine Schutzgruppe ist, z. B. BOC. Nach Oxidation wird die Schutzgruppe durch Techniken entfernt, die in der Technik wohl bekannt sind. Das N-O-Intermediat wird dann weiter umgesetzt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu produzieren.
  • Verbindungen der Formel 43.0 schließen Verbindungen der Formel 43.1 ein:
  • Figure 00420002
  • Die Verbindung der Formel 43.1 wird nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise nach in WO 95/10516, in US-A-5 151 423 offenbarten Verfahren sowie jenen, die nachfolgend beschrieben sind. Die obige Intermediatverbindung kann auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Stufen aufweist:
    • (a) Umsetzen eines Amids mit der Formel
      Figure 00430001
      worin R11a Br ist, R5a Wasserstoff ist und R6a C1- bis C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R5a C1- bis C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und R6a Wasserstoff ist; R5a und R6a unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl und Aryl; oder R5a und R6a zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden, der 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder 3 bis 5 Kohlenstoffatome und eine Heteroeinheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O- und -NR9a- enthält, wobei R9a H, C1- bis C6-Alkyl oder Phenyl ist; mit einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00430002
      worin R1a, R2a, R3a und R4a unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen und R7a Cl oder Br ist, in Gegenwart einer starken Base, um eine Verbindung der Formel
      Figure 00430003
      zu erhalten,
    • (b) Umsetzen einer Verbindung der Stufe (a) mit
    • (i) POCl3, um eine Cyanoverbindung der Formel
      Figure 00440001
      zu erhalten; oder
    • (ii) DIBALH, um einen Aldehyd der Formel
      Figure 00440002
      zu erhalten,
    • (c) Umsetzen der Cyanoverbindung oder des Aldehyds mit einem Piperidinderivat der Formel
      Figure 00440003
      worin L eine Abgangsgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl und Br ist, um ein Keton beziehungsweise einen Alkohol mit der folgenden Formel zu erhalten:
      Figure 00440004
    • (d)(i) Cyclisieren des Ketons mit CF3SO3H, um eine Verbindung der Formel 13.0a zu erhalten, wobei die punktierte Linie für eine Doppelbindung steht; oder
    • (d)(ii) Cyclisieren des Alkohols mit Polyphosphorsäure, um eine Intermediatverbindung zu erhalten, worin die punktierte Linie für eine Einfachbindung steht.
  • Verfahren zur Herstellung der Intermediatverbindungen, die in WO 95/10516, US-A-5 151 423 offenbart und nachfolgend beschrieben sind, verwenden ein tricyclisches Ketonintermediat. Solche Intermediate mit der Formel
    Figure 00450001
    worin R11b, R1a, R2a, R3a und R4a unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen, können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, welches umfasst:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00450002
    • (i) mit einem Amin der Formel NHR5aR6a, worin R5a und R6a wie in dem obigen Verfahren definiert sind, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Kohlenmonoxid, um ein Amid mit der Formel:
      Figure 00460001
      zu erhalten; oder
    • (ii) mit einem Alkohol mit der Formel R10aOH, worin R10a niederes C1- bis C6-Alkyl oder C3- bis C6-Cycloalkyl ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Kohlenmonoxid, um den Ester mit der Formel
      Figure 00460002
      zu erhalten; gefolgt von der Umsetzung des Esters mit einem Amin mit der Formel NHR5aR6a, um das Amid zu erhalten;
    • (b) Umsetzen des Amids mit einer iodsubstituierten Benzylverbindung der Formel
      Figure 00460003
      worin R1a, R2a, R3a, R4a und R7a wie oben definiert sind, in Gegenwart einer starken Base, um eine Verbindung mit der Formel
      Figure 00470001
      zu erhalten; und
    • (c) Cyclisieren einer Verbindung der Stufe (b) mit einem Reagenz der Formel R8aMgL, worin R8a C1- bis C8-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und L Br oder Cl ist, mit der Maßgabe, dass vor der Cyclisierung Verbindungen, worin R5a oder R6a Wasserstoff ist, mit einer geeigneten N-Schutzgruppe umgesetzt werden.
  • (+)-Isomere der Verbindungen der Formel 43.2
    Figure 00470002
    können mit hoher Enantioselektivität unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt werden, das enzymkatalysierte Umesterung beinhaltet. Eine racemische Verbindung der Formel 43.3
    Figure 00480001
    wird vorzugsweise mit einem Enzym wie Toyobo LIP-300 und einem Acylierungsmittel wie Trifluorethylisobutyrat umgesetzt; das resultierende (+)-Amid wird dann aus dem (–)-enantiomeren Amin gemäß im Stand der Technik wohlbekannten Techniken isoliert, und anschließend wird das (+)-Amid hydrolysiert, beispielsweise indem mit einer Säure wie H2SO4 unter Rückfluss erwärmt wird, und die resultierende Verbindung wird dann gemäß im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren mit DIBAL reduziert, um das entsprechende optisch angereicherte (+)-Isomer der Formel 43.2 zu erhalten. Alternativ wird. zuerst eine racemische Verbindung der Formel 43.3 zu der entsprechenden racemischen Verbindung der Formel 43.2 reduziert und anschließend mit dem Enzym (Toyobo LIP-300) und Acylierungsmittel wie oben beschrieben behandelt, um das (+)-Amid zu erhalten, welches hydrolysiert wird, um das optisch angereicherte (+)-Isomer zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, dass sich nach dem obigen Enzymverfahren Verbindungen der Formel 1.0 mit anderen R1-, R2-, R3- und R4-Substituenten herstellen lassen können.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.0, in der W ein Imidat ist, wird eine Verbindung der Formel 45.0 oder 46.0 mit
    Figure 00480002
    in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittel (z. B. Isopropanol) und bei einer geeigneten Temperatur (z. B. etwa 80°C) für eine geeignete Zeitdauer (z. B. etwa 24 Stunden) umgesetzt.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel 46.0, in der X N ist, mit
    Figure 00490001
    in Isopropanol bei 80°C für 24 Stunden umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel 1.0 zu produzieren, worin R13 CN ist und R14 Phenyl ist. In gleicher Weise kann die Umsetzung mit
    Figure 00490002
    M. Haake und B. Schummelfeder, Synthesis, Seiten 753–758, September 1991) Verbindungen der Formel 1.0 produzieren, worin R13 -SO2NH2 ist und R14 Phenyl ist.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin R13 H ist und R14 Phenyl ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 45.0 oder 46.0 (z. B. worin X CH ist) mit CNOC6H5 in Diisopropylethylamin gemäß dem bei Zweifel et al., Synthesis, Seite 150 (1980) beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W -CN ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 1.0, worin W ein Imidat ist, mit einer starken Base wie NaH in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan umgesetzt wird. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel 1.0, in der W ein Imidat ist und R13 H ist und R14 Phenyl ist und X CH ist, mit NaH in Dichlormethan umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel 1.0 zu produzieren, worin W -CN ist.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W einen Imidamidgruppe ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 1.0, worin W eine Imidatgruppe ist, mit konzentriertem NH4OH in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Isopropanol) bei einer geeigneten Temperatur (z. B. etwa 25°C) für eine geeignete Zeit (etwa 24 Stunden) umgesetzt wird. Beispielsweise kann eine Imidatverbindung der Formel 1.0, worin R13 -CN ist und R14 Phenyl ist und X N ist, mit konzentriertem NH4OH in Isopropanol bei 25°C für 24 Stunden umgesetzt werden, um das korrespondierende Imidamid zu produzieren, worin R13 -CN ist und sowohl R10 als auch R16 H sind.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W eine Imidamidgruppe ist, können ebenfalls als ein Hydrochloridsalz hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 1.0, worin W eine Imidatgruppe ist, mit konzentriertem NH4OH, NH4Cl und Wasser in einem geeigneten Druckgefäß bei einer geeigneten Temperatur (z. B. etwa 87°C) umgesetzt wird. Beispielsweise kann ein Imidat der Formel 1.0, worin X CH ist, R13 H ist und R14 Phenyl ist, mit konzentriertem NH4OH, NH4Cl und Wasser in einem geeigneten Druckgefäß bei etwa 87°C umgesetzt werden, um das korrespondierende Imidamidhydrochloridsalz herzustellen, worin R13 H ist und sowohl R10 als auch R16 H sind.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W eine Imidamidgruppe ist, können ebenfalls hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 1.0, worin W eine Imidatgruppe ist, mit einem Amin (z. B. HNR10R16) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. THF) bei einer geeigneten Temperatur (z. B. etwa 70°C) umgesetzt wird. Beispielsweise kann ein Imidat der Formel 1.0, worin X CH ist und R13 H ist und R14 Phenyl ist, mit
    Figure 00500001
    (3-Aminomethylpyridin) in THF bei etwa 70°C umgesetzt werden, um das korrespondierende Guanidin zu produzieren, worin R13 H ist und R10 H ist und R16 3-Methylpyridyl ist.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W eine Imidamidgruppe ist, können ebenfalls hergestellt werden, indem ein Imidat der Formel 1.0 mit Sulfamid geschmolzen wird. Beispielsweise kann ein Imidat der Formel 1.0, worin R13 H ist und R14 Phenyl ist und X N ist, mit Sulfamid geschmolzen werden, um das korrespondierende Guanidin zu produzieren, worin R17 -SO2NH2 ist und sowohl R18 als auch R19 H sind.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W eine Imidamidgruppe ist, können ebenfalls hergestellt werden, indem ein Cyanid der Formel 1.0 (z. B. X ist N) mit Sulfamid geschmolzen wird, um das korrespondierende Imidamid zu produzieren, worin R13 -SO2NH2 ist und sowohl R10 als auch R16 H sind.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W eine Imidatgruppe ist und R13 eine N-Methylsulfamoylgruppe ist, können ebenfalls hergestellt werden, indem ein Imidat der Formel 1.0, worin R13 H ist, mit einem Sulfamoylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, Benzol oder Toluol) mit einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin) bei einer geeigneten Temperatur (z. B. 0 bis etwa 25°C) umgesetzt wird. Beispielsweise kann ein Imidat mit der Formel 1.0, worin R13 H ist und R14 Phenyl ist und X N ist, mit N-Methylsulfamoylchlorid oder Dimethylsulfamoylchlorid umgesetzt werden, um das korrespondierende Imidat herzustellen, worin R13 -SO2NHCH3 bzw. -SO2N(CH3)2 ist und R14 Phenyl ist.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W ein Imidamid ist, können ebenfalls hergestellt werden, indem ein Imidat der Formel 1.0 mit einer wässrigen Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumhydroxid oder einer wässrigen Lösung von Methoxylamin und Natriumhydroxid umgesetzt wird, um eine Imida mid herzustellen, worin R13 -OH bzw. -OCH3 ist und sowohl R10 als auch R16 H sind. Das verwendete Imidat der Formel 1.0 kann beispielsweise eines sein, bei dem X N sein kann, R13 H sein kann und R14 Phenyl sein kann.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W eine Imidatgruppe ist und R13 -C(O)NH2 oder -C(O)NHCH3 ist, können auch hergestellt werden, indem ein Imidat der Formel 1.0, worin R13 H ist, mit Trimethylsilylisocyanat bzw. Methylisocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. wasserfreiem Dichlormethan) bei einer geeigneten Temperatur (z. B. etwa 25°C) für eine geeignete Zeitdauer (etwa 48 Stunden) umgesetzt wird. Das verwendete Imidat der Formel 1.0 kann beispielsweise eines sein, bei dem X N sein kann, R13 H sein kann und R14 Phenyl sein kann.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W ein Imidamid ist, können auch hergestellt werden, indem ein Imidat der Formel 1.0 mit Harnstoff geschmolzen wird, um ein Imidamid herzustellen, worin R13 -C(O)NH2 ist und sowohl R10 als auch R16 H sind. Das verwendete Imidat der Formel 1.0 kann beispielsweise eines sein, bei dem X N sein kann, R13 H sein kann und R14 Phenyl sein kann.
  • Die Verbindungen der Formel 1.0, worin W 1-Amino-2-nitroethylen ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 45.0 oder 46.0 mit 1-Methylthio-1-methylamino-2-nitroethen, N(C2H5)3 und CuCl gemäß dem im kanadischen Patent Nr. 1178289 (1984) offenbarten Verfahren umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel 1.0, worin W Amino-2-nitroethylen ist, können ebenfalls hergestellt werden, indem eine Verbindung
    Figure 00530001
    in Methanol mit Methyljodid unter Rückfluss umgesetzt wird und anschließend das entstehende Produkt mit Nitromethan unter Rückfluss gehalten wird (siehe Indian J. Chem., 15B, 297 (1977)).
  • Die Verbindungen der Formel 1.0, worin W -C(O)R12 ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 45.0 oder 46.0 mit der geeigneten Carbonsäure, HOOCR12, und HOBT/DEC/DMF umgesetzt wird.
  • Die Herstellung von erfindungsgemäßen Trihalogenverbindungen wird in den folgenden Beispielen zusammen mit der Herstellung von Dihalogenverbindungen beschrieben, welche nicht Teil der vorliegenden Erfindung sind.
  • Präparatives Beispiel 1
    Figure 00530002
  • Stufe A
    Figure 00530003
  • 10 g (60,5 mmol) Ethyl-4-pyridylacetat und 120 ml trockenes CH2Cl2 wurden bei –20°C kombiniert, 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA zugegeben und bei –20°C eine Stunde gerührt und danach bei 25°C 67 Stunden gerührt. Es wurden weitere 3,48 g (20,2 mmol) MCPBA zugegeben und 24 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig) und danach Wasser gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 2% bis 5,5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 8,12 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 182,15.
  • Stufe B
    Figure 00540001
  • 3,5 g (19, 3 mmol) des Produkts von Stufe A, 17, 5 ml EtOH und 96,6 ml 10 NaOH (wässrig) wurden kombiniert und die Mischung 2 Stunden auf 67°C erwärmt. 2 N HCl (wässrig) wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 2,37 einzustellen, und es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. 200 ml trockenes EtOH wurden zugegeben, durch Celite® filtriert und der Filterkuchen mit trockenem EtOH (2 × 50 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum konzentriert, um 2,43 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 2
    Figure 00550001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren hergestellt, das in der internationalen PCT-Veröffentlichung Nr. WO 95/10516 offenbart ist.
  • Präparatives Beispiel 3
    Figure 00550002
  • Stufe A
    Figure 00560001
  • 14,95 g (39 mmol) 8-Chlor-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin und 150 ml CH2Cl2 wurden kombiniert, anschließend 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 zugegeben und die Mischung auf 0°C gekühlt. Im Verlauf von 1,5 Stunden wurde langsam (tropfenweise) eine Lösung von 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA in 20 ml CH2Cl2 zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf 0°C gehalten, danach nacheinander mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand (Silikagel, EtOAc/Hexan-Gradient) chromatographiert, um 4,32 g beziehungsweise 1,90 g der beiden Produktverbindungen 3A(i) und 3A(ii) zu ergeben.
    Massenspektrum für Verbindung 3A(i): MH+ = 428,2;
    Massenspektrum für Verbindung 3A(ii): MH+ = 428,3.
  • Stufe B
    Figure 00570001
  • 22,0 g (51,4 mmol) des Produkts 3A(i) aus Stufe A, 150 ml 85% EtOH (wässrig), 25,85 g (0,463 Mol) Fe-Pulver und 2,42 g (21,8 mmol) CaCl2 wurden kombiniert und über Nacht auf Rückfluss erwärmt. 12,4 g (0,222 Mol) Fe-Pulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 wurden zugegeben und 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Weitere 12,4 g (0,222 Mol) Fe-Pulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 wurden zugegeben und 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die heiße Mischung wurde durch Celite® filtriert, das Celite® mit 50 ml heißem EtOH gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. 100 ml wasserfreies EtOH wurden zugegeben, zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, MeOH/CH2Cl2-Gradient), um 16,47 g der Produktverbindung zu ergeben.
  • Stufe C
    Figure 00580001
  • 16,47 g (41,4 mmol) des Produkts von Stufe B und 150 ml 48% HBr (wässrig) wurden kombiniert und auf –3°C abgekühlt. Langsam (tropfenweise) wurden 18 ml Brom zugegeben, danach wurde langsam eine Lösung von 8,55 g (0,124 Mol) NaNO2 in 85 ml Wasser zugegeben. Es wurde 45 Minuten bei –3°C bis 0°C gerührt, danach durch Zugabe von 50% NaOH (wässrig) auf pH 10 eingestellt. Es wurde mit EtOAc extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und die Extrakte über Na2SO4 getrocknet. Es wurde zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, EtOAc/Hexan-Gradient), um 10,6 g beziehungsweise 3,28 g der beiden Produktverbindungen 3C(i) und 3C(ii) zu ergeben.
    Massenspektrum für Verbindung 3C(i): MH+ = 461,2;
    Massenspektrum für Verbindung 3C(ii): MH+ = 539.
  • Stufe D
    Figure 00590001
  • Das Produkt 3C(i) von Stufe C wurde hydrolysiert, indem es in konzentrierter HCl gelöst und 16 Stunden auf etwa 100°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde gekühlt und anschließend mit 1 M NaOH (wässrig) neutralisiert. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu der Titelverbindung konzentriert.
    Massenspektrum: MH+ = 466,9.
  • Stufe E
    Figure 00590002
  • 1,160 g (2,98 mmol) der Titelverbindung von Stufe D wurden in 20 ml DMF gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und 0,3914 g (3,87 mmol) 4-Methylmorpholin, 0,7418 g (3,87 mmol) DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) HOBT und 0,8795 g (3,87 mmol) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen CH2Cl2 und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig), 10% NaH2PO4 (wässrig) und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 2% MeOH/CH2Cl2 + NH3), um 1,72 g des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 94,0–94,5°C, Massenspektrum: MH+ = 616,3,
    Elementaranalyse: berechnet – C, 60,54; H, 6,06; N, 6,83
    gefunden – C, 59,93; H, 6,62; N, 7,45.
  • Stufe F
    Figure 00600001
  • 1,67 g (2,7 mmol) des Produkts von Stufe E und 20 ml CH2Cl2 wurden kombiniert und bei 0°C gerührt. 20 ml TFA wurden zugegeben, die Mischung 2 Stunden gerührt, danach die Mischung mit 1 N NaOH (wässrig) basisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,16 g des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 140,2–140,8°C, Massenspektrum: MH+ = 516,2.
  • Präparatives Beispiel 4
    Figure 00610001
  • Stufe A
    Figure 00610002
  • 25,86 g (55,9 mmol) 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester und 250 ml konzentrierte H2SO4 wurden bei –5°C kombiniert, danach 4,8 g (56,4 mmol) NaNO3 zugegeben und 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in 600 g Eis gegossen und mit konzentriertem NH4OH (wässrig) basisch gemacht. Die Mischung wurde filtriert, mit 300 ml Wasser gewaschen, danach mit 500 ml CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, danach filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 10% EtOAc/CH2Cl2), um 24,4 g (86% Ausbeute) des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 165–167°C, Massenspektrum: MH+ = 506 (CI).
    Elementaranalyse: berechnet – C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29
    gefunden – C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16.
  • Stufe B
    Figure 00620001
  • 20 g (40,5 mmol) des Produkts von Stufe A und 200 ml konzentrierte H2SO4 wurden bei 20°C kombiniert, danach die Mischung auf 0°C gekühlt. 7,12 g (24,89 mmol) 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin wurden zu der Mischung gegeben und 3 Stunden bei 20°C gerührt. Es wurde auf 0°C gekühlt, weitere 1,0 g (3,5 mmol) des Dibromhydantoins zugegeben und 2 Stunden bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde in 400 g Eis gegossen, mit konzentriertem NH4OH (wässrig) bei 0°C alkalisch gemacht und der resultierende Feststoff durch Filtration aufgefangen. Der Feststoff wurde mit 300 ml Wasser gewaschen, in 200 ml Aceton aufgeschlämmt und filtriert, um 19,79 g (85,6% Ausbeute) des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 236–237°C, Massenspektrum: MH+ = 584 (CI),
    Elementaranalyse: berechnet – C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17
    gefunden – C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16.
  • Stufe C
    Figure 00630001
  • 25 g (447 mmol) Fe-Späne, 10 g (90 mmol) CaCl2 und eine Suspension von 20 g (34, 19 mmol) des Produkts von Stufe B wurden in 700 ml 90 : 10 EtOH/Wasser bei 50°C kombiniert. Die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt, durch Celite® filtriert und der Filterkuchen mit 2 × 200 ml heißem EtOH gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen wurden kombiniert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde mit 600 ml CH2Cl2 extrahiert, mit 300 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach chromatographiert (Silikagel, 30% EtOAc/CH2Cl2), um 11,4 g (60% Ausbeute) des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 211–212°C, Massenspektrum: MH+ = 554 (CI),
    Elementaranalyse: berechnet – C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56
    gefunden – C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49.
  • Stufe D
    Figure 00640001
  • 20 g (35,9 mmol) des Produkts von Stufe C wurden langsam (in Portionen) bei –10°C zu einer Lösung von 8 g (116 mmol) NaNO2 in 120 ml konzentrierter HCl (wässrig) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, danach wurden langsam (tropfenweise) bei 0°C über einen Zeitraum von einer Stunde 150 ml (1,44 Mol) 50% H3PO2 zugegeben. Es wurde bei 0°C 3 Stunden gerührt, danach in 600 g Eis gegossen und mit konzentriertem NH4OH (wässrig) alkalisch gemacht. Es wurde mit 2 × 300 ml CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet, danach filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 25% EtOAc/Hexane), um 13,67 g (70% Ausbeute) des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 163–165°C, Massenspektrum: MH+ = 539 (CI),
    Elementaranalyse: berechnet – C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22
    gefunden – C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18.
  • Stufe E
    Figure 00650001
  • 6,8 g (12,59 mmol) des Produkts von Stufe D und 100 ml konzentrierte HCl (wässrig) wurden kombiniert und bei 85°C über Nacht gerührt. Die Mischung wurde gekühlt, in 300 g Eis gegossen und mit konzentriertem NH4OH (wässrig) alkalisch gemacht. Es wurde mit 2 × 300 ml CH2Cl2 extrahiert, danach die Extrakte über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach chromatographiert (Silikagel, 10% MeOH/EtOAc) + 2% NH4OH (wässrig)), um 5,4 g (92% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt = 172–174°C. Massenspektrum: MH+ = 467 (FAB),
    Elementaranalyse: berechnet – C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97;
    gefunden – C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97.
  • Stufe F
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Stufe C des folgenden präparativen Beispiels 5 wurde die Titelverbindung der obigen Stufe E mit 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure umgesetzt, um die Verbindung
    Figure 00660001
    zu produzieren.
  • Stufe G
  • Nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie in Stufe D des folgenden präparativen Beispiels wurde die Titelverbindung aus der obigen Stufe F entschützt, um die Titelverbindung des präparativen Beispiels 4 zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 5
    Figure 00660002
  • Stufe A
    Figure 00670001
  • 2,42 g 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester wurde nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 3, Stufe D beschrieben hydrolysiert, um 1,39 g (69% Ausbeute) des Produkts zu ergeben.
  • Stufe B
    Figure 00670002
  • 1 g (2,48 mmol) des Produkts von Stufe A und 25 ml trockenes Toluol wurden kombiniert, 2,5 ml 1 M DIBAL in Toluol zugefügt und die Mischung auf Rückfluss erwärmt. Nach einer halben Stunde wurden weitere 2,5 ml 1 M DIBAL in Toluol zugegeben und eine Stunde auf Rückfluss erwärmt. (Die Reaktion wurde mit DC unter Verwendung von 50% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH (wässrig) überwacht). Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 50 ml 1 N HCl (wässrig) zugegeben und 5 Minuten gerührt. 100 ml 1 N NaOH (wässrig) wurden zugegeben und anschließend mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrock net, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,1 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Stufe C
    Figure 00680001
  • 0,501 g (1,28 mmol) der Titelverbindung von Stufe B und 20 ml trockenes DMF wurden kombiniert, danach 0,405 g (1,664 mmol) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure, 0,319 g (1,664 mmol) DEC, 0,225 g (1,664 mmol) HOBT und 0,168 g (1,664 mmol) 4-Methylmorpholin zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach der Rückstand zwischen 150 ml CH2Cl2 und 150 ml gesättigtem NaHCO3 (wässrig) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit weiteren 150 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 500 ml Hexan, 1 L 1% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% NH4OH (wässrig), danach 1 L 2% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% NH4OH (wässrig)), um 0,575 g des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 115°–125°C, Massenspektrum: MH+ = 616.
  • Stufe D
    Figure 00690001
  • 0,555 g (0,9 mmol) des Produkts von Stufe C und 15 ml CH2Cl2 wurden kombiniert und die Mischung auf 0°C gekühlt. 15 ml TFA wurden zugegeben und bei 0°C 2 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum bei 40–45°C zu einem Rückstand konzentriert, danach der Rückstand zwischen 150 ml CH2Cl2 und 100 ml gesättigtem NaHCO3 (wässrig) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit 100 ml CH2Cl2 extrahiert, die Extrakte kombiniert und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum konzentriert, um 0,47 g des Produkts zu ergeben.
    Schmelzpunkt = 140°–150°C, Massenspektrum: MH+ = 516.
  • Präparatives Beispiel 6
    Figure 00690002
  • Stufe A
    Figure 00700001
  • 16,6 g (0,03 Mol) des Produkts des präparativen Beispiels 4, Stufe D, wurden mit einer 3 : 1 Lösung CH3CN und Wasser (212,65 ml CH3CN und 70,8 ml Wasser) kombiniert und die resultierende Aufschlämmung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 32,833 g (0,153 Mol) NaIO4 und anschließend 0,31 g (2,30 mmol) RuO2 wurden zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt, um 1,39 g (69% Ausbeute) des Produkts zu ergeben. (Die Zugabe von RuO war von einer exothermen Reaktion begleitet, und die Temperatur stieg von 20° auf 30°C.). Die Mischung wurde 1,3 Stunden gerührt (die Temperatur kehrte nach etwa 30 Minuten auf 25°C zurück), danach filtriert, um die Feststoffe zu entfernen, und die Feststoffe wurden mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand in CH2Cl2 gelöst. Es wurde filtriert, um unlösliche Feststoffe zu entfernen, und die Feststoffe mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, auf ein Volumen von etwa 200 ml konzentriert und mit Bleiche, danach mit Wasser gewaschen. Es wurde mit 6 N HCl (wässrig) extrahient. Der wässrige Extrakt wurde auf 0°C gekühlt und langsam 50% NaOH (wässrig) zugegeben, um den pH-Wert auf 4 einzustellen, während die Temperatur < 30°C gehalten wurde. Es wurde zwei Mal mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml EtOH aufgeschlämmt und auf 0°C gekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen und die Feststoffe im Vakuum getrocknet, um 7,95 g des Produkts zu ergeben. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H).
  • Stufe B
    Figure 00710001
  • 21,58 g (53, 75 mmol) des Produkts von Stufe A und 500 ml einer wasserfreien 1 : 1-Mischung von EtOH und Toluol wurden kombiniert, 1,43 g (37,8 mmol) NaBH4 zugegeben und die Mischung 10 Minuten auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, 100 ml Wasser zugefügt, danach der pH-Wert mit 1 M HCl (wässrig) auf 4 bis 5 eingestellt, während die Temperatur < 10°C gehalten wurde. 250 ml EtOAc wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (3 × 50 ml) gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand (24,01 g) konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, 30% Hexan/CH2Cl2), um das Produkt zu ergeben. Unreine Fraktionen wurden durch erneute Chromatographie gereinigt. Insgesamt wurden 18,57 g des Produkts erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,5 (d von d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 2H).
  • Stufe C
    Figure 00720001
  • 18,57 g (46,02 mmol) des Produkts von Stufe B und 500 ml CHCl3 wurden kombiniert, danach 6,70 ml (91,2 mmol) SOCl2 zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Über einen Zeitraum von 5 Minuten wurde eine Lösung von 35,6 g (0,413 Mol) Piperazin in 800 ml THF zugegeben und die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und die Mischung mit 1 L CH2Cl2 verdünnt. Es wurde mit Wasser (5 × 200 ml) gewaschen und die wässrige Waschflüssigkeit mit CHCl3 (3 × 100 ml) extrahiert. Alle organischen Lösungen wurden kombiniert, mit Salzlösung (3 × 200 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, Gradient von 5%, 7,5%, 10% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH), um 18,49 g der Titelverbindung als racemische Mischung zu ergeben.
  • Stufe D – Trennung der Enantiomere
    Figure 00730001
  • Die racemische Titelverbindung von Stufe C wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm Säule, Durchflussgeschwindigkeit 100 ml/Min, 20% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) getrennt, um 9,14 g des (+)-Isomers und 9,30 g des (–)-Isomers zu ergeben.
  • Physikalisch-chemische Daten für das (+)-Isomer: Schmelzpunkt = 74,5°–77,5°C. Massenspektrum: MH+ = 471,9; [α]D 25 = +97,4° (8,48 mg/2 ml MeOH).
  • Physikalisch-chemische Daten für das (–)-Isomer: Schmelzpunkt = 82,9°–84,5°C, Massenspektrum: MH+ = 471,8; [α]D 25 = –97,4° (8,32 mg/2 ml MeOH).
  • Stufe E
    Figure 00740001
  • 3,21 g (6,80 mmol) des (–)-Isomerprodukts von Stufe D und 150 ml wasserfreies DMF wurden kombiniert. 2,15 g (8,8 mmol) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure, 1,69 g (8,8 mmol) DEC, 1,19 g (8,8 mmol) HOBT und 0,97 ml (8,8 mmol) N-Methylmorpholin wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde im Vakuum konzentriert, um das DMF zu entfernen, und 50 ml gesättigtes NaHCO3 (wässrig) zugegeben. Es wurde mit CH2Cl2 (2 × 250 ml) extrahiert, die Extrakte mit 50 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 2% MeOH/CH2Cl2 + 10% NH4OH), um 4,75 g des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 75,7°–78,5°C, Massenspektrum: MH+ = 697; [α]D 25 = –5,5° (6,6 mg/2 ml MeOH).
  • Stufe F
    Figure 00740002
  • 4,70 g (6,74 mmol) des Produkts von Stufe E und 30 ml MeOH wurden kombiniert, danach 50 ml 10% H2SO4/Dioxan in 10 ml Aliquoten über einen Zeitraum von einer Stunde zugefügt. Die Mischung wurde in 50 ml Wasser gegossen und 15 ml 50% NaOH (wässrig) zugefügt, um den pH-Wert auf 10 bis 11 einzustellen. Es wurde filtriert, um die resultierenden Feststoffe zu entfernen, und das Filtrat mit CH2Cl2 (2 × 250 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde im Vakuum konzentriert, um das MeOH zu entfernen, und erneut mit 250 ml CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben, Schmelzpunkt = 128,1°–131,5°C, Massenspektrum: MH+ = 597; [α]D 25 = –6,02° (9,3 mg/2 ml MeOH).
  • Präparatives Beispiel 7
    Figure 00750001
  • Stufe A
    Figure 00750002
  • 15 g (38,5 mmol) 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo-[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester und 150 ml konzentrierte H2SO4 wurden bei –5°C kombiniert, danach 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 zugegeben und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in 3 L Eis gegossen und mit 50% NaOH (wässrig) alkalisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet, danach filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, um 6,69 g des Produkts zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5–3,1 (m, 4H); 3,0–2,8 (m, 2H); 2,6–2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
  • Stufe B
    Figure 00760001
  • 6,69 g (13,1 mmol) des Produkts aus Stufe A und 100 ml 85% EtOH/Wasser wurden kombiniert, danach 0,66 g (5,9 mmol) CaCl2 und 6,56 g (117,9 mmol) Fe zugefügt und die Mischung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die heiße Reaktionsmischung wurde durch Celite® filtriert und der Filterkuchen mit heißem EtOH gespült. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 7,72 g des Produkts zu ergeben, Massenspektrum: MH+ = 478,0.
  • Stufe C
    Figure 00770001
  • 7,70 g des Produkts von Stufe B und 35 ml HOAc wurden kombiniert, danach 45 ml Lösung von Br2 in HOAc zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurden 300 ml 1 N NaOH (wässrig), anschließend 75 ml 50% NaOH (wässrig) zugefügt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 20% bis 30% EtOAc/Hexan), um 3,47 g des Produkts (zusammen mit weiteren 1,28 g teilgereinigten Produkts) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 555,9.
    1H-MNR (CDCl3, 300 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,15 (s, 1H): 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s, 2H); 3,4–3,1 (m, 4H); 9–2,75 (m, 1H): 2,7–2,5 (m, 2H); 2,4–2,2 (m, 2H); 1,25 (m, 3H).
  • Stufe D
    Figure 00770002
  • 0,557 g (5,4 mmol) t-Butylnitrit und 3 ml DMF wurden kombiniert und die Mischung auf 60°–70°C erwärmt. Es wurde langsam (tropfenweise) eine Mischung von 2,00 g (3,6 mmol) des Produkts von Stufe C und 4 ml DMF zugegeben und anschließend die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurden bei 40°C weitere 0,64 ml t-Butylnitrit zugegeben und die Mischung erneut eine halbe Stunde auf 60°–70°C erwärmt. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Mischung in 150 ml Wasser gegossen. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 10% bis 20% EtOAc/Hexan), um 0,74 g des Produkts zu ergeben, Massenspektrum: MH+ = 541,0.
    1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,52 (s, 1H); 7,5 (d, 2H): 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9–3,7 (m, 2H); 3,5–3,1 (m, 4H); 3,0–2,5 (m, 2H); 2,4–2,2 (m, 2H); 2,1–1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).
  • Stufe E
    Figure 00780001
  • 0,70 g (1,4 mmol) des Produkts von Stufe D und 8 ml konzentrierte HCl (wässrig) wurden kombiniert und die Mischung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Es wurden 30 ml 1 N NaOH (wässrig), anschließend 5 ml 50% NaOH (wässrig) zugefügt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,59 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: M+ = 468,7. Schmelzpunkt = 123,9°–124,2°C.
  • Stufe F
    Figure 00790001
  • 6,0 g (12,8 mmol) der Titelverindung von Stufe E und 3,78 g (16,6 mmol) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure wurden unter Verwendung von im Wesentlichen den selben Verfahren wie für präparatives Beispiel 5, Stufe C beschrieben umgesetzt, um 8,52 g des Produkts zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 694,0 (FAB), 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,5 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 4,15–3,9 (m, 3H); 3,8–3,6 (m, 1H); 3,5–3,15 (m, 3H): 2,9 (d, 2H); 2,8–2,5 (m, 4H); 2,4–1,8 (m, 6H); 1,8–1,6 (br d, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,25–1,0 (m, 2H).
  • Stufe G
    Figure 00790002
  • 8,50 g des Produkts von Stufe F und 60 ml CH2Cl2 wurden kombiniert, danach auf 0°C gekühlt und 55 ml TFA zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt, danach 500 ml 1 N NaOH (wässrig) zugegeben, gefolgt von 30 ml 50 NaOH (wässrig). Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 7,86 g des Produkts zu er geben. Massenspektrum: MH+ = 593,9 (FAB), 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,51 (d, 1H): 7,52 (d von d, 2H; 7,20 (d, 1H); 4,1–3,95 (m, 2H); 3,8–3,65 (m, 2H); 3,5–3,05 (m, 5H): 3,0–2,5 (m, 6H); 2,45–1,6 (m, 6H); 1,4–1,1 (m, 2H).
  • Präparatives Beispiel 8
    Figure 00800001
  • Stufe A
    Figure 00800002
  • Eine Lösung von 8,1 g der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe E, in Toluol wurde hergestellt und 17,3 ml einer 1 M Lösung von DIBAL in Toluol zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluss erwärmt und langsam (tropfenweise) über einen Zeitraum von 40 Minuten weitere 21 ml 1 M DIBAL/Toluol-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und 700 ml 1 M HCl (wässrig) zugegeben. Es wurde getrennt und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 gewaschen, der Extrakt verworfen, danach die wässrige Phase durch Zugabe von 50% NaOH (wässrig) alkalisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 7,30 g der Titelverbindung zu ergeben, die eine racemische Mischung von Enantiomeren ist.
  • Stufe B – Trennung der Enantiomere
    Figure 00810001
  • Die racemische Titelverbindung von Stufe A wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm Säule, 20% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) getrennt, um das (+)-Isomer und das (–)-Isomer zu ergeben.
  • Physikalisch-chemische Daten für das (+)-Isomer: Schmelzpunkt = 148,8°C; Massenspektrum: MH+ = 469; [α]D 25 = +65,6° (12,93 mg/2 ml MeOH).
  • Physikalisch-chemische Daten für das (–)-Isomer: Schmelzpunkt = 112°C, Massenspektrum: MH+ = 459; [α]D 25 = –65,2° (3,65 mg/2 ml MeOH).
  • Stufe C
    Figure 00820001
  • 1,33 g des (+)-Isomers der Titelverbindung des präparativen Beispiels 8, Stufe B, wurde mit 1,37 g 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure unter im Wesentlichen den selben Verfahren wie für präparatives Beispiel 5, Stufe C, beschrieben umgesetzt, um 2,78 g des Produkts zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 694,0 (FAB); [α]D 25 = +34,1° (5,45 mg/2 ml MeOH).
  • Stufe D
    Figure 00820002
  • 2,78 g des Produkts von Stufe C wurden nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie für präparatives Beispiel 5, Stufe D, beschrieben behandelt, um 1,72 g des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 104,1°C, Massenspektrum: MH+ = 594; [α]D 25 = +53,4° (11,42 mg/2 ml MeOH).
  • Präparatives Beispiel 9
    Figure 00830001
  • Stufe A
    Figure 00830002
  • 40,0 g (0,124 Mol) des Ausgangsketons und 200 ml H2SO4 wurden kombiniert und auf 0°C abgekühlt. Es wurden langsam 13,78 g (0,136 Mol) KNO3 über einen Zeitraum von 1,5 Stunden zugegeben, danach auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für das präparative Beispiel 4, Stufe A, beschrieben aufgearbeitet. Chromatographie (Silikagel, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/Hexan, dann 100% EtOAc) ergab 28 g des 9-Nitroprodukts zusammen mit einer kleineren Menge des 7-Nitroprodukts und 19 g einer Mischung der 7-Nitro- und 9-Nitroverbindungen.
  • Stufe B
    Figure 00840001
  • 28 g (76,2 mmol) des 9-Nitroprodukts von Stufe A, 400 ml 85% EtOH/Wasser, 3,8 g (34,3 mmol) CaCl2 und 38,28 g (0,685 Mol) Fe wurden unter Verwendung von im Wesentlichen dem selben Verfahren wie für das präparative Beispiel 4, Stufe C, beschrieben umgesetzt, um 24 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe C
    Figure 00840002
  • 13 g (38, 5 mmol) des Produkts von Stufe B und 140 ml HOAc wurden kombiniert und langsam über einen Zeitraum von 20 Minuten eine Lösung von 2,95 ml (57,8 mmol) Br2 in 10 ml HOAc zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. CH2Cl2 und Wasser wurden zugefügt, danach der pH-Wert mit 50% NaOH (wässrig) auf 8–9 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser, danach Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum konzentriert, um 11,3 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe D
    Figure 00850001
  • 100 ml konzentrierte HCl (wässrig) wurden auf 0°C gekühlt, danach 5,61 g (81,4 mmol) NaNO2 zugegeben und 10 Minuten gerührt. Langsam wurden (in Portionen) 11,3 g (27,1 mmol) des Produkts von Stufe C zugegeben und die Mischung 2,25 Stunden bei 0°–3°C gerührt. Langsam (tropfenweise) wurden 180 ml 50% H3PO2 (wässrig) zugegeben und die Mischung bei 0°C über Nacht stehen gelassen. Langsam (tropfenweise) wurden im Verlauf von 30 Minuten 150 ml 50% NaOH zugegeben, um den pH-Wert auf 9 einzustellen, danach wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, danach Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 2% EtOAc/CH2Cl2), um 8,6 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe E
    Figure 00850002
  • 8,6 g (21,4 mmol) des Produkts von Stufe D und 300 ml MeOH wurden kombiniert und auf 0°–2°C gekühlt. 1,21 g (32,1 mmol) NaBH4 wurden zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde bei etwa 0°C gerührt. Es wurden weitere 0,121 g (3,21 mmol) NaBH4 zugegeben, zwei Stunden bei 0°C gerührt, danach über Nacht bei 0°C stehen gelassen. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach der Rückstand zwischen CH2Cl2 und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum (50°C) konzentriert, um 8,2 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe F
    Figure 00860001
  • 8,2 g (20,3 mmol) des Produkts von Stufe E wurden mit 160 ml CH2Cl2 kombiniert, auf 0°C abgekühlt, danach wurden langsam tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten 14,8 ml (203 mmol) SOCl2 zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4,5 Stunden gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, CH2Cl2 zugegeben und mit 1 N NaOH (wässrig), danach Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach trockenes THF und 8,7 g (101 mmol) Piperazin zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, CH2Cl2 zugegeben und mit 0,25 N NaOH (wässrig), Wasser, danach Salzlösung gewaschen. Es wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 9,46 g des Rohprodukts zu ergeben. Chromatographie (Silikagel, 5% MeOH/CH2Cl2 + NH3) ergab 3,59 g der Titelverbindung als Racemat. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,31 (s, 1H); 4,86–4,65 (m, 1H); 3,57–3,40 (m, 1H); 2,98–2,55 (m, 6H); 2,45–2,20 (m, 5H).
  • Stufe G – Trennung der Enantiomere
    Figure 00870001
  • Die racemische Titelverbindung aus Stufe F (5,7 g) wurde wie für präparatives Beispiel 6, Stufe D, beschrieben unter Verwendung von 30% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin chromatographiert, um 2,88 g des R-(+)-Isomers und 2,77 g des S-(–)-Isomers der Titelverbindung zu ergeben.
  • Physikalisch-chemische Daten für das R-(+)-Isomer: Massenspektrum: MH+ = 470,0; [α]D 25 = +12,1° (10,9 mg/2 ml MeOH).
  • Physikalisch-chemische Daten für das S-(–)-Isomer: Massenspektrum: MH+ = 470,0; [α]D 25 = –13,2° (11,51 mg/2 ml MeOH).
  • Stufe H
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie im präparativen Beispiel 5, Stufen C und D, wurde die racemische Titelverbindung des präparativen Beispiels 9 aus der racemische Verbindung der Stufe F erhalten. In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung des (–)- oder (+)-Isomers aus Stufe G das (–)- beziehungsweise (+)-Isomer der Titelverbindung des präparativen Beispiels 9 erhalten.
  • Präparatives Beispiel 10
    Figure 00880001
  • Stufe A
    Figure 00880002
  • 13 g (33,3 mmol) der Titelverbindung des präparativen Beispiels 4, Stufe E, und 300 ml Toluol wurden bei 20°C kombiniert, danach wurden 32,5 ml (32, 5 mmol) 1 M Lösung von DIBAL in Toluol zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde auf Rückfluss erwärmt, auf 20°C gekühlt, weitere 32,5 ml 1 M DIBAL-Lösung zugegeben und eine Stunde auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf 20°C gekühlt und in eine Mischung aus 400 g Eis, 500 ml EtOAc und 300 ml 10 NaOH (wässrig) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert, die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 12% MeOH/CH2Cl2 + 4% NH4OH), um 10,4 g der Titelverbindung als Racemat zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 469 (FAB). Partielles 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
  • Stufe B – Trennung der Enantiomere
    Figure 00890001
  • Die racemische Titelverbindung von Stufe A wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm Säule, unter Verwendung von 5% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) getrennt, um das (+)-Isomer und das (–)-Isomer zu ergeben.
  • Physikalisch-chemische Daten für das (+)-Isomer: Massenspektrum: MH+ = 469 (FAB); [α]D 25 = +43,5° (c = 0,402, EtOH). Partielles 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
  • Physikalisch-chemische Daten für das (–)-Isomer: Massenspektrum: MH+ = 469 (FAB); [α]D 25 = –41,8° (c = 0,328, EtOH). Partielles 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
  • Stufe C
  • Nach dem Verfahren aus dem präparativen Beispiel 9, Stufe H, können die racemische Verbindung, das (+)-Isomer oder das (–)-Isomer der Titelverbindung des präparativen Beispiels 10 erhalten werden.
  • Präparatives Beispiel 11
    Figure 00900001
  • Die Verbindung
    Figure 00900002
    wurde nach den Verfahren des präparativen Beispiels 40 von WO 95/10516 (veröffentlicht am 20. April 1995) durch Nacharbeiten der in Beispiel 193 von WO 95/10516 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die (+)- und (–)-Isomere können nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Stufe D des präparativen Beispiels 6 getrennt werden.
  • Physikalisch-chemische Daten für das R-(+)-Isomer: 13C-NMR (CDCl3): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CH2); 52,3 (CH); 45,6 (CH2); 45,6 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2). [α]D 25 = +25,8° (8,46 mg/2 ml MeOH).
  • Physikalisch-chemische Daten für das S-(–)-Isomer: 13C-NMR (CDCl3): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CH2); 52,5 (CH); 45,7 (CH2); 45,7 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2). [α]D 25 = –27,9° (8,90 mg/2 ml MeOH).
  • Nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie im präparativen Beispiel 5, Stufen C und D, können die racemische Verbindung, das (+)-Isomer oder (–)-Isomer der Titelverbindung des präparativen Beispiel 11 aus der entsprechenden racemischen Verbindung, dem (+)-Isomer oder (–)-Isomer der Verbindung
    Figure 00910001
    erhalten werden.
  • Präparatives Beispiel 12
    Figure 00910002
  • 14,73 g (27,3 mmol) der Verbindung von Beispiel 193 von WO 95/10516 und 125 ml wasserfreies MeOH wurden kombiniert und 300 ml einer 10% Lösung von konzentrierter H2SO4 in Dioxan (in Portionen) zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C für 2 Stunden gerührt, danach in Wasser gegossen, und der pH mit 50% NaOH (wässrig) auf 13 eingestellt. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde in Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 10% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 8,9 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 539.
  • Beispiel 1 Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-cyano-1-piperidincarboximidat
    Figure 00920001
  • 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazin (Formel 47.0) (hergestellt wie im präparativen Beispiel 11 beschrieben) (2,5 g) (1 Äquivalent) und Diphenylcyanocarbonimidat (1,38 g)(1,2 Äquivalente) wurden in 2-Propanol (65 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff für 24 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, und das Produkt wurde an einer Silikagelsäule (60 cm × 2,5 cm) unter Verwendung von unverdünntem E thylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (2,7921 g, 87%) zu ergeben, FABMS: m/z = 661 (MH+).
  • Figure 00930001
  • Beispiel 2 4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-cyano-1-piperidincarboximidat
    Figure 00930002
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-cyano-1-piperidincarboximidat (2,62 g) (Formel 2.0, hergestellt wie im Beispiel 1 oben beschrieben) wurde in 2-Propanol (50 ml) gelöst, und konzentriertes Ammoniumhydroxid (4 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C für 24 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (2 × 250 ml) zermahlen und der Ether wurde entfernt. Das verbleibende Produkt wurde auf einer Silikagelsäule (60 × 2,5 cm) unter Verwendung von 4% (10% konzentriertes Ammoniumhydroxid in Methanol)/Dichlomethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 3.0) zu ergeben (1,967 g; 85%), FABMS: m/z 584,2 (MH+).
  • Figure 00940001
  • Beispiel 3 Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidat
    Figure 00950001
  • 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazin (6 g) (1 Äquivalent) (Formel 47.0 vom obigen präparativen Beispiel 11) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (71,1 ml) gelöst. Phenylcyanat (2,2752 ml) 2 Äquivalente) und Diisopropylethylamin (100 Tropfen) wurden zugegeben und die Mischung wurde bei 25°C für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt auf eine Silikagelsäule (15 × 5 cm) aufgetragen und mit 10% bis hin zu 20% (10% konzentriertes Ammoniumhydroxid in Methanol)/Dichlormethan eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben (6,66 g; 92%), FABMS: m/z 635,9 (MH+).
  • Figure 00950002
  • Figure 00960001
  • Beispiel 4 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[4-(1-cyano-4-piperidinyl)acetyl]piperazin
    Figure 00960002
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxyimidat (0,3 g) (1 Äquivalent) (Formel 4.0, hergestellt wie im obigen Beispiel 3 beschrieben) wurde in wasserfreiem THF (11,2 ml) gelöst. Eine 60% Natriumhydrid-Dispersion in Öl (0.0753 g) (4 Äquivalente) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 25°C für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1,0 N Natriumhydroxid gewaschen, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde auf einer Silikagelsäule (30 × 2,5 cm) unter Verwendung von 1,5% (10% konzentriertes Ammoniumhydroxid in Methanol)/Dichlomethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 5.0) zu ergeben (0,1824 g; 71%), FABMS: m/z 542,2 (MH+).
  • Figure 00970001
  • Beispiel 5 Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-sulfamoyl-1-piperidincarboximidat Verfahren 1
    Figure 00970002
  • Wird Verfahren 1 angewendet, erhält man die Verbindung der Formel 6.0.
  • 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]-piperazin (1 Äquivalent) (Formel 47.0 vom präparativen Beispiel 11) und Diphenylsulfamoylcarbonimidat (1,2 Äquivalente) (hergestellt wie in M. Haake und B. Schummelfeder, Synthesis, 753–758 (1991) beschrieben) wurden in 2-Propanol gelöst, und die Mi schung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben erwärmt, um die Titelverbindung (Formel 6.0) zu ergeben.
  • Verfahren 2
    Figure 00980001
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidat (0,05 g) (1 Äquivalent) (Formel 4.0, hergestellt wie oben in Beispiel 3 beschrieben) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) gelöst und Triethylamin (0,0328 ml) (3 Äquivalente) wurde zugegeben. Sulfamoylchlorid (0,0091 g) (1 Äquivalent) (hergestellt wie in R. Appel und G. Berger, Chem. Ber., 91, 1339–1341 (1958) beschrieben) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Argon bei 25°C für 18 Stunden gerührt. Zusätzliches Sulfamoylchlorid (0,0091 g) (1 Äquivalent) wurde zugegeben, und das Rühren wurde für insgesamt 90 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N Natriumhydroxid extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde auf einer Silikagelsäule (15 × 1 cm) unter Verwendung von 2% anwachsend bis 4% (10% konzentriertes Ammoniumhydroxid in Methanol)/Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 6.0) zu ergeben (0,0054 g; 10%), FABMS: m/z 715,4 (MH+), δH (CDCl3) 7,03 (2H, m, ArH), 7,09–7,18 (4H, m, ArH), 7,37 (1H, m, ArH), 7,39 (1H, m, ArH), 7,59 (1H, s, ArH) und 8,37 ppm (1H, s, ArH).
  • Beispiel 6 4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-sulfamoyl-1-piperidincarboximidamid
    Figure 00990001
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-sulfamoyl-1-piperidincarboximidat (Formel 6.0) (hergestellt wie oben in Beispiel 5 beschrieben) (0,089 g, 0,1 mmol) wurde in wasserfreiem THF (1 ml) gelöst. Eine gesättigte Lösung von Ammoniak in wasserfreiem THF (4 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde in einem abgedichteten Reaktionsgefäß bei 25°C für 19 Stunden gerührt. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft und auf Silikagel unter Verwendung von 2%–6% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 7.0) zu ergeben (0,0667 g, 84%), ESIMS: m/z 638,0 (MH+).
  • Figure 00990002
  • Figure 01000001
  • Beispiel 7 Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N-methylsulfamoyl)-1-piperidincarboximidat Verfahren 1
    Figure 01000002
  • Wird Verfahren 1 gefolgt, erhält man die Verbindung der Formel 8.0.
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidat (1 Äquivalent) (Formel 4.0, hergestellt wie oben in Beispiel 3 beschrieben) wurde in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie Acetonitril, Benzol oder Toluol gelöst, und Triethylamin (2 Äquivalente) wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und N-Methylsulfamoylchlorid (1,2 Äquivalente) (hergestellt wie in J. A. Kloek und K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 41 (25), 4028–4029 (1976) beschrieben) zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C bis 25°C für 3 Stunden gerührt und aufgearbeitet, um die Titelverbindung (Formel 8.0) zu ergeben.
  • Verfahren 2
    Figure 01010001
  • Folgt man Verfahren 2, erhält man die Verbindung der Formel 8.0.
  • 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]-piperazin (1 Äquivalent) (Formel 47.0, hergestellt wie im präparativen Beispiel 11 beschrieben) und Diphenylmethylsulfamoylcarbonimidat (1,2 Äquivalente) (hergestellt durch das gleiche Verfahren, nur unter Verwendung von Methylsulfamoylchlorid, wie beschrieben in: A. Buschauer, Arch. Pharm., 377–378 (1987)) wurden in 2-Propanol gelöst, und die Mischung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben erwärmt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 8 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N-methylsulfamoyl)-1-piperidincarboximidat
    Figure 01020001
  • Wird diesem Verfahren gefolgt, dann erhält man die Verbindung der Formel 9.0.
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N-methyl-sulfamoyl)-1-piperidincarboximidat (Formel 8.0, hergestellt wie oben in Beispiel 7 beschrieben) wurde in 2-Propanol gelöst, und konzentriertes Ammoniumhydroxid wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C für 24 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (2 × 250 ml) zermahlen, und der Ether wurde entfernt. Das verbleibende Produkt wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 9.0) zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreier Ammoniak in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Methanol oder THF anstelle von Ammoniumhydroxid in der obigen Reaktion verwendet werden.
  • Beispiel 9 Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N,N-dimethylsulfamoyl)-1-piperidincarboximidat Verfahren 1
    Figure 01030001
  • Wird Verfahren 1 gefolgt, erhält man die Verbindung der Formel 10.0.
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidat (1 Äquivalent) (Formel 4.0, hergestellt wie oben in Beispiel 3 beschrieben) wurde in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie Acetonitril, Benzol oder Toluol gelöst, und Triethylamin (2 Äquivalente) wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (1,2 Äquivalente) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C bis 25°C für 3 Stunden gerührt und aufgearbeitet, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Verfahren 2
    Figure 01040001
  • Wenn man Verfahren 2 folgt, wird die Verbindung der Formel 10.0 erhalten.
  • 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]-piperazin (1 Äquivalent) (Formel 47.0, hergestellt wie im präparativen Beispiel 11 beschrieben) und Diphenyldimethylsulfamoylcarbonimidat (1,2 Äquivalente) (hergestellt durch das gleiche Verfahren, nur unter Verwendung von Dimethylsulfamoylchlorid, wie beschrieben in: A. Buschauer, Arch. Pharm., 377–378 (1987)) wurden in 2-Propanol gelöst, und die Mischung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben erwärmt, um die Titelverbindung (Formel 10.0) zu ergeben.
  • Beispiel 10 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N,N-dimethylsulfamoyl)-1-piperidincarboximidamid
    Figure 01050001
  • Wenn man diesem Verfahren folgt, dann wird die Verbindung der Formel 11.0 erhalten.
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N,N-dimethyl]-sulfamoyl)-1-piperidincarboximidat (Formel 10.0, hergestellt wie oben in Beispiel 9 beschrieben) wurde in 2-Propanol gelöst, und konzentriertes Ammoniumhydroxid wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C für 24 Stunden gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (2 × 250 ml) zermahlen, und der Ether wurde entfernt. Das verbleibende Produkt wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 11.0) zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreier Ammoniak in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Methanol oder THF anstelle von Ammoniumhydroxid in der obigen Reaktion verwendet werden.
  • Beispiel 11 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-hydroxy-1-piperidincarboximidat Verfahren 1
    Figure 01060001
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidat (Formel 4.0) (hergestellt wie oben in Beispiel 3 beschrieben) (0,15 g, 0,26 mmol) wurde in Methanol (0,75 ml) gelöst. Eine wässrige Lösung von Hydroxylamin (hergestellt, indem Hydroxylaminhydrochlorid (0,0164 g, 0,26 mmol) in 50% (Gew./Vol.) Natriumhydroxid (0,0188 g, 0,26 mmol) und Wasser (0,258 ml) gelöst wurde) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 25°C für 3 Stunden gerührt. Zusätzliches Methanol (1,2 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 25°C für insgesamt 26 Stunden gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung von 2%–4%–5%–10%–25%–35% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 12.0) zu erhalten (0,0323 g, 24%), die identisch mit der unten in Verfahren 2 hergestellten ist.
  • Verfahren 2
    Figure 01070001
  • 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[4-(1-cyano-4-piperidinyl)acetyl]piperazin (Formel 5.0) (hergestellt wie oben in Beispiel 4 beschrieben) (0,4 g, 0,737 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst. Eine wässrige Lösung von Hydroxylamin (hergestellt, indem Hydroxylaminhydrochlorid (0,0512 g, 0,737 mmol) in 50% (Gew./Vol.) Natriumhydroxid (0,0592 g, 0,737 mmol) und Wasser (0,8 ml) gelöst wurden) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 25°C für 3 Stunden gerührt. Zusätzliches Methanol (3,2 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 25°C für insgesamt 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 12.0) zu ergeben (0,2965 g, 70%), FABMS: m/z 575,0 (MH+).
  • Figure 01070002
  • Figure 01080001
  • Beispiel 12 4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-methoxy-1-piperidincarboximidat
    Figure 01080002
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidat (Formel 4.0) (hergestellt wie oben in Beispiel 3 beschrieben) (0,1 g, 0,157 mmol) und Methoxylaminhydrochlorid (0,0154 g, 0,157 mmol) wurden in wasserfreiem Pyridin (1 ml) gelöst, und die Mischung wurde bei 25°C für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung von 2%–4%–10% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 13.0) zu ergeben (0,0741 g, 80%), FABMS: m/z 589,1 (MH+).
  • Figure 01090001
  • Beispiel 13 Phenyl N-[[(aminocarbonyl)amino]carbonyl]-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidat
    Figure 01090002
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidat (Formel 4.0) (hergestellt wie oben in Beispiel 3 beschrieben; (0,35 g, 0,549 mmol) wurden in wasserfreiem Dichlormethan (7 ml) gelöst, und Trimethylsilylisocyanat (1,484 ml, 10,98 mmol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C für 21 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung von 2%–3% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 16.1) zu ergeben (0,1302 g, 33%), FABMS: m/z 721,9 (MH+).
  • Figure 01100001
  • Beispiel 14 N-[[(Aminocarbonyl)amino]carbonyl]-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidamid
    Figure 01100002
  • Phenyl-N-[[(aminocarbonyl)amino)carbonyl]-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidat (Formel 16.1) (0,2943 g, 0,462 mmol) wurden in einer gesättigten Lösung von Ammoniak in wasserfreiem THF (80 ml) gelöst, und die Mischung wurde bei 25°C für 19 Stunden in einem abgeschlossenem Gefäß gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konzentriertes Ammoniumhydroxid in Methanol)/Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 17.1) zu ergeben (0,2663 g, 40%), ESIMS: m/z 645,2 (MH+).
  • Figure 01110001
  • Beispiel 15 Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-carboxamido-1-piperidincarboximidat
    Figure 01120001
  • Wenn man dem Verfahren 1 folgt, wird die Verbindung der Formel 16.0 erhalten.
  • 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazin (1 Äquivalent) (Formel 47.0, hergestellt wie im präparativen Beispiel 11 beschrieben) und Diphenylcarboxamidocarbonimidat (1,2 Äquivalente) (hergestellt wie in M. Haake und B. Schummelfeder, Synthesis, 753–758 (1991) beschrieben, unter Verwendung von Harnstoff anstelle von Sulfamid) wurden in 2-Propanol gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C unter Rückfluss und unter Stickstoff für 24 Stunden erwärmt. Die Mischung wird bis zur Trockne eingedampft und auf einer Silikagelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben (Formel 16.0).
  • Beispiel 16 4-[2-[4-(3-brom-B-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-carboxamido-1-piperidincarboximidamid
    Figure 01130001
  • Wenn man dem Verfahren 1 folgt, wird die Verbindung der Formel 17.0 erhalten.
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-carboxamido-1-piperidincarboximidat (Formel 16.0) (hergestellt wie oben in Beispiel 15 beschrieben) wurde in 2-Propanol gelöst, und konzentriertes Ammoniumhydroxid wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C für 24 Stunden gerührt und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (2 × 250 ml) zermahlen, und der Ether wurde entfernt. Das verbleibende Produkt wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 17.0) zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreier Ammoniak in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Methanol oder THF anstelle von Ammoniumhydroxid in der obigen Reaktion verwendet werden.
  • Beispiel 17 Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N'-methylcarboxamido)-1-piperidincarboximidat
    Figure 01140001
  • Wenn man diesem Verfahren folgt, wird die Verbindung der Formel 18.0 erhalten.
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboximidat (1 Äquivalent) (Formel 4.0, hergestellt wie oben in Beispiel 3 beschrieben) wurde in wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Methylisocyanat (2 Äquivalente) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 25°C für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat geschüttelt und mit Dichlormethan extrahiert. Letzteres wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung (Formel 18.0) nach Chromatographie auf Silikagel zu ergeben.
  • Beispiel 18 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N'-methylcarboxamido)-1-piperidincarboximidamid
    Figure 01150001
  • Wenn man diesem Verfahren folgt, wird die Verbindung der Formel 19.0 erhalten.
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N'-methylcarboxamido)-1-piperidincarboximidat (Formel 18.0, hergestellt wie oben in Beispiel 17 beschrieben) wurde in 2-Propanol gelöst, und konzentriertes Ammoniumhydroxid wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C für 24 Stunden gerührt und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (2 × 250 ml) zermahlen, und der Ether wurde entfernt. Das verbleibende Produkt wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 19.0) zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreier Ammonik in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Methanol oder THF anstelle von Ammoniumhydroxid in der obigen Reaktion verwendet werden.
  • Beispiel 19 N-[4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidinyl]-N'-methyl-2-nitro-1-ethenamin
    Figure 01160001
  • Wenn man diesem Verfahren folgt, wird die Verbindung der Formel 20.0 erhalten.
  • Kupfer(I)chlorid (1 Äquivalent) wurde in wasserfreiem Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren tropfenweise über 10 Minuten eine Lösung von 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazin (1 Äquivalent) (Formel 47.0, hergestellt wie im präparativen Beispiel 11 beschrieben), 1-methylthio-1-methyl-amino-2-nitroethen (1 Äquivalent) (hergestellt wie im kanadischen Patent Nr. 1178289 (1984) beschrieben) und Triethylamin in wasserfreiem Acetonitril zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Volumen verringert und Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, und die Dichlormethanschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung (Formel 20.0) zu ergeben.
  • Beispiel 20 N-[4-[2-[4-(8-Chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidinyl]-N'-methyl-2-nitro-1-ethenamin
    Figure 01170001
  • Wenn man diesem Verfahren folgt, wird die Verbindung der Formel 21.0 erhalten.
  • Stufe A N-[4-[2-[4-(8-Chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidinyl]-N'-methyl-methylthio-carboximidat
    Figure 01170002
  • 4-[2-[4-(8-Chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclo-hepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-methyl-1-piperidincarbothiamid (1 Äquivalent) (Formel A-38) wurde in Methanol gelöst, und Methyljodid (1,2 Äquivalente) wurde über 15 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde dann unter Rückfluss für 2 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 50% Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann mit festem Natirumchlorid gesättigt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung (Formel B-38) zu ergeben.
  • Die Verbindung der Formel A-38 wurde durch die Reaktion der Verbindung des obigen präparativen Beispiel 12 mit CH3NCS hergestellt. Die Reaktion wurde in wasserfreiem CH2Cl2 unter Rühren und unter Argon bei 25°C durchgeführt, bis die Reaktion vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig) und anschließend Wasser gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet, in Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um die Verbindung der Formel A-38 zu ergeben.
  • Stufe B N-[4-[2-[4-(8-Chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-N'-methyl-2- nitro-1-ethenamin
    Figure 01180001
  • Das Rohprodukt von obiger Stufe A (Formel B-38) wurde mit überschüssigem Nitromethan für 16 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann bis zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung (Formel 21.0) zu erhalten.
  • Beispiel 21 Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(methylsulfonyl)-1-piperidincarboximidat
    Figure 01190001
  • Wenn man diesem Verfahren folgt, wird die Verbindung der Formel 22.0 erhalten.
  • 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazin (1 Äquivalent) (Formel 47.0, hergestellt wie im präparativen Beispiel 11 beschrieben) und Diphenylmethylsulfonylcarbonimidat (1,2 Äquivalente) (hergestellt wie in H. Buschauer, Arch. Pharm., 377–378 (1987) beschrieben) wurden in 2-Propanol gelöst, und die Mischung wurde wie in Beispiel 1 oben beschreiben erwärmt, um die Titelverbindung (Formel 22.0) zu ergeben.
  • Beispiel 22 4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(methylsulfonyl)-1-piperidincarboximidamid
    Figure 01200001
  • Wenn man diesem Verfahren folgt, wird die Verbindung der Formel 23.0 erhalten.
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(methylsulfonyl)-1-piperidincarboximidat (Formel 22.0, hergestellt wie oben in Beispiel 21 beschrieben) wurde in 2-Propanol gelöst, und konzentriertes Ammoniumhydroxid wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C für 24 Stunden gerührt und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (2 × 250 ml) zermahlen, und der Ether wurde entfernt. Das verbleibende Produkt wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 23.0) zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreier Ammonik in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Methanol oder THF anstelle von Ammoniumhydroxid in der obigen Reaktion verwendet werden.
  • Beispiel 23 Phenyl-[4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-benzoyl-1-piperidincarboximidat
    Figure 01210001
  • Wenn man diesem Verfahren folgt, wird die Verbindung der Formel 24.0 erhalten.
  • 1-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazin (1 Äquivalent) (Formel 47.0, hergestellt wie im präparativen Beispiel 11 beschrieben) und Diphenylmethylbenzoylcarbonimidat (1,2 Äquivalente) (hergestellte wie in H. Buschauer, Arch. Pharm., 377–378 (1987) beschrieben) wurden in 2-Propanol gelöst, und die Mischung wurde wie in Beispiel 1 oben beschreiben erwärmt, um die Titelverbindung (Formel 24.0) zu ergeben.
  • Beispiel 24 4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-benzoyl-1-piperidincarboximidamid
    Figure 01220001
  • Wenn man diesem Verfahren folgt, wird die Verbindung der Formel 25.0 erhalten.
  • Phenyl-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-benzoyl-1-piperidincarboximidat (Formel 24.0, hergestellt wie oben in Beispiel 23 beschrieben) wurde in 2-Propanol gelöst, und konzentriertes Ammoniumhydroxid wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C für 24 Stunden gerührt und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (2 × 250 ml) zermahlen, und der Ether wurde entfernt. Das verbleibende Produkt wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung (Formel 25.0) zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreier Ammonik in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Methanol oder THF anstelle von Ammoniumhydroxid in der obigen Reaktion verwendet werden.
  • Beispiel 25
    Figure 01230001
  • Eine Lösung von
    Figure 01230002
    (Formel B-10, (+)-Isomer, aus Stufe D des obigen präparativen Beispiels 10) (0,15 g) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde mit Phenylcyanat
    Figure 01230003
    (Zweifel, Synthesis 150 (1980)) (0,048 ml) in Gegenwart von Diisopropylethylamin (2 Tropfen) bei Raumtemperatur für 1 Stunde umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Silikagel (30 ml) flash-chromatographiert, Elution mit 10% Methanol/Methylenchlorid, gefolgt vom Eindampfen, was die Verbindung der Formel 27.0 als ein farbloses Pulver hervorbringt (0,15 g). MS (FAB): m/e 713 (MH+).
  • Beispiel 26
    Figure 01240001
  • Eine Lösung der Verbindung der Formel 27.0 (Beispiel 25) (0,06 g) in Dichlormethan (2,0 ml) wurde unter Stickstoff mit 60% Natriumhydrid (0,016 g) für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Eiswasser behandelt und mit Dichlormethan (5 × 5 ml) extrahiert, die kombinierten Extrakte wurden getrocknet, eingedampft, und das unbehandelte Reaktionsprodukt wurde auf Silikagel auf (20 ml) chromatographiert. Elution mit 5% Methanol-Methylenchlorid gefolgt vom Eindampfen brachte die Verbindung der Formel 29.0 als ein farbloses Pulver hervor (0,042 g). MS (FAB): m/e 619 (MH+).
  • Beispiel 27
    Figure 01240002
  • Indem das Verfahren aus dem obigen Beispiel 25 nachgearbeitet wurde, wurde das Amin
    Figure 01250001
    (Formel B-13, racemisch, siehe präparatives Beispiel 10) (0,09 g) mit Phenylcyanat (0,04 ml) in der Gegenwart von Diisopropylethylamin umgesetzt, um die Verbindung der Formel 26.0 (0,078 g) als ein weißes Pulver hervorzubringen. MS (FAB): m/e 713 (MH+).
  • Beispiel 28
    Figure 01250002
  • Eine Lösung der Verbindung der Formel 26.0 (Beispiel 27) (0,24 g) und Ammoniumchlorid (0,24 g) in Tetrahydrofuran (2,0 ml) und Ammoniumhydroxid (2,0 ml) wurde bei 90°C für 1,5 Stunden in einem Druckschlauch erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eis gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden eingedampft und das Rohprodukt wurde auf Silikagel (20 ml) chromatographiert. Elution mit 10% Methanol/3% Ammoniak/Methylenchlorid brachte nach dem Eindampfen die Titelver bindung (Formel 30.0) als einen weißen Feststoff hervor (0,115 g). MS (FAB): m/e 636 (MH+).
  • Beispiel 29
    Figure 01260001
  • Eine Lösung der Verbindung der Formel 26.0 (Beispiel 27) (0,25 g) in Tetrahydrofuran (3,0 ml) wurde mit einer Lösung von 3 Aminomethylpyridin (0,14 ml) in Wasser (0,5 ml) behandelt, welches 4 M Salzsäure in Dioxan (0,09 ml) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde bei 70°C für 3,5 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Eiswasser verdünnt, der pH der Mischung wurde mit wässrigem Natriumhydroxid auf 10 eingestellt, gefolgt von der Extraktion mit Methylenchlorid (2 × 15 ml). Das Rohprodukt wurde dann auf Silikagel (10 ml) chromatographiert, Elution mit 10% Methanol/3% Ammoniak/Methylenchlorid brachte die Titelverbindung (Formel 31.0) als ein farbloses Pulver hervor (0,28 g). MS (FAB): m/e 727 (MH+).
  • Beispiel 30
    Figure 01270001
  • Indem dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 29.0 gefolgt wird, das oben in Beispiel 26 beschrieben wird, wird das Amin 26.0 (Beispiel 27) (0,2 g) mit 60% Natriumhydrid (0,022 g) umgesetzt, um die Titelverbindung (Formel 28.0) als ein weißes Pulver hervorzubringen (0,087 g). MS (FAB): m/e 619 (MH+).
  • Beispiel 31
    Figure 01270002
  • Die Verbindung der Formel B-10
    Figure 01270003
    (+-Isomer, siehe Beispiel 25 oben) (100 mg, 1 Äquivalent), HOBT (25 mg, 1,1 Äquivalente), DEC (35 mg, 1,1 Äquivalente), DMF (5 ml) und die Carbonsäure
    Figure 01280001
    (23 mg, 1,1 Äquivalente) wurden in einen Kolben gegeben und bei 25°C für 18 Stunden gerührt. Wenn das TLC anzeigte, dass die Reaktion vollständig war, wurde Wasser zugegeben, und die entstandene Mischung wurde für etwa 5 Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen. Die entstandenen Feststoffe wurden in CH2Cl2 verdünnt, mit 1 M NaOH (wässrig) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Formel 35.0 wurde als ein weißer Feststoff (52 mg) erhalten.
  • Beispiel 32
    Figure 01280002
  • Dem Verfahren von Beispiel 31 folgend, aber unter Verwendung von
    Figure 01280003
    als Carbonsäure (21 mg, 1,1 Äquivalente), ergab die Verbindung der Formel 36.0 als einen weißen Feststoff (86 mg).
  • Beispiel 33
    Figure 01290001
  • Dem Verfahren von Beispiel 31 folgend, aber unter Verwendung von
    Figure 01290002
    als Carbonsäure (23 mg, 1,1 Äquivalente), ergab die Verbindung der Formel 37.0 als einen weißen Feststoff (84,4 ml).
  • Beispiel 34
    Figure 01290003
  • Dem Verfahren von Beispiel 31 folgend, aber unter Verwendung von
    Figure 01300001
    als Carbonsäure (30 mg, 1,1 Äquivalente), ergab die Verbindung der Formel 38.0 als einen cremefarbenen Feststoff (0,105 g).
  • Beispiel 35
    Figure 01300002
  • Das (+)-Produkt aus dem präparativen Beispiel 8, Stufe D (0,139 g, 0,233 mmol) wurde in 1,3 ml DMF gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und 55,2 mg (0,288 mmol) DEC, 41,5 mg (0,307 mmol) HOBT und 42,2 mg (0,324 mmol)
    Figure 01300003
    und 80 μl (0,73 mmol) N-Methylmorpholin wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde in 10 ml H2O gegeben, der entstandene Niederschlaf filtriert und mit Wasser gewaschen. Es wurde bei 10 mmm Hg, 40°C für 18 Stunden getrocknet, um 123 mg des Produktes zu ergeben (Schmelzpunkt: 170,3–177,2°C, Heizrate 2–3°C pro Minute).
  • Beispiele 36–53
  • Es wurde dem Verfahren von Beispiel 35 gefolgt, jedoch wurden die unten in Tabelle 1 gezeigten Säuren anstelle der in Beispiel 35 verwendeten Säure verwendet, um die Verbindungen der Formel 1.7 zu erhalten
    Figure 01310001
    worin W in Tabelle 1 definiert wird. Die Formelnummer der gebildeten Verbindung wird in Klammern unterhalb des W Substiuenten gegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Beispiel 54
    Figure 01350002
  • Es wurden 1,0 Äquivalente des Produktes von Beispiel 32 in wasserfreiem DMF gelöst und 2,0 Äquivalente NaH (60% in Mineralöl) zugegeben. Es wurde für 0,5 Stunden gerührt, 1,5 Äquivalente Ethyljodid zugegeben, 18 Stunden gerührt und der pH mit 1 N HCl auf 7,0 eingestellt. Es wurde unter Vakuum konzentriert und zwischen Wasser und Dichlormethan getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan, gesättigt mit Ammoniak (5–95) chromatographiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt: 112,6°C.
  • Beispiel 55
    Figure 01360001
  • Es wurde dem Verfahren von Beispiel 54 (Verbindung 40.0-B) gefolgt, jedoch wurde Benzylbromid anstelle von Ethyljodid verwendet, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt: 108°C.
  • Beispiel 56
    Figure 01360002
  • Es wurde dem Verfahren von Beispiel 54 gefolgt, jedoch wurde Bromacetamid anstelle von Ethyljodid verwendet, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt: 138,3°C.
  • Beispiel 57
    Figure 01370001
  • Es wurde dem Verfahren von Beispiel 54 gefolgt, jedoch wurde Methansulfonylchlorid anstelle von Ethyljodid verwendet, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt: 136,3°C.
  • Beispiel 58
    Figure 01370002
  • Es wurde dem Verfahren von Beispiel 54 gefolgt, jedoch wurde tert-Butylbromacetat anstelle von Ethyljodid verwendet, um das Produkt als einen gelben Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt: 120–127°C.
  • Beispiel 59
    Figure 01380001
  • Das Produkt von Beispiel 58 wurde in Dichlormethan gelöst und Trifluoressigsäure zugegeben und für 1 Stunde rühren gelassen. Es wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparatives Silicagel TLC unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (10/90) chromatographiert, um das Produkt als einen rosa Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt: 198°C.
  • Beispiel 60
    Figure 01380002
  • 1,0 Äquivalente des (+)-Produktes aus dem präparativen Beispiel 8, Stufe D wurden in Dichlormethan gelöst, das 1,0 Äquivalente 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-beta-D-glucopyranosylisothiocyanat enthielt. Es wurde für 6 Tage gerührt, dann mit 1 N HCl gewaschen, gefolgt von 1 N NaOH. Die organischen Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan gesättigt mit Ammoniak (2/98) chromatographiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt: 156,7–157,9°C.
  • Beispiel 61
    Figure 01390001
  • 1,0 Äquivalente des (+)-Produktes des präparativen Beispiels 8, Stufe D wurden in DMF gelöst, 2,5 Äquivalente wasserfreies Natriumcarbonat und 2,2 Äquivalente 4-Chlopyridinhydrochlorid enthielt, und bei 100°C für 5 Tage erwärmt. Es wurde auf 25°C abgekühlt, Wasser zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 N HCl gewaschen, gefolgt von 1 N NaOH. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt: 128,6°C.
  • Beispiel 62
    Figure 01400001
  • Es wurden 471,4 mg (0,617 mmol) des Produktes aus Beispiel 46 in 2 ml 6 M HCl gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 20 ml Wasser gegeben, und der entstehende Niederschlag wurde filtriert und mit 0,1 M HCl gewaschen. Es wurde durch Flash-Chromatographie (C-18 Silicumdioxid mit umgekehrter Phase, Gradient von 50% MeOH/H2O bis 90% MeOH/H2O) gereinigt. Das entstandene Material wurde in MeOH gelöst, und zu Wasser gegeben, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff nach Filtration und nach Trocknung zu ergeben (334,7 mg, Schmelzpunkt 147,1°–154,3°C, Heizrate 2–3°C pro Minute).
  • Beispiel 63
    Figure 01400002
  • Das Produkt von Beispiel 62 (63,8 mg, 0,0884 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und Trichloracetylisocyanat (12 μl) wurde zu gegeben. Nach 24 Stunden wurde Trichloracetylisocyanat (12 μl) zugegeben. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch präparative TLC (5% EtOH/CH2Cl2) gereinigt. Das isolierte Material wurde in CH2Cl2 gelöst und zu Hexan gegeben, und die entstehende Suspension wurde eingedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (51,6 mg, Schmelzpunkt 165,4°C–178,5°C, Heizrate 2–3°C pro Minute).
  • Beispiel 64
    Figure 01410001
  • Das Produkt aus Beispiel 62 (151,4 mg, 0,2097 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und Trichloracetylisocyanat (40 μl) wurde zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Trichloracetylisocyanat (6 μl) zugegeben. Nach zusätzlichen 15 Minuten wurde MeOH zugegeben, und die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH/THF suspendiert, und K2CO3 (wasserfrei, 15,9 mg, 0,115 mmol) wurde zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch Flash-Chromatographie (5% EtOH/CH2Cl2) gereinigt. Das entstandene Material wurde in MeOH gelöst und zu Wasser gegeben, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff nach Filtration und Trocknung zu erhalten (Schmelzpunkt: 165,4°–178,5°C, Heizrate 2°–3°C pro Minute).
  • ASSAYS
  • FPT-IC50 (Inhibierung von Farnesylproteintransferase, in vitro-Enzymassay), GGPT-IC50 (Inhibierung von Geranylgeranylproteintransferase, in vitro-Enzymassay) und COS Zell-IC50 (Assay auf Zellbasis) wurden gemäß den Assayverfahren bestimmt, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, beschrieben sind. Zellmattenassay und Antitumoraktivität (in-vivo-Antitumoruntersuchungen) konnten nach den in WO 95/10516 beschriebenen Assayverfahren bestimmt werden. Auf die Offenbarung von WO 95/10516 wird hier Bezug genommen.
  • Weitere Assays können nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie oben beschrieben durchgeführt werden, jedoch mit Ersatz durch alternative Indikatortumorzelllinien anstelle der T24-BAG-Zellen. Die Assays können entweder mit DLD-1-BAG-Humancoloncarcinomzellen, die ein aktiviertes K-ras-Gen exprimieren, oder SW620-BAG-Humancoloncarcinomzellen durchgeführt werden, die ein aktiviertes K-ras-Gen exprimieren. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen andere Typen von Krebszellen konnte unter Verwendung anderer im Stand der Technik bekannter Tumorzelllinien gezeigt werden.
  • Weichagarassay
  • Verankerungsunabhängiges Wachstum ist ein Charakteristikum tumorigener Zelllinien. Humantumorzellen wurden in Wachstumsmedium suspendiert, das 0,3% Agarose und eine angegebene Konzentration eines Farnesyltransferaseinhibitors enthielt. Die Lösung wurde auf Wachstumsmedium überschichtet, das mit 0,6% Agarose verfestigt war, das dieselbe Konzentration an Farnesyltransferaseinhibitor enthielt wie die Deckschicht. Nachdem die Deckschicht erstarrt war, wurden die Platten 10–16 Tage bei 37°C unter 5% CO2 inkubiert, um das Wachsen der Kolonien zu ermöglichen. Nach dem Inkubieren wurden die Kolonien durch Überschichten des Agars mit einer Lösung von MTT (3- (4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliniumbromid, Thiazolylblau) (1 mg/ml in PBS) angefärbt. Die Kolonien können gezählt und die IC50-Werte ermittelt werden.
  • Verbindungen 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0, 12.0, 13.0, 16.1 17.1, 27.0, 29.0 26.0 28.0, 30.0, 31.0, 4.0-B, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B, 43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 61.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B, 78.0-B, 80.0-B, 83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B, 98.0-B und 100.00-B hatten einen FPT IC50 (H-ras) im Bereich vor. 0,8 bis > 300 nM (nanomolar).
  • Verbindungen 27.0, 28.0, 31.0, 4.0-B, 5.0-B und 98.0-B hatten einen FPT IC50 (K-ras) im Bereich 16 bis 782 nM.
  • Verbindungen 27.0, 28.0, 29.0, 30.0 und 31.0 hatten einen Cos-Zell IC50 im Bereich von 12 bis > 1000 nM.
  • Die Verbindung der Formel 31.0 (Beispiel 29) hatte einen GGPT IC50 von > 7,5 μM und die Verbindung der Formel 28.0 (Beispiel 30) hatte einen GGPT IC50 von > 9,6 μM.
  • Verbindungen 27.0, 4.0-B, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B, 43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B, 78.0-B, 83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B, 98.0-B und 100.0-B hatten einen Cos-Zell IC50 im Bereich von 7 bis > 1000 nM.
  • Verbindungen 27.0, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-B, 29.0-B, 31,0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B, 43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B, 78.0-B, 83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B, 98.0-B und 100.0-B hatten einen Weichagar IC50 im Bereich von 90 bis > 500 nM.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebene Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, disper gierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können einem Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp zugefügt werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 300 mg, variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Das Ermitteln der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der Optimaldosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verteilt verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in in zwei bis vier Dosen unterteilter Form, um Tumorwachstum anzuhalten. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
  • Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Der Bereich der Erfindung gemäß ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die gegebenen Beispiele nicht eingeschränkt werden.
  • Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen Beispiel A – Tabletten
    Figure 01460001
  • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körner wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körner wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst.
  • Beispiel B – Kapseln
    Figure 01470001
  • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mittels einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Während die vorliegende Erfindung in Verbindung mit den speziellen oben dargestellten Ausführungsformen beschrieben wird, sind einem Fachmann viele Alternativen, Modifikationen und Abweichungen davon offensichtlich. Sämtliche derartige Alternativen, Modifikationen und Abweichungen sollen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung fallen.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 01480001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei: eines von a, b, c und d N oder NR9 repräsentiert, wobei R9 O–, -CH3 oder -(CH2)nCO2H ist, wobei n 1 bis 3 ist, und die übrigen Gruppen a, b, c und d CR1 oder CR2 repräsentieren; oder jedes a, b, c und d unabhängig ausgewählt ist aus CR1 oder CR2; R2 H ist und R1, R3 und R4 Halogen sind; R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig H, -CF3, -COR10, Alkyl oder Aryl repräsentieren, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 substituiert ist, oder R5 mit R6 kombiniert ist, um =O oder =S zu repräsentieren und/oder R7 mit R8 kombiniert ist, um =O oder =S zu repräsentieren; R10 H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl repräsentiert; R11 Alkyl oder Aryl repräsentiert; X N, CH oder C repräsentiert, wobei C gegebenenfalls eine Doppelbindung zu Kohlenstoffatom 11 enthalten kann (durch eine gestrichelte Linie dargestellt); die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine optionale Doppelbindung darstellt, so dass wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, A und B unabhängig -R10, Halogen, -OR11, -OCO2R11 oder -OC(O)R10 repräsentieren, und wenn keine Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B jeweils unabhängig H2, -(OR11)2; H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OC(O)R10, H und -OR10, =O, Aryl und H, =NOR10 oder -O-(CH2)p-O- repräsentieren, wobei p 2, 3 oder 4 ist; und W ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) Cyan; (2) -C(O)R12 wobei R12 ausgewählt ist aus (a) einer Heteroarylgruppe; (b) H; (c) Alkyl oder (d) einem Substituenten der Formel:
    Figure 01500001
    wobei R28 ausgewählt ist aus -OC(O)R29, -OH, -OC(O)NHC(O)CCl3 oder -OC(O)NH2, wobei R29 Alkyl ist; (3) einem Imidat repräsentiert durch die Formel:
    Figure 01500002
    wobei R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) H, (b) CN, (c) -SO2-Alkyl, (d) -C(O)-Aryl, (e) -SO2NR10R15, (f) -C(O)NR10R15, (g) -OR10 und (h) -C(O)NR10C(O)NR10R15, R14 Aryl ist und R10 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H, Alkyl, Aryl und Aralkyl; (4) einen Imidamid, repräsentiert durch die Formel:
    Figure 01500003
    wobei R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) H, (b) CN, (c) -SO2-Alkyl, (d) -C(O)-Aryl, (e) -SO2NR10R15, (f) -C(O)NR10R15, (g) -OR10 und (h) -C(O)NR10C(O)NR10R15, R16 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und Heterocycloalkyl und R10 und R15 wie oben definiert sind sowie R10 und R16 unabhängig ausgewählt sind aus den oben definierten Gruppen; (5) 1-Amino-2-nitroethylenderivaten der Formel:
    Figure 01510001
    wobei R10 wie oben definiert ist und (6) einem Substituenten der Formel:
    Figure 01510002
    wobei, sofern nicht anders angegeben: Alkenyl geradkettige und verzweigte Kohlenstoff ketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung repräsentiert und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; Alkinyl geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung repräsentiert und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Aralkyl und Heteroarylalkyl) geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten repräsentiert und 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält; Aralkyl eine Arylgruppe repräsentiert, wie unten definiert, die an eine Alkyl-Gruppe, wie oben definiert, gebunden ist; Aryl (einschließlich der Arylanteile von Aralkyl, Aryloxy und Arylalkyloxy) eine carbocyclische Gruppe repräsentiert, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Anknüpfungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z. B. 1 bis 3) von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR10 oder -NO2 substituiert ist; Cycloalkyl gesättigte carbocylische Ringe repräsentiert, verzweigt oder unverzweigt, mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen; Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod repräsentiert; Heteroaryl cyclische Gruppen repräsentiert, die gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert sind, die mindestens ein Heteroatom aufweisen, das ausgewählt ist aus O, S oder N, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl von delokalisierten pi-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu verleihen, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten; Heteroarylakyl (Heteroaralkyl) eine Heteroarylgruppe repräsentiert, wie oben definiert, die an eine Alkylgruppe, wie oben definiert, gebunden ist; Heterocycloalkyl einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring repräsentiert, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Hetero-Gruppen unterbrochen ist, die ausgewählt sind aus -O-, -S-, -NR10- (wobei R10 wie oben definiert ist).
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der a N ist und b, c und d Kohlenstoff sind; A und B jeweils H2 sind, die optionale Bindung zwischen C5 und C6 nicht vorhanden ist; X CH ist und R5, R6, R7 und R8 H sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (1) -CN; (2) -C(O)R12, wobei R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, Alkyl,
    Figure 01540001
    (3) einem Imidat, wobei R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) -CN; (b) H; (c) -SO2NR10R15, wobei R10 und R15 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H und Alkyl; (d) -C(O)NR10R15, wobei R10 und R15 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H und Alkyl; (e) -SO2-Alkyl und (f) -CO(O)-Aryl; (4) einem Imidamid, wobei R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) CN; (b) H; (c) -OR14; (d) -NR10R15, wobei R10 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl; (e) -SO2NR10R15, wobei R10 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H und Alkyl; (f) -C(O)NR10R15, wobei R10 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H und Alkyl; (g) -SO2-Alkyl und (h) -C(O)-Aryl und (5) einem 1-Amino-2-nitroethylenderivat, wobei R10 Alkyl ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der R14 für die Imidatgruppe Phenyl ist und R10 und R16 für die Imidamidgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H und Heteroaralkyl.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Cl oder Br.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der X CH ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der X N ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der R1 Br und R3 Cl ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die ausgewählt ist aus:
    Figure 01560001
    wobei R1, R3, R4 A, B, X und W wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der R1 Br, R3 Cl und R4 Br ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (1) -C(O)R12, wobei R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, -CH3,
    Figure 01570001
    Figure 01580001
    (2) einem Imidat, wobei R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) CN, (b) -C(O)NH2, (c) H, (d) -SO2NH2, (e) -SO2NHCH3, (f) -SO2N(CH3)2, (g) -C(O)NHCH3, (h) -SO2CH3 und (i) -C(O)C6H5; (3) einem Imidamid, wobei R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) CN; (b) H, (c) -OCH3; (d) -OH, (e) -NH2, (f) -N(CH3)2, (g) -SO2NH2, (h) -SO2NHCH3, (i) -SO2N(CH3)2, (j) -C(OH)NH2, (k) -OC(O)NHCH3, (l) -SO2CH3 und (m) -C(O)C6H5 und (4) einem 1-Amino-2-nitroethylenderivat, wobei R10 CH3 ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der für die Imidatgruppe R14 Phenyl ist und für die Imidamidgruppen R10 und R16 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe im wesentlichen bestehend aus: H und
    Figure 01580002
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die die Struktur
    Figure 01590001
    aufweist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus:
    Figure 01590002
    Figure 01600001
    Figure 01610001
    Figure 01620001
    Figure 01630001
    Figure 01640001
    Figure 01650001
    Figure 01660001
    Figure 01670001
    Figure 01680001
    Figure 01690001
    Figure 01700001
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Tumorzellen.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, bei der die behandelten Zellen Pankreastumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämietumorzellen, thyroide Follikeltumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, epidermale Krebstumorzellen, Blasenkrebstumorellen, Darmtumorzellen, Brusttumorzellen oder Prostataturmozellen sind.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments für die Hemmung von Farnesylproteintransferase.
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