KR20000036110A - 파르네실 단백질 전이효소의 억제에 유용한 삼환식 화합물 - Google Patents

파르네실 단백질 전이효소의 억제에 유용한 삼환식 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (1.0)의 신규 화합물에 관한 것이다. 화학식 (1.0)의 화합물은 R1, R3및 R4가 각각 독립적으로 할로로부터 선택되는 화학식 (1.4) 또는 (1.5)의 화합물이다. 본 발명은 또한 파르네실 단백질 전이효소 및 종양세포와 같은 비정상적인 세포의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1.0
화학식 1.4
화학식 1.5

Description

파르네실 단백질 전이효소의 억제에 유용한 화합물 {Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase}
1995년 4월 20일에 공개된 WO 제95/10516호에는 파르네실 단백질 전이효소를 억제하는데 유용한 트리사이클릭 화합물이 기술되어 있다.
파르네실 단백질 전이효소의 억제제에 대한 최근의 관심에 비추어 볼때, 파르네실 단백질 전이효소의 억제에 유용한 화합물은 당해 기술 분야에 바람직한 기여를 하게 될 것이다. 이러한 기여는 본 발명에 의해 제공된다.
발명의 요약
본 발명은 파르네실 단백질 전이효소(farnesyl protein transferase, FPT)의 억제에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 다음 화학식 (1.0)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
상기식에서,
a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 NR9를 나타내며, 여기서 R9는 O-, -CH3또는 -(CH2)nCO2H(여기서, n은 1 내지 3이다)이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR1또는 CR2를 나타내거나;
a, b, c 및 d는 각각 CR1또는 CR2중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R1및 각각의 R2는 H, 할로, -CF3, -OR10(예를 들어, -OCH3), -COR10, -SR10(예를 들어, -SCH3및 -SCH2C6H5), -S(O)tR11(여기서, t는 0, 1 또는 2이다; 예를 들어, -SOCH3및 -SO2CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11,, -SR11C(O)OR11(예를 들어, -SCH2CO2CH3), -SR11N(R75)2[여기서, 각각의 R75는 H 및 -C(O)OR11중에서 독립적으로 선택된다; 예를 들어, -S(CH2)2NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH2)2NH2], 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일-티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예를 들어, 1-메틸-테트라졸-5-일티오와 같은 알킬-치환된 테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 또는 알킬(여기서, 이들 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR10또는 -CO2R10으로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되며;
R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H 또는 R1및 R2의 치환체중의 어느 하나를 나타내거나, R3및 R4가 함께 벤젠환(환 III)에 대한 포화되거나 불포화된 C5-C7융합환을 나타내고;
R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 H, -CF3, -COR10, 알킬 또는 아릴을 나타내며, 여기서 알킬 또는 아릴은 -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10으로 임의로 치환되거나, R5는 R6과 결합하여 =O 또는 =S를 나타내고/거나, R7은 R8과 결합하여 =O 또는 =S를 나타내며;
R10은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예를 들어, 벤질)을 나타내고;
R11은 알킬 또는 아릴을 나타내며;
X는 N, CH 또는 C를 나타내고, 여기서 C 는 탄소원자 11에 대한 임의의 이중결합(점선으로 표시함)을 함유할 수 있으며;
탄소원자 5와 6 사이의 점선은 임의의 이중결합을 나타내어서, 이중결합이 존재하는 경우에는 A와 B가 독립적으로 -R10, 할로, -OR11, -OCO2R11또는 -OC(O)R10을 나타내며, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우에는 A 및 B가 각각 독립적으로 H2, -(OR11)2, H 및 할로, 디할로, 알킬 및 H, (알킬)2, -H 및 -OC(O)R10, H 및 -OR10, =O, 아릴 및 H, =NOR10또는 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 2, 3 또는 4이다)를 나타내고;
W는 (1) 시아노(즉, CN);
(2) -C(O)R12[여기서, R12는 (a) 헤테로아릴 그룹, 예를 들어, 피리딜(예를 들어, 3-피리딜), 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 피롤릴(예를 들어, 2-피롤릴) 및 N-치환된 피롤릴(예를 들어, N-메틸피롤-2-일 등의 N-알킬피롤-2-일과 같은 N-알킬피롤릴);
(b) H;
(c) 알킬(예를 들어, -CH3); 또는
(d) 다음 화학식의 치환체:
(상기식에서, R28은 -OC(O)R29, -OH, -OC(O)NHC(O)CCl3또는 -OC(O)NH2중에서 선택되며, 여기서 R29는 알킬(예를 들어, -CH3)이다)로 구성된 그룹 중에서 선택된다];
(3) 화학식(여기서, R13은 (a) H, (b) CN, (c) -SO2-알킬(예를 들어, -SO2CH3), (d) -C(O)-아릴(예를 들어, -C(O)C6H5, 즉 -C(O)페닐), (e) -SO2NR10R15(예를 들어, -SO2NH2), (f) -C(O)NR10R15(예를 들어, -C(O)NH2), (g) -OR10(예를 들어, -OH 및 -OCH3) 및 (h) -C(O)NR10C(O)NR10R15(예를 들어, -C(O)NHC(O)NH2)로 구성된 그룹 중에서 선택되고, R14는 아릴이며; R10및 R15는 H, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)의 이미데이트;
(4) 화학식[여기서, R13은 (a) H, (b) CN, (c) -SO2-알킬(예를 들어, -SO2CH3), (d) -C(O)-아릴(예를 들어, -C(O)C6H5, 즉 -C(O)페닐), (e) -SO2NR10R15(예를 들어, -SO2NH2), (f) -C(O)NR10R15(예를 들어, -C(O)NH2), (g) -OR10(예를 들어, -OH 및 -OCH3) 및 (h) -C(O)NR10C(O)NR10R15(예를 들어, -C(O)NHC(O)NH2)로 구성된 그룹 중에서 선택되고, R16은 알킬, 아르알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되며; R10및 R15는 상기 정의된 바와 같고; R10및 R16은 상기 정의된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)의 이미드아미도(아미디노);
(5) 화학식(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다)의 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체; 및
(6) 화학식, 예를 들어,의 치환체로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 (i) 시험관내에서 파르네실 단백질 전이효소는 강력하게 억제하지만 게라닐게라닐 단백질 전이효소 I 은 억제하지 않으며; (ii) 게라닐게라닐 수용체인 것으로 조작된 변환성 Ras의 형태에 의해서가 아니라 파르네실 수용체인 변환성 Ras의 형태에 의해서 유도되는 표현형 변화를 차단하고; (iii) 게라닐게라닐 수용체인 것으로 조작된 Ras가 아닌 파르네실 수용체인 Ras의 세포내 과정을 차단하며; (iv) 변환성 Ras에 의해 유도된 배양물내에서의 비정상적인 세포성장을 차단한다.
본 발명의 화합물은 파르네실 단백질 전이효소 및 종양원 단백질 Ras의 파르네실화를 억제한다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 정의한 트리사이클릭 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물, 특히 사람에게서 파르네실 단백질 전이효소(예를 들어, ras 파르네실 단백질 전이효소)를 억제하는 방법을 제공한다. 파르네실 단백질 전이효소를 억제하기 위하여 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 후술하는 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 형질전환된 세포를 포함한 세포의 비정상적인 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 세포의 비정상적인 성장은 정상적인 조절기전과 무관한 세포성장(예를 들어, 접촉억제의 소실)을 의미한다. 여기에는 (1) 활성화된 Ras 종양원을 발현하는 종양세포(종양); (2) 또다른 유전자에서 종양원성 돌연변이의 결과로 Ras 단백질이 활성화된 종양세포; 및 (3) 비정상적인 Ras 활성화가 나타나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장이 포함된다.
본 발명은 또한 종양에 대한 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 사람)에게 본원에 기술된 트리사이클릭 화합물의 유효량을 투여함으로써 종양 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 상술한 화합물의 유효량을 투여함으로써 활성화된 Ras 종양원을 발현하는 종양의 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 이렇게 해서 억제되거나 치료될 수 있는 종양의 예에는 폐암(예를 들어, 폐 선암), 췌장암(예를 들어, 외분비 췌장 암종과 같은 췌장 암종), 직장암(예를 들어, 결장 선암 및 결장 선종과 같은 직장결장 암종), 골수성 백혈병(예를 들어, 급성골수성 백혈병(AML)), 갑상선 포상암, 척수이형성 증상(myelodysplastic syndrome; MDS), 방광 암종, 표피 암종, 유방암 및 전립선암이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 Ras 단백질이 다른 유전자에서의 종양원성 돌연변이의 결과로 비정상적으로 활성화된-즉, Ras 유전자 그 자체는 돌연변이에 의해 종양원성 형태로 활성화되지 않는-양성 및 악성 증식성 질환을 억제하거나 치료하는 방법을 제공하는 것으로 믿어지는데, 여기서 상기의 억제나 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 사람)에게 본원에 기술된 트리사이클릭 화합물의 유효량을 투여함으로써 이루어진다. 예를 들어, 양성 증식성 질환인 신경섬유종증, 또는 돌연변이나 티로신 키나제 종양원(예를 들어, neu, src, abl, lck 및 fyn)의 과발현에 기인하여 Ras가 활성화된 종양은 본원에 기술된 트리사이클릭 화합물에 의해 억제되거나 치료될 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 트리사이클릭 화합물은 세포의 비정상적인 성장을 억제하거나 치료한다. 이론에 얽매임이 없이, 이들 화합물은 G-단백질 이소프레닐화를 차단함으로써 ras p21 과 같은 G-단백질 기능을 억제하여 작용을 나타낼 수 있으며, 이렇게 하여 이들은 종양성장 및 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 믿어진다. 이론에 얽매임이 없이, 이들 화합물은 ras 파르네실 단백질 전이효소를 억제하며, 따라서 ras 형질전환된 세포에 대하여 항증식활성을 나타내는 것으로 믿어진다.
본원에서 사용된 것으로 다음 용어들은 달리 지적되지 않는 한 하기와 같이 정의된다.
Ac는 아세틸을 나타낸다.
MH+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자이온과 수소를 더한 것을 나타낸다.
M+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자이온을 나타내는 것이다.
벤조트리아졸-1-일옥시는를 나타낸다.
1-메틸-테트라졸-5-일티오는를 나타낸다.
아실은 -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-사이클로알케닐 또는 -C(O)-사이클로알키닐을 나타낸다.
알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 가지며, 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄의 탄소쇄를 나타낸다.
알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 가지며, 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄의 탄소쇄를 나타낸다.
알킬(알콕시, 아르알킬 및 헤테로아릴알킬의 알킬 부분 포함)은 1 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄의 탄소쇄를 나타낸다.
아르알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹, 바람직한 알킬 그룹으로 -CH2-에 결합된 이하에서 정의하는 바와 같은 아릴 그룹(예를 들어, 벤질)을 나타낸다.
아릴(아르알킬, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시의 아릴 부분을 포함)은 6 내지 15개의 탄소원자를 함유하며, 하나 이상의 방향족환을 갖는 카보사이클릭 그룹(예를 들어, 아릴은 페닐환이다)을 나타내며, 여기서 카보사이클릭 그룹의 이용할 수 있는 치환가능한 탄소원자는 모두 부착가능한 위치이며, 카보사이클릭 그룹은 한개 또는 그 이상의 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR10또는 -NO2에 의해 임의로 치환된다(예를 들어, 일치환 내지 삼치환).
사이클로알킬은 3 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 포화 카보사이클릭 환을 나타낸다.
Et는 에틸을 나타낸다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
헤테로아릴은 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지며, 이 헤테로원자는 카보사이클릭 환구조를 차단하고, 방향족 특성을 제공하기에 충분한 수의 비편재화된 파이 전자를 가지며, 임의로 R3및 R4로 치환된 사이클릭 그룹을 나타내며, 여기서 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 (1) 티에닐(예를 들어, 2- 또는 3-티에닐), (2) 이미다졸릴[예를 들어, (2-, 4- 또는 5-)이미다졸릴], (3) 트리아졸릴(예를 들어, 3- 또는 5-[1,2,4-트리아졸릴]), (4) 테트라졸릴, (5) 치환된 테르라졸릴, 예를 들어,[여기서, R27은 (a) 아릴(예를 들어, 페닐), (b) 알킬(예를 들어, -CH3) 또는 (c) 아릴알킬 (아르알킬)(예를 들어, 벤질)], (6) 푸릴(예를 들어, 2- 또는 3-푸릴), (7) 티아졸릴 (또는 티아질)(예를 들어, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), (8) 피리미디닐(예를 들어, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), (9) 피라지닐(예를 들어, 2-피라지닐), (10) 피리다지닐(예를 들어, 3- 또는 4-피리다지닐), (11) 트리아지닐(예를 들어, 2-, 4- 또는 6-[1,3,5-트리아지닐]), (12) 3- 또는 5-[1,2,4-티아디아졸릴], (13) 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐, (14) 벤족사졸릴(예를 들어, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴), (15) 인돌릴 (벤조피롤릴)(예를 들어, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴), (16) 피라졸릴(예를 들어, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), (17) 옥사졸릴(예를 들어, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), (18) 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 피리딜 N-옥사이드(R3및 R4로 임의로 치환됨)[여기서, 피리딜 N-옥사이드는로 표시될 수 있다], (19) 벤즈이속사졸릴, (20) 피롤릴, (21) 벤즈이미다졸릴, (22) 이소퀴놀리닐, (23) 퀴놀리닐, (24) 피리도피라지닐, (25) 나프티리디닐, (26) 피라닐, (27) 벤조티에닐, (28) 이소벤조푸라닐, (29) 이소티아졸릴, (30) 이속사졸릴 및 (31) N-치환된 피롤릴[여기서, R30은 알킬(예를 들어, C2H5), 아르알킬(예를 들어, -CH2C6H5), -CH2C(O)NH2, -SO2CH3또는 -CH2C(O)OR31중에서 선택되며, R31은 H 또는 알킬(예를 들어, -C(CH3)3)이다]이다.
헤테로아릴알킬(헤테로아르알킬)은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹, 바람직하게는 -CH2-에 결합된 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타내며, 예를 들면 -CH2-(4- 또는 5-)이미다졸릴이다.
헤테로사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소원자를 함유하며, -O-, -S- 및 -NR10-(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다) 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 그룹에 의해 차단된, 분지되거나 분지되지 않은 포화 카보사이클릭 환을 나타내며; 적합한 헤테로사이클로알킬 그룹에는 (1) 테르라하이드로푸라닐(예를 들어, 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐), (2) 테트라하이드로티에닐(예를 들어, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐), (3) 피페리디닐(예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), (4) 피롤리디닐(예를 들어, 2- 또는 3-피롤리디닐), (5) 2- 또는 3-피페리지닐, (6) 2- 또는 4-디옥사닐, (7) 테트라하이드로피라닐, 및 (8) 하이드록시 및 하이드록시알킬(예를 들어, 하이드록시메틸) 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 테트라하이드로피라닐, 예를 들어,이 포함된다.
Ph는 페닐을 나타낸다.
다음의 용매 및 시약들은 본원에서 지정된 약자로 표시된다: 테트라하이드로푸란(THF); 이소프로판올(iPrOH); 에탄올(EtOH); 메탄올(MeOH); 아세트산(HOAc 또는 AcOH); 에틸아세테이트(EtOAc); N,N-디메틸포름아미드(DMF); 트리플루오로아세트산(TFA); 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA); 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT); 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(DEC); 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL); 및 4-메틸모르폴린(NMM).
치환체 R1, R2, R3및 R4의 위치에 대한 언급은 다음과 같이 번호를 붙인 환구조에 근거한 것이다:
당해 기술 분야의 숙련인이라면 또한 C-11 결합에서의 S 및 R 입체화학이라는 것을 알 수 있을 것이다.
화학식 (1.0)의 화합물에는 기본 피페리디닐 그룹이 4- 또는 3-피페리디닐 그룹인 화합물, 즉 화학식 (1.1) 또는 (1.1A)의 화합물이 포함된다:
화학식 (1.0)의 화합물에는 R2및 R4가 H이고, R1및 R3가 할로(바람직하게는, Br 및 Cl 중에서 독립적으로 선택됨)인 화합물이 포함된다. 예를 들어, R1은 Br이고 R3는 Cl이다. 이들 화합물은 R1이 3-위치에 존재하며 R3는 8-위치에 존재하는, 예를 들어, 3-Br 및 8-Cl인 화합물이 포함된다. 화학식 (1.0)의 화합물은 또한 R2가 H이고, R1, R3및 R4가 할로(바람직하게는, Br 및 Cl 중에서 독립적으로 선택됨)인 화합물이 포함된다.
바람직하게는 화학식 (1.0)의 화합물은 다음 화학식 (1.1)의 화합물로 표시된다.
화학식 1.1
상기식에서,
모든 치환체는 화학식 (1.0)에 대하여 정의된 바와 같다.
바람직하게는 R2는 H이고, R1, R3및 R4는 할로이며, a는 N이고 b, c 및 d는 탄소이며, A 및 B는 각각 H2이고, C5와 C6 사이의 임의의 결합은 존재하지 않으며, X 는 CH이고, R5, R6, R7및 R8은 H이다. 더욱 바람직하게는 R1, R3및 R4는 Br 및 Cl 중에서 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는 R1은 Br이며, R3및 R4는 Cl 및 Br 중에서 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직하게는, 화학식 (1.0)의 화합물은 다음 화학식 (1.2) 및 화학식 (1.3)의 화합물로 표시되며, 가장 바람직하게는 화학식 (1.4) 및 (1.5)의 화합물로 표시된다.
상기식에서,
R1, R3및 R4는 각각 독립적으로 할로, 바람직하게는 Br 및 Cl 중에서 선택되며;
A, B, X 및 W는 화학식 (1.0)에 대하여 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는 A 및 B는 각각 H2이며, C5 와 C6 사이의 임의의 결합은 존재하지 않으며; X는 CH이다. 가장 바람직하게는 R1은 Br이며; R3및 R4는 독립적으로 Br 또는 Cl이고, 더욱 더 바람직하게는 R3가 Cl이고 R4는 Br이며; A 및 B는 각각 H2이고; C5와 C6 사이의 임의의 결합은 존재하지 않으며; X는 CH이고; R5, R6, R7및 R8은 H이다.
W에 대한 -C(O)R12치환체의 예로는 R12가 다음의 그룹 중에서 선택되는 그룹이 포함된다:
치환체 W에 대한 이미데이트의 예에는 R13이 (1) CN; (2) H; (3) -SO2NR10R15(여기서, R10및 R16는 H 및 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 그룹 중에서 선택된다); (4) -C(O)NR10R15(여기서, R10및 R15는 H 및 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 그룹 중에서 선택된다); (5) -SO2-알킬; 및 (6) -C(O)-아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되는 그룹이 포함된다. 이미데이트의 예에는 또한 R14가 아릴(예를 들어, 페닐)인 그룹이 포함된다.
예를 들어, 치환체 W에 대한 이미데이트에는 R13이 CN, -C(O)NH2, H, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3및 -C(O)C6H5로 구성된 그룹 중에서 선택되는 그룹이 포함된다. 이미데이트의 예로는 또한 R14가 페닐이며 R13이 CN, -C(O)NH2, H, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3및 -C(O)C6H5로 구성된 그룹 중에서 선택되는 그룹이 포함된다.
치환체 W에 대한 이미드아미도의 예로는 R13이 (1) CN; (2) H; (3) -OR10; (4) -C(O)NR10C(O)NR10R15(여기서, R10및 R15는 H이다); (5) -SO2NR10R15(여기서, R10및 R15는 H 및 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다); (6) -C(O)NR10R15(여기서, R10및 R15는 H 및 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다); (7) -SO2-알킬; 및 (8) -C(O)-아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되는 그룹이 포함된다. 이미드아미도의 예로는 또한 R10및 R15가 H 및 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 그룹 중에서 선택되는 그룹; 및 R16이 H 및 헤테로아르알킬(예를 들어, 3-피리딜메틸)로 구성된 그룹 중에서 선택되는 그룹이 포함된다.
예를 들어, 치환체 W에 대한 이미드아미도로는 R13이 CN, H, -OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3및 -C(O)C6H5로 구성된 그룹 중에서 선택되는 그룹이 포함된다. 이미드아미도의 예로는 또한 R10및 R16이 H 및(즉, 3-피리딜메틸)로 구성된 그룹 중에서 선택되는 그룹이 포함된다.
이미드아미도 치환체의 예로는 추가로 R10및 R16이 H 및 3-피리딜메틸로 구성된 그룹 중에서 선택되며, R13이 CN, H, -OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3및 -C(O)C6H5로 구성된 그룹 중에서 선택되는 그룹이 포함된다.
또한, 이미드아미도 치환체의 예로는 추가로 (1) R13및 R10이 H이고 R16이 3-피리딜메틸이며; (2) R10및 R16이 H이고, R13이 CN, H, -OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2, -SO2NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3및 -C(O)C6H5로 구성된 그룹 중에서 선택되는 그룹이 포함된다.
치환체 W에 대한 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체의 예에는 R10이 알킬, 예를 들어, 메틸인 그룹이 포함된다.
X 가 CH 또는 N이고 R1, R3및 R4가 할로인 화학식 (1.2A) 및 (1.3A) 의 화합물이 바람직하다:
본 발명의 바람직한 화합물은 R1, R3및 R4가 할로이며 나머지 치환체들이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1.4A) 및 (1.5A)의 화합물로 나타낼 수 있으며, 화학식 (1.5A)의 화합물이 더욱 바람직하다.
W가 이미데이트인 화학식 (1.0)의 대표적인 화합물에는 다음 화합물들이 포함된다:
W가 이미데이트인 화학식 (1.0)의 대표적인 화합물에는 또한 다음 화합물들이 포함된다:
W가 이미드아미도인 화학식 (1.0)의 대표적인 화합물에는 다음 화합물들이 포함된다:
W가 이미드아미도인 화학식 (1.0)의 대표적인 화합물에는 또한 다음 화합물들이 포함된다:
W가 시아노인 화학식 (1.0)의 대표적인 화합물에는 다음 화합물이 포함된다:
W가 시아노인 화학식 (1.0)의 대표적인 화합물에는 또한 다음 화합물들이 포함된다:
W가 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체인 화학식 (1.0)의 대표적인 화합물에는 다음 화합물들이 포함된다:
W가 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체인 화학식 (1.0)의 대표적인 화합물에는 또한 다음 화합물이 포함된다:
W가 -C(O)R12그룹인 화학식 (1.0)의 대표적인 화합물에는 다음 화합물들이 포함된다:
화학식 (1.0)의 화합물에는 또한 다음 화학식 (4.0-B)의 화합물이 포함된다:
본 발명의 화합물은 또한 1-N-옥사이드, 즉 예를 들어, 다음 화학식 (1.6)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 또한 포함한다:
상기식에서,
는 화합물의 나머지 부분을 나타낸다.
화합물의 광회전[(+)- 또는 (-)-]은 메탄올 또는 에탄올 중에서 25℃에서 측정한다.
본 발명은 무정형 또는 결정형태의 상기 화합물들을 포함한다.
환 시스템내로 그어진 선들은 지적된 결합이 치환가능한 환 탄소원자 중의 어느 것에나 결합할 수 있음을 시사하는 것이다.
본 발명의 특정 화합물들은 회전장애 이성체(즉, 10-브로모 치환체의 존재로 인하여 11-탄소원자가 융합된 벤젠환의 평면 위 또는 아래에 위치하도록 고정된 배열상태로 7-원 환이 존재하는 화합물)를 포함한 상이한 이성체 형태(예를 들어, 에난티오머 또는 부분입체이성체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물을 포함한 순수한 형태 및 혼합물 형태의 이러한 모든 이성체를 포함한다. 에놀 형태도 또한 포함된다.
특정의 트리사이클릭 화합물, 예를 들어, 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 함유하는 화합물들은 사실상 산성일 수 있다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이 포함될 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민에 의해 형성된 염도 포함된다.
특정한 염기성 트리사이클릭 화합물들은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 산부가염을 형성한다. 예를 들어, 피리도-질소원자는 강산에 의해 염을 형성할 수 있는 반면에, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 또한 약산에 의해 염을 형성한다. 염형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 그밖에 본 당해 기술 분야의 숙련인에게 널리 알려져 있는 다른 무기산 및 카복실산이다. 염은 통상적인 방식으로 유리 염기형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조한다. 유리 염기형태는 염을 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨과 같은 적합한 묽은 염기 수용액으로 처리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정의 물리적 특성면에서 그들의 개개 염 형태와는 다소 다르지만, 산 및 염기 염은 본 발명을 위해서는 다른 점에서 그들의 상응하는 유리염기 형태와 동등하다.
이러한 산 및 염기 염은 모두 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염이며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명을 위해서는 유리 형태의 상응하는 화합물과 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 1995년 4월 20일에 공개된 WO 제95/10516호, 1995년 3월 24일에 출원된 출원번호 제08/410,187호, 1995년 12월 22일에 출원된 출원번호 제08/577,951호(현재는 포기됨), 1996년 3월 13일에 출원된 출원번호 제08/615,760호(현재는 포기됨), 출원번호 제08/577,951호 및 제08/615,760호의 발명대상을 기술하고 있는 1997년 7월 3일에 공개된 WO 제97/23478호, 1996년 9월 13일에 출원된 출원번호 제08/713,297호 및 1997년 6월 17일에 출원된 출원번호 제08/877,453호에 기술된 방법 및 이하에 기술하는 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 각각의 특허출원의 기술내용은 본원에 참고로 인용하였다.
본 발명의 화합물은 화학식 (43.0)의 화합물을 25℃에서 DMF 중에서 DEC/HOBT/NMM과 함께 적절한 보호된 피페리디닐 아세트산(예를 들어, 1-N-t-부톡시-카보닐피페리디닐 아세트산)과 18시간 동안 반응시켜 화학식 (44.0)의 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
모든 치환체는 화학식 (1.0)에서 정의한 바와 같다.
그후, 화학식 (44.0)의 화합물을 디옥산 및 메탄올중에서 TFA 또는 10% 황산과 반응시킨 다음, 이어서 NaOH와 반응시켜 화학식 (45.0)의 화합물을 생성시킨다.
예를 들어, 화학식 (46.0)의 화합물은 화학식 (43.0)의 화합물을 상술한 바와 같이 1-N-t-부톡시-카보닐피페리디닐-4-아세트산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (46.0)의 화합물에는 다음의 화합물들이 포함된다:
이들 화합물의 제조방법은 각각 이하의 제조실시예 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 및 13에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 (43.1)의 화합물을 약 25℃에서 DMF 중에서 DEC/HOBT/NMM과 함께 적절한 보호된 피페리디닐 아세트산(예를 들어, 1-N-t-부톡시-카보닐피페리디닐 아세트산)과 약 18시간 동안 반응시켜 화학식 (44.1)의 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
그후, 화학식 (44.1)의 화합물을 디옥산 및 메탄올 중에서 TFA 또는 10% 황산과 반응시키고, 이어서 NaOH 와 반응시켜 화학식 (46.1)의 화합물을 생성시킨다.
화학식 (1.7)로 표시되는 본 발명의 아미드 화합물은 화학식 (46.1)의 화합물을 디메틸포름아미드중에서 DEC 및 HOBT와 같은 커플링제의 존재하에 적절한 카복실산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (46.1)의 화합물은 피리딘과 같은 용매 중에서 산 클로라이드 또는 무수물과 반응시킬 수 있다.
1-N-O 그룹을 갖는 화학식 (1.6)의 화합물은 화학식 (1.8)의 상응하는 피리딜 화합물을 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 적절한 온도하에 적합한 유기용매, 예를 들어, 디클로로메탄(일반적으로 무수물) 또는 메틸렌클로라이드중에서 수행하여 트리사이클릭 환 시스템의 환 I의 1 위치에 N-O 치환체를 갖는 본 발명의 화합물을 생성시킨다.
화학식 1.6
일반적으로, 출발 트리사이클릭 반응물의 유기용매 용액은 m-클로로퍼옥시벤조산을 가하기 전에 약 0℃로 냉각시킨다. 그후, 반응물은 반응기간중에 실온으로 가온시킨다. 목적하는 생성물은 표준분리방법에 의해 회수할 수 있다. 예를 들어, 반응혼합물을 적합한 염기의 수용액, 예를 들어, 포화 중탄산나트륨 또는 NaOH (예를 들어, 1N NaOH)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 생성물을 함유하는 용액은 진공 중에서 농축시킬 수 있다. 생성물은 표준방법, 예를 들어, 실리카겔을 사용한 크로마토그라피(예를 들어, 섬광칼럼크로마토그라피)에 의해 정제할 수 있다.
또한, N-O 화합물은 화학식 (43.1A)의 중간체로부터 m-클로로퍼옥시벤조산 및 화학식 (43.1B)를 사용한 상기의 산화반응에 의해 제조될 수 있다. 산화반응 후에 보호그룹은 당해 기술 분야에서 널리 알려져 있는 기술에 의해 제거한다. 그후 N-O 중간체를 더 반응시켜 본 발명의 화합물을 생성시킨다.
상기식에서,
Q는 보호그룹, 예를 들어, BOC이다.
화학식 (43.0)의 화합물에는 화학식 (43.1)의 화합물이 포함된다:
화학식 43.1
화학식 (43.1)의 화합물은 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 의해, 예를들면 WO 제95/10516호, 미국특허 제5,151,423호 및 이하에 기술하는 방법에 의해 제조한다. 상기 중간체 화합물은 또한 다음과 같은 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조할 수도 있다:
(a) 하기 화학식의 아미드:
(여기서, R11a는 Br이고, R5a는 수소이며, R6a는 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R5a는 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 R6a는 수소이거나; R5a및 R6a가 C1-C6알킬 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; R5a및 R6a가 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 개의 탄소원자를 함유하거나, 3 내지 5 개의 탄소원자와 -O- 및 -NR9a- (여기서, R9a는 H, C1-C6알킬 또는 페닐이다)로 구성된 그룹 중에서 선택된 한개의 헤테로 부위를 함유하는 환을 형성한다)를 강염기의 존재하에서 하기 화학식의 화합물:
(상기식에서, R1a, R2a, R3a및 R4a는 수소 및 할로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, R7a는 Cl 또는 Br이다)과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 수득하고,
(b) 단계 (a)의 화합물을 (i) POCl3와 반응시켜 하기 화학식의 시아노 화힙물을 수득하거나,
(ii) DIBALH와 반응시켜 하기 화학식의 알데히드를 수득하고,
(c) 상기의 시아노 화합물 또는 알데히드를 하기 화학식의 피페리딘 유도체:
(여기서, L은 Cl 및 Br로 구성된 그룹 중에서 선택된 이탈그룹이다)와 반응시켜 각각 화학식또는의 케톤 또는 알콜을 수득하고,
(d) (i) 상기의 케톤을 CF3SO3H로 폐환시켜 점선이 이중결합을 나타내는 화학식 (13.0)의 화합물을 수득하거나,
(d) (ii) 상기의 알콜을 폴리인산으로 폐환시켜 점선이 단일결합을 나타내는 중간체 화합물을 수득한다.
WO 제95/10516호, 미국 특허 제5,151,423호 및 이하에 기술된 중간체 화합물을 제조하는 방법은 트리사이클릭 케톤 중간체를 이용한다. 하기 화학식의 이러한 중간체:
(상기식에서, R11b, R1a, R2a, R3a및 R4a는 수소 및 할로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)는 다음 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
(a) 하기 화학식의 화합물:
을 (i) 팔라듐 촉매 및 일산화탄소의 존재하에서 화학식 NHR5aR6a의 아민(여기서, R5a및 R6a는 상기에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜 하기 화학식의 아미드:
를 수득하거나, (ii) 팔라듐 촉매 및 일산화탄소의 존재하에서 화학식 R10aOH의 알콜(여기서 R10a는 C1-C6저급알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이다)과 반응시켜 하기 화학식의 에스테르:
를 수득하고, 이어서 이 에스테르를 화학식 NHR5aR6a의 아민과 반응시켜 아미드를 수득하고;
(b) 생성된 아미드를 강염기의 존재하에서 하기 화학식의 요오도-치환된 벤질 화합물:
(여기서, R1a, R2a, R3a, R4a및 R7a는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 수득하고;
(c) 단계 (b)의 화합물을 화학식 R8aMgL의 시약(여기서, R8a는 C1-C8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, L은 Br 또는 Cl이다)으로 폐환시키는데, 단 폐환시키기 전에 R5a또는 R6a가 수소인 화합물은 적절한 N-보호그룹과 반응시킨다.
하기 화학식 (43.2)의 화합물의 (+)-이성체는 효소 촉매화된 트랜스에스테르화반응을 포함하는 방법을 사용하여 높은 에난티오머 선택성을 가지고 제조할 수 있다. 바람직하게는 화학식 (43.3)의 라세미 화합물을 토요보(Toyobo) LIP-300과 같은 효소 및 트리플루오로에틸이소부티레이트와 같은 아실화제와 반응시키고; 그후, 생성된 (+)-아미드를 당해 기술 분야에서 잘 알려진 기술을 이용하여 (-)-에난티오머성 아민으로부터 분리시킨 다음, (+)-아미드를, 예를 들어, H2SO4와 같은 산과 함께 환류시킴으로써 가수분해시키고, 생성된 화합물을 당해 기술 분야에서 잘 알려진 기술을 이용하여 DIBAL로 환원시킴으로써 화학식 (43.2)의 광학적으로 풍부한 상응하는 (+)-이성체를 수득한다. 또다른 방법으로, 화학식 (43.3)의 라세미 화합물을 우선 화학식 (43.2)의 상응하는 라세미 화합물로 환원시킨 다음, 효소(Toyobo LIP-300) 및 상술한 바와 같은 아실화제로 처리하여 (+)-아미드를 수득하고, 이것을 가수분해시켜 광학적으로 풍부한 (+)-이성체를 수득한다.
당해 기술 분야의 숙련인이라면 다른 R1, R2, R3및 R4치환체를 갖는 화학식 (1.0)의 화합물도 상기 효소방법에 의해 제조할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
W가 이미데이트인 화학식 (1.0)의 화합물을 제조하기 위해서는 화학식 (45.0) 또는 (46.0)의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, 이소프로판올)의 존재하에 적절한 온도(예를 들어, 약 80℃)에서 적절한 시간(예를 들어, 약 24시간)동안 화학식의 화합물과 반응시킨다.
예를 들어, X가 N인 화학식 (46.0)의 화합물을 이소프로판올중에서 80℃에서 24시간 동안 화학식의 화합물과 반응시켜 R13이 CN이고, R14가 페닐인 화학식 (1.0)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 마찬가지로, 화학식의 화합물[참조 문헌: M. Haake and B. Schummelfeder, Synthesis, pp. 753-758, 1991. 9.]과의 반응으로 R13이 -SO2NH2이고, R14가 페닐인 화학식 (1.0)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
R13이 H이고, R14가 페닐인 화학식 (1.0)의 화합물은 화학식 (45.0) 또는 (46.0)의 화합물(예를 들어, 여기서 X는 CH이다)을 문헌[참조: Zweifel et al., Synthesis, p.150 (1980)]에 기술된 방법에 따라 디이소프로필에틸아민 중에서 CNOC6H5와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
W가 -CN인 화학식 (1.0)의 화합물은 W가 이미데이트인 화학식 (1.0)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 NaH 와 같은 강염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, W가 이미데이트이고, R13이 H이며, R14가 페닐이고 X가 CH인 화학식 (1.0)의 화합물을 디클로로메탄중에서 NaH 와 반응시켜 W가 -CN인 화학식 (1.0)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
W가 이미드아미도 그룹인 화학식 (1.0)의 화합물은 W가 이미데이트 그룹인 화학식 (1.0)의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, 이소프로판올)중에서 적절한 온도(예를 들어, 약 25℃)에서 적절한 시간(예를 들어, 약 24시간) 동안 진한 NH4OH와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, R13이 -CN이고 R14가 페닐이며 X가 N인 화학식 (1.0)의 이미데이트 화합물을 이소프로판올중에서 25℃에서 24시간 동안 진한 NH4OH와 반응시켜 R13이 -CN이고, R10및 R16이 둘다 H인 상응하는 이미드아미도를 생성시킬 수 있다.
W가 이미드아미도 그룹인 화학식 (1.0)의 화합물은 또한 W가 이미데이트그룹인 화학식 (1.0)의 화합물을 적합한 가압용기내에서 적절한 온도(예를 들어, 약 87℃)에서 진한 NH4OH, NH4Cl 및 물과 반응시킴으로써 염산염으로 제조할 수도 있다. 예를 들어, X가 CH이고, R13이 H이며, R14가 페닐인 화학식 (1.0)의 이미데이트를 적합한 가압용기내에서 약 87℃에서 진한 NH4OH, NH4Cl 및 물과 반응시켜 R13이 H이고, R10및 R16이 둘다 H인 상응하는 이미도아미도 염산염을 생성시킬 수 있다.
W가 이미드아미도 그룹인 화학식 (1.0)의 화합물은 또한 W가 이미데이트 그룹인 화학식 (1.0)의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, THF)중에서 적절한 온도(예를 들어, 약 70℃)에서 아민(예를 들어, HNR10R16)과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 예를 들어, X가 CH이고 R13이 H이며 R14가 페닐인 화학식 (1.0)의 이미데이트를 THF 중에서 약 70℃에서 화학식(3-아미노메틸피리딘)과 반응시켜 R13이 H이며, R10이 H이고 R16이 3-메틸피리딜인 상응하는 구아니딘을 생성시킬 수 있다.
W가 이미드아미도 그룹인 화학식 (1.0)의 화합물은 또한 화학식 (1.0)의 이미데이트를 설파미드와 융합시킴으로써 제조할 수도 있다. 예를 들어, R13이 H이고 R14가 페닐이며 X가 N인 화학식 (1.0)의 이미데이트를 설파미드와 융합시켜 R17이 -SO2NH2이며 R18및 R19가 둘다 H인 상응하는 구아니딘을 생성시킬 수 있다.
W가 이미드아미도 그룹인 화학식 (1.0)의 화합물은 또한 화학식 (1.0)의 시아나이드(예를 들어, X는 N이다)를 설파미드와 융합시켜 R13이 -SO2NH2이며 R10및 R16이 둘다 H인 상응하는 이미드아미도를 생성시킴으로써 제조할 수도 있다.
W가 이미데이트 그룹이고 R13이 N-메틸설파모일 그룹인 화학식 (1.0)의 화합물은 또한 R13이 H인 화학식 (1.0)의 이미데이트를 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 벤젠 또는 톨루엔)중에서 적합한 염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 적절한 온도(예를 들어, 0 내지 약 25℃)에서 설파모일클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 예를 들어, R13이 H이고 R14가 페닐이며 X가 N인 화학식 (1.0)의 이미데이트를 N-메틸설파모일클로라이드 또는 디메틸설파모일클로라이드와 반응시켜 R13이 각각 -SO2NHCH3또는 -SO2N(CH3)2이며, R14가 페닐인 상응하는 이미데이트를 생성시킬 수 있다.
W가 이미드아미도인 화학식 (1.0)의 화합물은 또한 화학식 (1.0)의 이미데이트를 하이드록실아민 염산염과 수산화나트륨의 수용액, 또는 메톡실아민과 수산화나트륨의 수용액과 반응시켜 R13이 각각 -OH 또는 -OCH3이며, R10및 R16이 둘다 H인 이미드아미도를 생성시킴으로써 제조할 수도 있다. 사용된 화학식 (1.0)의 이미데이트는 예를 들어, X가 N일 수 있고 R13이 H 일 수 있으며 R14가 페닐일 수 있는 화합물일 수 있다.
W가 이미데이트 그룹이고 R13이 -C(O)NH2또는 -C(O)NHCH3인 화학식 (1.0)의 화합물은 또한 R13이 H인 화학식 (1.0)의 이미데이트를 적합한 용매(예를 들어, 무수 디클로로메탄)중에서 적절한 온도(예를 들어, 약 25℃)에서 적절한 시간(약 48시간) 동안 각각 트리메틸실릴이소시아네이트 또는 메틸이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 사용된 화학식 (1.0)의 이미데이트는 예를 들어, X 가 N일 수 있고 R13이 H일 수 있으며 R14가 페닐일 수 있는 화합물일 수 있다.
W가 이미드아미도인 화학식 (1.0)의 화합물은 화학식 (1.0)의 이미데이트를 우레아와 융합시켜 R13이 -C(O)NH2이고, R10및 R16이 둘다 H인 이미드아미도를 생성시킴으로써 제조할 수도 있다. 사용된 화학식 (1.0) 의 이미데이트는 예를 들어, X가 N일 수 있고 R13이 H일 수 있으며 R14가 페닐일 수 있는 화합물일 수 있다.
W가 1-아미노-2-니트로에틸렌인 화학식 (1.0)의 화합물은 캐나다 특허 제1178289호(1984)에 기술된 방법에 따라 화학식 (45.0) 또는 (46.0)의 화합물을 1-메틸티오-1-메틸아미노-2-니트로에텐, N(C2H5)3및 CuCl과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
W가 1-아미노-2-니트로에틸렌인 화학식 (1.0)의 화합물은 또한 메탄올중의 하기 화학식 (45.0A) 또는 (46.0A)의 화합물을 환류하에서 메틸요오다이드와 반응시키고 생성물을 니트로메탄과 함께 환류시킴으로써 제조할 수도 있다[참조 문헌: Indian J. Chem., 15B, 297 (1977)].
W가 -C(O)R12인 화학식 (1.0)의 화합물은 화학식 (45.0) 또는 (46.0)의 화합물을 적절한 카복실산 HOOCR12및 HOBT/DEC/DMF와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 실시예에 의해 예시되며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
제조실시예 1
단계 A:
에틸 4-피리딜아세테이트 10g(60.5mmol)과 무수 CH2Cl2120㎖를 -20℃에서 혼합하고 MCPBA 10.45g(60.5mmol)을 가하여 -20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 67시간 동안 교반하였다. 추가로 MCPBA 3.48g(20.2mmol)을 가하고 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 희석하고 포화 NaHCO3(수성)로 세척한 다음 물로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻고, 이것을 크로마토그라피(실리카겔, 2%-5.5% (메탄올중의 10% NH4OH)/ CH2Cl2)시켜 생성된 화합물 8.12g을 수득하였다. 질량스펙트럼: MH+=182.15
단계 B:
단계 A의 생성물 3.5g(19.3mmol), EtOH 17.5㎖ 및 10% NaOH(수성) 96.6㎖를 혼합하여, 이 혼합물을 67℃에서 2시간 동안 가열하였다. 2N HCl(수성)을 가하여 pH 2.37로 조정하고, 진공 중에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 여기에 무수 EtOH 200㎖를 가하고, 셀라이트(CeliteR)를 통해 여과하여 필터케이크를 무수 EtOH(2×50㎖)로 세척하였다. 여액을 합하여 진공중에서 농축시켜 표제화합물 2.43g 을 수득하였다.
제조실시예 2
표제화합물은 PCT 국제공개 제 WO95/10516 호에 기술된 방법을 경유하여 제조하였다.
제조실시예 3
단계 A:
8-클로로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리디닐)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 14.95g(39mmol)과 CH2Cl2150㎖ 를 혼합한 다음, (nBu)4NNO313.07g (42.9mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. CH2Cl220㎖ 중의 TFAA 6.09㎖(42.9mmol)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 서서히 가하였다(적가). 혼합물을 0℃ 에서 밤새 유지시킨 다음, 포화 NaHCO3(수성), 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, EtOAc/헥산 구배)시켜 두가지의 생성된 화합물 3A(i) 및 3A(ii) 를 각각 4.32g 및 1.90g 수득하였다.
화합물 3A(i)의 질량스펙트럼 : MH+=428.2;
화합물 3A(ii)의 질량스펙트럼 : MH+=428.3.
단계 B:
단계 A 로부터의 생성물 3A(i) 22.0g(51.4mmol), 85% EtOH(수성) 150㎖, Fe 분말 25.85g(0.463 몰) 및 CaCl22.42g(21.8mmol)을 혼합하여, 밤새 환류하에 가열하였다. Fe 분말 12.4g(0.222 몰) 및 CaCl21.2g(10.8mmol)을 가하고, 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 추가로 Fe 분말 12.4g(0.222 몰) 및 CaCl21.2g(10.8mmol)을 가하고 2 시간 이상 동안 환류하에서 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 뜨거운 EtOH 50㎖ 로 세척하고, 여액을 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 무수 EtOH 100㎖ 를 가하고 농축시켜 얻은 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, MeOH/CH2Cl2구배)시켜 생성된 화합물 16.47g 을 수득하였다.
단계 C:
단계 B로부터의 생성물 16.47g(41.4mmol)과 48% HBr(수성) 150㎖를 혼합하여 -3℃로 냉각시켰다. 브롬 18㎖를 서서히 가한(적가) 다음, 물 85㎖ 중의 NaNO28.55g(0.124 몰)의 용액을 서서히 가하였다(적가). -3 내지 0℃ 에서 45분 동안 교반한 다음, 50% NaOH(수성)를 가하여 pH 10 으로 조정하였다. EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 다음, 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축시켜 잔사를 얻고, 이것을 크로마토그라피(실리카겔, EtOAc/헥산 구배)시켜 두가지 생성된 화합물 3C(i) 및 3C(ii) 를 각각 10.6g 및 3.28g 수득하였다.
화합물 3C(i) 의 질량스펙트럼 : MH+=461.2;
화합물 3C(ii) 의 질량스펙트럼 : MH+=539.
단계 D:
단계 C 의 생성물 3C(i) 를 진한 HCl 에 용해시키고 약 100℃ 에서 @ 16 시간 동안 가열하여 가수분해시켰다. 혼합물을 냉각시키고 1M NaOH(수성)로 중화시켰다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공중에서 농축시켜 표제화합물을 수득하였다. 질량스펙트럼 : MH+=466.9
단계 E:
단계 D 로부터 수득한 표제화합물 1.160g(2.98mmol)을 DMF 20㎖ 에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음 4-메틸-모르폴린 0.3914g(3.87mmol), DEC 0.7418g(3.87mmol), HOBT 0.5229g(3.87mmol) 및 1-N-t-부톡시카보닐-피페리디닐-4-아세트산 0.8795g(3.87mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 다음, 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3(수성), 10% NaH2PO4(수성) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 2% MeOH/ CH2Cl2+NH3)시켜 생성물 1.72g 을 수득하였다. 융점=94.0-94.5℃, 질량스펙트럼: MH+=616.3
원소분석 : 계산치 - C 60.54; H 6.06; N 6.83
실측치 - C 59.93; H 6.62; N 7.45
단계 F:
단계 E 의 생성물 1.67g(2.7mmol) 및 CH2Cl220㎖ 를 혼합하여 0℃ 에서 교반하였다. TFA 20㎖ 를 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 1N NaOH(수성)로 염기성화시켰다. CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공중에서 농축시켜 생성물 1.16g 을 수득하였다. 융점= 140.2-140.8℃, 질량스펙트럼: MH+=516.2
제조실시예 4
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸에스테르 25.86g(55.9mmol)과 진한 H2SO4250㎖ 를 -5℃ 에서 혼합한 다음, NaNO34.8g(56.4mmol)을 가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 600g 에 붓고, 진한 NH4OH(수성)로 염기성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 물 300㎖ 로 세척한 다음, CH2Cl2500㎖ 로 추출하였다. 추출물을 물 200㎖ 로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 10% EtOAc/CH2Cl2)시켜 생성물 24.4g(수율 86%)을 수득하였다. 융점=165-167℃, 질량스펙트럼: MH+=506(CI)
원소분석 : 계산치 - C 52.13; H 4.17; N 8.29
실측치 - C 52.18; H 4.51; N 8.16
단계 B:
단계 A 의 생성물 20g(40.5mmol)과 진한 H2SO4200㎖ 를 20℃ 에서 혼합한 다음, 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 1,3-디브로모-5,5-디메틸-히단토인 7.12g(24.89mmol)을 가하고 3 시간 동안 20℃ 에서 교반하였다. 0℃ 로 냉각시키고, 추가로 디브로모히단토인 1.0g(3.5mmol)을 가하여 20℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 400g 에 붓고, 0℃ 에서 진한 NH4OH(수성)로 염기성화시키고, 여과하여 생성된 고체를 수집하였다. 이 고체를 물 300㎖ 로 세척하고, 아세톤 200㎖ 중에 슬러리화시킨 다음 여과하여 생성물 19.79g(수율 85.6%)을 수득하였다. 융점=236-237℃, 질량스펙트럼: MH+=584(CI)
원소분석 : 계산치 - C 45.11; H 3.44; N 7.17
실측치 - C 44.95; H 3.57; N 7.16
단계 C:
Fe 필링(filings) 25g(447mmol), CaCl210g(90mmol), 및 90:10 EtOH/물 700㎖ 중의 단계 B 의 생성물 20g(34.19mmol)의 현탁액을 50℃ 에서 혼합하였다. 이 혼합물을 밤새 환류하에 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하여, 필터케이크를 뜨거운 EtOH 2×200㎖ 로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 CH2Cl2600㎖ 로 추출하고, 물 300㎖ 로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이것을 크로마토그라피(실리카겔, 30% EtOAc/CH2Cl2)시켜 생성물 11.4g(수율 60%)을 수득하였다. 융점=211-212℃, 질량스펙트럼: MH+=554(CI)
원소분석 : 계산치 - C 47.55; H 3.99; N 7.56
실측치 - C 47.45; H 4.31; N 7.49
단계 D:
진한 HCl(수성) 120㎖ 중의 NaNO28g(116mmol)의 용액에 단계 C 의 생성물 20g(35.9mmol)을 -10℃ 에서 서서히(조금씩) 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 50% H3PO2150㎖(1.44 몰)를 0℃ 에서 1 시간에 걸쳐 서서히 가하였다(적가). 0℃ 에서 3 시간 동안 교반한 다음, 얼음 600g 에 붓고 진한 NH4OH(수성)로 염기성화시켰다. CH2Cl22×300㎖ 로 추출하고, 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 25% EtOAc/헥산)시켜 생성물 13.67g(수율 70%)을 수득하였다. 융점=163-165℃, 질량스펙트럼: MH+=539(CI)
원소분석 : 계산치 - C 48.97; H 4.05; N 5.22
실측치 - C 48.86; H 3.91; N 5.18
단계 E:
단계 D 의 생성물 6.8g(12.59mmol)과 진한 HCl(수성) 100㎖ 를 혼합하여 85℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시켜, 얼음 300g 에 붓고 진한 NH4OH(수성)로 염기성화시켰다. CH2Cl22×300㎖ 로 추출한 다음, 추출물을 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 이 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 10% MeOH/EtOAc+2% NH4OH(수성))시켜 표제화합물 5.4g(수율 92%)을 수득하였다. 융점=172-174℃, 질량스펙트럼: MH+=467(FAB)
원소분석 : 계산치 - C 48.69; H 3.65; N 5.97
실측치 - C 48.83; H 3.80; N 5.97
단계 F:
필수적으로 이하의 제조실시예 5 의 단계 C 와 동일한 방법에 따라 단계 E 의 표제화합물을 1-N-t-부톡시카보닐피페리디닐-4-아세트산과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 수득한다:
단계 G:
필수적으로 이하의 제조실시예 5 의 단계 D 와 동일한 방법에 따라 상기 단계 F 의 표제화합물을 탈보호시켜 제조실시예 4 의 표제화합물을 수득하였다.
제조실시예 5
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸에스테르 2.42g 을 제조실시예 3, 단계 D 에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 경유하여 가수분해시켜 생성물 1.39g(수율 69%)을 수득하였다.
단계 B:
단계 A 의 생성물 1g(2.48mmol)과 무수 톨루엔 25㎖ 를 혼합한 다음, 톨루엔중의 1M DIBAL 2.5㎖ 를 가하고, 혼합물을 환류하에 가열하였다. 0.5 시간 후에, 톨루엔중의 1M DIBAL 2.5㎖ 를 추가로 가하고 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. (반응은 50% MeOH/CH2Cl2+NH4OH(수성)를 사용하여 TLC 에 의해 모니터하였다.) 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(수성) 50㎖ 를 가한 다음 5 분 동안 교반하였다. 1N NaOH(수성) 100㎖ 를 가한 다음 EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공중에서 농축시켜 표제화합물 1.1g을 수득하였다.
단계 C:
단계 B 의 표제화합물 0.501g(1.28mmol)과 무수 DMF 20㎖ 를 혼합한 다음, 1-N-t-부톡시카보닐피페리디닐-4-아세트산 0.405g(1.664mmol), DEC 0.319g (1.664mmol), HOBT 0.225g(1.664mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.168g(1.664mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 CH2Cl2150㎖ 와 포화 NaHCO3(수성) 150㎖ 사이에 분배시켰다. 수성상을 추가로 CH2Cl2150㎖ 를 사용하여 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 헥산 500㎖, 1% MeOH/CH2Cl2+0.1% NH4OH(수성) 1ℓ, 이어서 2% MeOH/CH2Cl2+0.1% NH4OH(수성) 1ℓ)시켜 생성물 0.575g 을 수득하였다. 융점=115-125℃, 질량스펙트럼: MH+=616
단계 D:
단계 C 의 생성물 0.555g(0.9mmol)과 CH2Cl215㎖ 를 혼합하고, 이 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. TFA 15㎖ 를 가하고 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공중, 40-45℃ 에서 농축시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 CH2Cl2150㎖ 와 포화 NaHCO3(수성) 100㎖ 사이에 분배시켰다. 수층을 CH2Cl2100㎖ 로 추출하고, 추출물을 합하여 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜 생성물 0.47g 을 수득하였다. 융점=140-150℃, 질량스펙트럼: MH+=516
제조실시예 6
[라세미체 및 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
제조실시예 4, 단계 D의 생성물 16.6g(0.03 몰)을 CH3CN과 물의 3:1 용액(CH3CN 212.65㎖와 물 70.8㎖)을 혼합하고, 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. NaIO432.833g(0.153 몰)을 가한 다음 RuO20.31g(2.30mmol)을 가하고 실온에서 교반하여 생성물 1.39g(수율 69%)을 수득하였다. (RuO의 첨가는 발열반응을 수반하며, 온도는 20℃에서 30℃로 상승하였다.) 혼합물을 1.3시간 동안 교반(온도는 약 30분 후에 25℃로 복귀되었다)한 다음, 여과하여 고체를 분리하고, 이 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 CH2Cl2에 용해시켰다. 여과하여 불용성 고체를 분리하고, 이 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 물로 세척하고 약 200㎖의 용적으로 농축시킨 다음, 표백분으로 세척하고, 이어서 물로 세척하였다. 6N HCl(수성)로 추출하였다. 수성 추출물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 <30℃로 유지시키면서 50% NaOH(수성)를 서서히 가하여 pH 4로 조정하였다. CH2Cl2로 2회 추출하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 EtOH 20㎖ 중에 슬러리화시키고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 이 고체를 진공 중에서 건조시켜 생성물 7.95g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.7(s, 1H), 7.85(m, 6H), 7.5(d, 2H), 3.45(m, 2H), 3.15(m, 2H)
단계 B:
단계 A의 생성물 21.58g(53.75mmol)과 EtOH 와 톨루엔의 1:1 무수혼합물 500㎖ 를 혼합하고, NaBH41.43g(37.8mmol)을 가하고, 혼합물을 10 분 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 물 100㎖ 를 가한 다음, 온도를 <10℃ 로 유지시키면서 1M HCl(수성)로 pH 4-5 로 조정하였다. EtOAc 250㎖ 를 가하여 층을 분리시켰다. 유기층을 염수(3×50㎖)로 세척한 다음 N2SO4상에서 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜 잔사(24.01g)를 얻고, 이 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 30% 헥산/CH2Cl2)시켜 생성물을 수득하였다. 불순한 분획을 재크로마토그라피시켜 정제하였다. 총 18.57g 의 생성물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.5(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.5(dd, 2H), 6.2(s, 1H), 6.1(s, 1H), 3.5(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.2(m, 2H)
단계 C:
단계 B 의 생성물 18.57g(46.02mmol)과 CHCl3500㎖ 를 혼합한 다음, SOCl26.70㎖(91.2mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. THF 800㎖ 중의 피페라진 35.6g(0.413 몰)의 용액을 5 분 동안에 걸쳐 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 CH2Cl21ℓ 로 희석하였다. 물(5×200㎖)로 세척하고, 수성 세척액을 CHCl3(3×100㎖)로 추출하였다. 모든 유기용액을 합하여 염수(3×200㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이것을 크로마토그라피(실리카겔, 5%, 7.5%, 10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH 의 구배)시켜 라세미 혼합물로서 표제화합물 18.49g 을 수득하였다.
단계 D - 에난티오머의 분리
단계 C 의 라세미 표제화합물을 정제용 키랄크로마토그라피(Chiralpack AD, 5㎝×50㎝ 칼럼, 유속 100㎖/분, 20% iPrOH/헥산+0.2% 디에틸아민)에 의해 분리하여 (+)-이성체 9.14g 과 (-)-이성체 9.30g 을 수득하였다.
(+)-이성체의 물리화학적 데이타: 융점=74.5-77.5℃; 질량스펙트럼 MH+=471.9; [α]25 D=+97.4°(8.48㎎/2㎖ MeOH).
(-)-이성체의 물리화학적 데이타: 융점=82.9-84.5℃; 질량스펙트럼 MH+=471.8; [α]25 D=-97.4°(8.32㎎/2㎖ MeOH).
단계 E:
단계 D 의 (-)-이성체 생성물 3.21g(6.80mmol)과 무수 DMF 150㎖ 를 혼합하였다. 1-N-t-부톡시카보닐피페리디닐-4-아세트산 2.15g(8.8mmol), DEC 1.69g(8.8mmol), HOBT 1.19g(8.8mmol) 및 N-메틸모르폴린 0.97㎖(8.8mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공중에서 농축시켜 DMF 를 제거하고, 포화 NaHCO3(수성) 50㎖ 를 가하였다. CH2Cl2(2×250㎖)로 추출한 다음, 추출물을 염수 50㎖ 로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 이것을 크로마토그라피(실리카겔, 2% MeOH/CH2Cl2+10% NH4OH)시켜 생성물 4.75g 을 수득하였다. 융점=75.7-78.5℃; 질량스펙트럼: MH+=697; [α]25 D=-5.5°(6.6㎎/2㎖ MeOH).
단계 F:
단계 E의 생성물 4.70g(6.74mmol)과 MeOH 30㎖ 를 혼합한 다음, 10% H2SO4/디옥산 50㎖ 를 1 시간에 걸쳐 10㎖ 의 분취량씩 가하였다. 이 혼합물을 물 50㎖ 에 붓고, 50% NaOH(수성) 15㎖ 를 가하여 pH 10-11 로 조정하였다. 여과하여 생성된 고체를 제거하고, 여액을 CH2Cl2(2×250㎖)로 추출하였다. 수층을 진공중에서 농축시켜 MeOH 를 제거하고, CH2Cl2250㎖ 로 다시 추출하였다. 추출물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 생성물을 수득하였다. 융점= 128.1-131.5℃; 질량스펙트럼: MH+=597; [α]25 D=-6.02°(9.3㎎/2㎖ MeOH).
제조실시예 7
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸에스테르 15g(38.5mmol)과 진한 H2SO4150㎖ 를 -5℃ 에서 혼합한 다음, KNO33.89g(38.5mmol)을 가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 3ℓ에 붓고, 50% NaOH(수성)로 염기성화시켰다. CH2Cl2로 추출하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 아세톤으로부터 재결정화시켜 생성물 6.69g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.5(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.35(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.8(m, 2H), 3.5-3.1(m, 4H), 3.0-2.8(m, 2H), 2.6-2.2(m, 4H), 1.25(t, 3H)
단계 B:
단계 A 의 생성물 6.69g(13.1mmol)과 85% EtOH/물 100㎖ 를 혼합한 다음, CaCl20.66g(5.9mmol) 및 Fe 6.56g(117.9mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 뜨거운 반응혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터케이크를 뜨거운 EtOH 로 세정하였다. 여액을 진공중에서 농축시켜 생성물 7.72g 을 수득하였다. 질량스펙트럼: MH+=478.0
단계 C:
단계 B 의 생성물 7.70g 과 HOAc 35㎖ 를 혼합한 다음, HOAc 중의 Br2의 용액 45㎖ 를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N NaOH(수성) 300㎖ 를 가한 다음, 50% NaOH(수성) 75㎖ 를 가하고, EtOAc 로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 20%-30% EtOAc/헥산)시켜 생성물 3.47g(추가로, 부분적으로 정제된 생성물 1.28g 과 함께)을 수득하였다. 질량스펙트럼: MH+=555.9
1H NMR(CDCl3, 300MHz): 8.5(s, 1H), 7.5(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.5(s, 2H), 4.15(m, 3H), 3.8(br s, 2H), 3.4-3.1(m, 4H), 9-2.75(m, 1H), 2.7-2.5(m, 2H), 2.4-2.2(m, 2H), 1.25(m, 3H)
단계 D:
t-부틸니트라이트 0.557g(5.4mmol)과 DMF 3㎖ 를 혼합하고, 혼합물을 60-70℃ 에서 가열하였다. 단계 C 의 생성물 2.00g(3.6mmol)과 DMF 4㎖ 의 혼합물을 서서히 가한(적가) 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 40℃ 에서 추가로 t-부틸니트라이트 0.64㎖ 를 가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 60-70℃ 로 재가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물 150㎖ 에 부었다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 10%-20% EtOAc/헥산)시켜 생성물 0.74g 을 수득하였다. 질량스펙트럼: MH+=541.0
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.52(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.2(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.9-3.7(m, 2H), 3.5-3.1(m, 4H), 3.0-2.5(m, 2H), 2.4-2.2(m, 2H), 2.1-1.9(m, 2H), 1.26(t, 3H)
단계 E:
단계 D 의 생성물 0.70g(1.4mmol)과 진한 HCl(수성) 8㎖ 를 혼합하여 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 1N NaOH(수성) 30㎖ 를 가한 다음, 50% NaOH(수성) 5㎖ 를 가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 표제화합물 0.59g 을 수득하였다. 질량스펙트럼: M+=468.7, 융점=123.9-124.2℃.
단계 F:
단계 E 로부터 얻은 표제화합물 6.0g(12.8mmol)과 1-N-t-부톡시카보닐피페리디닐-4-아세트산 3.78g(16.6mmol)을 제조실시예 5, 단계 C 에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 반응시켜 생성물 8.52g 을 수득하였다. 질량스펙트럼: MH+=694.0(FAB).
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.5(d, 1H), 7.5(d, 2H), 7.2(d, 1H), 4.15-3.9(m, 3H), 3.8-3.6 (m, 1H), 3.5-3.15(m, 3H), 2.9(d, 2H), 2.8-2.5(m, 4H), 2.4-1.8(m, 6H), 1.8-1.6 (br d, 2H), 1.4(s, 9H), 1.25-1.0(m, 2H)
단계 G:
단계 F 의 생성물 8.50g 과 CH2Cl260㎖ 를 혼합한 다음 0℃ 로 냉각시키고, TFA 55㎖ 를 가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반한 다음 1N NaOH(수성) 500㎖ 를 가하고, 이어서 50% NaOH(수성) 30㎖ 를 가하였다. CH2Cl2로 추출하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시켜 생성물 7.86g 을 수득하였다. 질량스펙트럼: M+=593.9(FAB)
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.51(d, 1H), 7.52(dd, 2H), 7.20(d, 1H), 4.1-3.95 (m, 2H), 3.8-3.65(m, 2H), 3.5-3.05(m, 5H), 3.0-2.5(m, 6H), 2.45-1.6(m, 6H), 1.4-1.1(m, 2H)
제조실시예 8
[라세미체 및 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
톨루엔 중의 제조실시예 7, 단계 E 의 표제화합물 8.1g 의 용액을 제조하고, 톨루엔중의 DIBAL 의 1M 용액 17.3㎖ 를 가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하고, 추가로 1M DIBAL/톨루엔 용액 21㎖ 를 40 분의 기간에 걸쳐 서서히 가하였다(적가). 반응혼합물을 약 0℃ 로 냉각시키고, 1M HCl(수성) 700㎖ 를 가하였다. 유기상은 분리하여 버렸다. 수성상을 CH2Cl2로 세척하고 추출물을 버린 다음, 수성상을 50% NaOH(수성)를 가하여 염기성화시켰다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시켜 에난티오머의 라세미 혼합물인 표제화합물 7.30g을 수득하였다.
단계 B - 에난티오머의 분리
단계 A 의 라세미 표제화합물을 정제용 키랄크로마토그라피(Chiralpack AD, 5㎝×50㎝ 칼럼, 20% iPrOH/헥산+0.2% 디에틸아민 사용)에 의해 분리하여 표제화합물의 (+)-이성체와 (-)-이성체를 수득하였다.
(+)-이성체의 물리화학적 데이타: 융점=148.8℃; 질량스펙트럼 MH+=469; [α]25 D=+65.6°(12.93㎎/2㎖ MeOH).
(-)-이성체의 물리화학적 데이타: 융점=112℃; 질량스펙트럼 MH+=469; [α]25 D=-65.2°(3.65㎎/2㎖ MeOH).
단계 C:
제조실시예 8, 단계 B 의 표제화합물의 (+)-이성체 1.33g 과 1-N-t-부톡시카보닐피페리디닐-4-아세트산을 제조실시예 5, 단계 C 에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 반응시켜 생성물 2.78g 을 수득하였다. 질량스펙트럼: MH+=694.0(FAB); [α]25 D=+34.1°(5.45㎎/2㎖ MeOH).
단계 D:
단계 C 의 생성물 2.78g 을 제조실시예 5, 단계 D 에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 경유해서 처리하여 생성물 1.72g 을 수득하였다. 융점= 104.1℃; 질량스펙트럼: MH+=594; [α]25 D=+53.4°(11.42㎎/2㎖ MeOH).
제조실시예 9
[라세미체 및 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
출발 케톤 40.0g(0.124 몰)과 H2SO4200㎖ 를 혼합하여 0℃ 로 냉각시켰다. KNO313.78g(0.136 몰)을 1.5 시간에 걸쳐 서서히 가한 다음, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물은 제조실시예 4, 단계 A 에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 후처리하였다. 크로마토그라피(실리카겔, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/헥산, 그후에 100% EtOAc)시켜 소량의 7-니트로 생성물, 및 7-니트로 및 9-니트로 화합물의 혼합물 19g 과 함께 9-니트로 생성물 28g 을 수득하였다.
단계 B:
단계 A 의 9-니트로 생성물 28g(76.2mmol), 85% EtOH/물 400㎖, CaCl23.8g(34.3mmol) 및 Fe 38.28g(0.685 몰)을 제조실시예 4, 단계 C 에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 반응시켜 생성물 24g 을 수득하였다.
단계 C:
단계 B 의 생성물 13g(38.5mmol)과 HOAc 140㎖ 를 혼합한 다음, HOAc 10㎖ 중의 Br22.95㎖(57.8mmol)의 용액을 20 분의 기간에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 교반한 다음, 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻었다. CH2Cl2및 물을 가한 다음, 50% NaOH(수성)로 pH 8-9 로 조정하였다. 유기상을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고 Na2SO4상에 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜 생성물 11.3g 을 수득하였다.
단계 D:
진한 HCl(수성) 100㎖ 를 0℃ 로 냉각시킨 다음, NaNO25.61g(81.4mmol)을 가하고 10 분 동안 교반하였다. 단계 C 의 생성물 11.3g(27.1mmol)을 서서히(조금씩) 가하고, 이 혼합물을 0-3℃ 에서 2.25 시간 동안 교반하였다. 50% H3PO2(수성) 180㎖ 를 서서히 가하고(적가), 혼합물을 0℃ 에서 밤새 정치시켰다. 50% NaOH 150㎖ 를 30 분에 걸쳐 서서히 가하여(적가) pH 9 로 조정한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻고, 이것을 크로마토그라피(실리카겔, 2% EtOAc/CH2Cl2)시켜 생성물 8.6g 을 수득하였다.
단계 E:
단계 D 의 생성물 8.6g(21.4mmol)과 MeOH 300㎖ 를 혼합하여 0 내지 2℃ 로 냉각시켰다. NaBH41.21g(32.1mmol)을 가하고, 혼합물을 ~0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가로 NaBH40.121g(3.21mmol)을 가하고, 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 0℃ 에서 밤새 정치시켰다. 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 진공중(50℃)에서 농축시켜 생성물 8.2g 을 수득하였다.
단계 F:
단계 E 의 생성물 8.2g(20.3mmol)과 CH2Cl2160㎖ 를 혼합하여 0℃ 로 냉각시킨 다음, SOCl214.8㎖(203mmol)를 30 분에 걸쳐 서서히 가하였다(적가). 혼합물을 실온으로 가온하고 4.5 시간 동안 교반한 다음, 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻고, CH2Cl2를 가하고 1N NaOH(수성)로 세척한 다음 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻고, 여기에 무수 THF 및 피페라진 8.7g(101mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻고, 여기에 CH2Cl2를 가하고, 0.25N NaOH(수성), 물 및 이어서 염수로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 조생성물 9.46g 을 수득하였다. 크로마토그라피(실리카겔, 5% MeOH/CH2Cl2+NH3)에 의해 라세미체로서 표제화합물 3.59g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.43(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.11(d, 1H), 5.31(s, 1H), 4.86-4.65(m, 1H), 3.57-3.40(m, 1H), 2.98-2.55(m, 6H), 2.45-2.20(m, 5H)
단계 G - 에난티오머의 분리
단계 F 의 라세미 표제화합물(5.7g)을 30% iPrOH/헥산+0.2% 디에틸아민을 사용하여 제조실시예 6, 단계 D 에 기술된 바와 같이 크로마토그라피를 실시하여 표제화합물의 R-(+)-이성체 2.88g 및 S-(-)-이성체 2.77g 을 수득하였다.
R-(+)-이성체의 물리화학적 데이타: 질량스펙트럼 MH+=470.0; [α]25 D=+12.1°(10.9㎎/2㎖ MeOH).
S-(-)-이성체의 물리화학적 데이타: 질량스펙트럼 MH+=470.0; [α]25 D=-13.2°(11.51㎎/2㎖ MeOH).
단계 H:
제조실시예 5, 단계 C 및 D 와 필수적으로 동일한 방법에 따라, 단계 F 의 라세미 화합물로부터 제조실시예 9 의 라세미 표제화합물을 수득하였다. 마찬가지로, 단계 G 의 (-)- 또는 (+)-이성체를 사용하여, 각각 제조실시예 9 의 표제화합물의 (-)- 또는 (+)-이성체를 수득하였다.
제조실시예 10
[라세미체 및 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
제조실시예 4, 단계 E 로부터 수득한 표제화합물 13g(33.3mmol)과 톨루엔 300㎖ 를 20℃ 에서 혼합한 다음, 톨루엔중의 1M DIBAL 용액 32.5㎖(32.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 20℃ 로 냉각시키고, 추가로 1M DIBAL 용액 32.5㎖ 를 가하여 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고, 이것을 얼음 400g, EtOAc 500㎖ 및 10% NaOH(수성) 300㎖ 의 혼합물에 부었다. 수층을 CH2Cl2(3×200㎖)로 추출하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이것을 크로마토그라피(실리카겔, 12% MeOH/CH2Cl2+4% NH4OH)시켜 라세미체로서 표제화합물 10.4g 을 수득하였다. 질량스펙트럼: MH+=469(FAB)
부분1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.06(d, 1H), 3.95(d, 1H)
단계 B - 에난티오머의 분리
단계 A 의 라세미 표제화합물을 정제용 키랄크로마토그라피(Chiralpack AD, 5㎝×50㎝ 칼럼, 5% iPrOH/헥산+0.2% 디에틸아민 사용)에 의해 분리하여 표제화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체를 수득하였다.
(+)-이성체의 물리화학적 데이타: 질량스펙트럼 MH+=469(FAB); [α]25 D= +43.5°(c=0.402, EtOH); 부분1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.95(d, 1H)
(-)-이성체의 물리화학적 데이타: 질량스펙트럼 MH+=469(FAB); [α]25 D= -41.8°(c=0.328, EtOH); 부분1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.95(d, 1H).
단계 C:
제조실시예 9, 단계 H 의 방법에 따라, 제조실시예 10 의 표제화합물의 라세미 화합물, (+)-이성체 또는 (-)-이성체를 수득할 수 있다.
제조실시예 11
[라세미체 및 (+)- 및 (-)-이성체]
화학식의 화합물을 WO 95/10516 호의 실시예 193 에 기술된 방법을 수행함으로써 WO 95/190516 호(1995. 4. 20 공개)의 제조실시예 40 의 방법에 따라 제조하였다.
(+)- 및 (-)-이성체는 제조실시예 6 의 단계 D 와 필수적으로 동일한 방법에 따라 분리할 수 있다.
R-(+)-이성체의 물리화학적 데이타:13C NMR(CDCl3): 155.8(C), 146.4(CH), 140.5(CH), 140.2(C), 136.2(C), 135.3(C), 133.4(C), 132.0(CH), 129.9(CH), 125.6(CH), 119.3(C), 79.1(CH), 52.3(CH2), 52.3(CH), 45.6(CH2), 45.6(CH2), 30.0(CH2), 29.8(CH2); [α]25 D=+25.8°(8.46㎎/2㎖ MeOH).
S-(-)-이성체의 물리화학적 데이타:13C NMR(CDCl3): 155.9(C), 146.4(CH), 140.5(CH), 140.2(C), 136.2(C), 135.3(C), 133.3(C), 132.0(CH), 129.9(CH), 125.5(CH), 119.2(C), 79.1(CH), 52.5(CH2), 52.5(CH), 45.7(CH2), 45.7(CH2), 30.0(CH2), 29.8(CH2); [α]25 D=-27.9°(8.90㎎/2㎖ MeOH).
제조실시예 5, 단계 C 및 D 와 필수적으로 동일한 방법에 따라, 제조실시예 11 의 표제화합물의 라세미 화합물, (+)-이성체 또는 (-)-이성체를 하기 화학식의 화합물의 상응하는 라세미 화합물, (+)-이성체 또는 (-)-이성체로부터 수득할 수 있다.
제조실시예 12
WO 제95/10516호의 실시예 193으로부터 수득한 화합물 14.73g(27.3mmol)과 무수 MeOH 125㎖ 를 혼합하고, 디옥산중의 진한 H2SO410% 용액 300㎖를 가하였다(조금씩). 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 50% NaOH(수성)로 pH 13 으로 조정하였다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이것을 크로마토그라피(실리카겔, 10% (MeOH 중의 10% NH4OH)/CH2Cl2)시켜 표제화합물 8.9g 을 수득하였다. 질량스펙트럼: MH+=539
실시예 1
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-시아노-1-피페리딘카복스이미데이트
1-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[(4-피페리디닐)아세틸]-피페라진(화학식 47.0)(제조실시예 11 에 기술된 바와 같이 제조)(2.5g, 1 당량) 및 디페닐시아노카본이미데이트(1.38g, 1.2 당량)를 2-프로판올(65㎖)에 용해시키고, 용액을 질소하에 80℃ 에서 24 시간 동안 환류가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 생성물을 용출제로서 순수한 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼(60×2.5㎝)상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 2.0)(2.7921g; 87%)을 수득하였다. FABMS: m/z 661(MH+)
화학식 2.0 에 대한 δC(CDCl3)
트리사이클릭 CH2:CH:C: 30.5, 30.6147.1, 141.4, 132.5, 126.3, 130.5, 79.0120.1, 140.9, 134.3, 135.3, 136.8, 155.5
피페라진 CH2: 41.7, 51.4, 51.9, 45.6
피페라진 N-치환체 CH2:CH:C: 46.4, 32.1, 32.1, 46.4, 38.832.5, 118.5, 118.5, 130.1, 130.1, 125.7113.5, 152.5, 157.4, 169.3
실시예 2
4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-시아노-1-피페리딘카복스이미드아미드
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-시아노-1-피페리딘카복스이미데이트(2.62g)(화학식 2.0, 상기 실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조)를 2-프로판올(50㎖)에 용해시키고, 진한 수산화암모늄(4㎖)을 가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 24 시간 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 디에틸에테르(2×250㎖)와 함께 연마한 후, 에테르는 버렸다. 잔류하는 생성물을 용출제로서 4% (메탄올중의 10% 진한 수산화암모늄)-디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 칼럼(60×2.5㎝)상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 3.0)(1.967g; 85%)을 수득하였다. FABMS: m/z 584.2(MH+)
실시예 3
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트
1-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[(4-피페리디닐)아세틸]-피페라진(6g, 1 당량)(상기 제조실시예 11 로부터 수득한 화학식 47.0)을 무수 디클로로메탄(71.1㎖)에 용해시켰다. 페닐시아네이트(2.2752㎖, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민(100 적)을 가하고, 혼합물을 25℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 직접 실리카겔 칼럼(15×5㎝)상에 도입시키고, 10% 에서 20% 로 증가하는 (메탄올중의 10% 진한 수산화암모늄)-디클로로메탄으로 용출시켜 표제화합물(6.66g; 92%)을 수득하였다. FABMS: m/z 635.9(MH+)
실시예 4
1-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[4-(1-시아노-4-피페리디닐)아세틸]피페라진
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트(0.3g, 1 당량)(화학식 4.0, 상기 실시예 3 에 기술된 바와 같이 제조)를 무수 THF (11.2㎖)에 용해시켰다. 오일중의 60% 수소화나트륨 분산액(0.0753g, 4 당량)을 가하고, 혼합물을 25℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1.0N 수산화나트륨으로 세척하였다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발 건조시켰다. 생성물을 용출제로서 1.5% (메탄올중의 10% 진한 수산화암모늄)-디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 칼럼(30×2.5㎝)상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 5.0)(0.1824g; 71%)을 수득하였다. FABMS: m/z 542.2(MH+)
화학식 5.0 에 대한 δC(CDCl3)
트리사이클릭 CH2:CH:C: 30.6, 30.5147.1, 141.4, 132.5, 126.3, 130.6, 79.0120.1, 140.9, 134.3, 135.3, 136.9, 155.6
피페라진 CH2: 41.6, 51.4, 51.9, 45.6
피페라진 N-치환체 CH2:CH:C: 49.7, 49.7, 31.1, 31.1, 39.131.8118.4, 169.3
실시예 5
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-설파모일-1-피페리딘카복스이미데이트
방법 1:
방법 1에 따라 수행하는 경우에 화학식 (6.0)의 화합물이 수득된다.
1-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[(4-피페리디닐)아세틸]-피페라진(1 당량)(제조실시예 11의 화학식 47.0) 및 디페닐설파모일카본이미데이트(1.2 당량)[문헌(M. Haake and B. Schummelfeder, Synthesis, 753-758 (1991))에 기술된 바와 같이 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 가열하여 표제화합물(화학식 6.0)을 수득하였다.
방법 2:
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트(0.05g, 1 당량)(화학식 4.0, 상기 실시예 3 에 기술된 바와 같이 제조)를 무수 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.0328㎖, 3 당량)을 가하였다. 설파모일클로라이드(0.0091g, 1 당량)[문헌(R. Appel and G. Berger, Chem. Ber., 91, 1339-1341 (1958))에 기술된 바와 같이 제조]를 가하고, 혼합물을 아르곤하에 25℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가량의 설파모일클로라이드(0.0091g, 1당량)를 가하고, 총 90 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1N 수산화나트륨으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 증발 건조시켰다. 생성물을 용출제로서 2% 에서 4% 로 증가하는 (메탄올중의 10% 진한 수산화암모늄)-디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 칼럼(15×1㎝)상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 6.0)(0.0054g; 10%)을 수득하였다. FABMS: m/z 715.4(MH+); δH(CDCl3) 7.03(2H, m, ArH), 7.09-7.18(4H, m, ArH), 7.37(1H, m, ArH), 7.39(1H, m, ArH), 7.59(1H, s, ArH) 및 8.37ppm(1H, s, ArH).
실시예 6
4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-설파모일-1-피페리딘카복스이미드아미드
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-설파모일-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 6.0)(상기 실시예 5 에 기술된 바와 같이 제조)(0.089g, 0.1mmol)를 무수 THF(1㎖)에 용해시켰다. 무수 THF 내의 포화 암모니아 용액(4㎖)을 가하고, 혼합물을 밀봉반응용기내에서 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 용출제로서 디클로로메탄중의 2%-6% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 7.0)(0.0667g; 84%)을 수득하였다. ESIMS: m/z 638.0(MH+)
δC(CDCl3)
트리사이클릭 CH2:CH:C: 30.5, 30.678.9, 126.3, 130.5, 132.6, 141.4, 147.0120.1, 134.2, 135.3, 136.9, 140.9, 155.6
피페라진 CH2: 41.7, 45.7, 51.4, 51.9
피페라진 N-치환체 CH2:CH:C: 31.8, 31.8, 39.0, 44.9, 44.932.8169.8
실시예 7
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(N-메틸설파모일)-1-피페리딘카복스이미데이트
방법 1:
방법 1에 따라 수행하는 경우에 화학식 (8.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트(1 당량)(화학식 4.0, 상기 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조)를 아세토니트릴, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 무수용매에 용해시키고, 트리에틸아민(2 당량)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, N-메틸설파모일클로라이드(1.2 당량)[문헌(J.A. Kloek and K.L. Leschinsky, J. Org. Chem., 41(25), 4028-4029 (1976))에 기술된 바와 같이 제조]를 가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 후처리하여 표제화합물(화학식 8.0)을 수득하였다.
방법 2:
방법 2에 따라 수행하는 경우에 화학식 (8.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
1-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[(4-피페리디닐)아세틸]피페라진(1 당량)(화학식 47.0, 제조실시예 11 에 기술된 바와 같이 제조) 및 디페닐메틸설파모일카본이미데이트(1.2 당량)[메틸설파모일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 문헌(A. Buschauer, Arch. Pharm., 377-378 (1987))에 기술된 방법과 동일한 방법에 의해 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 가열하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 8
4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(N-메틸설파모일)-1-피페리딘카복스이미드아미드
이 방법에 따라 수행하는 경우에 화학식 (9.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(N-메틸설파모일)-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 8.0, 상기 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조)를 2-프로판올에 용해시키고, 진한 수산화암모늄을 가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 24 시간 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 디에틸에테르(2×250㎖)와 함께 연마하고, 에테르를 버렸다. 잔류하는 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 9.0)을 수득하였다.
또다른 방법으로, 상기 반응에서 수산화암모늄 대신에 메탄올 또는 THF 와 같은 적합한 불활성 용매중의 무수 암모니아가 사용될 수도 있다.
실시예 9
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(N,N-디메틸설파모일)-1-피페리딘카복스이미데이트
방법 1:
방법 1에 따라 수행하는 경우에 화학식 (10.0) 의 화합물을 수득할 수 있다.
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트(1 당량)(화학식 4.0, 상기 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조)를 아세토니트릴, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 무수용매에 용해시키고, 트리에틸아민(2 당량)을 가하였다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고, N,N-디메틸설파모일클로라이드(1.2 당량)를 가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 후처리하여 표제화합물을 수득하였다.
방법 2:
방법 2에 따라 수행하는 경우에 화학식 (10.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
1-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[(4-피페리디닐)아세틸]피페라진(1 당량)(화학식 47.0, 제조실시예 11에 기술된 바와 같이 제조) 및 디페닐디메틸설파모일카본이미데이트(1.2 당량)[디메틸설파모일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 문헌(A. Buschauer, Arch. Pharm., 377-378 (1987))에 기술된 것과 동일한 방법에 의해 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 가열하여 표제화합물(화학식 10.0)을 수득하였다.
실시예 10
4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(N,N-디메틸설파모일)-1-피페리딘카복스이미드아미드
이 방법에 따라 수행하는 경우에 화학식 (11.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(N,N-디메틸설파모일)-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 10.0, 상기 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조)를 2-프로판올에 용해시키고, 진한 수산화암모늄을 가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 24 시간 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 디에틸에테르(2×250㎖)와 함께 연마한 후, 에테르는 버렸다. 잔류하는 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 11.0)을 수득하였다.
또다른 방법으로, 상기 반응에서 수산화암모늄 대신에 메탄올 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매중의 무수 암모니아가 사용될 수도 있다.
실시예 11
4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-하이드록시-1-피페리딘카복스이미데이트
방법 1:
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 4.0)(상기 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조)(0.15g, 0.26mmol)를 메탄올(0.75㎖)에 용해시켰다. 하이드록실아민의 수용액[하이드록실아민 염산염(0.0164g, 0.26mmol)을 50%(w/v) 수산화나트륨(0.0188g, 0.26mmol) 및 물(0.258㎖)에 용해시킴으로써 제조]을 가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로 메탄올(1.2㎖)을 가하고, 혼합물을 25℃에서 총 26시간 동안 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 용출제로서 디클로로메탄중의 2%-4%-5%-10%-25%-35% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 이하의 방법 2에서 제조되는 것과 동일한 표제화합물(화학식 12.0)(0.0323g, 24%)을 수득하였다.
방법 2:
1-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[4-(1-시아노-4-피페리디닐)아세틸]피페라진(화학식 5.0)(상기 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조)(0.4g, 0.737mmol)을 메탄올(2㎖)에 용해시켰다. 하이드록실아민의 수용액[하이드록실아민 염산염(0.0512g, 0.737mmol)을 50%(w/v) 수산화나트륨(0.0592g, 0.737mmol) 및 물(0.8㎖)에 용해시킴으로써 제조]을 가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로 메탄올(3.2㎖)을 가하고, 혼합물을 25℃에서 총 18시간 동안 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 12.0)(0.2965g, 70%)을 수득하였다. FABMS: m/z 575.0(MH+).
실시예 12
4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-메톡시-1-피페리딘카복스이미데이트
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 4.0)(상기 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조)(0.1g, 0.157mmol) 및 메톡실아민 염산염(0.0154g, 0.157mmol)을 무수 피리딘(1㎖)에 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 용출제로서 디클로로메탄중의 2%-4%-10% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 13.0)(0.0741g, 80%)을 수득하였다. FABMS: m/z 589.1(MH+).
실시예 13
페닐 N-[[(아미노카보닐)아미노]카보닐]-4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 4.0)(상기 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조)(0.35g, 0.549mmol)를 무수 디클로로메탄(7㎖)에 용해시키고, 트리메틸실릴이소시아네이트(1.484㎖, 10.98mmol)를 가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄중의 2%-3% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 16.1) (0.1302g, 33%)을 수득하였다. FABMS: m/z 721.9(MH+).
실시예 14
N-[[(아미노카보닐)아미노]카보닐]-4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미드아미드
페닐 N-[[(아미노카보닐)아미노]카보닐]-4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 16.1)(0.2943g, 0.462mmol)를 무수 THF 중의 포화 암모니아 용액(80㎖)에 용해시키고, 혼합물을 밀봉용기 중에서 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 용출제로서 3%(메탄올중의 10% 진한 수산화암모늄)-디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 17.1)(0.2663g, 40%)을 수득하였다. ESIMS: m/z 645.2(MH+).
δC(CDCl3)
트리사이클릭 CH2:CH:C: 30.5, 30.679.0, 126.3, 130.6, 132.5, 141.3, 147.1120.1, 134.3, 135.3, 136.8, 140.9, 155.5
피페라진 CH2: 41.7, 45.7, 51.4, 51.9
피페라진 N-치환체 CH2:CH:C: 31.9, 31.9, 39.1, 44.3, 44.332.9156.1, 159.4, 162.6, 169.6
실시예 15
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-카복스아미도-1-피페리딘카복스이미데이트
이 방법 1에 따라서 수행하는 경우에 화학식 (16.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
1-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[(4-피페리디닐)아세틸]피페라진(1 당량)(화학식 47.0, 제조실시예 11에 기술된 바와 같이 제조) 및 디페닐카복스아미도카본이미데이트(1.2 당량)[설파미드 대신에 우레아를 사용하여 문헌(M. Haake and B. Schummelfeder, Synthesis, 753-758 (1991))에 기술된 바와 같이 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 용액을 질소하에 80℃ 에서 24 시간 동안 환류가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 16.0)을 수득하였다.
실시예 16
4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-카복스아미도-1-피페리딘카복스이미드아미드
이 방법 1에 따라서 수행하는 경우에 화학식 (17.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-카복스아미도-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 16.0, 상기 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조)를 2-프로판올에 용해시키고, 진한 수산화암모늄을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 디에틸에테르(2×250㎖)와 함께 연마한 후, 에테르는 버렸다. 잔류하는 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 17.0)을 수득하였다.
또다른 방법으로, 상기 반응에서 수산화암모늄 대신에 메탄올 또는 THF 와 같은 적합한 불활성 용매중의 무수 암모니아를 사용할 수도 있다.
실시예 17
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(N'-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복스이미데이트
이 방법에 따라서 수행하는 경우에 화학식 (18.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스이미데이트(1 당량)(화학식 4.0, 상기 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조)를 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 메틸이소시아네이트(2당량)를 가하고, 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨과 함께 진탕하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 후자의 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발 건조시켜, 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨 후에 표제화합물(화학식 18.0)을 수득하였다.
실시예 18
4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(N'-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복스이미드아미드
이 방법에 따라서 수행하는 경우에 화학식 (19.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(N'-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 18.0, 상기 실시예 17에 기술된 바와 같이 제조) 를 2-프로판올에 용해시키고, 진한 수산화암모늄을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 디에틸에테르(2×250㎖)와 함께 연마한 후, 에테르는 버렸다. 잔류하는 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 19.0)을 수득하였다.
또다른 방법으로, 상기 반응에서 수산화암모늄 대신에 메탄올 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매중의 무수 암모니아를 사용할 수도 있다.
실시예 19
N-[4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리디닐]-N'-메틸-2-니트로-1-에텐아민
이 방법에 따라서 수행하는 경우에 화학식 (20.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
염화구리(I)(1당량)를 무수 아세토니트릴에 용해시켰다. 이 용액에 무수 아세토니트릴 중의 1-(3-브로모-8-클로로-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[(4-피페리디닐)아세틸]피페라진(1당량)(화학식 47.0, 제조실시예 11에 기술된 바와 같이 제조), 1-메틸티오-1-메틸-아미노-2-니트로에텐(1당량)(캐나다 특허 제1178289호(1984)에 기술된 바와 같이 제조) 및 트리에틸아민의 용액을 10분 동안에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 고체를 여과하고, 용적을 감소시킨 후, 디클로로메탄을 가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 디클로로메탄층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 정제하여 표제화합물(화학식 20.0)을 수득하였다.
실시예 20
N-[4-[2-[4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리디닐]-N'-메틸-2-니트로-1-에텐아민
이하의 방법에 따라서 수행하는 경우에 화학식 (21.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 A:
N-[4-[2-[4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리디닐]-N'-메틸-메틸티오-카복스이미데이트
4-[2-[4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-메틸-1-피페리딘카보티오아미드(1당량)(화학식 A-38)를 메탄올에 용해시키고, 메틸요오다이드(1.2당량)를 15분에 걸쳐 가하였다. 그후 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음 50% 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 고체 염화나트륨으로 포화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켜 표제화합물(화학식 B-38)을 수득하였다.
화학식 (A-38)의 화합물은 상기 제조실시예 12의 화합물을 CH3NCS와 반응시킴으로써 제조하였다. 반응은 무수 CH2Cl2중에서, 반응이 완결될 때까지 아르곤하에 25℃에서 교반하면서 수행하였다. 반응혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성)에 이어서 물로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 잔사를 얻고, 이것을 크로마토그라피(실리카겔, 5% (MeOH 중의 10% NH4OH)/CH2Cl2)시켜 화학식 (A-38)의 화합물을 수득하였다.
단계 B:
N-[4-[2-[4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-1-피페리디닐]-N'-메틸-2-니트로-1-에텐아민
상기 단계 A로부터 수득한 조생성물(화학식 B-38)을 과량의 니트로메탄과 함께 16시간 동안 환류시킨 다음, 증발 건조시켜 표제화합물(화학식 21.0)을 수득하였다.
실시예 21
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(메틸설포닐)-1-피페리딘카복스이미데이트
이 방법에 따라서 수행하는 경우에 화학식 (22.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
1-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[(4-피페리디닐)아세틸]피페라진(1당량)(화학식 47.0, 제조실시예 11에 기술된 바와 같이 제조) 및 디페닐메틸설포닐카본이미데이트(1.2 당량)[문헌(A. Buschauer, Arch. Pharm., 377-378 (1987))에 기술된 바와 같이 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 가열하여 표제화합물(화학식 22.0)을 수득하였다.
실시예 22
4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(메틸설포닐)-1-피페리딘카복스이미드아미드
이 방법에 따라서 수행하는 경우에 화학식 (23.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-(메틸설포닐)-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 22.0, 상기 실시예 21에 기술된 바와 같이 제조)를 2-프로판올에 용해시키고, 진한 수산화암모늄을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 디에틸에테르(2×250㎖)와 함께 연마한 후, 에테르는 버렸다. 잔류하는 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 23.0)을 수득하였다.
또다른 방법으로, 상기 반응에서 수산화암모늄 대신에 메탄올 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매중의 무수 암모니아를 사용할 수도 있다.
실시예 23
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-벤조일-1-피페리딘카복스이미데이트
이 방법에 따라서 수행하는 경우에 화학식 (24.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
1-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[(4-피페리디닐)아세틸]피페라진(1당량)(화학식 47.0, 제조실시예 11에 기술된 바와 같이 제조) 및 디페닐메틸벤조일카본이미데이트(1.2당량)[(문헌: A. Buschauer, Arch. Pharm., 377-378 (1987))에 기술된 바와 같이 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 가열하여 표제화합물(화학식 24.0)을 수득하였다.
실시예 24
4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-벤조일-1-피페리딘카복스이미드아미드
이 방법에 따라서 수행하는 경우에 화학식 (25.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
페닐 4-[2-[4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-N-벤조일-1-피페리딘카복스이미데이트(화학식 24.0, 상기 실시예 23에 기술된 바와 같이 제조)를 2-프로판올에 용해시키고, 진한 수산화암모늄을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 디에틸에테르(2×250㎖)와 함께 연마한 후, 에테르는 버렸다. 잔류하는 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피시켜 표제화합물(화학식 25.0)을 수득하였다.
또다른 방법으로, 상기 반응에서 수산화암모늄 대신에 메탄올 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매중의 무수 암모니아를 사용할 수도 있다.
실시예 25
디클로로메탄(1.5㎖) 중의 화학식의 화합물(화학식 B-10, (+)-이성체, 상기 제조실시예 10의 단계 D로부터 제조)(0.15g)의 용액을 디이소프로필에틸아민(2적)의 존재하에 실온에서 1시간 동안 페닐시아네이트[참조 문헌: Zweifel, Synthesis 150 (1980)](0.048㎖)와 반응시켰다. 그후, 반응혼합물을 실리카겔(30㎖)상에서 섬광크로마토그라피시키고 10% 메탄올-메틸렌클로라이드로 용출시킨 후, 증발시켜 무색 분말로서 화학식 (27.0) 의 화합물(0.15g)을 수득하였다. MS(FAB): m/e 713(MH+).
실시예 26
질소하의 디클로로메탄(2.0㎖)중의 화학식 (27.0)의 화합물(실시예 25) (0.06g)의 용액을 60% 수소화나트륨(0.016g)과 함께 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그후, 반응혼합물을 빙수로 처리하고, 디클로로메탄(5×5㎖)으로 추출한 다음 추출물을 합하여 건조시키고 증발시켰다. 조 반응생성물을 실리카겔(20㎖)상에서 크로마토그라피시켰다. 5% 메탄올-메틸렌클로라이드로 용출시키고, 이어서 증발시켜 무색 분말로서 화학식 (29.0) 의 화합물(0.042g)을 수득하였다. MS(FAB): m/e 619(MH+).
실시예 27
상기 실시예 25의 방법에 따라서, 화학식의 아민(화학식 B-13, 라세미체, 제조실시예 10 참조)(0.09g)을 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 페닐시아네이트(0.04㎖)와 반응시켜 백색 분말로서 화학식 (26.0)의 화합물(0.078g)을 수득하였다. MS(FAB): m/e 713(MH+).
실시예 28
테트라하이드로푸란(2.0㎖) 및 수산화암모늄(2.0㎖) 중의 화학식 (26.0)의 화합물(실시예 27)(0.24g) 및 염화암모늄(0.24g)의 용액을 가압튜브중에서 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그후, 반응혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, 물로 희석하고 메틸렌클로라이드(3×10㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 증발시키고, 조생성물을 실리카겔(20㎖)상에서 크로마토그라피시켰다. 10% 메탄올-3% 암모니아-메틸렌클로라이드로 용출시키고, 증발시킨 후에 백색 고체로서 표제화합물(화학식 30.00)(0.115g)을 수득하였다. MS(FAB): m/e 636(MH+).
실시예 29
테트라하이드로푸란(3.0㎖) 중의 화학식 (26.0)의 화합물(실시예 27)(0.25g)의 용액을 디옥산 중의 4M 염산(0.09㎖)을 함유하는 물(0.5㎖) 중의 3-아미노메틸피리딘(0.14㎖)의 용액으로 처리하였다. 반응혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 빙수로 희석하였다. 혼합물의 pH를 수성 수산화나트륨으로 10으로 조정하고, 이어서 메틸렌클로라이드(2×15㎖)로 추출하였다. 그후 조생성물을 실리카겔(10㎖)상에서 크로마토그라피시키고, 10% 메탄올-3% 암모니아-메틸렌클로라이드로 용출시켜 무색 분말로서 표제화합물(화학식 31.0)(0.28g)을 수득하였다. MS(FAB): m/e 727(MH+).
실시예 30
상기 실시예 26에 기술된 화학식 (29.0)의 화합물을 제조하는 방법에 따라, 아민(화학식 26.0, 실시예 27)(0.2g)을 60% 수소화나트륨(0.022g)과 반응시켜 백색 분말로서 표제화합물(화학식 28.0)(0.087g)을 수득하였다. MS(FAB): m/e 619(MH+).
실시예 31
화학식의 화합물((+)-이성체, 상기 실시예 25 참조)(100㎎, 1당량), HOBT(25㎎, 1.1당량), DEC(35㎎, 1.1당량), DMF(5㎖) 및 카복실산(23㎎, 1.1당량)을 플라스크에 가하고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 에 의해 반응이 완결된 것으로 나타나면, 물을 가하고 생성된 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전을 물로 세척하였다. 생성된 고체를 CH2Cl2내에서 희석시키고, 1M NaOH(수성)로 세척하여 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 화학식 (35.0)의 화합물이 백색 고체로서 수득되었다(52㎎).
실시예 32
카복실산으로서(21㎎, 1.1당량)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 31의 방법에 따라 백색 고체로서 화학식 (36.0)의 화합물(86㎎)을 수득하였다.
실시예 33
카복실산으로서(23㎎, 1.1 당량)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 31 의 방법에 따라 백색 고체로서 화학식 (37.0)의 화합물(84.4㎎)을 수득하였다.
실시예 34
카복실산으로서(30㎎, 1.1 당량)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 31의 방법에 따라 회백색 고체로서 화학식 (38.0)의 화합물(0.105g)을 수득하였다.
실시예 35
제조실시예 8, 단계 D의 (+)-생성물(0.139g, 0.233mmol)을 DMF 1.3㎖에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음, DEC 55.2㎎(0.288mmol), HOBT 41.5㎎(0.307mmol) 및42.2㎎(0.324mmol) 및 N-메틸모르폴린 80㎕(0.73mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O 10㎖에 가하고, 생성된 침전을 여과하여 물로 세척하였다. 10㎜Hg하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 생성물 123㎎ 을 수득하였다(융점=170.3-177.2℃, 분당 2-3℃ 가열).
실시예 36-53
실시예 35에서 사용된 산 대신에 하기 표 1에 제시된 산을 사용하여 실시예 35의 방법에 따라 하기 화학식 (1.7)의 화합물을 수득하였다:
상기식에서, W는 하기 표 1에 정의하였다. 형성된 화합물의 화학식 번호는 W 치환체 아래에 괄호안에 표시하였다.
실시예 54
실시예 32의 생성물 1.0 당량을 무수 DMF에 용해시키고, NaH(광유중의 60%) 2.0당량을 가하였다. 0.5시간 동안 교반하고, 에틸요오다이드 1.5당량을 가하여 18시간 동안 교반한 다음, 1N HCl로 pH 7.0으로 조정하였다. 진공중에서 농축시키고 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 암모니아로 포화된 메탄올-디클로로메탄(5-95)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 융점=112.6℃.
실시예 55
(Ph는 페닐이다)
에틸요오다이드 대신에 벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 54(화합물 40.0-B)의 방법에 따라서 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 융점=108℃.
실시예 56
에틸요오다이드 대신에 브로모아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 54의 방법에 따라서 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 융점=138.3℃.
실시예 57
에틸요오다이드 대신에 메탄설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 54의 방법에 따라서 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 융점=136.3℃.
실시예 58
에틸요오다이드 대신에 t-부틸브로모아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 54의 방법에 따라서 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 융점=120-127℃.
실시예 59
실시예 58의 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시키고, 잔사를 메탄올-디클로로메탄(10-90)을 사용하여 정제용 실리카겔 TLC에 의해 크로마토그라피시켜 분홍색 고체로서 생성물을 수득하였다. 융점=198℃.
실시예 60
제조실시예 8, 단계 D의 (+)-생성물 1.0당량을 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-베타-D-글루코피라노실이소티오시아네이트 1.0당량을 함유하는 디클로로메탄에 용해시켰다. 6일 동안 교반한 다음, 1N HCl로 세척하고, 이어서 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 암모니아로 포화된 메탄올-디클로로메탄(2-98)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 융점=156.7-157.9℃.
실시예 61
제조실시예 8, 단계 D의 (+)-생성물 1.0당량을 무수 탄산나트륨 2.5당량 및 4-클로로피리딘 염산염 2.2당량을 함유하는 DMF에 용해시키고, 5일 동안 100℃에서 가열하였다. 25℃로 냉각시키고, 물을 가하여 침전을 여과하였다. 이 침전을 디클로로메탄에 용해시키고, 1N HCl로 세척한 다음 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 융점=128.6℃.
실시예 62
실시예 46의 생성물 471.4㎎(0.617mmol)을 6M HCl 2㎖에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 물 20㎖에 가하고, 생성된 침전을 여과하여 0.1M HCl로 세척하였다. 섬광크로마토그라피(C-18 역상실리카, 50% MeOH/H2O에서 90% MeOH/H2O의 구배)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 MeOH에 용해시키고, 물에 가하여 여과 및 건조시킨 후에 백색 고체로서 표제화합물을 수득하였다(334.7㎎, 융점=147.1-154.3℃, 가열 2-3℃/분).
실시예 63
실시예 62의 생성물(63.8㎎, 0.0884mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고, 트리클로로아세틸이소시아네이트(12㎕)를 가하였다. 24시간 후에, 트리클로로아세틸이소시아네이트(12㎕)를 가하였다. 24시간 후에, 반응혼합물을 정제용 TLC(5% EtOH/CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 분리된 물질을 CH2Cl2에 용해시키고, 헥산에 가한 다음 생성된 현탁액을 증발시켜 백색 고체로서 표제화합물을 수득하였다(51.6㎎, 융점=165.4-178.5℃, 가열 2-3℃/분).
실시예 64
실시예 62의 생성물(151.4㎎, 0.2097mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고, 트리클로로아세틸이소시아네이트(40㎕)를 가하였다. 15분 후에, 트리클로로아세틸이소시아네이트(6㎕)를 가하였다. 추가로 15분 후에, MeOH를 가하고 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔사를 MeOH/THF에 현탁시키고, K2CO3(무수, 15.9㎎, 0.115mmol)를 가하였다. 3시간 후에, 반응혼합물을 섬광크로마토그라피(5% EtOH/CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 MeOH에 용해시키고, 물에 가하여 여과 및 건조시킨 후에 백색 고체로서 표제화합물을 수득하였다(융점=165.4-178.5℃, 가열 2-3℃/분).
시 험
1995년 4월 20일에 공개된 WO 제95/10516호에 기술된 시험방법에 따라 FPT IC50(파르네실 단백질 전이효소의 억제, 시험관내 효소시험), GGPT IC50(게라닐게라닐 단백질 전이효소의 억제, 시험관내 효소시험) 및 COS 세포 IC50(세포-기본 시험)을 측정하였다. 세포 매트시험(Cell Mat Assay) 및 항종양활성(생체내 항종양시험)은 WO 제95/10516호에 기술된 시험방법에 의해 측정할 수 있었다. WO 제95/10516호의 기술내용은 본원에서 참고로 인용하였다.
추가의 시험을 T24-BAG 세포 대신에 다른 지표 종양세포주를 사용하여 상술한 바와 필수적으로 동일한 방법에 의해 수행할 수 있다. 시험은 활성화된 K-ras 유전자를 발현하는 DLD-1-BAG 사람 결장암세포 또는 활성화된 K-ras 유전자를 발현하는 SW620-BAG 사람 결장암세포를 사용하여 수행할 수 있다. 당해 기술 분야에서 공지되어 있는 그밖의 다른 종양세포주를 사용하여 다른 형태의 암세포에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 입증할 수 있었다.
소프트아가 시험(Soft Agar Assay):
앵커리지(anchorage)-비의존성 성장은 종양형성성 세포주의 특징이다. 사람의 종양세포를 0.3% 아가로즈 및 지정된 농도의 파르네실 전이효소 억제제를 함유하는 성장배지에 현탁시켰다. 용액을 상부층으로서 동일한 농도의 파르네실 전이효소 억제제를 함유하는 0.6% 아가로즈에 의해 고화된 성장배지상에 적층시켰다. 상부층이 고화된 후에, 플레이트를 5% CO2하에 37℃에서 10-16일 동안 배양하여 콜로니 생성을 유도하였다. 배양후에, 콜로니는 아가(agar)를 MTT(3-[4,5-디메틸-티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드, 티아졸릴 블루)(PBS 중에 1㎎/㎖)의 용액으로 적층시킴으로써 염색시켰다. 콜로니를 계수하여 IC50값을 측정할 수 있었다.
화합물 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0, 12.0, 13.0, 16.1, 17.1, 27.0, 29.0, 26.0, 28.0, 30.0, 31.0, 4.0-B, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B, 43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 61.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B, 78.0-B, 80.0-B, 83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B, 98.0-B 및 100.0-B는 0.8 내지 >300nM(nmol) 범위의 FPT IC50(H-ras)을 가졌다.
화합물 27.0, 28.0, 31.0, 4.0-B, 5.0-B 및 98.0-B는 16 내지 782nM 범위의 FPT IC50(K-ras)을 가졌다.
화합물 27.0, 28.0, 29.0, 30.0 및 31.0은 12 내지 >1000nM 범위의 Cos 세포 IC50을 가졌다.
화학식 (31.0)의 화합물(실시예 29)은 >7.5μM의 GGPT IC50을 가졌으며, 화학식 (28.0)의 화합물(실시예 30)은 >9.6μM의 GGPT IC50을 가졌다.
화합물 27.0, 4.0-B, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B, 43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B, 78.0-B, 83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B, 98.0-B 및 100.0-B는 7 내지 >1000nM 범위의 Cos 세포 IC50을 가졌다.
화합물 27.0, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B, 43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B, 78.0-B, 80.0-B, 83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B, 98.0-B 및 100.0-B는 90 내지 >500nM 범위의 소프트아가 IC50을 가졌다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하고자 하는 경우에 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체형태의 제제에는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제(cachets) 및 좌제가 포함된다. 산제 및 정제는 활성성분 약 5 내지 약 70%를 함유할 수 있다. 적합한 고체담체는 당해 기술 분야에서 공지되어 있으며, 예를들면 탄산마그네슘, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 당, 락토즈 등이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구투여에 적합한 고체 투여형으로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는 우선 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아지와 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 여기에 활성성분을 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 그후, 용융된 균일혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
액체형태의 제제에는 용액, 현탁제 및 유제가 포함된다. 그의 예로는 비경구적 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액이 언급될 수 있다.
액체형태 제제에는 또한 비내투여용 용액이 포함될 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제에는 불활성 압축가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있는, 용액 또는 분말 형태의 고체가 포함될 수 있다.
사용하기 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형태 제제로 전환시킬 수 있는 고체형태 제제도 또한 포함된다. 이러한 액체형태에는 용액, 현탁제 및 유제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 송달될 수도 있다. 경피용 조성물은 크림, 로숀, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적으로 당해 기술 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 형태의 경피용 패치내에 포함시킬 수 있다.
바람직하게는 화합물은 경구로 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위투여형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성성분, 예를 들어, 원하는 목적을 성취하는데 유효한 양을 함유하는 단위용량으로 세분된다.
제제의 단위용량내의 활성화합물의 양은 특정한 적용증에 따라 약 0.1㎎ 내지 1000㎎, 더욱 바람직하게는 약 1㎎ 내지 300㎎으로 변화되거나 조정될 수 있다.
사용되는 실제적인 용량은 환자의 요구 및 치료하여야하는 질병의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 각각의 상황에 대해 적합한 용량의 결정은 본 분야의 숙련인에 의해 이루어진다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적용량 미만의 적은 양으로 시작한다. 그후에, 용량을 환경하에서 최적효과가 얻어질 때 까지 조금씩 증량시켜 증가시킨다. 편의상, 총 1일 용량을 필요에 따라 하루에 조금씩 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기, 및 치료할 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당의사의 판단에 따라 조절된다. 대표적으로 추천된 투여방식은 1일 10㎎ 내지 2000㎎, 바람직하게는 1 일 10㎎ 내지 1000㎎을 2 내지 4회의 분할용량으로 경구투여하여 종양성장을 억제하는 것이다. 화합물은 이 용량범위로 투여할 때 비독성이다.
이하에는 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여형의 예를 제시하였다. 약제학적 조성물의 관점에서의 본 발명의 범위는 제시된 실시예로 제한되는 것은 아니다.
약제학적 투여형 실시예
실시예 A - 정제
No. 성 분 ㎎/정제 ㎎/정제
1 활성화합물 100 500
2 락토즈(USP) 122 113
3 옥수수전분(식용, 정제수중의 10% 페이스트로서) 30 40
4 옥수수전분(식용) 45 40
5 마그네슘스테아레이트 3 7
총 량 300 700
제조방법
성분번호 1 및 2를 적합한 혼합기내에서 10-15 분 동안 혼합시켰다. 혼합물을 성분번호 3을 사용하여 과립화시켰다. 필요에 따라, 습한 과립을 거친 스크린(예를 들어, 1/4", 0.63㎝)을 통해 분쇄하였다. 습한 과립을 건조시켰다. 건조된 과립을 필요에 따라 체로 쳐서 성분번호 4와 혼합하여 10-15분 동안 혼합시켰다. 성분번호 5를 가하고 1-3분 동안 혼합시켰다. 혼합물을 적합한 정제제조기상에서 적절한 크기 및 중량으로 타정하였다.
실시예 B - 캅셀제
No. 성 분 ㎎/캅셀 ㎎/캅셀
1 활성화합물 100 500
2 락토즈(USP) 106 123
3 옥수수전분(식용) 40 70
4 마그네슘스테아레이트(NF) 7 7
총 량 253 700
제조방법
성분번호 1, 2 및 3을 적합한 혼합기내에서 10-15분 동안 혼합시켰다. 성분번호 4를 가하고 1-3분 동안 혼합시켰다. 혼합물을 적합한 캅셀충진기상에서 적합한 2-피스 경질 젤라틴캅셀에 충진시켰다.
본 발명은 상술한 특정의 구체예와 관련하여 기술하였지만, 그에 대한 많은 대체, 변형 및 변화가 이루어질 수 있음은 당해 기술 분야의 통상의 숙련인에게 명백한 것이다. 이러한 대체, 변형 및 변화도 본 발명의 의의 및 범위내에 포함되는 것이다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (1.0)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    화학식 1.0
    상기식에서,
    a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 NR9를 나타내며, 여기서 R9는 O-, -CH3또는 -(CH2)nCO2H(여기서, n은 1 내지 3이다)이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR1또는 CR2를 나타내거나;
    a, b, c 및 d는 각각 CR1및 CR2중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1및 각각의 R2는 H, 할로, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11(여기서, t는 0, 1 또는 2이다), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11,, -SR11C(O)OR11, -SR11N(R75)2(여기서, 각각의 R75는 H 및 -C(O)OR11중에서 독립적으로 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일-티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오, 알키닐, 알케닐 또는 알킬(여기서, 이들 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR10또는 -CO2R10으로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되며;
    R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H 또는 R1및 R2의 치환체중의 어느 하나를 나타내거나, R3및 R4가 함께 벤젠 환(환 III)에 대한 포화되거나 불포화된 C5-C7융합환을 나타내고;
    R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 H, -CF3, -COR10, 알킬 또는 아릴을 나타내며, 여기서 알킬 또는 아릴은 -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10으로 임의로 치환되거나, R5는 R6과 결합하여 =O 또는 =S를 나타내고/거나, R7은 R8과 결합하여 =O 또는 =S를 나타내며;
    R10은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고;
    R11은 알킬 또는 아릴을 나타내며;
    X는 N, CH 또는 C를 나타내고, 여기서 C는 탄소원자 11에 대한 임의의 이중결합(점선으로 표시함)을 함유할 수 있으며;
    탄소원자 5와 6 사이의 점선은 임의의 이중결합을 나타내어서, 이중결합이 존재하는 경우에는 A와 B가 독립적으로 -R10, 할로, -OR11, -OCO2R11또는 -OC(O)R10을 나타내며, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우에는 A 및 B 가 각각 독립적으로 H2, -(OR11)2, H 및 할로, 디할로, 알킬 및 H, (알킬)2, -H 및 -OC(O)R10, H 및 -OR10, =O, 아릴 및 H, =NOR10또는 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 2, 3 또는 4이다)를 나타내고;
    W는 (1) 시아노;
    (2) -C(O)R12[여기서, R12는 (a) 헤테로아릴 그룹;
    (b) H;
    (c) 알킬; 및
    (d) 다음 화학식의 치환체:
    (상기식에서, R28은 -OC(O)R29, -OH, -OC(O)NHC(O)CCl3또는 -OC(O)NH2중에서 선택되며, 여기서 R29는 알킬이다) 중에서 선택된다];
    (3) 화학식(여기서, R13은 (a) H, (b) CN, (c) -SO2-알킬, (d) -C(O)-아릴, (e) -SO2NR10R15, (f) -C(O)NR10R15, (g) -OR10및 (h) -C(O)NR10C(O)NR10R15로 구성된 그룹 중에서 선택되고, R14는 아릴이며; R10및 R15는 H, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)의 이미데이트;
    (4) 화학식(여기서, R13은 (a) H, (b) CN, (c) -SO2-알킬, (d) -C(O)-아릴, (e) -SO2NR10R15, (f) -C(O)NR10R15, (g) -OR10및 (h) -C(O)NR10C(O)NR10R15로 구성된 그룹 중에서 선택되고, R16은 알킬, 아르알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되며; R10및 R15는 상기 정의된 바와 같고; R10및 R16은 상기 정의된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)의 이미드아미도;
    (5) 화학식(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다)의 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체; 및
    (6) 화학식, 예를 들어,의 치환체로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 H이며; R1이 Br 및 Cl로 구성된 그룹 중에서 선택되고; R3이 Br 및 Cl로 구성된 그룹 중에서 선택되며; R4가 H, Br 및 Cl로 구성된 그룹 중에서 선택되고; R5, R6, R7및 R8이 H 이고; A 및 B가 각각 H2이며; C5 와 C6 사이의 임의의 결합이 존재하지 않는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 (1) -CN;
    (2) -C(O)R12(여기서, R12는 H, 알킬,
    로 구성된 그룹 중에서 선택된다);
    (3) R13이 (a) -CN, (b) H, (c) -SO2NR10R15(여기서, R10및 R15는 H 및 알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다), (d) -C(O)NR10R15(여기서, R10및 R15는 H 및 알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다), (e) -SO2-알킬; 및 (f) -C(O)-아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되는 이미데이트;
    (4) R13이 (a) CN, (b) H, (c) -OR14, (d) -NR10R15(여기서, R10및 R15는 H 및 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다), (e) -SO2NR10R15(여기서, R10및 R15는 H 및 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다), (f) -C(O)NR10R15(여기서, R10및 R15는 H 및 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다), (g) -SO2-알킬 및 (h) -C(O)-아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되는 이미드아미도; 및
    (5) R10이 알킬인 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 이미데이트 그룹에 대한 R14가 페닐이며; 이미드아미도 그룹에 대한 R10및 R16이 H 및 헤테로아르알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H 인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 Cl 또는 Br로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 Br이고 R3이 Cl인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음 화학식 (1.4) 또는 (1.5)의 화합물 중에서 선택되는 화합물.
    화학식 1.4
    화학식 1.5
    상기식에서,
    R1, R3및 R4는 각각 독립적으로 할로로부터 선택되며;
    A, B, X 및 W는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 Br이며; R3이 Cl이고; R4가 Br인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 (1) -C(O)R12(여기서, R12는 H, -CH3,
    로 구성된 그룹 중에서 선택된다);
    (2) R13이 (a) CN, (b) -C(O)NH2, (c) H, (d) -SO2NH2, (e) -SO2NHCH3, (f) -SO2N(CH3)2, (g) -C(O)NHCH3, (h) -SO2CH3및 (i) -C(O)C6H5로 구성된 그룹 중에서 선택되는 이미데이트;
    (3) R13이 (a) CN, (b) H, (c) -OCH3, (d) -OH, (e) -NH2, (f) -N(CH3)2, (g) -SO2NH2, (h) -SO2NHCH3, (i) -SO2N(CH3)2, (j) -C(O)NH2, (k) -C(O)NHCH3, (l) -SO2CH3및 (m) -C(O)C6H5로 구성된 그룹 중에서 선택되는 이미드아미도; 및
    (4) R10이 -CH3인 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 이미데이트 그룹에 대한 R14가 페닐이며, 이미드아미도 그룹에 대한 R10및 R16이 필수적으로 H 및로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (1.5) 를 갖는 화합물.
    화학식 1.5
  15. 제1항에 있어서,
    화학식 2.0
    화학식 4.0
    화학식 6.0
    화학식 8.0
    화학식 10.0
    화학식 16.0
    화학식 18.0
    화학식 22.0
    화학식 24.0
    화학식 26.0
    화학식 27.0
    화학식 3.0
    화학식 7.0
    화학식 9.0
    화학식 11.0
    화학식 12.0
    화학식 13.0
    화학식 17.0
    화학식 19.0
    화학식 23.0
    화학식 25.0
    화학식 30.0
    화학식 31.0
    화학식 32.0
    화학식 5.0
    화학식 28.0
    화학식 29.0
    화학식 98.0-B
    화학식 20.0
    화학식 21.0
    화학식 34.0
    화학식 35.0
    화학식 36.0
    화학식 37.0
    화학식 38.0
    화학식 5.0-B
    화학식 15.0-B
    화학식 25.0-B
    화학식 27.0-B
    화학식 28.0-B
    화학식 29.0-B
    화학식 31.0-B
    화학식 36.0-B
    화학식 40.0-B
    화학식 41.0-B
    화학식 42.0-B
    화학식 43.0-B
    화학식 45.0-B
    화학식 46.0-B
    화학식 47.0-B
    화학식 48.0-B
    화학식 61.0-B
    화학식 62.0-B
    화학식 65.0-B
    화학식 66.0-B
    화학식 73.0-B
    화학식 78.0-B
    화학식 80.0-B
    화학식 83.0-B
    화학식 84.0-B
    화학식 91.0-B
    화학식 93.0-B
    화학식 94.0-B
    화학식 100.0-B
    화학식 113.0-B
    화학식 4.0-B
    중에서 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 종양세포의 치료방법.
  17. 제16항에 있어서, 치료할 세포가 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양 세포, 갑상선 포상 종양 세포, 척수이형성 종양 세포, 표피암 종양 세포, 방광암 종양 세포, 결장 종양 세포, 유방 종양 세포 또는 전립선 종양 세포인 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 파르네실 단백질 전이효소의 억제방법.
  19. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 종양세포를 치료하기 위한 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 종양세포 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 파르네실 단백질 전이효소를 억제하기 위한 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 파르네실 단백질 전이효소 억제용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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