JP2001500515A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(1.0)の新規化合物が開示される。式(1.0)の化合物は式(1.4)または(1.5)の化合物で表され、ここでR¹,R³およびR⁴は各々独立してハロから選択される。また、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、および腫瘍細胞のような異常細胞の増殖を阻害する方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物背景 1995年4月20日に発行されたWO95／10516はファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼの阻害に有用な三環式化合物を開示する。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して現在寄せ られている関心から見て、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に 有用な化合物は、当該分野に対する歓迎すべき寄与となるだろう。本発明によっ てこのような寄与が提供される。発明の要旨 本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)の阻害に有用な 化合物を提供する。本発明の化合物は、次式： で表され、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。ここで： a、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR⁹(ここでR⁹はO-、-CH₃または-(CH₂)_nCO₂ H(ここでnは1から3)である)を表し、そして残りのa、b、cおよびd基はCR¹または CR²を表し；あるいは a、b、cおよびdの各々が独立してCR¹またはCR²から選択され； 各R¹および各R²は独立して、H、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰(例えば-OCH₃)、-COR¹⁰、- SR¹⁰ (例えば、-SCH₃および-SCH₂C₆H₅)、-S(O)_tR¹¹(ここでtは0、1または2、例えば-S OCH₃および-SO₂CH₃)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、 -OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹ 、 -SR¹¹C(O)OR¹¹(例えば、-SCH₂CO₂CH₃)、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(ここで各R⁷⁵は独立してH および-C(O)OR¹¹から選択される)(例えば、-S(CH₂)₂NHC(O)O-t-ブチルおよび-S( CH₂)₂NH₂)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、ま たは置換テトラゾール-5-イルチオ(例えば、アルキル置換テトラゾール-5-イル チオ、例えば1-メチルーテトラゾール-5-イルチオ)、アルキニル、アルケニルま たはアルキル(該アルキルまたはアルケニル基は任意にハロ、-OR¹⁰または-CO₂R^{1 0} で置換される)から選択され； R³およびR⁴は同一または相異なり、そして各々独立して、H、R¹およびR²の置 換基のいずれかであるか、あるいはR³およびR⁴は一緒になって、ベンゼン環(環I II)に縮合した飽和または不飽和のC₅-C₇縮合環であり； R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は各々独立して、H、-CF₃、-COR¹⁰、アルキルまたはアリ ールを表し(該アルキルまたはアリールは必要に応じて-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹ 、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、OPO₃R¹⁰ で置換される)、あるいはR⁵はR⁶と組み合わされて=0または=Sを表し、および ／またはR⁷はR⁸と組み合わされて=Oまたは=Sを表し； R¹⁰はH、アルキル、アリール、またはアラルキル(例えば、ベンジル)を表し； R¹¹はアルキルまたはアリールを表し； XはN、CHまたはCを表し、このCは炭素原子11に対する任意の二重結合(点線で 表される)を含み得； 炭素原子5と6との間の点線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合 、AおよびBは独立して、-R¹⁰、ハロ、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹または-OC(O)R¹⁰を表し、 そして 炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合は、AおよびBは各々独立してH₂ 、-(OR¹¹)₂;Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)₂、-Hおよび-O C(O)R¹⁰、Hおよび-OR¹⁰、=O、アリールおよびH、=NOR¹⁰または-O-(CH₂)_p-O-(こ こでpは2、3または4である)を表し；そして Wは： (1)シアノ(すなわちCN)； (2)-C(O)R¹²(ここでR¹²は下記(a)〜(d)から選択される： (a)ヘテロアリール基、例えば、ピリジル(例えば3-ピリジル)、インドリ ル(例えば2-インドリル)、ピロリル(例えば2-ピロリル)、およびN-置換ピロリル (例えばN-アルキルピロリル(例えばN-アルキルピロール-2-イル(例えばN-メチル ピロール-2-イル)))； (b)H； (c)アルキル(たとえば-CH₃)；または (d)次式の置換基： (ここでR²⁸は、-OC(O)R²⁹、-OH、-OC(O)NHC(O)CCl₃、または-OC(O)NH₂(ここでR^{2 9} はアルキル（例えば、-CH₃）)から選択される)； (3)次式で表されるイミデート： （ここでR¹³は、(a)H、(b)CN、(c)-SO₂-アルキル(例えば-SO₂CH₃)、(d)-C(O)-ア リール(例えば-C(O)C₆H₅、すなわち-C(O)フェニル)、(e)-SO₂NR¹⁰R¹⁵(例えば-SO₂ NH₂)、(f) -C(O)NR¹⁰R¹⁵(例えば-C(O)NH₂)、(g)-OR¹⁰(例えば-OHおよび-OCH₃)および(h)-C( O)NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁵(例えば-C(O)NHC(O)NH₂)からなる群から選択され；R¹⁴はアリ ールであり；そしてR¹⁰およびR¹⁵は独立して、H、アルキル、アリールおよびア ラルキルからなる群から選択される)； (4)次式で表されるイミドアミド(アミジノ)： (ここでR¹³は、(a)H、(b)CN、(c)-SO₂-アルキル(例えば-SO₂CH₃)、(d)-C(O)-ア リール(例えば-C(O)C₆H₅、すなわち-C(O)フェニル)、(e)-SO₂NR¹⁰R¹⁵(例えば-SO₂ NH₂)、(f)-C(O)NR¹⁰R¹⁵(例えば-C(O)NH₂)、(g)-OR¹⁰(例えば-OHおよび-OCH₃)お よび(h)-C(O)NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁵(例えば-C(O)NHC(O)NH₂)からなる群から選択され ；R¹⁶は、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；そ してR¹⁰およびR¹⁵は上記定義の通りであり；そしてR¹⁰およびR¹⁶は独立して、上 記定義の基から選択される)； (5)次式の1-アミノ-2-ニトロエチレン誘導体： (ここでR¹⁰は上記定義の通りである)；および (6)次式の置換基 からなる群から選択される。 本発明の化合物は：(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェ ラ ーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼIを 阻害しない;(ii)ファルネシルアクセプターであるトランスフォーミングRasの形 態によって誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラ ニルアクセプターとなったトランスフォーミングRasの形態によって誘導される 表現型の変化をブロックしない；(iii)ファルネシルアクセプターであるRasの細 胞内プロセシングをブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプター へとなったRasの細胞内プロセシングをブロックしない;および(iv)トランスフォ ーミングRasによって誘導される培養中の異常細胞増殖をブロックする。 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコ ジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。それゆえ、本発明はさらに 、哺乳類(特にヒト)中のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(例えば、r asファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ)を、上記三環式化合物の有効量 を投与することによって阻害する方法を提供する。ファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼを阻害するために本発明の化合物を被験体に投与することは、下 記の癌の処置に有用である。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、異常増殖細胞( 形質転換細胞を包含する)を阻害または処置する方法を提供する。細胞の異常増 殖とは正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻害の欠如) 。これは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現す る腫瘍細胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として 活性化される腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良 性および悪性の細胞。 本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害または処置するための方法を提供する。この 方法は、そのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に、有効量の本明細書 に記載の三環式化合物を投与することによってなされる。特に本発明は、上記化 合物の有効量を投与することによって活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の 増殖を阻害または処置する方法を提供する。阻害または処置され得る腫瘍の例と しては、肺ガン(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば膵臓癌(例えば外分泌性膵臓癌な ど))、大腸癌(例えば結腸直腸癌(例えば大腸腺癌および大腸腺腫など))、骨髄白 血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞癌、脊髄形成異常症候群(MD S)、膀胱癌、表皮癌、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されな い。 本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害または処置するため の方法を提供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発ガン 性変異の結果として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって 発ガン性形態に活性化されているのではない)。この阻害または処置は、本明細 書に記載の三環式化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳類(例えば ヒト)に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性異常である神 経線維腫症、またはチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、neu、src、ab1、lc kおよびfyn)の変異または過剰発現によってRasが活性化される腫瘍が、本明細書 に記載の三環式化合物によって阻害または処置され得る。 本発明の方法で有用な三環式化合物は細胞の異常増殖を阻害または処置する。 理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物は、ras p21のよ うなGタンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化をブロックすることによ って阻害することによって機能し得、その結果これらの化合物は腫瘍の増殖およ び癌のような増殖性疾患の治療に有用なものになると考えられる。理論に拘束さ れることを望むものではないが、これらの化合物はrasファルネシルタンパク質 トランスフェラーゼを阻害し、それゆえras形質転換細胞に対する抗増殖活性を 示すと考えられる。発明の詳細な説明 本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り下記のように定義される ものを使用する： Ac-はアセチルを表す； MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す； M⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表す； ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは を表す； 1-メチル-テトラゾール-5-イルチオは を表す； アシル-は、-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)- シクロアルキル、-C(O)-シクロアルケニルまたは-C(O)-シクロアルキニルを表す ； アルケニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素二重結 合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素 原子、そして最も好ましくは3個から6個の炭素原子を含む； アルキニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素三重結 合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素 原子を含む； アルキル-(アルコキシ、アラルキルおよびヘテロアリールアルキルのアルキル 部分を包含する)は、直鎖および分枝の炭素鎖を表し、1個から20個の炭素原子、 好ましくは1個から6個の炭素原子を含む； アラルキル-は、下記のように定義されるアリール基が上記のように定義され るアルキル基に結合したものを表し、好ましくはこのアルキル基は-CH₂-である( 例えば、ベンジル)； アリール(アラルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシのアリ ール部分を包含する)-は、6個から15個の炭素原子を含み、そして少なくとも1つ の芳香環を有する炭素環式基を表す(例えばアリールはフェニル環である)。この 炭素環式基のすべての置換可能な炭素原子は可能な付加点であることが意図され 、この炭素環式環は必要に応じて1個またはそれ以上のハロ、アルキル、ヒドロ キシ、 アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、- COOR¹⁰または-NO₂で置換(例えば、1置換から3置換)される； シクロアルキル-は、直鎖および分枝の飽和炭素環式環で3個から20個の炭素原 子、好ましくは3個から7個の炭素原子を含むものを表す； Et-はエチルを表す； ハロ-は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す； ヘテロアリール-は、O、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子 を有する、任意にR³およびR⁴で置換された環式基を表し、上記ヘテロ原子は炭素 環式環構造の間に挿入され、そして芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化 パイ電子を有し、好ましくは、この芳香族ヘテロ環基は2個から14個の炭素原子 を含む。例えば(1)チエニル(例えば2-または3-チエニル)、(2)イミダゾリル(例 えば(2-、4-または5-)イミダゾリル)、(3)トリアゾリル(例えば3-または5-[1,2, 4-トリアゾリル])、(4)テトラゾリル、(5)置換トリアゾリル、例えば [ここでR²⁷は、(a)アリール(例えばフェニル)、(b)アルキル(例えば-CH₃)または (c)アリールアルキル(アラルキル)(例えばベンジル)を表す]、(6)フリル(例えば 2-または3-フリル)、(7)チアゾリル(またはチアジル)(例えば2-、4-または5-チ アゾリル)、(8)ピリミジニル(例えば2-、4-または5-ピリミジニル)、(9)ピラジ ニル(例えば2-ピラジニル)、(10)ピリダジニル(例えば3-または4-ピリダジニル) 、(11)トリアジニル(例えば2-、4-または6-[1,3,5-トリアジニル])、(12)3-また は5-[1,2,4-チアジアゾリル]、(13)2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾフラニル 、(14)ベンゾオキサゾリル(例えば2-、4-、5-、6-または7-ベンゾオキサゾリル) 、(15)インドリル(ベンゾピロリル)(例えば2-、3-、4-、5-、6-または7-インド リル)、(16)ピラゾリル(例えば3-、4-または5-ピラゾリル)、(17)オキサゾリル( 例えば2-、4-または5-オキサゾリル)、(18)2-、3-または4-ピリジルまたはピリ ジルN-オキシド(任意にR³およびR⁴で置換される)(ここでピリジルN-オキシドは ： で表される)、(19)ベンズイソオキサゾリル、(20)ピロリル、(20)ベンズイミダ ゾリル、(22)イソキノリニル、(23)キノリニル、(24)ピリドピラジニル、(25)ナ フチリジニル、(26)ピラニル、(27)ベンゾチエニル、(28)イソベンゾフラニル、 (29)イソチアゾリル、(30)イソオキサゾリルおよび(31)N-置換ピロリル (ここでR³⁰は、アルキル(例えばC₂H₅)、アラルキル(例えば-CH₂C₆H₅)、-CH₂C(O) NH₂、-SO₂CH₃、または-CH₂C(O)OR³¹(ここでR³¹はHまたはアルキル(例えば-C(CH₃ )₃)から選択される； ヘテロアリールアルキル(ヘテロアラルキル)-は、上記のように定義されるヘ テロアリール基が上記のように定義されるアルキル基に結合したものを表し、好 ましくはこのアルキル基は-CH₂-である(例えば、-CH₂-(4-または5-)イミダゾリ ル)； ヘテロシクロアルキル-は、飽和の分枝または非分枝の炭素環式環で、3個から 15個の炭素原子、好ましくは4個から6個の炭素原子を含み、この炭素環式環が-O -、-S-または-NR¹⁰-（ここで、R¹⁰は上記で定義した通りである）から選択され る1個から3個のヘテロ基で中断されているものを表す。適当なヘテロシクロアル キル基は：(1)テトラヒドロフラニル（例えば、2-または3-テトラヒドロフラニ ル）、(2)テトラヒドロチエニル（例えば、2-または3-テトラヒドロチエニル） 、(3)ピペリジニル（例えば、2-、3-または4-ピペリジニル）、(4)ピロリジニル （例えば、2-または3-ピロリジニル）、(5)2-または3-ピペリジニル、(6)2-また は4-ジオキサニル、(7)テトラヒドロピラニル、および(8)置換テトラヒドロピラ ニル（ここで、置換基は、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキル（例えば、ヒド ロキシメチル） から選択される）、例えば、 を包含する；そして Ph-はフェニルを表す。 以下の溶媒および試薬は本明細書において下記に示す略号で表される：テトラ ヒドロフラン(THF);イソプロパノール(iPrOH);エタノール(EtOH);メタノール(Me OH);酢酸(HOAcまたはAcOH);酢酸エチル(EtOAc);N,N-ジメチルホルムアミド(DMF) ；トリフルオロ-酢酸(TFA)；トリフルオロ酢酸無水物(TFAA)；1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール(HOBT);1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド(DEC)；ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)；および4-メ チルモルホリン(NMM)。 置換基R¹、R²、R³、およびR⁴の位置への参照は番号付けした環構造：に基づく。 当業者はまた、C-11結合のSおよびR立体化学が： であることを理解する。 式1.0の化合物は、下部のピペリジニル基が4-または3-ピペリジニル基の化合 物、すなわち を包含する。 式1.0の化合物は、R²およびR⁴がH、そしてR¹およびR³がハロ(好ましくは独立 してBrまたはClから選択される)である化合物を包含する。例えば、R¹がBrであ り、そしてR³がClである。これらの化合物は、R¹が3位であり、そしてR³が8位で ある化合物(例えば、3-Brおよび8-Cl)を包含する。式1.0の化合物はまた、R²がH であり、そしてR¹、R³およびR⁴がハロ(好ましくは独立してBrまたはClから選択 される)の化合物を包含する。 好ましくは、式1.0の化合物は式1.1：の化合物で表され、ここですべての置換基は式1.0について定義されたものと同 様である。 好ましくは、R²はHであり、そしてR¹、R³およびR⁴はハロであり；aはNであり 、 そしてb、cおよびdは炭素であり；AおよびBは各々H₂である；C5とC6との間の任 意の結合は存在せず；XはCHであり；そしてR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸はHである。より 好ましくは、R¹、R³およびR⁴は独立して、BrおよびClから選択される。最も好ま しくは、R¹はBrであり、そしてR³およびR⁴は独立してClおよびBrから選択される 。 より好ましくは、式1.0の化合物は、式1.2および式1.3： の化合物で表され、そして最も好ましくは、式1.4および1.5：の化合物で表される。ここでR¹、R³およびR⁴は各々独立してハロから選択され、 好ましくはBrまたはClであり；そしてA、B、XおよびWは式1.0で定義された通り である。より好ましくは、AおよびBは各々H₂であり；C5とC6との間の任意の結合 は存在せず；そしてXはCHである。最も好ましくは、R¹はBrであり；R³およびR⁴ は独立してBrまたはClであり、そしてさらになお好ましくはR³はClでありR⁴はBr であり；AおよびBは各々H₂であり；C5とC6との間の任意の結合は存在せず；XはC Hであり；そしてR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸はHである。 Wのための-C(O)R¹²置換基の例は、R¹²が下記の基からなる群から選択される基 である基を包含する： 置換基Wのためのイミデートの例は、R¹³が:(1)CN；(2)H；(3)-SO₂NR¹⁰R¹⁵(こ こでR¹⁰およびR¹⁵は、Hおよびアルキル(例えばメチル)からなる群から選択され る)；(4)-C(O)NR¹⁰R¹⁵(ここでR¹⁰およびR¹⁵は、Hおよびアルキル(例えばメチル) からなる群から選択される)；(5)-SO₂-アルキル；および(6)-C(O)-アリールから なる群か ら選択される基である基を包含する。イミデートの例はまた、R¹⁴がアリール(例 えばフェニル)である基を包含する。 例えば、置換基Wのためのイミデートは、R¹³が、CN、-C(O)NH₂、H、-SO₂NH₂、 -SO₂NHCH₃、-SO₂N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₃、-SO₂CH₃および-C(O)C₆H₅からなる群から 選択される基である基を包含する。イミデートの例はまた、R¹⁴がフェニルであ り；そしてR¹³が、CN、-C(O)NH₂、H、-SO₂NH₂、-SO₂NHCH₃、-SO₂N(CH₃)₂、-C(O) NH₂、-C(O)NHCH₃、-SO₂CH₃および-C(O)C₆H₅からなる群から選択される基である 基を包含する。 置換基Wのためのイミドアミドの例は、R¹³が：(1)CN；(2)H；(3)-OR¹⁰；(4)-C (O)NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁵(ここでR¹⁰およびR¹⁵はHである)；(5)-SO₂NR¹⁰R¹⁵(ここでR^{1 0} およびR¹⁵は、Hおよびアルキル(例えばメチル)からなる群から独立して選択さ れる)；(6)-C(O)NR¹⁰R¹⁵(ここでR¹⁰およびR¹⁵は、Hおよびアルキル(例えばメチ ル)からなる群から独立して選択される)；(7)-SO₂-アルキル；および(8)-C(O)- アリールからなる群から選択される基である基を包含する。イミドアミドの例は また、R¹⁰およびR¹⁵が、Hおよびアルキル(例えばメチル)からなる群から選択さ れ；そしてR¹⁶が、Hおよびヘテロアラルキル(例えば3-ピリジルメチル)からなる 群から選択される基を表す。 例えば、置換基Wのためのイミドアミドは、R¹³が、CN、H、-OCH₃、-OH、-C(O) NHC(O)NH₂、-SO₂NH₂、-SO₂NHCH₃、-SO₂N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-SO₂CH₃ および-C(O)C₆H₅からなる群から選択される基である基を包含する。イミドアミ ドの例はまた、R¹⁰およびR¹⁶が、Hおよび (すなわち3-ピリジルメチル)からなる群から選択される基である基を包含する。 イミドアミド置換基の例は、その他に、R¹⁰およびR¹⁶が、Hおよび3-ピリジル メチルからなる群から選択され；R¹³が、CN、H、-OCH₃、-OH、-C(O)NHC(O)NH₂、 -SO₂NH₂、-SO₂NHCH₃、-SO₂N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-SO₂CH₃および-C(O )C₆H₅からなる群から選択される基である基を包含する。 さらに、イミドアミド置換基の例は、その他に、下記(1)および(2)である基を 包含する：(1)R¹³およびR¹⁰がHであり、そしてR¹⁶が3-ピリジルメチルである； および(2)R¹⁰およびR¹⁶がHであり、そしてR¹³が：CN、H、-OCH₃、-OH、-C(O)NHC (O)NH₂、-SO₂NH₂、および-C(O)NHCH₃、-SO₂CH₃および-C(O)C₆H₅からなる群から 選択される。 置換基Wのための1-アミノ-2-ニトロエチレン誘導体の例は、R¹⁰がアルキル(例 えばメチル)である基を包含する。 式1.2Aおよび1.3A： (ここでXはCHまたはNであり、そしてR¹、R³およびR⁴はハロである)の化合物が好 ましい。 本発明の好ましい化合物は次式の化合物として表される： (ここでR¹、R³およびR⁴はハロであり、そして残りの置換基は上記定義の通りで ある)。式1.5Aの化合物がより好ましい。 Wがイミデートである式1.0の代表的化合物は、以下の化合物を包含する： Wがイミデートである式1.0の代表的化合物は以下の化合物を包含する： Wがイミドアミドである式1.0の代表的化合物は、以下の化合物を包含する： Wがイミドアミドである式1.0の代表例は、以下の化合物を包含する： そして、Wがシアノである式1.0の代表的化合物は、以下の化合物を包含する： Wがシアノである式1.0の代表的化合物は、以下の化合物を包含する： Wが1-アミノ-2-ニトロエチレン誘導体である式1.0の代表的化合物は、以下の 化合物を包含する： Wが1-アミノ-2-ニトロエチレン誘導体である式1.0の代表化合物はまた、以下 の化合物を包含する： Wが-C(O)R¹²基である式1.0の化合物は、以下の化合物を包含する： 式1.0の化合物はまた、次式の化合物を包含する： 本発明の化合物はまた、1-N-オキシド、すなわち例えば式： 学的に受容可能な塩または溶媒和物を包含する。 化合物の旋光((+)-または(-)-)はメタノールまたはエタノール中、25℃で測定 される。 本発明は、アモルファス状態または結晶状態の上記化合物を包含する。 環系内に引かれた線は、示された結合が任意の置換可能の環炭素原子に付加し 得ることを示す。 本発明の特定の化合物は異なる異性体形態(例えば、エナンチオマーまたはジ アステレオ異性体)で存在し得、これはアトロプ異性体(すなわち、11-炭素原子 が、10-ブロモ置換基の存在のため、縮合ベンゼン環の平面の上方または下方に 位置するように7員環が固定した立体配座である化合物)を包含する。本発明は、 純粋形態および混合物(ラセミ混合物を包含する)の、このようなすべての異性体 を意図する。エノール形態もまた包含される。 特定の三環式化合物は酸性の性質であり得る。例えば、カルボキシルまたはフ ェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に 受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カル シウム、アルミニウム、金および銀の塩を包含し得る。また、薬学的に受容可能 なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、 N-メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。 特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形 成する。例えば、ピリド-窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ 基のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成する。塩の形成に適 した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は 遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成するこ とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa OH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理す ることによって再生され得る。遊離塩基形態は特定の物理特性、例えば極性溶媒 への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の塩 はそれ以外はその対応する遊離塩基形態と本発明の目的に関して同等である。 このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な 塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて本発明の目的に関し て対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。 本発明の化合物は、1995年4月20日発行のWO95/10516、1995年3月24日出願の出 願番号08/410,187号、1995年12月22日出願の出願番号08/577,951号(現在、放棄) 、1996年3月13日出願の出願番号08/615,760号(現在、放棄)、1997年7月3日発行 のWO97/23478号(これは、出願番号08/577,951号および08/615,760号の主題を開 示する)、1996年9月13日出願の出願番号08/713,297号、および1997年6月17日出 願の出願番号08/877,453号(各々の開示は本明細書中に参考として援用される)に 記載の手順；ならびに以下に記載の手順に従って調製され得る。 本発明の化合物は式：の化合物(ここですべての置換基は式1.0について定義した通り)を、適切な保護 ピペリジニル酢酸(例えば、1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル酢酸)と、DE C/H0BT/NMMと共に、DMF中で25℃で約18時間反応させて、式： の化合物を生成することによって調製され得る。次に式44.0の化合物を、ジオキ サンおよびメタノール中でTFAまたは10％硫酸のいずれかと反応させ、次にNaOH と反応させて、式45.0 の化合物を生成する。 例えば、式：の化合物は、式43.0の化合物と1-N-t-ブトキシ-カルボニルピペリジニル-4-酢酸 との上記のような反応によって調製され得る。 例えば、式46.0の化合物は以下の化合物を包含する： これらの化合物の調製は、各々、下記の調製例3、4、5、6、7、8、9、10、11、1 2および13に記載される。 本発明の化合物は、式： の化合物を、適切な保護ピペリジニル酢酸(例えば、1-N-t-ブトキシカルボニル ピペリジニル酢酸)と、DEC/H0BT/NMMと共に、DMF中で約25℃で約18時間反応させ て、式： の化合物を生成することによって調製され得る。次に式44.1の化合物を、ジオキ サンおよびメタノール中でTFAまたは10％硫酸のいずれかと反応させ、次にNaOH と反応させて、式46.1の化合物を生成する。 式1.7で表される本発明のアミド化合物 は、式46.1の化合物を、ジメチルホルムアミド中、DECおよびHOBTのようなカッ プリング剤の存在下、適切なカルボン酸と反応させることによって調製され得る 。あるいは、式46.1の化合物は、ピリジンのような溶媒中で酸クロリドまたは無 水 物と反応させ得る。 1-N-O基を有する化合物： は、対応のピリジル化合物：から、メタ-クロロペルオキシ安息香酸による酸化によって調製され得る。この 反応は、適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン(通常、無水物)または塩化メ チレン)中、適切な温度で行われ、三環系の環Iの1位にN-O置換を有する本発明の 化合物を生成する。 一般に、出発三環式反応物の有機溶媒溶液を、m-クロロペルオキシ安息香酸を 添加する前に約0℃に冷却する。次にこの反応期間の間に、反応系を室温まで加 温する。所望の生成物は標準的な分離手段で回収し得る。例えば、反応混合物を 適切な塩基(例えば飽和重炭酸ナトリウムまたはNaOH(例えば1NのNaOH)の水溶液 で洗浄し得、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。生成物を含む溶液を減圧 濃縮し得る。生成物を標準的手段、例えばシリカゲルを用いるクロマトグラフィ ー(例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー)で精製し得る。 あるいはN-O化合物は、中間体： から、m-クロロペルオキシ安息香酸および(ここでQは保護基(例えばBOC)である)による上記酸化手順によって作製され得る 。酸化の後、保護基を当該分野で周知の技術で除去する。次にN-O中間体をさら に反応させて、本発明の化合物を生成する。 式43.0の化合物は式43.1の化合物： を包含する。式43.1の化合物は、当該分野で公知の方法、例えばWO95/10516、米 国特許第5,151,423号に記載の方法ならびに下記の方法で調製される。上記の中 間体化合物はまた、以下の工程を包含する手順によって調製され得る： (a)式 のアミド(ここでR^11aはBrであり、R^5aは水素であり、かつR^6aはC₁-C₆アルキル、 アリールまたはヘテロアリールである；R^5aはC₁-C₆アルキル、アリールまたはヘ テロアリールであり、かつR^6aは水素である；R^5aおよびR^6aは独立してC₁-C₆アル キルおよびアリールからなる群から選択される；あるいはR^5aおよびR^6aはそれら が結合する窒素と一緒になって、4個から6個の炭素原子、または3個から5個の炭 素原子を含み、そして-O-および-NR^9a-(ここでR^9aはH、C₁-C₆アルキルまたはフ ェニル)からなる群から選択される1個のヘテロ部分を含む環を形成する)を式 の化合物(ここでR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは独立して水素およびハロからなる群 から選択され、そしてR^7aはClおよびBrである)と、強塩基の存在下で反応させて 、式 の化合物を得る工程； (b)工程(a)の化合物を (i)POCl₃と反応させて、式 のシアノ化合物を得る工程；あるいは (ii)DIBALHと反応させて、式 のアルデヒドを得る工程； (c)上記シアノ化合物またはアルデヒドを式のピペリジン誘導体(ここでLはClまたはBrからなる群から選択される脱離基であ る)と反応させて、各々、下式 のケトンまたはアルコールを得る工程； (d)(i)上記ケトンをCF₃SO₃Hで環化して、式13.0aの化合物(ここで点線は二重 結合を表す)を得る工程；または (d)(ii)上記アルコールをポリリン酸で環化して、中間体化合物(ここで点線は 単結合を表す)を得る工程。 WO95／10516、米国特許第5,151,423号に開示され、そして後に説明する中間体 化合物の調製方法は、三環式ケトン中間体を用いる。式 のこのような中間体(ここでR^11b、R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは独立して、水素お よびハロからなる群から選択される)は以下のプロセスによって調製され得る。 このプロセスは下記の工程を包含する： (a)式 の化合物を (i)式NHR^5aR^6aのアミン(ここでR^5aおよびR^6aは上記プロセス中で定義した通 り)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させて、式： のアミドを得る工程；または (ii)式R^10aOHのアルコール(ここでR^10aはC₁-C₆低級アルキルまたはC₃-C₆シ クロアルキルである)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させ て、式： のエステルを得、次いでこのエステルを式NHR^5aR^6aのアミンと反応させて、アミ ドを得る工程； (b)上記アミドを式 のヨード置換ベンジル化合物(ここでR^1a、R^2a、R^3a、R^4aおよびR^7aは上記の通り である)と、強塩基の存在下で反応させて、式 の化合物を得る工程；および (c)工程(b)の化合物を、式R^8aMgL(ここでR^8aはC₁-C₈アルキル、アリールまた はヘテロアリールであり、そしてLはBrまたはClである)の試薬で環化する工程( ただし環化に先だって、R^5aまたはR^6aが水素である化合物を適切なN-保護基と反 応させる)。 式43.2の化合物 の(+)-異性体は、酵素触媒エステル交換反応を含むプロセスを用いて、高いエナ ンチオ選択性で調製され得る。好ましくは、式43.3 のラセミ化合物を、Toyobo LIP-300のような酵素およびイソ酪酸トリフルオロエ チルのようなアシル化剤と反応させる；次に得られる(+)-アミドを当該分野で周 知の技術を用いて(-)-エナンチオマー性アミンから単離し、そして次にこの(+)- アミドを例えばH₂SO₄のような酸と共に還流することによって加水分解し、そし て得られる化合物を次に当該分野で周知の技術によりDIBALで還元して、対応す る光学的に濃縮された式43.2の(+)-異性体を得る。あるいは、式43.3のラセミ化 合物を最初に、対応する式43.2のラセミ化合物に還元し、そして次に酵素(Toyob o LIP-300)および上記のようなアシル化剤で処理して、(+)-アミドを得、これを 加水分解して、光学的に濃縮された(+)-異性体を得る。 当業者は、他のR¹、R²、R³およびR⁴置換基を有する式1.0の化合物が上記の酵 素プロセスで作製され得ることを理解する。 Wがイミデートである式1.0の化合物を生成するために、式45.0または46.0の化 合物を、適切な溶媒(例えばイソプロパノール)の存在下、 と、適温(例えば約80℃)で適切な時間(例えば約24時間)反応させる。 例えば、XがNである式46.0の化合物を と、イソプロパノール中で80℃で24時間反応させて、R¹³がCNであり、かつR¹⁴が フェニルである式1.0の化合物を生成し得る。同様に、 との反応(M．HaakeおよびB．Schummelfeder、Synthesis、753-758頁、1991年9月 )により、R¹³が-SO₂NH₂であり、かつR¹⁴がフェニルである式1.0の化合物が生成 され得る。 R¹³がHであり、かつR¹⁴がフェニルである式1.0の化合物は、Zweifelら、Synth es is、150頁(1980)に開示の手順に従って、式45.0または46.0の化合物(例えばXがC H)を、ジイソプロピルエチルアミン中でCNOC₆H₅と反応させることによって生成 され得る。 Wが-CNである式1.0の化合物は、Wがイミデートである式1.0の化合物をジクロ ロメタンのような適切な溶媒中でNaHのような強塩基と反応させることによって 調製され得る。例えば、Wがイミデートであり、そしてR¹³がHおよびR¹⁴がフェニ ルであり、そしてXがCHである式1.0の化合物をジクロロメタン中でNaHと反応さ せて、Wが-CNである式1.0の化合物が調製され得る。 Wがイミドアミド基である式1.0の化合物は、Wがイミデート基である式1.0の化 合物を適切な溶媒(例えばイソプロパノール)中、適温(例えば約25℃)で適切な時 間(例えば約24時間)、濃NH₄OHと反応させることによって調製され得る。例えば 、R¹³が-CNであり、そしてR¹⁴がフェニルであり、そしてXがNである式1.0のイミ デート化合物をイソプロパノール中25℃で24時間、濃NH₄OHと反応させて、R¹³が -CNであり、かつR¹⁰およびR¹⁶が両方ともHである対応するイミドアミドを生成し 得る。 Wがイミドアミド基である式1.0の化合物はまた、Wがイミデート基である式1.0 の化合物を、適切な加圧容器中、適温(例えば約87℃)で、濃NH₄OH、NH₄Cl、およ び水と反応させることによって、塩酸塩として生成され得る。例えば、XがCHで あり、R¹³がHであり、そしてR¹⁴がフェニルである式1.0のイミデートを、適切な 加圧容器中、約87℃で濃NH₄OH、NH₄Clおよび水と反応させて、R¹³がHであり、か つR¹⁰およびR¹⁶が両方ともHである対応するイミドアミド塩酸塩を生成し得る。 Wがイミドアミド基である式1.0の化合物はまた、Wがイミデート基である式1.0 の化合物を、適切な溶媒(例えばTHF)中、適温(例えば約70℃)でアミン(例えばHN R¹⁰R¹⁶)と反応させることによって生成され得る。例えば、XがCHであり、かつR^{1 3} がHであり、そしてR¹⁴がフェニルである式1.0のイミデートを、THF中、約70℃ で (3-アミノメチルピリジン)と反応させて、R¹³がHであり、そしてR¹⁰がHであり、 そしてR¹⁶が3-メチルピリジルである対応するグアニジンを生成し得る。 Wがイミドアミド基である式1.0の化合物はまた、式1.0のイミデートとスルフ ァミドとを縮合させることによって調製され得る。例えば、R¹³がHであり、そし てR¹⁴がフェニルであり、そしてXがNである式1.0のイミデートを、スルファミド と縮合させて、R¹⁷が-SO₂NH₂であり、そしてR¹⁸およびR¹⁹が両方ともHである対 応するグアニジンを生成し得る。 Wがイミドアミド基である式1.0の化合物はまた、式1.0(例えばXがN)のシアニ ドをスルファミドと縮合させて、R¹³が-SO₂NH₂であり、かつR¹⁰およびR¹⁶が両方 ともHである対応するイミドアミドを生成することによって調製され得る。 Wがイミデート基であり、かつR¹³がN-メチルスルファモイル基である式1.0の 化合物はまた、R¹³がHである式1.0のイミデートを、適切な溶媒(例えばアセトニ トリル、ベンゼンまたはトルエン)中、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)と 共に、適温(例えば0℃から約25℃)で塩化スルファモイルと反応させることによ って調製され得る。例えば、R¹³がHであり、そしてR¹⁴がフェニルであり、そし てXがNである式1.0のイミデートを塩化N-メチルスルファモイルまたは塩化ジメ チルスルファモイルと反応させて、R¹³が各々-SO₂NHCH₃または-SO₂N(CH₃)₂であ り、そしてR¹⁴がフェニルである対応するイミデートを生成し得る。 Wがイミドアミドである式1.0の化合物はまた、式1.0のイミデートと、塩酸ヒ ドロキシルアミンおよび水酸化ナトリウムの水溶液、またはメトキシルアミンお よび水酸化ナトリウムの水溶液とを反応させて、R¹³が各々-OHまたは-OCH₃であ り、そしてR¹⁰およびR¹⁶が両方ともHであるイミドアミドを生成することによっ て調製され得る。使用される式1.0のイミデートは例えば、XがNであり得、R¹³が Hであり得、そしてR¹⁴がフェニルであり得るイミデートであり得る。 Wがイミデート基であり、そしてR¹³が-C(O)NH₂または-C(O)NHCH₃である式1.0 の化合物はまた、R¹³がHである式1.0のイミデートとトリメチルシリルイソシア ネートまたはメチルイソシアネートを各々、適切な溶媒(例えば無水ジクロロメ タン)中で、適温(例えば約25℃)で適切な時間(約48時間)反応させることによっ て調製され得る。用いられる式1.0のイミデートは例えば、XがNであり得、R¹³が Hであり得、そしてR¹⁴がフェニルであり得るイミデートであり得る。 Wがイミドアミドである式1.0の化合物はまた、式1.0のイミデートを尿素と縮 合 させて、R¹³が-C(O)NH₂であり、そしてR¹⁰およびR¹⁶の両方がHであるイミドアミ ドを生成することによって調製され得る。用いられる式1.0のイミデートは例え ば、XがNであり得、R¹³がHであり得、そしてR¹⁴がフェニルであり得るイミデー トであり得る。 Wが1-アミノ-2-ニトロエチレンである式1.0の化合物は、式45.0または46.0の 化合物を、カナダ特許第1178289(1984)に開示される手順に従って、1-メチルチ オ-1-メチルアミノ-2-ニトロエテン、N(C₂H₅)₃およびCuClと反応させることによ って調製され得る。 Wが-アミノ-2-ニトロエチレンである式1.0の化合物はまた、 の化合物をメタノール中でヨウ化メチルと還流下反応させ、そして次に得られる 生成物をニトロメタンと還流させることによって調製され得る(Indian J．Chem. ，15B，297(1977)参照)。 Wが-C(O)R¹²である式1.0の化合物は、式45.0または46.0の化合物を適当なカル ボン酸、HOOCR¹²、およびHOBT／DEC／DMFと反応させることによって調製され得 る。 本発明の化合物を以下の実施例で例示する。これらは開示の範囲を限定するも のと解釈されるものではない。 調製例１ 工程Ａ： エチル４-ピリジルアセテート(10ｇ、60.5mmol)と乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(120mL)とを -20℃で合わせ、そしてＭＣＰＢＡ(10.45ｇ、60.5mmol)を添加し、そして-20℃ で１時間撹拌し、次いで25℃で67時間撹拌する。ＭＣＰＢＡ(3.48ｇ、20.2mmol) をさらに添加し、そして25℃で24時間撹拌する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽 和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）で洗浄し、次いで水で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、 残渣となるまで減圧濃縮し、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、２％〜5.5％( ＭｅＯＨ中10％ＮＨ₄ＯＨ)／ＣＨ₂Ｃｌ₂)により、8.12ｇの生成化合物を得る。 質量スペクトル：ＭＨ⁺＝182.15。工程Ｂ： 工程Ａの生成物(3.5ｇ、19.3mmol)、ＥｔＯＨ(17.5mL)および10％ＮａＯＨ（ 水溶液）(96.6mL)を合わせ、そしてこの混合物を67℃で２時間加熱する。２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を添加してpH=2.37に調整し、そして残渣となるまで減圧濃縮 する。 燥ＥｔＯＨで洗浄する（２×50ml）。合わせた濾液を減圧濃縮し、2.43ｇの表題 化合物を得る。調製例２ 表題化合物を、ＰＣＴ国際公開第WO 95/10516号に開示されたプロセスによっ て調製する。 調製例３ 工程Ａ： ８-クロロ-11-(１-エトキシ-カルボニル-４-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(14.95ｇ、39mmol)とＣＨ₂Ｃｌ₂(150mL)とを合わ せ、次いで(ｎBu)₄ＮＮＯ₃(13.07ｇ、42.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を ０℃に冷却する。ＣＨ₂Ｃｌ₂(20mL)中のＴＦＡＡ(6.09mL、42.9mmol)の溶液を1. 5時間にわたってゆっくりと添加（滴下）する。この混合物を一晩０℃に維持し 、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）、水およびブラインで連続して洗浄する。 有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、残渣となるまで減圧濃縮し、そしてこの残渣を クロマトグラフ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）して、２つの生成 化合物３Ａ(ｉ)および３Ａ(ii)をそれぞれ4.32ｇおよび1.90g得る。 化合物３Ａ(ｉ)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝428.2； 化合物３Ａ(ii)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝428.3。工程Ｂ： 工程Ａからの生成物３Ａ(ｉ)(22.0ｇ、51.4mmol)、85％ＥｔＯＨ（水溶液）(1 50mL)、Ｆｅ粉末(25.85ｇ，0.463mole)およびＣａＣｌ₂(2.42ｇ、21.8mmol)を合 わせ、そして還流下で一晩加熱する。Ｆｅ粉末(1.4g、0.222mole)およびＣａＣ ｌ₂(1.2ｇ、10.8mmol)を添加し、そして還流下で２時間加熱する。別のＦｅ粉末 (12.4ｇ、0.222mole)およびＣａＣｌ₂(1.2ｇ、10.8mmol)を添加し、そして還流 熱ＥｔＯＨ(50mL)で洗浄し、残渣となるまで濾液を減圧濃縮する。無水ＥｔＯＨ (100mL)を添加し、残渣となるまで濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ（シリ カゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配）して、16.47ｇの生成化合物を得る。工程Ｃ： 工程Ｂからの生成物(16.47ｇ、41.4mmol)と48％ＨＢｒ（水溶液）(150mL)とを 合わせ、そして−３℃に冷却する。臭素(18mL)をゆっくりと添加（滴下）し、次 いでＮａＮＯ₂(8.55ｇ、0.124mole)の水(85mL)溶液をゆっくりと添加（滴下）す る。45分間−３℃〜０℃で撹拌し、次いで50％ＮａＯＨ（水溶液）を添加するこ とによってpH＝10に調整する。ＥｔＯＡcで抽出し、この抽出物をブラインで洗 浄し、そしてこの抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。残渣となるまで濃縮し、そし てクロマトグラフ（シリカゲル、ＥｔＯＡc／ヘキサンの勾配）して、２つの生 成化合物３Ｃ(ｉ)および３Ｃ(ii)をそれぞれ10.6ｇおよび3.28ｇ得る。 化合物３Ｃ(ｉ)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝461.2； 化合物３Ｃ(ii)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝539。工程Ｄ： 工程Ｃの生成物３Ｃ(ｉ)を、濃ＨＣｌに溶解することによって加水分解し、そ して約100℃に16時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（水 溶液）で中和する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾 過し、そして減圧濃縮し表題化合物を得る。 質量スペクトル：ＭＨ⁺＝466.9。工程E ： 工程Dの表題化合物1.160g(2.98mmol)を20mLのDMF中に溶解し、室温で攪拌し、 そして0.3914g(3.87mmol)の4-メチル-モルホリン、0.7418g(3.87mmol)のDEC、0. 5229g(3.87mmol)のHOBT、および0.8795g(3.87mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニル -ピペリジニル-4-酢酸を加える。混合物を室温で2日間攪拌し、次に減圧下濃縮 して、残渣を得、この残渣をCH₂Cl₂および水の間で分配する。有機相を飽和NaHC O₃（水性)、10％NaH₂PO₄(水性)およびブラインで順次洗浄する。有機相をMgSO₄ で乾燥し、 濾過し、そして減圧濃縮して、残渣を得る。残渣をクロマトグラフ(シリカゲル 、2％MeOH／CH₂Cl₂＋NH₃)にかけて、1.72gの生成物を得る。融点＝94.0-94.5℃ 、質量スペクトル：MH⁺＝616.3、 元素分析 計算値−C，60.54;H，6.06;N，6.83 実測値−C，59.93;H，6.62;N，7.45。工程F ： 1.67g(2.7mmol)の工程Eの生成物と20mLのCH₂Cl₂とを合わせ、0℃で攪拌する。 20mLのTFAを加え、混合物を2時間攪拌し、次に混合物を1NのNaOH(水性)で塩基性 化する。CH₂Cl₂で抽出し、有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮し て、1.16gの生成物を得る。融点＝140.2-140.8℃、質量スペクトル：MH⁺＝516.2 。 調製例４ 工程Ａ： ４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(25.86ｇ 、55.9mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(250mL)とを-5℃で合わせ、次いでＮａＮＯ₃(4.8ｇ、5 6.4mmol)を添加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷(600ｇ)に注ぎ、そ して濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。この混合物を濾過し、水(300mL)で 洗浄し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂(500mL)で抽出する。抽出物を水(200mL)で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして残渣となるまで減圧濃縮する。この残 渣をクロマトグラフ（シリカゲル、10％ＥｔＯＡc／ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、24.4ｇ （収率86％）の生成物を得る。融点＝165〜167℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝506 (ＣＩ） 元素分析： 計算値−Ｃ，52.13;Ｈ，4.17;Ｎ，8.29 測定値−Ｃ，52.18;Ｈ，4.51;Ｎ，8.16 工程Ｂ： 工程Ａの生成物(20ｇ、40.5mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(200mL)とを20℃で合わせ、次 いでこの混合物を０℃に冷却する。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(7 .12ｇ、24.89mmol)をこの混合物に添加し、そして３時間20℃で撹拌する。０℃ に冷却し、追加のジブロモヒダントイン(1.0ｇ、3.5mmol)を添加し、そして20℃ で２時間撹拌する。この混合物を氷(400ｇ)に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を用 いて０℃で塩基性化し、そして得られた固体を濾過によって収集する。この固体 を水(300mL)で洗浄し、アセトン(200mL)中でスラリー化し、そして濾過し、19.7 9ｇ（収率85.6％）の生成物を得る。融点＝236〜237℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺ ＝584(ＣＩ) 元素分析： 計算値−Ｃ，45.11;Ｈ，3.44;Ｎ，7.17。 測定値−Ｃ，44.95;Ｈ，3.57;Ｎ，7.16。工程Ｃ： Ｆｅフィリング(fillng)(25ｇ、447mmol)、ＣａＣｌ₂(10ｇ(90mmol))、および 90:10ＥｔＯＨ／水（700mL）中での工程Ｂの生成物(20ｇ、34.19mmol)の懸濁液 そして濾過ケーキを熱ＥｔＯＨ(２×200mL)で洗浄する。濾液を合わせ、そして 洗浄し、そして残渣となるまで減圧濃縮する。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂(600mL)で抽出 し、水(300mL)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして残渣とな るまで減圧濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル、30％ＥｔＯＡc／ＣＨ₂ Ｃｌ₂）して、11.4ｇ（収率60％）の生成物を得る。融点＝211〜212℃、質量ス ペクトル：ＭＨ⁺＝554(ＣＩ) 元素分析： 計算値−Ｃ，47.55;Ｈ，3.99;Ｎ，7.56。 測定値−Ｃ，47.45;Ｈ，4.31;Ｎ，7.49。工程Ｄ： 工程Ｃの生成物(20ｇ、35.9mmol)を、−10℃で、ＮａＮＯ₂(８ｇ、116mmol)の 濃ＨＣｌ(120mL)水溶液にゆっくりと(分割して)添加する。得られた混合物を０ ℃で２時間撹拌し、次いで50％Ｈ₃ＰＯ₂(150mL、1.44mole)に０℃で１時間かけ てゆっくりと添加（滴下）する。０℃で３時間撹拌し、次いで氷(600ｇ)に注ぎ 、そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。ＣＨ₂Ｃｌ₂(２×300mL)で抽出 し、この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして残渣となるまで減 圧濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、25％ＥｔＯＡc／ヘキサ ン）して、13.67ｇ（収率70％）の生成物を得る。融点＝163〜165℃、質量スペ クトル：ＭＨ⁺＝539(ＣＩ) 元素分析： 計算値−Ｃ，48.97;Ｈ，4.05;Ｎ，5.22。 測定値−Ｃ，48.86;Ｈ，3.91;Ｎ，5.18。工程Ｅ： 工程Ｄの生成物(6.8ｇ、12.59mmol)と濃ＨＣｌ（水溶液）(100mL)とを合わせ 、そして85℃で一晩撹拌する。この混合物を冷却し、氷(300g)に注ぎ、そして濃 ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。ＣＨ₂Ｃｌ₂(２×300mL)で抽出し、そして この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして残渣となるまで減圧濃縮し 、次いでクロマトグラフ（シリカゲル、10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡc＋２％ＮＨ₄Ｏ Ｈ（水溶液））して、5.4ｇ（収率92％）の表題化合物を得る。融点＝172〜174 ℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝467。 元素分析： 計算値−Ｃ，48.69;Ｈ，3.65;Ｎ，5.97。 測定値−C，48.83;Ｈ，3.80;Ｎ，5.97。工程Ｆ ： 下記調製例5の工程Cと本質的に同様の手順に従って、上記工程Eの表題化合物 を1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸と反応させて、化合物を生成する。工程Ｇ ： 下記調製例5の工程Dと本質的に同様の手順に従って、上記工程Fの表題化合物 を脱保護して、調製例4の表題化合物を得る。 調製例５ 工程Ａ： 調製例３、工程Ｄに記載されたのと実質的に同じ手順により、４-(８-クロロ- ３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イ リデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(2.42ｇ)を加水分解し、1 .39ｇ（収率69％）の生成物を得る。工程Ｂ： 工程Ａの生成物(１ｇ、2.48mmol)と乾燥トルエン(25mL)とを合わせ、トルエン 中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ(2.5mL)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱する。 0.5時間後、トルエン中の１Ｍ ＤＡＢＡＬ(2.5mL)をさらに添加し、そして還流 下で１時間加熱する。（反応を、50％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₄ＯＨ（水溶 液）を用いるＴＬＣによってモニタリングする。）この混合物を室温まで冷却し 、50mLの１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を添加し、そして５分間撹拌する。１Ｎ ＮａＯ Ｈ（水溶液）(100mL)を添加し、次いでＥｔＯＡc(３×150mL)で抽出する。この 抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮し、1.1ｇの表題化合物を 得る。工程C ： 0.501g(1.28mmol)の工程Bの表題化合物と20mLの乾燥DMFとを合わせ、次に0.40 5g(1.664mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸、0.319g(1.664 mmol)のDEC、0.225g(1.664mmol)のHOBT、および0.168g(1.664mmol)の4-メチルモ ルホリンを加え、そして室温で一晩攪拌する。混合物を減圧濃縮して残渣を得、 次に残渣を150mLのCH₂Cl₂と150mLの飽和NaHCO₃(水性)との間で分配する。水相を さらに150mLのCH₂Cl₂で抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮して 残渣を得る。残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、500mLのヘキサン、1Lの1％MeO H／CH₂Cl₂＋0.1％NH₄OH(水性)、次いで1Lの2％MeOH／CH₂Cl₂＋0.1％NH₄OH(水性) )にかけて、0.575gの生成物を得る。融点＝115-125℃；質量スペクトル：MH⁺＝6 16。工程D ： 0.555g(0.9mmol)の工程Cの生成物と15mLのCH₂Cl₂とを合わせ、そして混合物を 0℃まで冷却する。15mLのTFAを加え、そして0℃で2時間攪拌する。減圧下40-45 ℃ で濃縮して残渣を得、次にこの残渣を150mLのCH₂Cl₂と100mLの飽和NaHCO₃(水性) との間で分配する。水層を100mLのCH₂Cl₂で抽出し、抽出物を合わせ、そしてMgS O₄で乾燥する。減圧濃縮して0.47gの生成物を得る。融点＝140-150℃；質量スペ クトル；MH⁺＝516。 調製例６ ［ラセミ体、ならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ： 調製例４、工程Ｄの生成物(16.6ｇ、0.03mole)を、ＣＨ₃ＣＮおよび水の3:1溶 液(ＣＨ₃ＣＮ(212.65mL)および水(70.8mL))と合わせ、そして得られたスラリー を一晩室温で撹拌する。ＮａＩＯ₄(32.833g、0.153mole)を添加し、次いでＲｕ Ｏ₂(0.31ｇ、2.30mmol)を添加し、そして室温で撹拌し、生成物1.39g(収率69％) を得る(ＲｕＯの添加は発熱反応を伴い、そして温度は20℃〜30℃まで上昇する) 。この混合物を1.3時間撹拌し、（約30分後、温度を25℃に戻し）、次いで濾過 して固体を除き、そしてその固体をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄する。濾液を残渣となるま で減圧濃縮し、そしてこの残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解する。濾過して不溶性固体を 除き、そしてこの固体をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄する。濾液を水で洗浄し、容積が約20 0mLになるまで濃縮し、そして漂白剤で洗浄し、次いで水で洗浄する。６Ｎ ＨＣ ｌ（水溶液）で抽出する。この水性抽出物を０℃まで冷却し、そして温度を30℃ 未満に保ちながら50％ＮａＯＨ（水溶液）をゆっくりと添加し、pH＝４に調整す る。ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして残渣となるまで減圧 濃縮する。この残渣を20mLのＥｔＯＨ中でスラリー化し、そして０℃に冷却する 。得られた固体を濾過によって収集し、そしてこの固体を減圧乾燥し、7.95ｇの 生成物を得る。 工程Ｂ： 工程Ａの生成物(21.58ｇ、53.75mmol)と、ＥｔＯＨおよびトルエンの無水1:1 混合物(500mL)とを合わせ、ＮａＢＨ₄(1.43ｇ、37.8mmol)を添加し、そして混合 物を還流下で10分間加熱する。この混合物を０℃まで冷却し、水(100mL)を添加 し、次いで温度を10℃未満に保ちながら１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でpHを約４〜５ に調整する。ＥｔＯＡc(250mL)を添加し、そして層を分離する。有機層をブライ ン(３×50mL)で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。残渣(24.01ｇ)になるま で減圧濃縮し、そしてこの残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、30％ヘキサン／ ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、生成物を得る。不純物フラクションを再度、クロマトグラフ ィーによ り精製した。計18.57ｇの生成物を得た。 工程Ｃ： 工程Ｂの生成物(18.57ｇ、46.02mmol)とＣＨＣｌ₃(500mL)とを合わせ、次いで ＳＯＣｌ₂(6.70mL、91.2mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌 する。ピペラジン(35.6ｇ、0.413mole)のＴＨＦ(800mL)溶液を５分間にわたって 添加し、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌する。混合物を還流下で一晩加熱 し、次いで室温まで冷却し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂(１Ｌ)でこの混合物を希釈する。 水(５×200mL)で洗浄し、そして水相(aqueous wash)をＣＨＣｌ₃(３×100mL)で 抽出する。すべての有機溶液を合わせ、ブライン(３×200mL)で洗浄し、そして ＭｇＳＯ₄で乾燥する。残渣となるまで減圧濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲ ル、５％、7.5％、10％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₄ＯＨの勾配）して、18.49 ｇの表題化合物をラセミ混合物として得る。工程Ｄ エナンチオマー分離： 工程Ｃの表題化合物のラセミ体を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpa ck AD，５cm×50cmカラム、流速100mL/分、20％iPrOH／ヘキサン＋0.2％ジエチ ルアミン）によって分離し、9.14ｇの(＋)-異性体および9.30ｇの(−)-異性体を 得る。 (＋)-異性体についての物理化学的データ：融点＝74.5℃〜77.5℃；質量スペ クトルＭＨ⁺＝471.9;[α]_D ²⁵＝＋97.4°(8.48mg/２mL ＭｅＯＨ)。 (−)-異性体についての物理化学的データ：融点＝82.9℃〜84.5℃；質量スペ クトルＭＨ⁺＝471.8;[α]_D ²⁵＝−97.4°(8.32mg/２mL ＭｅＯＨ)。工程Ｅ： 3.21g(6.80mmol)の工程Dの(-)-異性体生成物と150mLの無水DMFとを合わせる。 2.15g(8.8mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸、1.69g(8.8mm ol)のDEC、1.19g(8.8mmol)のHOBTおよび0.97mL(8.8mmol)のN-メチルモルホリン を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌する。減圧濃縮してDMFを除去し、そし て50mLの飽和NaHCO₃(水性)を加える。CH₂Cl₂(2×250mL)で抽出し、50mLのブライ ンで抽出物を洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。減圧濃縮して残渣を得、そして クロマトグラフ(シリカゲル、2％MeOH／CH₂Cl₂＋10％NH₄OH)にかけて、4.75gの 生成物を得る。融点＝75.7-78.5℃；質量スペクトル；MH⁺＝697；[α]_D ²⁵＝-5.5 °(6.6mg／2mLのMeOH)。工程Ｆ： 4.70g(6.74mmol)の工程Eの生成物と30mLのMeOHとを合わせ、次に50mLの10％H₂ SO₄／ジオキサンを1時間かけて10mLづつ加える。混合物を50mLの水中に注ぎ、そ して15mLの50％NaOH(水性)を加えてpH＝10-11に調節する。得られる固体を濾過 して除去し、そして濾液をCH₂Cl₂(2×250mL)で抽出する。水層を減圧濃縮してMe OHを除去し、そして250mLのCH₂Cl₂で再び抽出する。合わせた抽出物をMgSO₄で乾 燥し、そして減圧濃縮して生成物を得る。融点＝128.1-131.5℃；質量スペクト ル：MH⁺＝597；[α]_D ²⁵＝-6.02°(9.3mg／2mL MeOH) 調製例７ 工程Ａ： ４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(15ｇ、3 8.5mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(150mL)とを−５℃で合わせ、次いでＫＮＯ₃(3.89ｇ、38. 5mmol)を添加し、そして４時間撹拌する。この混合物を氷(３Ｌ)に注ぎ、そして 50％ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾 燥し、次いで濾過し、そして残渣となるまで減圧濃縮する。この残渣をアセトン か ら再結晶し、6.69ｇの生成物を得る。 工程Ｂ： 工程Ａの生成物(6.69ｇ、13.1mmol)と100mLの85％ＥｔＯＨ／水とを合わせ、 次いでＣａＣｌ₂(0.66ｇ、5.9mmol)およびＦｅ(6.56ｇ、117.9mmol)を添加し、 そ し、そして濾過ケーキを熱ＥｔＯＨですすぐ。濾液を減圧濃縮し、7.72ｇの生成 物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝478.0。工程Ｃ： 工程Ｂの生成物(7.70ｇ)とＨＯＡc(35mL)とを合わせ、次いでＢｒ₂のＨＯＡｃ 溶液(45mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌する。１Ｎ ＮａＯＨ( 水溶液)(300mL)を添加し、次いで50％ＮａＯＨ（水溶液）(75mL)を添加し、そし てＥｔＯＡcで抽出する。この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして残渣となるま で減圧濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、20％〜30％ＥｔＯＡ c／ヘキサン）して、3.47ｇの生成物を得る(これは別に1.28ｇの部分的に精製さ れた生成物を伴う）。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝555.9。 工程Ｄ： t-ブチルニトリル(0.557ｇ、5.4mmol)とＤＭＦ(３mL)を合わせ、そしてこの混 合物を60〜70℃で加熱する。工程Ｃの生成物(2.00ｇ、3.6mmol)およびＤＭＦ(４ mL)の混合物をゆっくりと添加（滴下）し、次いでこの混合物を室温まで冷却す る。別のt-ブチルニトリル(0.64mL)を40℃で添加し、そしてこの混合物を60℃〜 70℃に0.5時間再加熱する。室温まで冷却し、そしてこの混合物を水(150mL)に注 ぐ。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして残渣となる まで減圧濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、10％〜20％ＥｔＯ Ａc／ヘキサン）して、0.74ｇの生成物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝541.0 。 工程Ｅ： 工程Ｄの生成物(0.70ｇ、1.4mmol)と濃ＨＣｌ（水溶液）(８mL)とを合わせ、 そしてこの混合物を還流下で一晩加熱する。１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）(30mL)を 添加し、次いで50％ＮａＯＨ（水溶液）(５mL)を添加し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽 出する。この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧濃縮し、0.59ｇの表題化 合物を得る。質量スペクトル：Ｍ⁺＝468.7。ｍ.ｐ.＝123.9℃〜124.2℃。工程Ｆ： 6.0g(12.8mmol)の工程Eの表題化合物を、調製例5の工程Cについて記載した手 順と実質的に同じ手順を用いて、3.78g(16.6mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニル ピペリジニル-4-酢酸と反応させて、8.52gの生成物を得る。質量スペクトル：MH⁺ =694.0(FAB) 工程G： 8.50gの工程Fの生成物と60mLのCH₂Cl₂とを合わせ、次に0℃に冷却し、そして5 5mLのTFAを加える。混合物を0℃で3時間攪拌し、次に500mLの1NのNaOH(水性)を 加え、次いで30mLの50％NaOH(水性)を加える。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥し 、そして減圧濃縮して、7.86gの生成物を得る。質量スペクトル：M⁺＝593.9(FAB )。 調製例8 ［ラセミ体、ならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ： 調製例7の工程Eの表題化合物8.1gのトルエン溶液を調製し、そしてトルエン中 のDIBALの1M溶液17.3mLを加える。混合物を加熱還流し、そしてさらに21mLの1M のDIBAL／トルエン溶液を40分間かけてゆっくりと添加(滴下)する。反応混合物 を約0℃まで冷却し、そして700mLの1MのHCl(水性)を加える。有機相を分離し、 捨てる。水層をCH₂Cl₂で洗浄し、抽出物を捨て、次に50％NaOH(水性)を加えて水 相を塩基性化する。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮 して、7.30gの表題化合物を得る。これはエナンチオマーのラセミ混合物である 。工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Aの表題化合物のラセミ体を分取キラルクロマトグラフィー(Chiralpack A D、5cm×50cmカラム、20％iPrOH／ヘキサン＋0.2％ジエチルアミン使用)で分離 し、表題化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。 (+)-異性体についての物理化学的データ：融点＝148.8℃；質量スペクトルMH⁺ ＝469；[α]_D ²⁵＝+65.6°(12.93mg／2mLのMeOH)。 (-)-異性体についての物理化学的データ：融点＝112℃；質量スペクトルMH⁺＝ 469；[α]_D ²⁵＝-65.2°(3.65mg／2mLのMeOH)。工程Ｃ： 調製例8の工程Bの表題化合物の(+)-異性体1.33gを、調製例5の工程Cについて 記載の手順と実質的に同じ手順を用いて1.37gの1-N-t-ブトキシカルボニルピペ リジニル-4-酢酸と反応させて、2.78gの生成物を得る。質量スペクトル；MH⁺＝6 94.0(FAB)；[α]_D ²⁵＝+34.1°(5.45mg／2mLのMeOH)。工程Ｄ： 2.78gの工程Cの生成物を調製例5の工程Dについて記載の手順と実質的に同じ手 順により処理して、1.72gの生成物を得る。融点＝104.1℃；質量スペクトル；MH⁺ ＝594；[α]_D ²⁵＝＋53.4°(11.42mg／2mLのMeOH)。 調製例９ ［ラセミ体、ならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ： 出発ケトン(40.0ｇ、0.124mole)とＨ₂ＳＯ₄(200mL)とを合わせ、そして０℃ま で冷却する。ＫＮＯ₃(13.78ｇ、0.136mole)を1.5時間かけてゆっくりと添加し、 次いで室温まで加温し、そして一晩撹拌する。調製例４、工程Ａに記載されたの と実質的に同じ手順を用いて、反応物を後処理する（work up）。クロマトグラ フ（シリカゲル、20％、30％、40％、50％ＥｔＯＡc／ヘキサン、次いで100％Ｅ ｔＯＡc）して、少量の７-ニトロ生成物、および７-ニトロ化合物と９-ニトロ化 合物との混合物（19ｇ）と共に、28ｇの９-ニトロ生成物を得る。工程Ｂ： 調製例４、工程Ｃに記載されたのと実質的に同じ手順を用いて、工程Ａの９- ニトロ生成物(28ｇ、76.2mmol)、400mLの85％ＥｔＯＨ／水、ＣａＣｌ₂(3.8ｇ、 34.3mmol)およびＦｅ(38.28ｇ、0.685mole)を反応させ、24ｇの生成物を得る。工程Ｃ： 工程Ｂの生成物(13ｇ、38.5mmol)、ＨＯＡc(140mL)を合わせ、そしてＢｒ₂(2. 95mL、57.8mmol)のＨＯＡc(10mL)溶液を20分間にわたってゆっくりと添加する。 反応混合物を室温で撹拌し、次いで残渣となるまで減圧濃縮する。ＣＨ₂Ｃｌ₂お よび水を添加し、次いで50％ＮａＯＨ（水溶液）でpH＝８〜９に調整する。有機 相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。減圧 濃縮し、11.3ｇの生成物を得る。工程Ｄ： 濃ＨＣｌ（水溶液）(100mL)を０℃まで冷却し、次いでＮａＮＯ₂(5.61ｇ、81. 4mmol)を添加し、そして10分間撹拌する。工程Ｃの生成物(11.3ｇ、27.1mmol)を ゆっくりと（分割して）添加し、そしてこの混合物を０℃〜３℃で2.25時間撹拌 する。50％Ｈ₃ＰＯ₂（水溶液）(180mL)をゆっくりと添加（滴下）し、そしてこ の混合物を０℃で一晩放置しておく。50％ＮａＯＨ(150mL)を30分間にわたって ゆっくりと添加（滴下）し、pH＝９に調整し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。抽 出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。残 渣となるまで減圧濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、２％ＥｔＯＡc ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、8.6ｇの生成物を得る。工程Ｅ： 工程Ｄの生成物(8.6ｇ、21.4mmol)とＭｅＯＨ(300mL)とを合わせ、そして０℃ 〜2℃まで冷却する。ＮａＢＨ₄(1.21ｇ、32.1mmol)を添加し、そしてこの混合物 を約0℃で１時間撹拌する。別のＮａＢＨ₄(0.121ｇ、3.21mmol)を添加し、２時 間０℃で撹拌し、次いで一晩０℃で放置する。残渣になるまで減圧濃縮し、次い でこの残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で分配する。有機相を分離し、そして減圧濃 縮し(50℃)、8.2ｇの生成物を得る。工程Ｆ： 工程Ｅの生成物(8.2ｇ、20.3mmol)とＣＨ₂Ｃｌ₂(160mL)とを合わせ、０℃まで 冷却し、次いでＳＯＣｌ₂(14.8mL、203mmol)を30分間かけてゆっくりと添加（滴 下）する。この混合物を室温まで加温し、そして4.5時間撹拌し、次いで残渣と なるまで減圧濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）、 次いでブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。残渣となるまで減圧濃 縮し、次いで乾燥ＴＨＦおよびピペラジン(8.7ｇ、101mmol)を添加し、そして室 温で一晩撹拌する。残渣となるまで減圧濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、そして0. 25Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）、水、次いでブラインで洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 し、そして減圧濃縮し、9.46ｇの粗生成物を得る。クロマトグラフ（シリカゲル 、５％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₃）して、3.59ｇの表題化合物をラセミ体として得る 。 工程Ｇ エナンチオマーの分離： 工程Ｆからの表題化合物のラセミ体(5.7g)を、調製例６、工程Ｄに記載された ように30％iＰｒＯＨ／ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを用いてクロマトグラフ し、表題化合物の2.88ｇのＲ-(＋)-異性体および2.77ｇのＳ-(−)-異性体を得る 。 Ｒ-(＋)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ⁺＝470.0;[ α]_D ²⁵＝＋12.1°(10.9mg/２mL ＭｅＯＨ)。 Ｓ-(−)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ⁺＝470.0;[ α]_D ²⁵＝−13.2°(11.51mg/２mLＭｅＯＨ)。工程Ｈ： 調製例5の工程CおよびDと実質的に同じ手順に従って、調製例9のラセミ表題化 合物を工程Fのラセミ化合物から得る。同様に、工程Gの(-)-または(+)-異性体を 用いて、調製例9の表題化合物の(-)-または(+)-異性体を各々、得る。調製例１０ ［ラセミ体、ならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ： 調製例４、工程Ｅからの表題化合物(13ｇ、33.3mmol)とトルエン(300mL)とを2 0℃で合わせ、次いでＤＩＢＡＬ(32.5mL、32.5mmol)のトルエン溶液（１Ｍ）を 添加する。混合物を還流下で１時間加熱し、20℃まで冷却し、別の１Ｍ ＤＩＢ ＡＬ溶液(32.5mL)を添加し、そして還流下で１時間加熱する。混合物を20℃まで 冷却し、そしてそれを、氷(400ｇ)、ＥｔＯＡc(500mL)および10％ＮａＯＨ（水 溶液）(300mL)の混合物に注ぐ。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂(３×200mL)で抽出し、有機層 をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで残渣となるまで減圧濃縮する。クロマトグラフ（ シリカ ゲル、12％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋４％ＮＨ₄ＯＨ）して、10.4ｇの表題化合物 をラセミ体として得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺=469(ＦＡＢ)。部分的な 工程Ｂ エナンチオマーの分離： 工程Ａの表題化合物のラセミ体を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpa ck AD，５cm×50cmカラム、５％iＰｒＯＨ／ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを 用いる）によって分離し、表題化合物の(＋)-異性体と(−)-異性体とを得る。 (＋)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ⁺＝469(ＦＡＢ Ｓ)；[α]_D ²⁵＝＋43.5°(c＝0.402，ＥｔＯＨ)；部分的な (−)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ⁺＝469(ＦＡＢ )；[α]_D ²⁵＝−41.8°(c=0.328，ＥｔＯＨ)；部分的な 工程C： 調製例9の工程Hの手順に従って、調製例10の表題化合物のラセミ化合物、(+)- 異性体または(-)-異性体を得ることができる。調製例11 ［ラセミ体、ならびにR-(+)-およびS-(-)-異性体］ 化合物 を、WO95/10516(1995年4月20日発行)の調製例40の手順に従い、WO95/10516の実 施例193に記載の手順に従って調製する。 (+)-および(-)-異性体は、調製例6の工程Dの手順と本質的に同じ手順に従って 分離し得る。 R-(+)-異性体についての物理化学的データ： R-(-)-異性体についての物理化学的データ： 調製例5の工程CおよびDの手順と本質的に同じ手順に従って、調製例11の表題 化合物のラセミ化合物、(+)-異性体または(-)-異性体を、対応する化合物 のラセミ化合物、(+)-異性体または(-)-異性体から得ることができる。調製例12 WO 95／10516の実施例193の化合物14.73g(27.3mmol)を125mLの無水MeOHと合わ せ、そして300mLの濃H₂SO₄の10％ジオキサン溶液を(一部ずつ)加える。混合物を 25℃で2時間攪拌し、次に水中に注ぎ、そして50％NaOH(水性)でpH＝13に調節す る。CH₂Cl₂で抽出し、この抽出物を水で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。減圧 濃縮して残渣を得、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、10％(MeOH中10％NH₄OH) ／CH₂Cl₂)にかけて表題化合物8.9gを得る。質量スペクトル：MH⁺＝539 実施例1 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-シアノ-1- ピペリジンカルボキシイミデート 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン(式47.0)(調製例1 1に記載のように調製)(2.5g)(1当量)およびジフェニルシアノ炭素イミデート(1. 38g)(1.2当量)を2-プロパノール(65ml)に溶解し、そして溶液を80℃で窒素下、2 4時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、そして生成物を、ニートの酢酸エチ ルを溶離液として用いてシリカゲルカラム(60×2.5cm)でクロマトグラフにかけ て、表題化合物(式2.0)を得た(2.7921g;87％)。FABMS:m/z 661(MH⁺)。 実施例2 4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-シアノ-1-ピペリジ ンカルボキシイミドアミド フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-シアノ- 1-ピペリジン-カルボキシイミデート(2.62g)(式2.0、上記実施例1に記載のよう に調製)を2-プロパノール(50ml)に溶解し、そして濃水酸化アンモニウム(4ml)を 加 えた。混合物を25℃で24時間攪拌し、そして次に蒸発乾固した。残渣をジエチル エーテル(2×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てた。残りの生成物を、シ リカゲルカラム(60×2.5cm)で4％(メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム)− ジクロロメタンを溶離液として用いてクロマトグラフにかけて、表題化合物(式3 .0)を得た(1.967g；85％)。FABMS：m/z 584.2(MH⁺)。 実施例3 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジ ンカルボキシイミデート 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン(6g)(1当量)(上記 調製例11の式47.0)を無水ジクロロメタン(71.1ml)に溶解した。シアン酸フェニ ル (2.2752ml)(2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(100滴)を加え、そして混 合物を25℃で15分間混合した。反応混合物をシリカゲルカラム(15×5cm)上に直 接導入し、そして10％から20％まで増加させた(メタノール中の10％濃水酸化ア ンモニウム)−ジクロロメタンで溶離させて、表題化合物を得た(6.66g；92％)、 FABMS；m/z 635.9(MH⁺)を得た。 実施例4 1-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-4-[4-(1-シアノ-4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリ ジンカルボキシイミデート(0.3g)(1当量)(式4.0、上記実施例3に記載のように調 製)を無水THF(11.2ml)に溶解した。60％水素化ナトリウムの油中分散体(0.0753g ) (4当量)を加え、そして混合物を25℃で2時間攪拌した。混合物をジクロロメタン で希釈し、そして1.0N水酸化ナトリウムで洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物を、シリカゲルカラ ム(30×2.5cm)で1.5％(メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメ タンを溶離液として用いてクロマトグラフにかけ、表題化合物(式5.0)を得た(0. 1824g；71％)、FABMS：m/z 542.2(MH⁺)。 実施例5 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-スルファ モイル-1-ピペリジンカルボキシイミデート 手順1： 手順1に従うと式6.0の化合物が得られ得る。 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン(1当量)(調製例11 の式47.0)およびジフェニルスルファモイル炭素イミデート(1.2当量)[M．Haake およびB．Schummelfeder、Synthesis、753-758頁(1991)に記載のように調製]を2 -プロパノールに溶解し、そして混合物を上記実施例1に記載のように加熱して、 表題化合物(式6.0)を得る。手順2： フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリ ジンカルボキシイミデート(0.05g)(1当量)(式4.0、上記実施例3に記載のように 調製)を無水ジクロロメタン(2ml)に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.0328ml) (3当量)を加えた。塩化スルファモイル(0.0091g)(1当量)[R．AppelおよびG．Ber ger、Chem．Ber.，91，1339-1341(1958)に記載のように調製]を加え、そして混 合物をアルゴン下25℃で18時間攪拌した。追加の塩化スルファモイル(0.0091g)( 1当量)を加え、そして攪拌を全部で90時間続けた。混合物をジクロロメタンで希 釈し、そして1N水酸化ナトリウムで抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過および蒸発乾固した。生成物をシリカゲルカラム(15×1cm) で2％から4％まで増加させた(メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム)−ジク ロロメタンを溶離液として用いてクロマトグラフにかけて、表題化合物(式6.0) を得た(0.0054g:10％)、FABMS：m/z715.4(MH⁺)、δ_H(CDCl₃)7.03(2H,m,ArH)、7. 09-7.18(4H,m，ArH)，7.37(1H，m，ArH)，7.39，(1H，m，ArH)，7.59(1H，s，Ar H)，および8.37ppm(1H，s，ArH)。 実施例6 4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-スルファモイル-1- ピペリジンカルボキシイミドアミド フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-スルフ ァモイル-1-ピペリジンカルボキシイミデート(式6.0)(上記実施例5に記載のよう に調製)(0.089g、0.1mmol)を無水THF(1ml)に溶解した。無水THF中のアンモニア の飽和溶液(4ml)を加え、そして混合物を密封した反応容器中、25℃で19時間攪 拌した。混合物を蒸発乾固し、そしてジクロロメタン中の2％−6％メタノールを 溶離液として用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式7.0) を得た(0.0667g、84％)、ESIMS：m/z 638.0(MH⁺)。 実施例7 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(N-メチル スルファモイル)-1-ピペリジンカルボキシイミデート 手順1： 手順1に従うと式8.0の化合物が得られ得る。 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリ ジンカルボキシイミデート(1当量)(式4.0、上記実施例3に記載のように調製)を アセトニトリル、ベンゼン、またはトルエンのような不活性な無水溶媒に溶解し 、そしてトリエチルアミン(2当量)を加える。溶液を0℃に冷却し、そして塩化N- メチルスルファモイル[J．A．KloekおよびK．L．Leschinsky，J．Org，Chem.，4 1(25)，4028-4029(1976)に記載のように調製]を加える。混合物を0℃から25℃で 3時間攪拌し、そして処理して表題化合物(式8.0)を得る。手順2： 手順2に従うと式8.0の化合物が得られ得る。 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン(1当量)(式47.0、 調製例11に記載のようにして調製される)およびジフェニルメチルスルファモイ ル炭素イミデート(1.2当量)[A．Buschauer，Arch．Pharm.，377-378(1987)に記 載の手順と同様の手順で調製されるが、ただ塩化メチルスルファモイルを使用す る]を2-プロパノールに溶解し、そして混合物を上記実施例1に記載のように加熱 して、表題化合物を得る。 実施例8 4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(N-メチルスルファ モイル)-1-ピペリジンカルボキシイミドアミド この手順に従うと式9.0の化合物が得られ得る。 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(N-メチ ルスルファモイル)-1-ピペリジンカルボキシイミデート(式8.0、上記実施例7に 記載のように調製される)を2-プロパノールに溶解し、そして濃水酸化アンモニ ウムを加える。混合物を25℃で24時間攪拌し、そして次に蒸発乾固する。残渣を ジエチルエーテル(2×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。残りの生成 物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式9.0)を得る。 あるいは、上記反応において、メタノールまたはTHFのような適切な不活性溶 媒中の無水アンモニアを水酸化アンモニウムの代わりに用い得る。実施例9 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(N,N-ジメ チルスルファモイル)-1-ピペリジンカルボキシイミデート 手順1： 手順1に従うと式10.0の化合物が得られ得る。 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリ ジンカルボキシイミデート(1当量)(式4.0、上記実施例3に記載のように調製)を アセトニトリル、ベンゼン、またはトルエンのような不活性な無水溶媒に溶解し 、そしてトリエチルアミン(2当量)を加える。溶液を0℃に冷却し、そして塩化N, N-ジメチルスルファモイル(1.2当量)を加える。混合物を0℃から25℃で3時間攪 拌し、そして処理して表題化合物を得る。手順2： 手順2に従うと式10.0の化合物が得られ得る。 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン(1当量)(式47.0、 調製例11に記載のようにして調製される)およびジフェニルジメチルスルファモ イル炭素イミデート(1.2当量)[A．Buschauer，Arch．Pharm.，377-378(1987)に 記載の手順と同様の手順で調製されるが、ただ塩化ジメチルスルファモイルを使 用する]を2-プロパノールに溶解し、そして混合物を上記実施例1に記載のように 加熱して、表題化合物(式10.0)を得る。 実施例10 4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(N,N-ジメチルスル ファモイル)-1-ピペリジンカルボキシイミドアミド この手順に従うと式11.0の化合物が得られ得る。 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(N,N-ジ メチルスルファモイル)-1-ピペリジンカルボキシイミデート(式10.0、上記実施 例9に記載のように調製される)を2-プロパノールに溶解し、そして濃水酸化アン モニウムを添加する。混合物を25℃で24時間攪拌し、そして次に蒸発乾固する。 残渣をジエチルエーテル(2×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。残り の生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式11.0)を 得る。 あるいは、上記反応において、メタノールまたはTHFのような適切な不活性溶 媒中の無水アンモニアを水酸化アンモニウムの代わりに用い得る。実施例11 4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-ピペ リジンカルボキシイミデート 手順1： フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリ ジンカルボキシイミデート(式4.0)(上記実施例3のように調製される)(0.15g、0. 26mmol)をメタノール(0.75ml)に溶解した。ヒドロキシルアミンの水溶液[塩酸ヒ ドロキシルアミン(0.0164g、0.26mmol)を50％(w/v)水酸化ナトリウム(0.0188g、 0.26mmol)および水(0.258ml)に溶解することによって調製される]を加え、そし て混合物を25℃で3時間攪拌した。追加のメタノール(1.2ml)を加え、そして混合 物を25℃で全体で26時間攪拌した。溶液を蒸発乾固し、そして残渣をジクロロメ タン中の2％-4％-5％-10％-25％-35％メタノールを溶離液として用いてシリカゲ ルでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式12.0)を得た(0.0323g、24％)。こ れは下記の手順2で調製されるものと同一であった。手順2： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イル)-4-[4-(1-シアノ-4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン(式5.0) (上記実施例4に記載のように調製)(0.4g、0.737mmol)をメタノール(2ml)に溶解 した。ヒドロキシルアミンの水溶液[塩酸ヒドロキシルアミン(0.0512g、0.737mm ol)を50％(w/v)水酸化ナトリウム(0.0592g、0.737mmol)および水(0.8ml)に溶解 することによって調製される]を加え、そして混合物を25℃で3時間攪拌した。追 加のメタノール(3.2ml)を加え、そして混合物を25℃で全体で18時間攪拌した。 溶液を蒸発乾固し、そして残渣をジクロロメタン中の5％メタノールを溶離液と して用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式12.0)を得た(0 .2965g、70％)。FABMS：m/z 575.0(MH⁺)。 実施例12 4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b] ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-メトキシ-1-ピペリ ジンカルボキシイミデート フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリ ジンカルボキシイミデート(式4.0)(上記実施例3に記載のように調製)(0.1g、0.1 57mmol)および塩酸メトキシルアミン(0.0154g、0.157Inmol)を無水ピリジン(1ml )に溶解し、そして混合物を25℃で2時間攪拌した。溶液を蒸発乾固し、そして残 渣を、ジクロロメタン中の2％-4％-10％のメタノールを溶離液として用いてシリ カゲルでクロマトグラフにかけ、表題化合物(式13.0)を得た(0.0741g、80％)。F ABMS：m/z 589.1(MH⁺)。 実施例13 フェニルN-[[(アミノカルボニル)アミノ]カルボニル]-4-[2-[4-(3-ブロモ-8-ク ロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1- ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキシイミデート フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリ ジンカルボキシイミデート(式4.0)(上記実施例3に記載のように調製)(0.35g、0. 549mmol)を無水ジクロロメタン(7ml)に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシ アネート(1.484ml．10.98mmol)を加えた。混合物を25℃で21時間攪拌した。混合 物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、MgSO₄ で乾燥し、濾過および蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタン中の2％-3％メタ ノールを溶離液として用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけ、表題化合物( 式16.1)を得た(0.1302g、33％)。FABMS：m/z 721.9(MH⁺)。 実施例14 N-[[( アミノカルボニル)アミノ]カルボニル]-4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11 -ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジ ニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキシイミドアミド フェニルN-[[(アミノカルボニル)アミノ]カルボニル]-4-[2-[4-(3-ブロモ-8- クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)- 1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキシイミデート(式16.1) (0.2943g、0.462mmol)を無水THF中のアンモニアの飽和溶液(80ml)に溶解し、そ して混合物を密封した反応容器中、25℃で19時間攪拌した。溶液を蒸発乾固し、 そして残渣を、3％(メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタ ンを溶離液として用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式1 7.1)を得た(0.2663g、40％)。ESIMS：m/z 645.2(MH⁺)。 実施例15 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-カルボキ シアミド-1-ピペリジンカルボキシイミデート 手順1に従うと式16.0の化合物が得られ得る。 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン(1当量)(式47.0、 調製例11に記載のように調製)およびジフェニルカルボキシアミド炭素イミデー ト(1.2当量)[M．HaakeおよびB．Schummelfeder、Synthesis、753-758頁(1991)に 記載のようにして、スルファミドの代わりに尿素を用いて調製]を2-プロパノー ルに溶解し、そして溶液を窒素下、80℃で24時間加熱還流する。混合物を蒸発乾 固し、そしてシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式16.0) を得る。実施例16 4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-カルボキシアミド-1 - ピペリジンカルボキシイミドアミド 手順1に従うと式17.0の化合物が得られ得る。 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-カルボ キシアミド-1-ピペリジンカルボキシイミデート(式16.0、上記実施例15に記載の ように調製される)を2-プロパノールに溶解し、そして濃水酸化アンモニウムを 加える。混合物を25℃で24時間攪拌し、そして次に蒸発乾固する。残渣をジエチ ルエーテル(2×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。残りの生成物をシ リカゲルカラムでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式17.0)を得る。 あるいは、上記反応において、メタノールまたはTHFのような適切な不活性溶 媒中の無水アンモニアを水酸化アンモニウムの代わりに用い得る。実施例17 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(N'-メチ ルカルボキシアミド)-1-ピペリジンカルボキシイミデート この手順に従うと式18.0の化合物が得られ得る。 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリ ジンカルボキシイミデート(1当量)(式4.0、上記実施例3に記載のように調製され る)を無水ジクロロメタンに溶解する。メチルイソシアネート(2当量)を加え、そ して混合物を25℃で48時間混合する。混合物を水性重炭酸ナトリウムと共に振盪 し、そしてジクロロメタンで抽出する。層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして蒸 発乾固して、シリカゲルでのクロマトグラフの後、表題化合物(式18.0)を得る。実施例18 4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b] ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエヂル]-N-(N'-メチルカルボキ シアミド)-1-ピペリジンカルボキシイミドアミド この手順に従うと式19.0の化合物が得られ得る。 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(N'-メ チルカルボキシアミド)-1-ピペリジンカルボキシイミデート(式18.0、上記実施 例17に記載のように調製される)を2-プロパノールに溶解し、そして濃水酸化ア ンモニウムを加える。混合物を25℃で24時間攪拌し、そして次に蒸発乾固する。 残渣をジエチルエーテル(2×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。残り の生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式19.0)を 得る。 あるいは、上記反応において、メタノールまたはTHFのような適切な不活性溶 媒中の無水アンモニアを水酸化アンモニウムの代わりに用い得る。実施例19 N-[4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1 ,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル]-N ' - メチル-2-ニトロ-1-エテンアミン この手順に従うと式20.0の化合物が得られ得る。 塩化銅(I)(1当量)を無水アセトニトリルに溶解する。この溶液に、1-(3-ブロ モ-8-クロロ-6,-11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11- イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン(1当量)(式47.0、調製例11に記 載のように調製)、1-メチルチオ-1-メチルアミノ-2-ニトロエテン(1当量)(カナ ダ特許第1178289(1984)に記載のように調製)およびトリエチルアミンの無水アセ トニトリル溶液を、攪拌しながら10分間かけて一滴ずつ加える。固体を濾別し、 容量を減らし、そしてジクロロメタンを加える。混合物を水性重炭酸ナトリウム で洗浄し、そしてジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし て蒸発乾固する。残渣をシリカゲルで精製して、表題化合物(式20.0)を得る。実施例20 N-[4-[2-[4-(8- クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル]-N'-メチル- 2- ニトロ-1-エテンアミン この手順に従うと式21.0の化合物が得られ得る。工程A： N-[4-[2-[4-(8- クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル]-N'-メチル メチルチオカルボキシイミデート 4-[2-[4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-メチル-1-ピペリジンカル ボチオアミド(1当量)(式A-38)をメタノールに溶解し、そしてヨウ化メチル(1.２ 当量)を15分間かけて加える。次いで、混合物を2時間加熱還流する。溶液を蒸発 乾固し、そして残渣を水に溶解し、そして50％水酸化ナトリウムで塩基性化し、 そして次に固体塩化ナトリウムで飽和する。混合物をジクロロメタンで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して、表題化合物(式B-38) を得る。 式A-38の化合物を、上記調製例12の化合物とCH₃NCSとの反応によって調製する 。反応は、無水CH₂Cl₂中でアルゴン下25℃で、反応が完了するまで攪拌すること によって行われる。反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、そして飽和NaHCO₃(水性)、次 に水で洗浄する。MgSO₄で乾燥し、減圧乾燥して残渣を得、そしてクロマトグラ フ(シリカゲル、5％(メタノール中10％NH₄OH）／CH₂Cl₂)にかけて、式A-38の化 合物を得る。工程B： N-[4-[2-[4-(8- クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル]-N'-メチル- 2- ニトロ-1-エテンアミン 上記工程Aの粗生成物(式B-38を過剰量のニトロメタンと共に16時間還流し、そ して次に蒸発乾固して、表題化合物(式21.0)を得る。 実施例21 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(メチルス ルホニル)-1-ピペリジンカルボキシイミデート この手順1に従うと式22.0の化合物が得られ得る。 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,-11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン(1当量)(式47.0、 調製例11に記載のように調製)およびジフェニルメチルスルホニル炭素イミデー ト(1.2当量)[A．Buschauer，Arch．Pharm.，377-378(1987)に記載の手順と同様 の手順で調製される]を2-プロパノールに溶解し、そして混合物を上記実施例1に 記載のように加熱して、表題化合物(式22.0)を得る。 実施例22 4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(メチルスルホニル) -1- ピペリジンカルボキシイミドアミド この手順に従うと式23.0の化合物が得られ得る。 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-(メチル スルホニル)-1-ピペリジンカルボキシイミデート(式22.0、上記実施例21に記載 の ように調製)を2-プロパノールに溶解し、そして濃水酸化アンモニウムを加える 。混合物を25℃で24時間攪拌し、そして次に蒸発乾固する。残渣をジエチルエー テル(2×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。残りの生成物をシリカゲ ルカラムでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式23.0)を得る。 あるいは、上記反応において、メタノールまたはTHFのような適切な不活性溶 媒中の無水アンモニアを水酸化アンモニウムの代わりに用い得る 実施例23 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-Nベンゾイル -1- ピペリジンカルボキシイミデート この手順に従うと式24.0の化合物が得られ得る。 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,-11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-[(4-ピペリジニル)アセチル]ピペラジン(1当量)(式47.0、 調製例11に記載のように調製)およびジフェニルメヂルベンゾイル炭素イミデー ト(1.2当量)[A．Buschauer，Arch．Pharm.，377-378(1987)に記載の手順と同様 の手順で調製される]を2-プロパノールに溶解し、そして混合物を上記実施例1に 記載のように加熱して、表題化合物(式24.0)を得る。 実施例24 4-[2-[4-(3- ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-ベンゾイル-1-ピペ リジンカルボキシイミドアミド この手順に従うと式25.0の化合物が得られ得る。 フェニル4-[2-[4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-N-ベンゾ イル-1-ピペリジンカルボキシイミデート(式24.0、上記実施例23に記載のように 調製)を2-プロパノールに溶解し、そして濃水酸化アンモニウムを加える。混合 物を25℃で24時間攪拌し、そして次に蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテル(2 ×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。残りの生成物をシリカゲルカラ ムでクロマトグラフにかけて、表題化合物(式25.0)を得る。 あるいは、上記反応において、メタノールまたはTHFのような適切な不活性溶 媒中の無水アンモニアを水酸化アンモニウムの代わりに用い得る 実施例25 (式B-10、(+)異性体、上記調製例10の工程D)(0.15g)のジクロロメタン(0.5ml)溶 液を、ジイソプロピルエチルアミン(2滴)の存在下、シアン酸フェニル (Zwifelら、Synthesis、150頁(1980))(0.048ml)と室温で1時間反応させた。次に 反応混合物をシリカゲル(30ml)のフラッシュクロマトグラフにかけ、10％メタノ ール−塩化メチレンで溶離し、次に蒸発させて、式27.0の化合物を無色粉末(0.1 5g)として得た。MS(FAB)：m/e 713(MH⁺)。 実施例26 式27.0の化合物(実施例25)(0.06g)のジクロロメタン(2.0ml)溶液を、窒素下、 60％水素化ナトリウム(0.016g)と共に2時間室温で攪拌した。次に反応混合物を 氷水で処理し、そしてジクロロメタン(5×5ml)で抽出した；合わせた抽出物を乾 燥し、蒸発させ、そして粗反応生成物をシリカゲル(20ml)でクロマトグラフにか けた。5％メタノール−塩化メチレンで溶離し、次いで蒸発させて、式29.0の化 合物 を無色粉末として得た((0.042g)。MS(FAB)：m/e 619(MH⁺)。 実施例27 上記実施例25の手順に従って、アミン (式B-13、ラセミ体、調製例10を参照)(0.09g)をジイソプロピルエチルアミンの 存在下、シアン酸フェニル(0.04ml)と反応させて、式26.0(0.078g)の化合物を白 色粉末として得た。MS(FAB)：m/e 713(MH⁺)。 実施例28 テトラヒドロフラン(2.0ml)および水酸化アンモニウム(2.0ml)中の式26.0の化 合物(実施例27)(0.24g)および塩化アンモニウム(0.24g)の溶液を、加圧管中、90 ℃で1.5時間加熱した。次に反応混合物を氷中で冷却し、水で希釈し、そして塩 化メチレン(3×10ml)で抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、そして粗生成物 をシリカゲル(20ml)でクロマトグラフにかけた。10％メタノール−3％アンモニ ア−塩化メチレンで溶離して、蒸発後、表題化合物(式30.00)を白色固体として 得た(0.115g)。MS(FAB)：m/e 636(MH⁺)。 実施例29 テトラヒドロフラン(3.0ml)中の式26.0の化合物(実施例27)(0.25g)の溶液を、 ジオキサン(0.09ml)中の4M塩酸を含む水(0.5ml)中の3-アミノメチルピリジン(0. 14ml)の溶液で処理した。反応混合物を70℃で3.5時間加熱し、室温に冷却し、氷 水で希釈した。混合物のpHを水性水酸化ナトリウムで10に調節し、次いで塩化メ チレン(2×15ml)で抽出した。次にシリカゲル(10ml)でクロマトグラフにかけ、 粗生成物を10％メタノール−3％アンモニア−塩化メチレンで溶離して、表題化 合物(式31.0)を無色粉末(0.28g)として得た。MS(FAB)：m/e 727(MH⁺)。 実施例30 実施例26の上記式29.0の化合物の調製手順に従って、アミン26.0(実施例27)(0 .2g)を60％水素化ナトリウム(0.022g)と反応させて、表題化合物(式28.0)(0.087 g)を白色粉末として得た。MS(FAB)：m/e 619(MH⁺)。 実施例31 式B-10の化合物 (+-異性体、上記実施例25を参照)(100mg、1当量)、HOBT(25mg、1.1当量)、DEC(3 5mg、1.1当量)、DMF(5ml)およびカルボン酸(23mg、1.1当量)をフラスコに入れ、そして25℃で18時間攪拌した。TLCで反応の 完了が示されたら、水を加え、そして得られた混合物を約5分間攪拌した。混合 物を濾過し、そして沈殿を水で洗浄した。得られた固体をCH₂Cl₂で希釈し、1Mの NaOH(水性)で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧除去した 。式35.0を白色固体(52mg)として得た。実施例32 実施例31の手順に従い、ただし をカルボン酸(21mg、1.1当量)として用いて、式36.0の化合物を白色固体(86mg) として得た。 実施例33 実施例31の手順に従い、ただしをカルボン酸(23mg、1.1当量)として用いて、式37.0の化合物を白色固体(84.4mg )として得た。実施例34 実施例31の手順に従い、ただし をカルボン酸(30mg、1.1当量)として用いて、式38.0の化合物をオフホワイトの 固体(0.105g)として得た。 実施例35 調製例8の工程Dの(+)生成物(0.139g、0.233mmol)を1.3mLのDMFに溶解し、室温 で攪拌し、そして55.2mg(0.288mmol)のDEC、41.5mg(0.307mmol)のHOBTおよび42. 2mg(0.324mmol)のおよび80μＬ(0.73mmol)のN-メチルモルホリンを加える。混合物を室温で1時間 攪拌する。混合物を10mLのH₂Oに加え、得られた沈殿を濾過し、そして水で洗浄 する。10mmHgで40℃、18時間乾燥して、123mgの生成物を得る(融点＝170.3-177. 2℃、毎分2-3℃加熱)。 実施例36-53 実施例35の手順に従い、ただし実施例35で使用の酸の代わりに下記表1の酸を 用いて、式1.7 (ここでWは表1に定義される)の化合物を得る。形成した化合物の式の番号は、W 置換基の下のかっこ内に示される。 実施例54 実施例32の生成物の1.0当量を無水DMFに溶解し、そして2.0当量のNaH(鉱物油 中60％)を加える。0.5時間攪拌し、そして1.5当量のヨウ化エチルを加え、そし て18時間攪拌し、そして1NのHClでpH7.0に調節する。減圧濃縮し、そして水とジ クロロメタンとの間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減 圧濃縮する。残渣をアンモニアで飽和したメタノール−ジクロロメタン(5-95)を 用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけて、生成物を白色固体(融点＝112.6℃ ) として得る。 実施例55 実施例54(化合物40.0-B)の手順に従い、ただしヨウ化エチルの代わりに臭化ベ ンジルを用いて、生成物を白色固体(融点＝108℃)として得る。 実施例56 実施例54の手順に従い、ただしヨウ化エチルの代わりにブロモアセトアミドを 用いて、生成物を白色固体(融点＝138.3℃)として得る。 実施例57 実施例54の手順に従い、ただしヨウ化エチルの代わりに塩化メタンスルホニル を用いて、生成物を白色固体(融点＝136.3℃)として得る。 実施例58 実施例54の手順に従い、ただしヨウ化エチルの代わりにブロモ酢酸tert-ブチ ルを用いて、生成物を黄色固体(融点＝120-127℃)として得る。 実施例59 実施例58の生成物をジクロロメタン中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸を加 え、1時間攪拌する。減圧濃縮する。残渣を分取シリカゲルTLCで、メタノール− ジクロロメタン(10-90)を用いてクロマトグラフにかけて、生成物を桃色固体(融 点＝198℃)として得る。実施例60 調製例8の工程Dの(+)生成物1.0当量を、1.0当量の2,3,4,6-テトラ-O-アセチル -β-D-グルコピラノシルイソチオシアネートを含むジクロロメタンに溶解する。 6日間攪拌し、1NのHClで洗浄し、次に1NのNaOHで洗浄する。有機層を硫酸マグネ シウムで乾燥し、そして減圧濃縮する。残渣を、アンモニアで飽和したメタノー ル−ジクロロメタン(2-98)を用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけて、生成 物を白色固体(融点156.7-157.9℃)として得る。 実施例61 調製例8の工程Dの(+)生成物1.0当量を、2.5当量の無水炭酸ナトリウムおよび2 .2当量の塩酸4-クロロピリジンを含むDMFに溶解し、そして100℃で5日間加熱す る。25℃に冷却し、水を加え、そして沈殿を濾過する。沈殿をジクロロメタンに 溶解し、そして1NのHClで洗浄し、次に1NのNaOHで洗浄する。有機層を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフに かけて、生成物を白色固体(融点＝128.6℃)として得る。実施例62 471.4mg(0.617mmol)の実施例46の生成物を2mLの6MのHClに溶解し、そして溶液 を室温で終夜攪拌する。反応混合物を20mLの水に加え、そして得られた沈殿を濾 過し、そして0.1MのHClで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(C18逆相シ リカ、50％MeOH／H₂Oから90％MeOH／H₂Oのグラジエント)で精製する。得られた 物質をMeOHに溶解し、そして水に加えて、濾過および乾燥の後、表題化合物を白 色固体として得た(334.7mg、融点147.1-154.3℃、2-3℃／分で加熱)。 実施例63 実施例62(63.8mg、0.0884mmol)の生成物をCH₂Cl₂に溶解し、そしてトリクロロ アセチルイソシアネート(12μＬ)を加えた。24時間後、トリクロロアセチルイソ シアネート(12μＬ)を加えた。24時間後、反応混合物を分取TLC(5％EtOH/CH₂Cl₂ )で精製した。単離した物質をCH₂Cl₂に溶解し、そしてヘキサンに加え、得られ た懸濁液を蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(51.6mg、融点165.4-1 78.5℃、2-3℃／分で加熱)。実施例64 実施例62(151.4mg、0.2097mmol)の生成物をCH₂Cl₂に溶解し、そしてトリクロ ロアセチルイソシアネート(40μＬ)を加えた。15分後、トリクロロアセチルイソ シアネート(6μＬ)を加えた。さらに15分後、MeOHを加え、そして混合物を蒸発 乾固した。残渣をMeOH／THFに懸濁し、そしてK₂CO₃(無水、15.9mg、0.115mmol) を加えた。3時間後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(5％EtOH／CH₂ Cl₂)で精製した。得られた物質をMeOHに溶解し、そして水に加えて、濾過および 乾燥の後、表題化合物を白色固体として得た(融点165.4-178.5℃、2-3℃／分で 加熱)。アッセイ FPT IC₅₀(ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵 素アッセイ)、GGPT IC₅₀（ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻 害、インビトロ酵素アッセイ)およびCOS細胞IC₅₀(細胞ベースアッセイ)を、1995 年4月20日に発行されたWO95/10516に記載のアッセイ手順に従って決定した。細 胞マットアッセイ(Cell Mat Assay)、および抗腫瘍活性(インビボ抗腫瘍での研 究)は、WO95/10516に記載のアッセイ手順によって決定され得る。WO95/10516の 開示は本明細書中に参考として援用される。 さらなるアッセイは、上記手順と本質的に同じ手順に従い、しかしT24-BAG細 胞の代わりに別のインジケータ−腫瘍細胞株を用いて行うことができる。このア ッセイを、活性化K-ras遺伝子を発現するDLD-1-BAGヒト大腸癌細胞または活性化 K-ras遺伝子を発現するSW-620-BAGヒト大腸癌細胞のいずれかを用いて行うこ とができる。当該分野で公知の他の腫瘍細胞株を用いて、他のタイプの癌細胞に 対する本発明の化合物の活性を示すことができる。軟寒天アッセイ： 足場非依存性増殖は、腫瘍化細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞を、0.3％ア ガロースおよび示された濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを 含む増殖培地中で懸濁する。溶液を、頂上層と同じ濃度のファルネシルトランス フェラーゼインヒビターを含む、0.6％アガロースで凝固させた増殖培地上に重 層させる。頂上層を凝固させた後、プレートを５％CO₂下で37℃にて10〜16日間 インキュベートし、コロニーを成長させる。インキュベーション後、コロニーを 、MTT(3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロ マイド、チアゾリルブルー）（PBS中に１mg/ml）の溶液を有する寒天を重層する ことによって染色する。コロニーを数え得、そしてIC₅₀を測定し得る。 化合物は、FPT IC₅₀(H-ras)が0.8から>300nM(ナノモル濃度)の範囲内であった。 化合物27.0、28.0、31.0、4.0-B、5.0-Bおよび98.0-Bは、FPT IC₅₀(K-ras)が1 6から782nMの範囲内であった。 化合物27.0、28.0、29.0、30.0および31.0は、Cos細胞IC₅₀が12から>1000nMの 範囲内であった。 式31.0（実施例29）の化合物は、GGPT IC₅₀が>7.5μＭであり、式28.0（実施 例30）の化合物は、GGPT IC₅₀が>9.6μＭであった。 化合物 は、Cos細胞IC₅₀が７から>1000nMの範囲内であった。 化合物 は、軟寒天IC₅₀が90〜>500nMの範囲内であった。 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性 で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体 形態調製物は、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、および座薬を含む 。粉末および錠剤を、約５〜約70％の活性な成分から構成し得る。適切な固体キ ャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、 ラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセ ルを、経口投与のために適切な固体投薬形熊として使用し得る。 座薬を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物 またはココアバター）を、まず溶融し、そして活性成分を、撹拌することによっ てその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合の良い大 きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、そしてそれによって凝固させる。 液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例として、非 経口的注入のためには、水または水−プロピレングリコール溶液が、言及され得 る。 液体形態調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含み得る。 吸入剤に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、そ れは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであ り得る。 使用する少し前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態調製物 に変換されることを意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体 形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。 本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロ ーション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこ の目的のために当該分野では従来通りのマトリックスまたはリザーバータイプの 経皮パッチ中に含まれ得る。 好ましくは、化合物を、経口的に投与する。 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調 製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分 を含有する単位用量に再分割される。 調製物の単位用量中の活性化合物の量を、特定の適用に従って約0.1mg〜1000m g、より好ましくは約１mg〜300mgに変動され得るかまたは調節され得る。 実際に用いる投薬量は、患者の条件および処置する症状の重度に依存して変動 され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。 一般に、処置は、化合物の最適な用量未満である、より少量の投薬量で開始され る。その後、投薬量は、その状況下の最適な効果が達せられるまで、少量づつ増 加させる。便宜上、所望ならば、全一日投薬量は分割し得、そして一日の間分配 して投与し得る。 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患 者の年齢、状態、および大きさならびに処置する症状の重度のような要因を考慮 する担当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推薦投薬処方は、肺瘍増殖 をブロックする２〜４分割投薬で、10mg/日〜2000mg/日、好ましくは、10mg/日 〜1000mg/日の経口投与である。この投薬量範囲内で投与された場合、化合物は 無毒である。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。薬学的組成物局面 における本発明の範囲は、提供された例によって限定されるものではない。薬学的投薬形態例 実施例Ａ 錠剤 製造方法 適切なミキサーで品目番号１および２を、10〜15分間混合する。品目番号３を 用いて混合物を顆粒化する。必要に応じて、湿顆粒を粗いふるい（例えば、1/4 インチ、0.63cm）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要に応じて、乾燥 した顆粒をふるいにかけ、そして品目番号４と混合し、そして10〜15分間混合す る。品目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な大きさに 圧縮し、そして適切な錠剤機械で計量する。 実施例Ｂ カプセル 製造方法 適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を10〜15分間混合する。品目 番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を、適切なカプセル化機械 で適切な２片硬ゼラチンカプセル中に充填する。 本発明は上記の特定の実施態様に結びつけて記載されているが、その多くの代 替、改変、および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変 、および変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 413/14 413/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アフォンソ，アドリアノ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，ウェスト コールドウェル，ウッ ドメアー ロード 10 (72)発明者 レミゼウスキー，ステイシー ダブリュ ー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07675，ワシントン タウンシップ，ハニ ーサックル ドライブ 147 (72)発明者 ノロージ，エフ．ジョージ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07083，ユニオン，ジュリアット プレイ ス 2597 (72)発明者 ドール，ロナルド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040，メイプルウッド，ユニオン アベ ニュー 126 (72)発明者 ラルワニ，タリック アメリカ合衆国 ニュージャージー 08837，エジソン，エバーグリーン ロー ド 182，アパートメント 15エイ (72)発明者 アルバレッツ，カルメン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07204，ローゼル パーク，ダルトン ス トリート 117

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで ：a、b、cおよびdのうちの1つがNまたはNR⁹(ここでR⁹はO^-、-CH₃または-(CH₂)_nC O₂H(ここでnは1から3)である)を表し、そして残りのa、b、cおよびd基がCR¹また はCR²を表し；あるいは a、b、cおよびdの各々が独立してCR¹またはCR²から選択され； 各R¹および各R²が独立して、H、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹ (ここでtは0、1または2)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂ R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰ COOR¹¹、 -SR¹¹C(O)OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(ここで各R⁷⁵は独立してHおよび-C(O)OR¹¹から選 択される)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、ま たは置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキル(該 アルキルまたはアルケニル基は任意にハロ、-OR¹⁰または-CO₂R¹⁰で置換される) から選択さ れ； R³およびR⁴が同一または相異なり、そして各々独立して、H、R¹およびR²の置 換基のいずれかを表すか、あるいはR³およびR⁴が一緒になって、ベンゼン環(環I II)に縮合した飽和または不飽和のC₅-C₇縮合環を表し； R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸が各々独立して、H、-CF₃、-COR¹⁰、アルキルまたはアリ ールであり(該アルキルまたはアリールは任意に-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR^{1 0} COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、OPO₃R¹⁰で置 換される)、あるいはR⁵がR⁶と組み合わされて=Oまたは=Sを表し、および／また はR⁷がR⁸と組み合わされて=Oまたは=Sを表し； R¹⁰がH、アルキル、アリール、またはアラルキルを表し； R¹¹がアルキルまたはアリールを表し； XがN、CHまたはCを表し、このCは炭素原子11に対する任意の二重結合(点線で 表される)を含み得； 炭素原子5と6との間の点線が任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合 、AおよびBは独立して、-R¹⁰、ハロ、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹または-OC(O)R¹⁰を表し、 そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合は、AおよびBは各々独立 してH₂、-(OR¹¹)₂;Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)₂、-Hお よび-OC(O)R¹⁰、Hおよび-OR¹⁰、=O、アリールおよびH、=NOR¹⁰または-O-(CH₂)_p- O-(ここでpは2、3または4である)を表し； Wが： (1)シアノ； (2)-C(O)R¹²(ここでR¹²は下記(a)〜(d)から選択される： (a)ヘテロアリール基； (b)H； (c)アルキル；または (d)次式の置換基：(ここでR²⁸は、-OC(O)R²⁹、-OH、-OC(O)NHC(O)CCl₃、または-OC(O)NH₂(ここでR^{2 9} はアルキル)である)； (3)次式で表されるイミデート： (ここでR¹³は、(a)H、(b)CN、(c)-SO₂-アルキル、(d)-C(O)-アリール、(e)-SO₂N R¹⁰R¹⁵、(f)-C(O)NR¹⁰R¹⁵、(g)-OR¹⁰および(h)-C(O)NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁵からなる群 から選択され；R¹⁴はアリールであり；そしてR¹⁰およびR¹⁵は独立して、H、アル キル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される)； (4)次式で表されるイミドアミド： (ここでR¹³は、(a)H、(b)CN、(c)-SO₂-アルキル、(d)-C(O)-アリール、(e)-SO₂N R¹⁰R¹⁵、(f)-C(O)NR¹⁰R¹⁵、(g)-OR¹⁰および(h)-C(O)NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁵からなる群 から選択され；R¹⁶は、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から 選択され；そしてR¹⁰およびR¹⁵は上記定義の通りであり；そしてR¹⁰およびR¹⁶は 独立して、上記定義の基から選択される)； (5)次式の1-アミノ-2-ニトロエチレン誘導体：(ここでR¹⁰は上記定義の通りである)；および (6)次式の置換基 からなる群から選択される、 化合物。 ２．R²がHであり；R¹が：BrおよびClからなる群から選択され；R³が：BrおよびC lからなる群から選択され；R⁴が：H、BrおよびClからなる群から選択され；R⁵、 R⁶、R⁷およびR⁸がHであり；AおよびBが各々H₂であり；そしてC5とC6との間の任 意の結合が存在しない、請求項１に記載の化合物。 ３．Wが、下記(1)〜(5) (1)-CN； (2)-C(O)R¹²(ここでR¹²は、H、アルキル、からなる群から選択される) (3)イミデート(ここでR¹³は： (a)-CN； (b)H； (c)-SO₂NR¹⁰R¹⁵(ここでR¹⁰およびR¹⁵は、Hおよびアルキルからなる群から選 択される) (d)-C(O)NR¹⁰R¹⁵(ここでR¹⁰およびR¹⁵は、Hおよびアルキルからなる群から 選択される) (e)-SO₂-アルキル；および (f)-C(O)-アリール からなる群から選択される)； (4)イミドアミド(ここでR¹³は： (a)-CN； (b)H； (c)-OR¹⁴； (d)-NR¹⁰R¹⁵(ここでR¹⁰およびR¹⁵は独立して、Hおよびアルキルからなる群 から選択される) (e)-SO₂NR¹⁰R¹⁵(ここでR¹⁰およびR¹⁵は独立して、Hおよびアルキルからなる 群から選択される) (f)-C(O)NR¹⁰R¹⁵(ここでR¹⁰およびR¹⁵は独立して、Hおよびアルキルからな る群から選択される) (g)-SO₂-アルキル；および (h)-C(O)-アリール からなる群から選択される)；および (5)1-アミノ-2-ニトロエチレン誘導体(ここでR¹⁰はアルキルである)からなる 群から選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。 ４．前記イミデート基のR¹⁴がフェニルであり；そして前記イミドアミド基のR¹⁰ およびR¹⁶が、Hおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項１〜 ３のいずれかに記載の化合物。 ５．R⁴がHである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 ６．R⁴が：ClまたはBrからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記 載の化合物。 ７．XがCHである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 ８．XがNである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。 ９．R¹がBrであり；そしてR³がClである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合 物。 １０． (ここでR¹、R³およびR⁴は各々独立して、ハロから選択され、そしてA、B、Xおよ びWは請求項１で定義の通りである)から選択される、請求項１〜８のいずれかに 記載の化合物。 １１．R¹がBrであり；R³がClであり；そしてR⁴がBrである、請求項１〜１０のい ずれかに記載の化合物。 １２．Wが、下記(1)〜(4)： (1)-C(O)R¹²(ここでR¹²は、H、-CH₃、 からなる群から選択される)； (2)イミデート(ここでR¹³は：(a)-CN；(b)-C(O)NH₂；(c)H；(d)-SO₂NH₂；(e)- SO₂NHCH₃；(f)-SO₂N(CH₃)2；(g)-C(O)NHCH₃；(h)-SO₂CH₃；および(i)-C(O)C₆H₅ からなる群から選択される)； (3)イミドアミド(ここでR¹³は：(a)-CN；(b)H；(c)-OCH₃；(d)-OH；(e)-NH₂； (f)-N(CH₃)₂；(g)-SO₂NH₂；(h)-SO₂NHCH₃；(i)-SO₂N(CH₃)₂；(j)-C(O)NH₂；(k)- C(O)NHCH₃；(1)-SO₂CH₃および(m)-C(O)C₆H₅からなる群から選択される)；および (4)1-アミノ-2-ニトロエチレン誘導体(ここでR¹⁰は-CH₃) からなる群から選択される、請求項１〜１１に記載の化合物。 １３．前記イミデート基のR¹⁴がフェニルであり、そして前記イミドアミド基のR¹⁰ およびR¹⁶が独立して、Hおよび から本質的になる群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物 。 １４．下記構造： を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 １５． から選択される、請求項１に記載の化合物。 １６．請求項１〜１５のいずれかの化合物の有効量を投与する工程を包含する、 腫瘍細胞の処置方法。 １７．処置される細胞が、脾臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲 状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞、 大腸腫瘍細胞、乳癌細胞または前立腺腫瘍細胞である、請求項１６に記載の方法 。 １８．請求項１〜１５のいずれかの化合物の有効量を投与する工程を包含する、 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害方法。 １９．請求項１〜１５のいずれかの化合物の有効量を薬学的に受容可能なキャリ アと組み合わせて含む、薬学的組成物。 ２０．腫瘍細胞の処置のための、請求項１〜１５のいずれかの化合物の使用。 ２１．腫瘍細胞の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか の化合物の使用。 ２２．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のための、請求項１〜 １５のいずれかの化合物の使用。 ２３．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のための医薬の製造の ための、請求項１〜１５のいずれかの化合物の使用。