JP2002504146A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用なベンゾ（５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ）ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(1.0)の新規化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：ここで、ａは、ＮまたはＮＯ^-を表し；Ｒ¹およびＲ³は、同じかまたは異なり、それぞれハロを表し；Ｒ²およびＲ⁴は、同じかまたは異なり、それぞれＨおよびハロから選択されるが、但しＲ²およびＲ⁴の少なくとも１つはＨであり；Ｔは、SO₂Rまたは(A)から選択される置換基であり；Ｚは、ＯまたはＳであり；ｎは０または１〜６の整数であり；Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはN(R⁵)₂であり；Ｒ⁵は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法および腫瘍細胞を処置する方法もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な ベンゾ(5,6)シクロヘプタ(1,2-B)ピリジン誘導体背景 1995年４月20日に公開されたWO95／10516はファルネシルタンパク質トランス フェラーゼの阻害に有用な三環式化合物を開示する。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して現在寄せ られている関心から見て、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に 有用な化合物は、当該分野に対する歓迎すべき寄与となるだろう。本発明によっ てこのような寄与が提供される。発明の要旨 本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)の阻害に有用な 化合物を提供する。本発明の化合物は、次式： または薬学的に受容可能なその塩または溶媒和物で表される。ここで： ａはＮまたはNO^-を表し； Ｒ¹およびＲ³は、同じかまたは異なっており、それぞれハロを表し； Ｒ²およびＲ⁴は、同じかまたは異なっており、各々はＨおよびハロから選択さ れるが、但しＲ²およびＲ⁴の少なくとも１つはＨであり； Ｔは、ＳＯ₂Ｒまたはから選択される置換基であり； Ｚは、ＯまたはＳであり； ｎは、０または１〜６の整数であり； Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはN(R⁵)₂であり； Ｒ⁵は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであ る。 本発明の化合物は：(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼI を阻害しない；(ii)ファルネシルアクセプターであるトランスフォーミングRas の形態によって誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニル ゲラニルアクセプターとなったトランスフォーミングRasの形態によって誘導さ れる表現型の変化をブロックしない；(iii)ファルネシルアクセプターであるRas の細胞内プロセシングをブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプ ターとなったRasの細胞内プロセシングをブロックしない；および(iv)トランス フォーミングRasによって誘導される培養中の異常細胞増殖をブロックする。 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコ ジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。それゆえ、本発明はさらに 、哺乳動物(特にヒト)中のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(例えば 、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ)を、式1.0の化合物の有効量 を投与することによって阻害する方法を提供する。ファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼを阻害するために本発明の化合物を患者に投与することは、下記 の癌の処置に有用である。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、細胞(形質転換 細胞を包含する)の異常増殖を阻害または処置する方法を提供する。細胞の異常 増殖とは正常な調節機構とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻害の欠 如)。これは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発 現する腫瘍細胞(肺瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発癌性変異の結果とし て活性化される腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の 良性および悪性の細胞。 本発明はまた、肺瘍の増殖を阻害または処置するための方法を提供する。この 方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物(例えばヒト)に、有効量の本明細 書中に記載される三環式化合物を投与することによってなされる。特に本発明は 、式1.0の化合物の有効量を投与することによって活性化Rasオンコジーンを発現 する腫瘍の増殖を阻害または処置する方法を提供する。阻害または処置され得る 腫瘍の例としては、肺癌(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば膵臓癌(例えば外分泌性 膵臓癌など))、結腸癌(例えば結腸直腸癌(例えば結腸腺癌および結腸腺腫など)) 、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞癌、脊髄形成異常 症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに 限定されない。 本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害または処置するため の方法を提供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発癌性 変異の結果として異常に活性化されている(すなわちRas遺伝子自体が変異によっ て発癌性形態に活性化されているのではない)。この阻害または処置は、式1.0の 化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物(例えばヒト)に投与する ことによって達成される。例えば、良性の増殖性障害である神経線維腫症、ある いはチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、neu、src、abl、lckおよびfyn)の 変異または過剰発現によってRasが活性化される腫瘍が、本明細書に記載の三環 式化合物によって阻害または処置され得る。 本発明の方法で有用な式1.0の化合物は細胞の異常増殖を阻害または処置する 。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物は、ras p21の ようなGタンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化をブロックすることに よって阻害することを介して機能し得、その結果これらの化合物は腫瘍の増殖ま たは癌のような増殖性疾患の処置に有用なものなるものと考えられる。理論に拘 束 されることを望むものではないが、これらの化合物はrasファルネシルタンパク 質トランスフェラーゼを阻害し、それゆえras形質転換細胞に対する抗増殖活性 を示すと考えられる。発明の詳細な説明 本明細書において使用される場合、以下の用語は他に断りのない限り下記に定 義されるように使用される： MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す； Ｅｔ(またはＥＴ)はエチル(Ｃ₂Ｈ₅)を表す； アルキルは直線および分枝炭素鎖を表し、１個〜２０個の炭素原子を含み、好 ましくは１個〜６個の炭素原子を含む； ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す； シクロアルキルは、３個〜２０個の炭素原子、好ましくは３個〜７個の炭素原 子の分枝または非分枝の飽和炭素環式環を表す； ヘテロシクロアルキルは、３個〜１５個の炭素原子、好ましくは４個〜６個の 炭素原子を含む飽和、分枝または非分枝の炭素環式環を表し、この炭素環式環は 、-O-、-S−または-NR⁹-から選択される１個〜３個のヘテロ基によって中断され る(ここで、Ｒ⁹は、例えば-C(O)N(R¹⁰)₂、-CH₂C(O)N(R¹⁰)₂、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R^{1 0} )₂、-C(O)R¹¹、-C(O)-O-R¹¹、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキ ル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり得；各R¹⁰は、独立して 、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキル(例えば、ベンジル)を表し；そして R¹¹は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ アルキルである)−(適切なヘテロシクロアルキル基は、２-または３-テトラヒド ロフラニル、２-または３-テトラヒドロチエニル、２-、３-または４-ピペリジ ニル、２-または３-ピロリジニル、２-または３-ピペリジニル(piperizinyl)、 ２-または４-ジオキサニルなどを含み、好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピ ペリジニル窒素上でＲ¹⁰で置換された２−、３−または４−ピペリジニルである )； アリール(アリールオキシおよびアラルキルのアリール部分を含む)は、６個〜 １５個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の芳香環(例えば、アリールは フェニル環である)を有する炭素環式環を表し、炭素環式基の全ての利用可能で 置換可能な炭素原子は付加の可能な位置として意図され、上記の炭素環式基は、 必要に応じて、１個以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキ シ、CF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-COOR¹¹または-NO₂(こ こでR¹¹は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルで ある)で置換され(例えば、１置換〜３置換)；そして ヘテロアリールは、環式基を表し、必要に応じてＲ³およびＲ⁴で置換され、Ｏ 、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原 子は、炭素環式環構造を中断し、そして十分な数の非局在化したπ電子を有して 、芳香族的性質を生じ、芳香族複素環式基は好ましくは、２個〜１４個の炭素原 子、例えばトリアゾリル、2-、3-または4-ピリジルあるいはピリジルN-オキシド (必要に応じて上記に定義したようにR¹¹で置換される)を含み、ここでピリジルN -オキシドは、以下のように、表され得る： 以下の溶媒および試薬は本明細書において下記に示す略号で表される：エタノ ール(EtOH)；メタノール(MeOH)；酢酸(HOAcまたはAcOH)；酢酸エチル(EtOAc)；N ,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；トリフルオロ酢酸(TFA)；無水トリフルオロ酢 酸(TFAA)；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)；1-(3-ジメチルアミノプロ ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(DEC)；水素化ジイソブチルアルミニウム( DIBAL)；および4-メチルモルホリン(NMM)。 三環式環系における位置は以下のとおりである： 当業者はまた、三環式環のC-11位ついてのＳおよびＲの立体化学が以下の通り であることを理解する： 式１．０中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴についての好ましいハロ原子は、Br、Cl またはＩから選択され、BrおよびClであるのが好ましい。 式１．０の化合物は、以下の式の化合物を含む： ここで、Ｒ¹およびＲ³は同じかまたは異なるハロであり、そしてａおよびＴは上 記で定義した通りである。好ましくは、これらのジハロ化合物について、Ｒ¹お よびＲ³は、独立して、BrまたはClから選択され、より好ましくはＲ¹はBrであり 、そしてＲ³はClである。 式１．０の化合物は、式１．１および１．２の化合物を含む：ここで、式１．１のＲ¹、Ｒ³およびＲ⁴はハロであり、そして式１．２のＲ¹、Ｒ² およびＲ³はハロである。式１．１の化合物は好ましい。 好ましくは、式１．１において、Ｒ¹は、Brであり、Ｒ³はClであり、そしてＲ⁴ はハロである。さらに好ましくは、式１．１において、Ｒ¹はBrであり、Ｒ³はC lであり、そしてＲ⁴はBrである。 好ましくは、式１．２において、Ｒ¹はBrであり、Ｒ²はハロであり、そしてＲ³ はClである。さらに好ましくは、式１．１において、Ｒ¹はBrであり、Ｒ²はBr であり、そしてＲ³はClである。 また、好ましくは、本発明の化合物について、環Ｉにおける置換基ａはＮを表 す。 Ｔは、好ましくは、-SO₂メチルまたは以下の基である： ここで、Ｒは3-ピリジニル(pydinyl)N-オキシド、4-ピリジニルN-オキシド、4- ピペリジニル(piperdinyl)、3-ピペリジニル(piperdinyl)または3-ピロリジニル 基であり、ここで4-ピペリジニル、3-ピペリジニルまたは3-ピロリジニル基は、 ピペリジニル(piperindinyl)またはピロリジニル窒素において基Ｒ⁹と置換され 得る。Ｒ⁹は、例えば-C(O)N(R¹⁰)₂、-CH₂C(O)N(R¹⁰)₂、-SO₂R₁₀、-SO₂N(R¹⁰)₂、 -C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘ テロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり得；各Ｒ¹⁰は、独立して、Ｈ、 アル キル、アリール、またはアラルキル(例えば、ベンジル)を表し；そしてＲ¹¹は、 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル である。 当業者は以下の式１．０の化合物が式１．３および１．４の化合物を含むこと を理解する： ここで、１．３の化合物は式１．１の化合物について好ましく、そして式１．４ の化合物は式１．２の化合物について好ましい。 従って、本発明の化合物は以下の式の化合物を含む： 本発明の特定の化合物は異なる異性体(例えば、エナンチオマーおよびジアス テレオ異性体)形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物(ラセミ混合 物を包含する)の両方で、このようなすべての異性体を意図する。エノール形態 もまた包含される。 式1.0の特定の化合物は自然の状態では酸性であり、例えば、カルボキシルま たはフェノール性水酸基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受 容可能な塩を形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシ ウム、アルミニウム、金、および銀の塩を包含し得る。また、薬学的に受容可能 なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、 N-メチルグルカミンなどと形成される塩も意図される。 式1.0の特定の塩基性化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を 形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ 基のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に 適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、 サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メ タンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は 遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の様式で塩を生成するこ とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa OH、炭酸カリウム、アンモニア、および炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液で処理 することによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性 溶媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基 の塩はそれ以外はその対応する遊離塩基形態と本発明の目的上同等である。 このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な 塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的上、 対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。 本発明の化合物の調製における有用な中間体は、1995年4月20日公開のWO95/10 516、1996年10月3日公開のWO96/30363、米国特許第5,151,423号に記載の手順に 従って；ならびに以下に記載の方法により調製され得る。 本発明の化合物は以下の反応に従って調製され得る： この反応において、カルボン酸（１４．0）を、当業者に周知のアミド結合を 形成する条件を使用して、三環式アミン（１３．０）に結合する。置換基は式１ ．０について定義されたとおりである。例えば、カルボジイミドカップリング法 (例えば、ＤＥＣ)が使用され得る。例えば、カルボン酸（１４．０）を、約25℃ で十分な時間（例えば、約１８時間）、ＤＭＦ中でＤＥＣ／ＨＯＢＴ／ＮＭＭを 使用して、三環式アミン（１３．０）と反応させて、式１．０の化合物を生成し 得る。 ＴがSO₂Rの場合、Ｘはハロ、好ましくはクロロである。 三環式ピペラジン化合物は、適切な溶媒(例えば、DMFまたは(of)THF)に溶解され る。塩基(例えば、トリエチルアミン)を添加し、そして当該分野で公知の方法に より調製された適切なアルキルスルホニルクロリドを反応混合物に0℃〜周囲温 度で撹拌しながら添加する。１〜24時間後、反応混合物を水に添加し、そして生 成物を酢酸エチルのような適切な溶媒で抽出する。次いで、粗反応生成物をシリ カゲルカラムでクロマトグラフし得る。 アルキルアミノスルホンアミド誘導体を同様に調製し得る： ここで、Ｒ⁵基は同じかまたは異なり得、各々は上で定義した通りである。この 反応において、三環式ピペラジン化合物は、DMFまたは(of)THFのような適切な溶 媒に溶解される。塩基(例えば、トリエチルアミン)を添加し、そして当該分野で 公知の方法により調製された適切なアルキルアミノスルホニルクロリドを０℃〜 周囲温度で撹拌しながら反応混合物に添加する。１〜24時間後、反応混合物を水 に添加し、そして生成物を酢酸エチルのような適切な溶媒で抽出する。次いで、 粗反応生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフし得る。 カルボン酸(14.0)およびスルホネート(14.2)は、一般的に、当該分野で公知で あるか、または文献において周知の方法により調製され得る。 式13.0の化合物を式13.0aの化合物から調製し得る： ここでR⁶は、Ｈ、アルキル、カルボアルコキシまたは基Ｔへ変換され得る他の 任意の基である。式13.0aの化合物は、当該分野で公知の方法（例えばWO95/1051 6、1996年10月3日に公開されたWO96/30363、米国特許第5,151,423号で開示され た方法および以下に記載の方法)により、調製される。 式13.0aの化合物中の二重結合は酸化(例えば、以下の調製実施例３の方法によ る)により切断され得、以下の式15.0のケトンを得る： 式13.0aの化合物(ここで三環式構造のピリジン環のC-3位はブロモによって置 換される(すなわち、Ｒ¹はBrである))はまた、以下の工程を包含する手順により 調製され得る： (a)式 のアミド(ここで、R^5aは水素であり、かつR^6aはC₁-C₆アルキル、アリールまたは ヘテロアリールである；R^5aはC₁-C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリールで あり、かつR^6aは水素である；R^5aおよびR^6aは独立してC₁-C₆アルキルおよびアリ ールからなる群から選択される；あるいはR^5aおよびR^6aはそれらが結合する窒素 と一緒になって、4個から6個の炭素原子、または3個から5個の炭素原子を含み、 そして-O-および-NR^9a-(ここでR^9aはH、C₁-C₆アルキルまたはフェニルである)か らなる群から選択される1個のヘテロ部分を含む環を形成する)を、式 の化合物(ここでR²、R³、およびR⁴は上記で定義された通りであり、そしてR^7aは ClまたはBrである)と、強塩基の存在下で反応させて、式 の化合物を得る工程； (b)工程(a)の化合物をPOCl₃と反応させて、式 のシアノ化合物を得る工程；あるいは (c)上記シアノ化合物を式 のピペリジン誘導体(ここでLはClおよびBrからなる群から選択されるハロである )と反応させて、下式 のケトンを得る工程； (d)(i)酸性条件(例えば、塩化アルミニウム、triflic acid、または硫酸)下で ケトンを環化して、式13.0aの化合物を得る工程(ここで、Ｒ⁶はメチルであり、 これは切断され得、式15.0の化合物を得る)。 WO95／10516、WO96/30363(1996年10月3日に公開)、米国特許第5,151,423号に 開示され、そして後に説明する式13.0aの化合物の調製方法は、三環式ケトン中 間体を用いる。式 のこのような中間体(ここでR¹、R²、R³、およびR⁴は上記で定義された通りであ る)は以下のプロセスによって調製され得る。このプロセスは下記の工程を包含 する： (a)式 の化合物を (i)式NHR^5aR^6aのアミン(ここでR^5aおよびR^6aは上記プロセス中で定義した通 り)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させて、式： のアミドを得る工程；または (ii)式R^10aOHのアルコール(ここでR^10aはC₁-C₆低級アルキルまたはC₃-C₆シ クロアルキルである)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させ て、式：のエステルを得、続いてこのエステルを式NHR^5aR^6aのアミンと反応させて、アミ ドを得る工程； (b)上記アミドを式 のヨード置換ベンジル化合物(ここでR²、R³、R⁴、およびR^7aは上記の通りである )と、強塩基の存在下で反応させて、式 の化合物を得る工程；および (c)工程(b)の化合物を、式R^8aMgL(ここでR^8aはC₁-C₈アルキル、アリールまた はヘテロアリールであり、そしてLはBrまたはClである)の試薬で環化する工程( ただし環化に先だって、R^5aまたはR^6aが水素である化合物を適切なN-保護基と反 応させる)。 式1.0の化合物(ここで、置換基ａはＮＯ(環Ｉ)である)は、当業者に周知の手 順を用いて、式13.0aの化合物から生成され得る。例えば、式13.0aの化合物は、 m-クロロ過安息香酸と、適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン(通常、無水) または塩化メチレン))中で、適切な温度で反応されて、以下の式13.0bの化合物 を生成し得、次いでこれは切断され得て、上記式15.0の化合物を提供する。 一般的には、式13.0aの有機溶媒溶液は、ｍ−クロロ過安息香酸を添加する前 に、約０℃まで冷却される。次いで、反応系は反応期間中、室温まで加温される 。所望の生成物は、標準分離手段で回収され得る。例えば、反応混合物は適切な 塩基(例えば、飽和炭酸水素ナトリウムまたはNaOH(例えば、1N NaOH))の水溶液 で洗浄され、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥され得る。生成物を含む溶液を 、減圧濃縮し得る。生成物を標準的な手段(例えば、シリカゲルを使用するクロ マトグラフィー(例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー))により精製し 得る。 あるいは、式1.0の化合物(ここで、置換基ａはNOである)を、上記のm-クロロ 過安息香酸酸化手順によって、式1.0の化合物(ここで、置換基ａはNである)から 生成し得る。 当業者は酸化反応が式13.0aの化合物上で行われる場合、過剰のm-クロロ過安 息香酸を避けることが好ましいことを理解する。これらの反応において、過剰の m-クロロ過安息香酸はC-11の二重結合の酸化を生じ得る。 式1.0の化合物(ここで、ＺはＳである)は、式1.0の化合物(ここで、ＺはＯで ある)からLawsson試薬のような適切な硫黄転化試薬で処理することによって調製 され得る。 不斉炭素を有する本発明の化合物(例えば、本発明の化合物(ここで、ＸはＣＨ またはＮである)は、三環式環のC-11位に不斉炭素を有する)は、当該分野で公知 の技術(例えば、キラル塩分割またはキラルHPLCによって)によってエナンチオマ ーに分離され得る。 本発明に有用な化合物は以下の実施例により例示され、これは本開示の範囲を 限定すると解釈されるべきではない。 調整実施例１ 3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-オン-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプ チル-[1,2-b]ピリジン(2ｇ、4.98mmol)を20mlの乾燥テトラヒドロフランに乾燥 窒素雰囲気化で溶解した。5mlのN-メチル-ピペリジン-4-マグネシウムクロリド の1.5M溶液を添加し、そして反応系を18時間撹拌した。反応混合物を飽和得塩化 アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、褐色オイルまでエ バポレートし、これを、溶出液として2.5％メタノール/塩化メチレンを使用して シリカゲルでクロマトグラフにかけて、2.11ｇ、85％の3,10-ジブロモ-8-クロロ -6,11-ジヒドロ-11-(1-メチル-4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプチ ル-[1,2-b]ピリジン-11-オールを得た。FABMS(M+H)＝501。調製実施例２ 工程Ａ： ４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-１-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(25.86ｇ 、55.9mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(250mL)とを-5℃で合わせ、次いでＮａＮＯ₃(4.8ｇ、5 6.4mmol)を添加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷(600ｇ)に注ぎ、そ して濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。この混合物を濾過し、水(300mL)で 洗浄し、次いでCH₂Cl₂(500mL)で抽出する。抽出物を水(200mL)で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。この残 渣をクロマトグラフ（シリカゲル、10％EtOAc／CH₂Cl₂）して、24.4g（収率86％ ）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝165〜167℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝506(ＣＩ)。 元素分析： 計算値−Ｃ，52.13;Ｈ，4.17;Ｎ，8.29。 測定値−Ｃ，52.18;Ｈ，4.51;Ｎ，8.16。工程Ｂ： 工程Ａの生成物(20ｇ、40.5mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(200mL)とを20℃で合わせ、次 いでこの混合物を０℃に冷却する。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(7 .12ｇ、24.89mmol)をこの混合物に添加し、そして３時間20℃で撹拌する。０℃ まで冷却し、追加のジブロモヒダントイン(1.0ｇ、3.5mmol)を添加し、そして20 ℃で２時間撹拌する。この混合物を氷(400ｇ)に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を 用いて０℃で塩基性化し、そして得られた固体を濾過によって収集する。この固 体を水(300mL)で洗浄し、アセトン(200mL)中でスラリー化し、そして濾過し、19 .79ｇ（収率85.6％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝236〜237℃、質量スペクトル： ＭＨ⁺＝584(ＣＩ)。 元素分析： 計算値−Ｃ，45.11;Ｈ，3.44;Ｎ，7.17。 測定値−Ｃ，44.95;Ｈ，3.57;Ｎ，7.16。工程Ｃ： Ｆｅやすりくず（filing）(25ｇ、447mmol)、ＣａＣｌ₂(10ｇ、90mmol)、およ び90:10ＥｔＯＨ／水（700mL）中での工程Ｂの生成物(20ｇ、34.19mmol)の懸 過し、そして濾過ケーキを熱ＥｔＯＨ(２×200mL)で洗浄する。濾液と洗浄液と を合わせ、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。残渣をCH₂Cl₂(600mL)で抽 出し、水(300mL)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして減圧下 で残渣となるまで濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc／CH₂ Cl₂）して、11.4ｇ（収率60％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝211〜212℃、質量ス ペクトル：ＭＨ⁺＝554(ＣＩ)。 元素分析： 計算値−Ｃ，47.55;Ｈ，3.99;Ｎ，7.56。 測定値−Ｃ，47.45;Ｈ，4.31;Ｎ，7.49。工程Ｄ： 工程Ｃの生成物(20ｇ、35.9mmol)を、−10℃で、ＮａＮＯ₂(８ｇ、116mmol)の 濃HCl(水溶液)(120mL)にゆっくりと（分割して）添加する。得られた混合物を０ ℃で２時間撹拌し、次いで50％Ｈ₃ＰＯ₂(150mL、1.44mole)に０℃で１時間かけ てゆっくりと添加（滴下）する。０℃で３時間撹拌し、次いで氷(600g)に注ぎ、 そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂(２×300mL)で抽出し、こ の抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで 濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、25％EtOAc／ヘキサン）し て、13.67ｇ（収率70％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝163〜165℃、質量スペクト ル：ＭＨ⁺＝539(ＣＩ)。 元素分析： 計算値−Ｃ，48.97;Ｈ，4.05;Ｎ，5.22。 測定値−Ｃ，48.86;Ｈ，3.91;Ｎ，5.18。工程Ｅ： 工程Ｄの生成物(6.8ｇ、12.59mmol)と濃ＨＣｌ（水溶液）(100mL)とを合わせ 、そして85℃で一晩撹拌する。この混合物を冷却し、氷(300ｇ)に注ぎ、そして 濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂(２×300mL)で抽出し、次いでこ の抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、減圧下で残渣となるまで濃縮し、次 いでクロマトグラフ（シリカゲル、10％ＭｅＯＨ／EtOAc＋２％ＮＨ₄ＯＨ（水溶 液））して、5.4ｇ（収率92％）の表題化合物を得る。ｍ.ｐ.＝172〜174℃、質 量スペクトル:ＭＨ⁺＝467(FAB)。 元素分析： 計算値−Ｃ，48.69;Ｈ，3.65;Ｎ，5.97。 測定値−Ｃ，48.83;Ｈ，3.80;Ｎ，5.97。 調製実施例３ 調製実施例３の工程Ｄの生成物の16.6g（0.03mol）を、CH₃CNおよび水の3:1 溶液（212.65mL CH₃CNおよび70.8mLの水）と合わせ、そして得られるスラリーを 室温にて一晩撹拌する。32.833g（0.153mol）のNaIO₄、次いで0.31g（2.30mmol ）のRuO₂を添加し、そして室温にて撹拌して1.39g（69％収率）の生成物を得る 。（RuOの添加は、発熱反応を伴い、そして温度は、20℃〜30℃に上昇する。） 混合物を1.3時間撹拌し（温度は約30分後25℃まで戻った）、次いで濾過して固 体を除去し、そしてCH₂Cl₂で固体を洗浄する。濾液を真空下で残渣まで濃縮し、 そして残渣をCH₂Cl₂に溶解する。不溶性固体を濾過して除去し、そしてCH₂Cl₂で 固体を洗浄する。濾液を水で洗浄し、約200mLの容量まで濃縮し、そして漂白剤 で、次いで水で洗浄する。6N HCl（水性）で抽出する。水性抽出物を０℃まで冷 却し、そして50％Na0H（水性）をゆっくり添加して温度を＜30℃に保ちながらpH ＝4に調節する。CH₂Cl₂で２回抽出し、MgSO₄で乾燥し、そして真空下で残渣まで 濃縮する。20mLのEtOH中で残渣をスラリーにし、そして０℃まで冷却する。濾過 によって得られる固体を集め、そして真空下で固体を乾燥して7.95gの生成物を 得る。 調製実施例４ 工程Ａ： 15g（38.5mmol）の4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエス テルおよび150mLの濃H₂SO₄を−５℃にて合わせ、次いで3.89g（38.5mmol）のKNO₃ を添加し、そして４時間撹拌する。混合物を3Lの氷に注ぎ、そして50％NaOH （水性）で塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、次いで濾過しそ して真空下で残渣まで濃縮する。残渣をアセトンから再結晶して、6.69gの生成 物を得る。 工程Ｂ： 工程Ａの生成物の6.69g（13.1mmol）および100mLの85％EtOH/水を合わせ、次 いで0.66g（5.9mmol）のCaCl₂および6.56g（117.9mmol）のFeを添加し、そして 濾過ケーキを熱EtOHでリンスする。真空下で濾液を濃縮して、7.72gの生成物を 得る。質量スペクトル：MH⁺＝478.0工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の7.70gおよび35mLのHOAcを合わせ、次いでH0Ac中のBr₂の溶 液(45mL)を添加し、そして混合物を室温にて一晩撹拌する。300mLの1N NaOH（水 性）、次いで75mLの50％NaOH（水性）を添加し、そしてEtOAcで抽出する。抽出 物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラ フにかけ（シリカゲル、20％〜30％EtOAc/ヘキサン）、3.47gの生成物を（他の1 .28gの部分精製した生成物とともに）得る。質量スペクトル：MH⁺＝555.9。 工程Ｄ： 0.557g（5.4mmol）の亜硝酸t-ブチルおよび3mLのDMFを合わせ、そして混合物 を60℃〜70℃で加熱する。工程Ｃの生成物の2.00g（3.6mmol）および4mLのDMFの 混合物をゆっくり添加し（一滴ずつ）、次いで混合物を室温まで冷却する。40℃ でさらに0.64mLの亜硝酸t-ブチルを添加し、そして混合物を60℃〜70℃まで0.5 時間再加熱する。室温まで冷却し、そして混合物を150mLの水に注ぐ。CH₂Cl₂で 抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣を クロマトグラフにかけ（シリカゲル、10％〜20％EtOAc/ヘキサン）、0.74gの生 成物を得る。質量スペクトル：MH⁺＝541.0。 工程Ｅ： 工程Ｄの生成物の0.70g（1.4mmol）および8mLの濃HCl（水性）を合わせ、そし て混合物を還流で一晩加熱する。30mLの1N NaOH（水性）、次いで5mLの50％Na0H （水性）を添加し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そし て真空下で濃縮して0.59gの表題化合物を得る。質量スペクトル：M⁺＝468.7。融 点＝123.9℃〜124.2℃。 表題化合物は調製実施例３の方法論により切断され得、対応する3,10-ジブロ モ-8-クロロ置換基を有する11-ケトンを調製する。 調製実施例５ 工程Ａ： 40.0g（0.124mol）の出発ケトンおよび200mLのH₂SO₄を合わせ、そして０℃ま で冷却する。13.78g（0.136mol）のKNO₃を1.5時間かけてゆっくり添加し、次い で室温まで温め、そして一晩撹拌する。調製実施例２の工程Ａの記載と実質的に 同じ手順を使用して反応を行う。クロマトグラフ（シリカゲル、20％、30％、40 ％、50％EtOAc/ヘキサン、次いで100％EtOAc）にかけて、28gの9-ニトロ生成物 を、より少量の7-ニトロ生成物ならびに19gの7-ニトロおよび9-ニトロ化合物の 混合物とともに得る。工程Ｂ： 調製実施例２の工程Ｃの記載と実質的に同じ手順を使用して、28g（76.2mmol ）の工程Ａの9-ニトロ生成物、400mLの85％EtOH/水、3.8g（34.3mmol）のCaCl₂ 、および38.28g（0.685mol）のFeを反応させて、24gの生成物を得る。工程Ｃ： 13g（38.5mmol）の工程Ｂの生成物、140mLのHOAcを合わせ、そしてHOAc(10mL) 中のBr₂(2.95mL，57.8mmol)の溶液を20分かけてゆっくり添加する。反応混合物 を室温にて撹拌し、次いで真空下で残渣まで濃縮する。CH₂Cl₂および水を添加し 、次いで50％NaOH（水性）でpH＝8〜9に調節する。有機相を水、次いでブライン で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で濃縮して、11.3gの生成物を得 る。工程Ｄ： 100mLの濃HCl（水性）を０℃まで冷却し、次いで5.61g（81.4mmol）のNaNO₂を 添加し、そして10分間撹拌する。11.3g（27.1mmol）の工程Ｃの生成物をゆっく り添加し（一部ずつ）、そして混合物を０℃〜3℃にて2.25時間撹拌する。180mL の50％H₃P0₂（水性）をゆっくり添加し（一滴ずつ）、そして混合物を０℃にて 一晩放置する。150mLの50％NaOHを30分かけてゆっくり添加して（一滴ずつ）、p H＝9に調節し、次いでCH₂Cl₂で抽出する。抽出物を水、次いでブラインで洗浄し 、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ （シリカゲル、２％EtOAc/CH₂Cl₂）にかけて8.6gの生成物を得る。 実施例１ 工程Ａ 調製実施例１からの化合物(0.95ｇ、1.9mmol)を34mlのトルエンに溶解した。 トリエチルアミン(1ml)およびエチルクロロホルメート(1.82ml、10当量)を添加 し、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてオ イルまでエバポレートした。オイルを15〜20％酢酸エチル/ヘキサンを使用して シリカゲルでクロマトグラフして、0.77ｇのエチル4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ- 6,11-ジヒドロ-11-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11 -イル)-1-ピリジンカルボキシレートを得た。FABMS(M+H)＝559。工程Ｂ 調製実施例２からの化合物(0.37ｇ)を5mlの濃塩酸に溶解し、18時間還流した 。混合物を、化合物4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-ヒドロキシ- 5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピリジンの褐色固体 までエバポレートし、クロマトグラフィーなしで使用した。工程Ｃ 調製実施例３の化合物(100mg、0.206mmol)を2mlのN,N-ジメチルホルムアミド に溶解した。4-ピリジル酢酸-N-オキシド(126mg，0.82mmol)、1-(3-ジメチルア ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(DEC)(0.079mg、0.5mmol)、1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.056ｇ、0.5mmol)およびN-メチルモルホリ ン(0.23ml、2.0mmol)を添加し、そして反応混合物を周囲温度で撹拌した。24時 間後、反応混合物をブラインに添加し、3×15mlの酢酸エチルで抽出した。合わ せた酢酸エチル洗浄物を合わせ、溶媒を真空下でエバボレートして、ガムを得た 。 ガムを、溶出液として10％メタノール/塩化メチレンを使用してシリカゲルでフ ラッシュクロマトグラフにかけ、0.076ｇの4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジ ヒドロ-11-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)- 1-(4-ピリジニルアセチル)ピリジンN1-オキシドを得た。FABMS(M+H)＝622。 実施例２ 工程Ａ： 上記実施例１の手順を4-ピリジル酢酸-N-オキシドをN-Boc-4-ピペラジン酢酸 に置き換えて行い、4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-ヒドロキシ- 5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-(N-BOC-4-ピペリジニ ルアセチル)ピペリジンを85％の収率で得た。高分解能MS：測定値=712.0975。工程Ｂ： 上記工程Ａの化合物(0.21ｇ)を50％トリフルオロ酢酸/塩化メチレンに溶解し 、１時間撹拌した。反応混合物をエバポレートして、オイルを得た。これを2ml の塩化メチレンに溶解し、4-[2-[4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11 -ヒドロキシ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピペリジン-11-イル)-1-ピペ リ ジニル(piperdinyl)]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンを得た。工程Ｃ： トリメチルシリルイソシアネート(234μl、1.47mmol)を添加し、そして反応混 合物を周囲温度で15時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗生成物を7.5％メ タノール/塩化メチレンを使用してシリカゲルでクロマトグラフにかけて、100mg 、62％の4-[2-[4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-ヒドロキシ-5H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル(piperdiny l)]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキサミドを得た。高分解能MS：測定値 ＝655.0509。 実施例３ 上記実施例２、工程Ａの化合物(0.069ｇ、0.113mmol)を2mlのN,N-ジメチルホ ルムアミドに溶解した。炭酸ナトリウム(0.036ｇ、0.34mmol)およびブロモアセ トアミド(0.023g、0.17mmol)を添加し、そして反応混合物を24時間周囲温度で撹 拌した。混合物をブラインに添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして粗固体を得た。粗固体を 5％メタノール/塩化メチレンを使用してシリカゲルでクロマトグラフにかけて、 4-[2-[4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[5, 6]シクロヘプタ-[1,2-B]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]- 1-ピペリジンアセトアミドを得た。高分解能MS：測定値＝699.0666。 以下の化合物は上記実施例１の手順を利用し、4-ピリジル酢酸-N-オキシドを 以下のカルボン酸に置き換えて調製され得る。 アッセイ FPT IC₅₀（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵 素アッセイ）およびCOS細胞IC₅₀（細胞ベースのアッセイ）を、WO95/10516（199 5年4月20日に公開）に記載のアッセイ手順に従って決定した。GGPT IC₅₀（ゲラ ニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ） 、Cell Mat Assay、および抗腫瘍活性（インビボ抗腫瘍研究）を、WO95/10516に 記載のアッセイ手順によって決定し得た。WO95/10516の開示は、これらに対する 参考として本明細書に援用される。 追加のアッセイを、T24-BAG細胞の代わりに代替のインジケーター腫瘍細胞株 に置換する以外は、上記と本質的に同じ手順に従って行い得る。アッセイを、活 性化K-ras遺伝子を発現するDLD-1-BAGヒト結腸癌腫細胞または活性化K-ras遺伝 子を発現するSW620-BAGヒト結腸癌腫細胞のいずれかを使用して行い得る。当該 分野で公知の他の腫瘍細胞株を使用して、癌細胞の他のタイプに対する本発明の 化合物の活性を証明し得た。軟寒天アッセイ： 足場非依存性増殖は、肺瘍形成細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞を、0.3％ アガロースおよび所定の濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを 含む増殖培地に懸濁する。溶液を、上部層と同じ濃度のファルネシルトランスフ ェラーゼインヒビターを含む0.6％アガロースで凝固した増殖培地上に積層する 。上部層を凝固した後、プレートを、５％CO₂下で37℃にて10〜16日間インキュ ベートしてコロニーを生長させ得る。インキュベーション後、コロニーを、MTT( 3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド、 チアゾリルブルー)の溶液（PBS中１mg/mL）を寒天に積層することによって染色 する。コロニーを計数し得、そしてIC₅₀を決定し得る。 実施例１の工程Ｃ、実施例２の工程Ａ、実施例２の工程Ｂ、実施例２の工程Ｃ および実施例３の化合物は、<0.002μM〜0.042μMの範囲内のFPT IC₅₀を有した 。 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性 で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体 形態調製物は、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、および座薬を含む 。粉末および錠剤を、約５〜約70％の活性な成分から構成し得る。適切な固体キ ャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、 ラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセ ルを、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用し得る。 座薬を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物 またはココアバター）を、まず溶融し、そして活性成分を、撹拌することによっ てその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合の良い大 きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、そしてそれによって凝固させる。 液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例として、非 経口的注入のためには、水または水−プロピレングリコール溶液が、挙げられ得 る。 液体形態調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含み得る。 吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、それ は薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであり 得る。 使用する少し前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態調製物 に変換されることを意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体 形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。 本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロ ーション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこ の目的のために当該分野において従来通りのマトリックスまたはリザーバータイ プの経皮パッチ中に含まれ得る。 好ましくは、化合物を、経口的に投与する。 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調 製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分 を含有する単位用量に再分割される。 調製物の単位用量中の活性化合物の量を、特定の適用に従って、約0.1mg〜100 0mg、より好ましくは約１mg〜300mgに変動し得るかまたは調節し得る。 実際に用いる投薬量は、患者の所要量および処置する症状の重度に依存して変 動され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である 。一般に、処置は、化合物の最適な用量未満であるより少量の投薬で開始される 。その後、投薬量は、その状況下の最適な効果が達せられるまで、少量ずつ増加 される。便宜上、所望ならば、全一日投薬量は分割し得、そして一日の間に分け て投与し得る。 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患 者の年齢、状態、および大きさならびに処置する症状の重度のような要因を考慮 する担当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推薦投薬レジメンは、腫瘍 増殖をブロックするためには２〜４分割用量で、10mg/日〜2000mg/日、好ましく は、10mg/日〜1000mg/日の経口投与である。この投薬量範囲内で投与された場合 、化合物は無毒である。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。薬学的組成物局面 における本発明の範囲は、提供された例によって限定されるべきではない。 薬学的投薬形態の例 実施例Ａ 錠剤 製造方法 適切なミキサーで品目番号１および２を、10〜15分間混合する。品目番号３を 用いて混合物を顆粒化する。必要ならば、湿顆粒を粗いふるい（例えば、1/4"， 0.63cm）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要ならば、乾燥した顆粒を ふるいにかけ、そして品目番号４と混合し、そして10〜15分間混合する。品目番 号５を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な大きさに圧縮し、そ して適切な錠剤機械で計量する。実施例Ｂ カプセル 製造方法 適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を10〜15分間混合する。品目 番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を、適切なカプセル化機械 で適切な２ピース硬ゼラチンカプセル中に充填する。 本発明は、上記の特定の実施態様と共に記載されているが、その多くの代替、 改変、および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変、お よび変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 サクセナ，アニル ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043，アッパー モントクレア，ビバリ ー ロード 53 (72)発明者 ギリジャバラバン，ビヨール エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054，パーシッパニー，メイプルウッド ドライブ 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物： ここで： ａは、ＮまたはＮＯ^-であり； Ｒ¹およびＲ³は、同じかまたは異なり、それぞれハロを表す； Ｒ²およびＲ⁴は、同じかまたは異なり、それぞれＨおよびハロから選択される が、但しＲ²およびＲ⁴の少なくとも１つはＨであり； Ｔは、SO₂Rまたは から選択される置換基であり； Ｚは、ＯまたはＳであり； ｎは０または１〜６の整数であり； Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはN(R⁵)₂であり； Ｒ⁵は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであ る。 ２．以下から選択される請求項１に記載の化合物：ここで、ａ、Ｔ、Ｒ¹およびＲ³は請求項１で定義した通りである； ここで、ａ、Ｔ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１で定義した通りである； ここで、ａ、Ｔ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は請求項１で定義した通りである；ここで、ａ、Ｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１で定義した通りである； または ここで、ａ、Ｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１で定義した通りである。 ３．請求項２に記載の化合物であって、 ここで： (1)式1.0aの化合物について、Ｒ¹がブロモであり、そしてＲ³がクロロである ： (2)式1.1の化合物について、Ｒ¹がブロモであり、Ｒ³がクロロであり、そして Ｒ⁴がブロモである；および (3)式1.2の化合物について、Ｒ¹がブロモであり、Ｒ²がブロモであり、そして Ｒ³がクロロである、 である、化合物。 ４．式1.0a、1.1、および1.2の化合物について、Ｔが-SO₂メチルまたは基である、請求項３に記載の化合物： ここで、Ｒは3-ピリジニルN-オキシド、4-ピリジニルN-オキシド、4-ピペリジ ニル(piperdinyl)、3-ピペリジニルまたは3-ピロリジニル基であり、 ここで：4-ピペリジニル、3-ピペリジビルまたは3-ピロリジニル基は、ピペリジ ニル(piperindinyl)またはピロリジニル窒素上で基Ｒ⁹と置換され得；Ｒ⁹は、-C (O)N(R¹⁰)₂、-CH₂C(O)N(R¹⁰)₂、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、 アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた はヘテロアリールから選択され；各R¹⁰は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール またはアラルキルを表し；そしてR¹¹はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。 ５．式1.0a、1.1、および1.2の化合物について、C-11位の炭素がR-配置である、 請求項４に記載の化合物。 ６．式1.0a、1.1、および1.2の化合物について、C-11位の炭素がS-配置である、 請求項４に記載の化合物。 ７．以下の式を有する請求項１に記載の化合物： ８．有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、活性化rasオ ンコジーンを発現する腫瘍細胞を処置する方法。 ９．処置された前記腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細 胞、甲状腺濾胞腺腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫 瘍細胞、結腸腫瘍細胞、乳癌細胞および前立腺腫瘍細胞である、請求項８に記載 の方法。 １０．Rasタンパク質がRas遺伝子以外の遺伝子における発癌性変異の結果として 活性化されている腫瘍細胞を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の 化合物を投与する工程を包含する、方法。 １１．有効量の請求項１に記載の化合物の投与を包含する、ファルネシルタンパ ク質トランスフェラーゼを阻害する方法。 １２．有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み 合わせて含む、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための薬 学的組成物。 １３．腫瘍細胞の処置に使用するための医薬の製造のための請求項１に記載の化 合物の使用。 １４．腫瘍細胞を処置するための請求項１に記載の化合物の使用。