JP3269636B2 - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとして有用な三環式ケトアミド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 背景 1995年４月20日に公開された国際公開番号WO95/10516
号は、以下の式の化合物を開示する： ここでＲは置換カルボニル基であり得る。化合物は、フ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するの
に有用であると言われる。

発明の要旨 本発明の化合物は、以下の式Ｉにより表されるか： またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に受容可能
な塩もしくは溶媒和物である。ここで： ＲおよびR²は、独立してハロから選択され； R¹およびR³は、独立してＨおよびハロからなる群より
選択されるが、但しR¹およびR³の少なくとも１つはＨで
あり； Ｘは、Ｎ、CHまたはＣ−11位に２重結合が存在する場
合Ｃであり； R⁴は＝Ｏ、−NHOH、−Ｎ＝NHR⁶、−Ｎ＝NHSO₂R⁶、−
Ｎ＝NHCOR⁶、−Ｎ＝NHCONH₂、−Ｎ＝NHCOCONH₂、（Ｈ、
OH）、（Ｈ、−OR⁶）、（Ｈ、−OCOR⁶）、（Ｈ、OSO
₂R⁶）または−Ｅ−（CH₂）_n1−Ｇ−であり、ここでn₁は
１〜５であり、そしてＥおよびＧは独立して、Ｏ、Ｓ、
およびＮからなる群より選択され、そして同一の炭素に
結合して環式構造を形成し； R⁵は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアル
キル−アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、
置換アラルキル、置換ヘテロアラルキルまたは置換ヘテ
ロシクロアルキル−アルキルであり、ここで置換基は、
ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ、−NR⁷R⁸、−COOH、
−CONH₂、−COR⁹および−SOR⁹からなる群より独立して
選択される１〜３個の基であり； R⁶は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル−
アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ア
ラルキル、置換ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロシク
ロアルキル−アルキルであり、ここで置換はR⁵について
上記で定義した通りであり； R⁷、R⁸およびR⁹は、独立して、Ｈ、低級アルキル、ア
リール、およびアラルキルからなる群より選択され；そ
して ｎは０、１、２、３、４または５である。

本発明の化合物において、好ましくは、ＲはBrであ
り、R²はハロであり、そしてR¹はハロである；またはＲ
はBrであり、R²はハロであり、そしてR³はハロである；
またはＲはBrであり、R²はハロであり、そしてR¹および
R³はそれぞれＨである。R²は、好ましくはBrまたはClで
ある。R¹またはR³がハロである場合、好ましくはBrまた
はClである。Ｘは好ましくはCHである。R⁵は好ましくは
低級アルキルである。

本発明の化合物は、（ｉ）インビトロで、ファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害するが、
ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩを阻
害しない；（ii）ファルネシルアクセプターである形質
転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロ
ックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプター
となった形質転換Rasの形態によって誘導される表現型
の変化をブロックしない；（iii）ファルネシルアクセ
プターであるRasの細胞内プロセシングをブロックする
が、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなっ
たRasの細胞内プロセシングをブロックしない；および
（iv）形質転換Rasによって誘導される培養中の異常細
胞増殖をブロックする。

本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファル
ネシル化を阻害する。本発明はさらに、上記三環式化合
物の有効量を投与することによって、哺乳類、特にヒト
においてrasファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物を患者に
投与してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを
阻害することは、下記の癌の処置に有用である。

本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することに
よって細胞（形質転換細胞を包含する）の異常増殖を阻
害または処置するための方法を提供する。細胞の異常増
殖とは正常な調節機構とは独立した細胞の増殖をいう
（例えば、接触阻止の欠如）。これは以下の細胞の異常
増殖を包含する：（１）活性化Rasオンコジーンを発現
する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）Kasタンパク質が他の遺
伝子の発ガン性変異の結果として活性化された腫瘍細
胞；および（３）異常なRas活性化が生じる他の増殖性
疾患の良性および悪性の細胞。

本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害または処置するため
の方法を提供する。この方法は、そのような処置を必要
とする哺乳類（例えばヒト）に、有効量の本明細書に記
載の三環式化合物を投与することによってなされる。特
に本発明は、上記化合物の有効量を投与することによっ
て、活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻
害または処置する方法を提供する。阻害または処置され
得る腫瘍の例としては、乳癌、前立腺癌、肺癌（例えば
肺腺癌）、膵臓癌（例えば外分泌性膵臓癌のような膵臓
癌など）、結腸癌（結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌およ
び結腸腺腫など）、骨髄白血病（例えば、急性骨髄性白
血病（AML））、甲状腺濾胞腫瘍、脊髄形成異常症候群
（MDS）、膀胱癌および表皮癌が挙げられるが、これら
に限定されない。

本発明はまた、増殖性疾患（良性および悪性の両方）
を阻害または処置するための方法を提供すると考えられ
る。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発ガン性変
異の結果として異常に活性化される（すなわちRas遺伝
子自体が変異によって発ガン性形態に活性化されている
のではない）。この阻害または処置は、本明細書に記載
の三環式化合物の有効量をそのような処置を必要とする
哺乳類（例えばヒト）に投与することによって達成され
る。例えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、ま
たはRasが変異またはチロシンキナーゼオンコジーン
（例えば、neu、src、abl、lckおよびfyn）の過剰発現
によって活性化される腫瘍が、本明細書に記載の三環式
化合物によって阻害または処置され得る。

本発明の方法に有用な三環式化合物は、細胞の異常増
殖を阻害または処置する。理論に拘束されることは意図
しないが、これらの化合物が機能するのは、ras p21の
ようなＧタンパク質の機能をＧタンパク質のイソプレニ
ル化のブロックによって阻害して、これらを腫瘍の増殖
および癌のような増殖性疾患の処置に有用なものとする
ことによってであり得ると考えられる。理論に拘束され
ることは意図しないが、これらの化合物はrasファルネ
シルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従ってra
s形質転換細胞に対する抗増殖活性を示すと考えられ
る。

発明の詳細な説明 本明細書で使用されるように、以下の用語は他に断り
のない限り下記に定義の通りに使用される： MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水
素を表す； Buはブチルを表し;Et−はエチルを表し;Me−はメチル
を表し;Ph−はフェニルを表す； アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
キルアミノのアルキル部分を含む）は、直線炭素鎖およ
び分枝炭素鎖を表し、そして１〜20個の炭素原子、好ま
しくは１〜６個の炭素原子を含む； アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリー
ル部分を含む）は、６〜15個の炭素原子を含み、そして
少なくとも１個の芳香族環を有する炭素環式基を表し
（例えば、アリールはフェニル環である）、炭素環式基
の全ての利用可能な置換可能な炭素原子は、可能な結合
位置として意図され、上記炭素環式基は、必要に応じ
て、１個以上（例えば、１〜３個）のヒドロキシ、低級
アルキル、ハロ、−NR⁷R⁸、−COOH、−CONH₂、−COR⁹お
よび−SOR⁹で置換され、ここでR⁷、R⁸およびR⁹は上記で
定義した通りである。

ヘテロシクロアルキル−アルキルは、３〜15個の炭素
原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含む飽和の分枝
または非分枝炭素環式環を表し、この炭素環式環は、−
Ｏ−、−Ｓ−または−NR¹⁰−から選択される１〜３個の
ヘテロ基により中断され、ここでR¹⁰はＨ、アルキル、
アリールまたはアラルキルであり、そしてここでヘテロ
シクロアルキル環は、アルキル鎖により、R⁴が結合して
いる炭素に結合し、そしてここでヘテロシクロアルキル
環は、アリールについて上記で定義した通りに置換され
得；適切なヘテロシクロアルキル基は、２−または３−
テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチ
エニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−また
は３−ピロリジニル、２−または３−ピペリジニル、２
−または４−ジオキサニルなどを含み； ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少
なくとも１個のヘテロ原子を有する。必要に応じてアリ
ールについて上記で定義した通りに置換された環式基を
表し、このヘテロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そ
して芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化π電子
を有し、この芳香族ヘテロ環式基は、好ましくは２〜14
個の炭素原子を含み（例えば、トリアゾリル、２−、３
−または４−ピリジルまたはピリジルＮ−オキシド）；
そして ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表
す。

以下の溶媒および試薬は、本明細書中において、以下
に示す略語により言及され得る：テトラヒドロフラン
（THF）；エタノール（EtOH）；メタノール（MeOH）；
酢酸（HOAcまたはAcOH）；酢酸エチル（EtOAc）;N,N−
ジメチルホルムアミド（DMF）；トリフルオロ酢酸（TF
A）；無水トリフルオロ酢酸（TFAA）;1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（HOBT）;m−クロロ過安息香酸（MCPB
A）；トリエチルアミン（Et₃N）；ジエチルエーテル（E
t₂O）；クロロギ酸エチル（ClCO₂Et）；および１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（DEC）。

Ｘおよび任意の２重結合に関して式Ｉの代表的な構造
は、以下の通りである： 環系に引かれた線は、示した結合が任意の置換可能な環
炭素原子に結合され得ることを示す。

式Ｉの化合物は、上記置換基が窒素含有ヘテロアリー
ルを含む場合、構造の三環式部分中の環Ｉと示されるピ
リジニル環において、あるいはR⁴および／またはR⁵にお
いてＮ−オキシドを形成し得、そしてまたジまたはトリ
オキシドを形成し得、ここで三環式部分中のピリジニル
環およびペンダント環はＮ−オキシドである。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体形態（例え
ば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびアトロ
プ異性体）で存在し得る。本発明はこのような異性体の
すべての純粋形態および混合物（ラセミ混合物を包含す
る）の両方を意図する。エノール形態もまた含まれる。

特定の三環式化合物、例えば、カルボキシル基または
フェノール性ヒドロキシル基を有する化合物は性質が酸
性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を
形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩
が包含され得る。また、薬学的に受容可能なアミン、例
えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキ
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどによって形成され
る塩も意図される。

特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な
塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原
子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基のよう
な塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得
る。塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、
酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リ
ンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無
機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分
な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成す
ることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切
な希薄塩基水溶液、例えばNaOH、炭酸カリウム、アンモ
ニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理する
ことによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物
理特性、例えば極性溶媒への溶解度において、その対応
の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の塩は、そ
れ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に
関して同等である。

このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲
内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そし
て酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的に関して対
応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。

本発明の化合物は、以下の実施例に記載される方法に
より、またWO95/10516（例えば、式400.00の化合物を調
製する方法を参照のこと）に記載の方法を使用すること
により生成され得る。

本発明の化合物は、以下の式IIの化合物： ここで全ての他の置換基は、式Ｉについて定義した通り
である； を、以下の式III: のケト酸、ケタール酸、オキシム酸またはヒドラゾン酸
と反応させることにより、調製され得る。反応は、標準
的なアミドカップリング条件を用いて実施される。例え
ば、反応は、縮合剤（例えば、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロ
リド）、塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）および
活性化剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル）の存在下、不活性溶媒（例えば、DMF）中、室温で
実施され得る。

あるいは、以下の式IV: ここで、Ｚはハロまたは である； で表されるアシルハライドまたは無水物は、ピリジンの
ような溶媒中で式IIの化合物と反応させられ得る。

三環式部分の環ＩのピリジルＮ−オキシドを含む式Ｉ
の化合物は、当該分野で周知の手順によって調製され得
る。例えば、式IIの化合物は、適切な有機溶媒（例え
ば、CH₂Cl₂（通常、無水））中、適切な温度で、MCPBA
と反応され得、式II aのＮ−オキシドを得る。

一般的には、式IIの有機溶媒溶液は、MCPBAを添加す
る前に、約０℃まで冷却される。次いで、反応系は反応
期間中、室温まで加温される。所望の生成物は、標準分
離手段で回収され得る。例えば、反応混合物は適切な塩
基（例えば、飽和NaHCO₃またはNaOH（例えば、1N NaO
H）の水溶液で洗浄され、次いで無水MgSO₄で乾燥され得
る。生成物を含む溶液を減圧濃縮し得、そして生成物を
標準的な手段（例えば、シリカゲルを使用するクロマト
グラフィー（例えば、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー））により精製し得る。

環ＩならびにR⁴および／またはR⁵置換基中にピリジル
基を含む式Ｉの化合物が、上記のようにMCPBAで処理さ
れる場合、ジまたはトリＮ−オキシドが調製される。

式IIの化合物は当該分野で公知の方法によって調製さ
れる（例えば、WO95/10516、米国特許第5,151,423号お
よび以下に記載されるものに開示される方法によっ
て）。式IIの化合物（三環式構造におけるピリジン環の
Ｃ−３位はブロモにより置換されている）はまた、以下
の工程を含む手順によって調製され得る： （ａ）式 のアミド（ここでR^11aはBrであり、R^5aは水素であり、
かつR^6aはC₁−C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリ
ールである;R^5aはC₁−C₆アルキル、アリールまたはヘテ
ロアリールであり、かつR^6aは水素である;R^5aおよびR^6a
は独立してC₁−C₆アルキルおよびアリールからなる群か
ら選択される；あるいはR^5aおよびR^6aはそれらが結合す
る窒素と一緒になって、４個から６個の炭素原子、また
は３個から５個の炭素原子を含み、そして−Ｏ−および
−NR^9a−（ここでR^9aはＨ、C₁−C₆アルキルまたはフェ
ニル）からなる群から選択される１個のヘテロ部分を含
む環を形成する）を式 の化合物（ここでR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは独立して水
素およびハロからなる群から選択され、そしてR^7aはCl
またはBrである）と、強塩基の存在下で反応させて、式 の化合物を得る工程； （ｂ）工程（ａ）の化合物を （ｉ）POCl₃と反応させて、式 のシアノ化合物を得る工程；あるいは （ii）DIBALHと反応させて、式 のアルデヒドを得る工程； （ｃ）上記シアノ化合物またはアルデヒドを式 のピペリジン誘導体（ここでＬはClおよびBrからなる群
から選択される脱離基である）と反応させて、各々、下
式 のアルデヒドまたはアルコールを得る工程； （ｄ）（ｉ）上記アルデヒドをCF₃SO₃Hで環化して、式I
Iの化合物（ここで点線は二重結合を表す）を得る工
程；または （ｄ）（ii）上記アルコールをポリリン酸で環化して、
式IIの化合物（ここで点線は単結合を表す）を得る工
程。

WO95/10516、米国特許第5,151,423号に開示され、そ
して後に説明する式IIの化合物の調製方法は、三環式ケ
トン中間体を用いる。式 のこのような中間体（ここでR^11b、R^1a、R^2a、R^3aおよ
びR^4aは独立して、水素およびハロからなる群から選択
される）は以下のプロセスによって調製され得る。この
プロセスは下記の工程を包含する： （ａ）式 の化合物を （ｉ）式NHR^5aR^6aのアミン（ここでR^5aおよびR^6aは上
記プロセス中で定義した通り）と、パラジウム触媒およ
び一酸化炭素の存在下で反応させて、式： のアミドを得る工程；または （ii）式R^10aOHのアルコール（ここでR^10aはC₁−C₆低
級アルキルまたはC₃−C₆シクロアルキルである）と、パ
ラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させて、
式： のエステルを得、次いでこのエステルを式NHR^5aR^6aのア
ミンと反応させて、アミドを得る工程； （ｂ）上記アミドを式 のヨード置換ベンジル化合物（ここでR^1a、R^2a、R^3a、R
^4aおよびR^7aは上記の通りである）と、強塩基の存在下
で反応させて、式 の化合物を得る工程； （ｃ）工程（ｂ）の化合物を、式R^8aMgL（ここでR^8aはC
₁−C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
り、そしてＬはBrまたはClである）の試薬で環化する工
程（ただし環化に先だって、R^5aまたはR^6aが水素である
化合物を適切なＮ−保護基と反応させる）。

式IIの化合物の（＋）−異性体（ここでＸはCHであ
る）は、エステル交換を触媒する酵素を含むプロセスを
用いることによって、高いエナンチオ選択性を有して調
製され得る。好ましくは、式IIのラセミ化合物（ここで
ＸはＣであり、二重結合が存在し、そしてR³はＨでな
い）を、酵素（例えば、Toyobo LIP−300）およびアシ
ル化剤（例えば、トリフルオロエチル（trifluoroethl
y）イソブチレート）と反応させる；次いで、得られる
（＋）−アミドを加水分解（例えばH₂SO₄のような酸と
還流することにより）して、対応する光学的に富化され
た（＋）−異性体（ここでＸはCHであり、そしてR³はＨ
でない）を得る。あるいは、まず、式IIのラセミ化合物
（ここでＸはＣであり、二重結合が存在し、そしてR³は
Ｈではない）は、対応する式IIのラセミ化合物（ここで
ＸはCHである）に還元され、次いで酵素（Toyobo LIP−
300）および上記のようなアシル化剤で処理されて、
（＋）−アミドを得、これを加水分解して光学的に富化
された（＋）−異性体を得る。

式IIIの化合物は、市販され当該分野で公知である
か、または、当該分野で公知の手順により調製され得る
かのいずれかである。多くの場合、対応するケトエステ
ル、ケタールエステル、オキシムエステルまたはヒドラ
ゾンエステル（これらは、対応する酸に加水分解され得
る）は、市販され当該分野で公知であるか、または、当
該分野で公知の手順により調製され得るかのいずれかで
ある。式IIIの化合物または式Ｉの生成物のケト、ケタ
ール、オキシムおよびヒドラゾン基は、当該分野で公知
の方法により相互変換され得る。

本発明に有用な化合物は、以下の調製実施例により例
示されるが、これらは本開示の範囲を限定すると解釈さ
れるべきではない。本発明の範囲内の代替機構経路およ
び類似の構造は当業者に明らかであり得る。

調製実施例１ 工程A: ４−（８−クロロ−３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−11H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11
−イリデン）−１−ピペリジン−１−カルボン酸エチル
エステル（25.86g、55.9mmol）と濃H₂SO₄（250mL）とを
−５℃で合わせ、次いでNaNO₃（4.8g、56.4mmol）を添
加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷（600g）
に注ぎ、そして濃NH₄OH（水溶液）で塩基性化する。こ
の混合物を濾過し、水（300mL）で洗浄し、次いでCH₂Cl
（500₂mL）で抽出する。抽出物を水（200mL）で洗浄
し、MgSO₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残
渣となるまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シ
リカゲル、10％EtOAc/CH₂Cl₂）して、24.4g（収率86
％）の生成物を得る。融点＝165〜167℃、質量スペクト
ル:MH⁺＝506、508（CI）。

元素分析：計算値−C,52.13;H,4.17;N,8.29。

測定値−C,52.18;H,4.51;N,8.16。

工程B: 工程Ａの生成物（20g、40.5mmol）と濃H₂SO₄（200m
L）とを20℃で合わせ、次いでこの混合物を０℃に冷却
する。1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−ヒダントイン
（7.12g、24.89mmol）をこの混合物に添加し、そして３
時間20℃で撹拌する。０℃に冷却し、追加のジブロモヒ
ダントイン（1.0g、3.5mmol）を添加し、そして20℃で
２時間撹拌する。この混合物を氷（400g）に注ぎ、濃NH
₄OH（水溶液）を用いて０℃で塩基性化し、そして得ら
れた固体を濾過によって収集する。この固体を水（300m
L）で洗浄し、アセトン（200mL）中でスラリー化し、そ
して濾過し、19.79g（収率85.6％）の生成物を得る。融
点＝236〜237℃、質量スペクトル:MH⁺＝586（CI）。

元素分析：計算値−C,45.11;H,3.44;N,7.17。

測定値−C,44.95;H,3.57;N,7.16。

工程C: Feやすりくず（filing）（25g、447mmol）、CaCl₂（1
0g（90mmol））、および90:10EtOH/水（700mL）中での
工程Ｂの生成物（20g、34.19mmol）の懸濁液を50℃で合
わせる。この混合物を還流下で一晩加熱し、Celite を
通して濾過し、そして濾過ケーキを熱EtOH（２×200m
L）で洗浄する。濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧
下で残渣となるまで濃縮する。残渣をCH₂Cl₂（600mL）
で抽出し、水（300mL）で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥す
る。濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮し、次
いでクロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc/CH₂Cl₂）
して、11.4g（収率60％）の生成物を得る。融点＝211〜
212℃、質量スペクトル:MH⁺＝556（CI）。

元素分析：計算値−C,47.55;H,3.99;N,7.56。

測定値−C,47.45;H,4.31;N,7.49。

工程D: 工程Ｃの生成物（20g、35.9mmol）を、−10℃で、NaN
O₂（8g、116mmol）の濃HCl（120mL）水溶液にゆっくり
と（分割して）添加する。得られた混合物を０℃で２時
間撹拌し、次いで50％H₃PO₂（150mL、1.44mole）に０℃
で１時間かけてゆっくりと添加（滴下）する。０℃で３
時間撹拌し、次いで氷（600g）に注ぎ、そして濃NH₄OH
（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂（２×300mL）で抽
出し、この抽出物をMgSO₄で乾燥し、次いで濾過し、そ
して減圧下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロ
マトグラフ（シリカゲル、25％EtOAc/ヘキサン）して、
13.67g（収率70％）の生成物を得る。融点＝163〜165
℃、質量スペクトル:MH⁺＝541（CI）。

元素分析：計算値−C,48.97;H,4.05;N,5.22。

測定値−C,48.86;H,3.91;N,5.18。

工程E: 工程Ｄの生成物（6.8g、12.59mmol）と濃HCl（水溶
液）（100mL）とを合わせ、そして85℃で一晩撹拌す
る。この混合物を冷却し、氷（300g）に注ぎ、そして濃
NH₄OH（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂（２×300mL）
で抽出し、そしてこの抽出物をMgSO₄で乾燥する。濾過
し、減圧下で残渣となるまで濃縮し、次いでクロマトグ
ラフ（シリカゲル、10％MeOH/EtOAc＋２％NH₄OH（水溶
液）して、5.4g（収率92％）の標題化合物を得る。融点
＝172〜174℃、質量スペクトル:MH⁺＝469（FAB）。

元素分析：計算値−C,48.69;H,3.65;N,5.97。

測定値−C,48.83;H,3.80;N,5.97。

調製実施例２ 工程A: 濃HClに溶解しそして約100℃まで16時間加熱すること
によって、４−（８−クロロ−３−ブロモ−5,6−ジヒ
ドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン−11−イリデン）−１−ピペリジン−１−カルボ
ン酸エチルエステル（2.42g）を加水分解する。混合物
を冷却し、1M NaOH（水溶液）で中和する。CH₂Cl₂で抽
出し、抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧
下で濃縮して、1.39g（収率69％）の生成物を得る。

工程B: 工程Ａの生成物（1g、2.48mmol）と乾燥トルエン（25
mL）とを合わせ、トルエン中の1M DIBAL（2.5mL）を添
加し、そしてこの混合物を還流下で加熱する。0.5時間
後、トルエン中の1M DIBAL（2.5mL）をさらに添加し、
そして還流下で１時間加熱する。（反応を、50％MeOH/C
H₂Cl₂＋NH₄OH（水溶液））を用いるTLCによってモニタ
リングする。）この混合物を室温まで冷却し、50mLの1N
HCl（水溶液）を添加し、そして５分間撹拌する。1N N
aOH（水溶液）（100mL）を添加し、次いでEtOAc（３×1
50mL）で抽出する。この抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮し、1.1gの標題化合物を得る。

調製実施例３ 工程A: 調製実施例１の工程Ｄの生成物の16.6g（0.03mol）
を、CH₃CNおよび水の3:1溶液（212.65mL CH₃CNおよび7
0.8mLの水）と合わせ、そして得られるスラリーを室温
にて一晩撹拌する。32.833g（0.153mol）のNaIO₄、次い
で0.31g（2.30mmol）のRuO₂を添加し、そして室温にて
撹拌して1.39g（69％収率）の生成物を得る。（RuOの添
加は、発熱反応を伴い、そして温度は、20℃から30℃ま
で上昇する。）混合物を1.3時間撹拌し（温度は約30分
後25℃まで戻った）、次いで濾過して固体を除去し、そ
してCH₂Cl₂で固体を洗浄する。濾液を真空下で残渣まで
濃縮し、そして残渣をCH₂Cl₂に溶解する。不溶性固体を
濾過して除去し、そしてCH₂Cl₂で固体を洗浄する。濾液
を水で洗浄し、約200mLの容量に濃縮し、そして漂白剤
で、次いで水を洗浄する。6N HCl（水溶液）で抽出す
る。水性抽出物を０℃に冷却し、そして50％NaOH（水溶
液）をゆっくり添加して温度を＜30℃に保ちながらpH＝
４に調整する。CH₂Cl₂で２回抽出し、MgSO₄で乾燥し、
そして真空下で残渣まで濃縮する。20mLのEtOH中で残渣
をスラリーにし、そして０℃まで冷却する。得られる固
体を濾過によって集め、そして真空下で固体を乾燥して
7.95gの生成物を得る。¹H NMR（CDCl₃,200MHz）:8.7
（s,1H）;7.85（m,6H）;7.5（d,2H）;3.45（m,2H）;3.1
5（m,2H）。

工程B: 工程Ａの生成物の21.58g（53.75mmol）およびEtOHと
トルエンとの無水1:1混合物500mLを合わせ、1.43g（37.
8mmol）のNaBH₄を添加し、そして混合物を10分間還流で
加熱する。混合物を０℃に冷却し、100mLの水を添加
し、次いで温度を＜10℃に保ちながら1M HCl（水溶液）
でpH＝４〜５に調整する。250mLのEtOAcを添加し、そし
て層を分離する。有機層をブラインで洗浄し（３×50m
L）、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣（24.01
g）にまで濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ（シリ
カゲル、30％ヘキサン/CH₂Cl₂）にかけて生成物を得
る。不純な画分を再クロマトグラフィーによって精製す
る。合計18.57gの生成物を得た。¹H NMR（DMSO−d₆,400
MHz）:8.5（s,1H）;7.9（s,1H）;7.5（ｄのd,2H）;6.2
（s,1H）;6.1（s,1H）;3.5（m,1H）;3.4（m,1H）;3.2
（m,2H）。

工程C: 工程Ｂの生成物の18.57g（46.02mmol）および500mLの
CHCl₃を合わせ、次いで6.70mL（91.2mmol）のSOCl₂を添
加し、そして混合物を室温にて４時間撹拌する。800mL
のTHF中のピペラジン（35.6g（0.413mol））の溶液を５
分かけて添加し、そして混合物を室温にて１時間撹拌す
る。混合物を還流で一晩加熱し、次いで室温まで冷却
し、そして混合物を1LのCH₂Cl₂で希釈する。水（５×20
0mL）で洗浄し、そして水性洗浄液をCHCl₃（３×100m
L）で抽出する。有機溶液のすべてを合わせ、ブライン
（３×200mL）で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。真
空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカ
ゲル、５％、7.5％、10％ MeOH/CH₂Cl₂＋NH₄OHのグラジ
エント）にかけてラセミ混合物として18.49gの表題の化
合物を得る。

工程Ｄ−エナンチオマーの分離 工程Ｃのラセミの表題化合物を、分取キラルクロマト
グラフィー（Chiralpack AD,5cm×50cmカラム，流速100
mL/分,20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミン）に
よって分離して、9.14gの（＋）−異性体および9.30gの
（−）−異性体を得る。

（＋）−異性体についての物理化学データ：融点＝7
4.5℃〜77.5℃；質量スペクトル MH⁺＝471.9;［ａ］_D
²⁵＝＋97.4゜（8.48mg/2mL MeOH）。

（−）−異性体についての物理化学データ：融点＝8
2.9℃〜84.5℃；質量スペクトル MH⁺＝471.8;［ａ］_D
²⁵＝−97.4゜（8.32mg/2mL MeOH）。

調整実施例４ 工程A: 15g（38.5mmol）の４−（８−クロロ−３−ブロモ−
5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジン−１
−カルボン酸エチルエステルおよび150mLの濃H₂SO₄を−
５℃にて合わせ、次いで3.89g（38.5mmol）のKNO₃を添
加し、そして４時間撹拌する。混合物を3Lの氷に注ぎ、
そして50％NaOH（水溶液）で塩基性にする。CH₂Cl₂で抽
出し、MgSO₄で乾燥させ、次いで濾過しそして真空下で
残渣まで濃縮する。残渣をアセトンから再結晶して、6.
69gの生成物を得る。¹H NMR（CDCl₃,200MHz）:8.5（s,1
H）;7.75（s,1H）;7.6（s,1H）;7.35（s,1H）;4.15（q,
2H）;3.8（m,2H）;3.5−3.1（m,4H）;3.0−2.8（m,2
H）;2.6−2.2（m,4H）;1.25（t,3H）。

工程B: 工程Ａの生成物の6.69g（13.1mmol）および100mLの85
％ EtOH/水を合わせ、0.66g（5.9mmol）のCaCl₂および
6.56g（117.9mmol）のFeを添加し、そして混合物を還流
で一晩加熱する。熱反応混合物をcelite を通して濾過
し、そして濾過ケーキを熱EtOHでリンスする。真空下で
濾液を濃縮して、7.72gの生成物を得る。質量スペクト
ル:MH⁺＝478.0 工程C: 工程Ｂの生成物の7.70gおよび35mLのHOAcを合わせ、
次いでHOAc中のBr₂の溶液（45mL）を添加し、そして混
合物を室温にて一晩撹拌する。300mLの1N NaOH（水溶
液）、次いで75mLの50％NaOH（水溶液）を添加し、そし
てEtOAcで抽出する。抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして
真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフ（シ
リカゲル、20％〜30％EtOAc/ヘキサン）にかけ、3.47g
の生成物を（他の1.28gの部分精製した生成物ととも
に）得る。質量スペクトル:MH⁺＝555.9。¹H NMR（CDC
l₃,300MHz）:8.5（s,1H）;7.5（s,1H）;7.15（s,1H）;
4.5（s,2H）;4.15（m,3H）;3.8（br s,2H）;3.4−3.1
（m,4H）;9−2.75（m,1H）;2.7−2.5（m,2H）;2.4−2.2
（m,2H）;1.25（m,3H）。

工程D: 0.557g（5.4mmol）のｔ−ブチルニトライトおよび3mL
のDMFを合わせ、そして混合物を60℃〜70℃で加熱す
る。工程Ｃの生成物の2.00g（3.6mmol）および4mLのDMF
の混合物をゆっくり添加し（一滴ずつ）、次いで混合物
を室温まで冷却する。40℃でさらに0.64mLのｔ−ブチル
ニトライトを添加し、そして混合物を60℃〜70℃まで0.
5時間再加熱する。室温まで冷却し、そして混合物を150
mLの水に注ぐ。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、そ
して真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフ
にかけ（シリカゲル、10％〜20％EtOAc/ヘキサン）、0.
74gの生成物を得る。質量スペクトル:MH⁺＝541.0。¹H N
MR（CDCl₃,200MHz）:8.52（s,1H）;7.5（d,2H）;7.2
（s,1H）;4.15（q,2H）;3.9−3.7（m,2H）;3.5−3.1
（m,4H）;3.0−2.5（m,2H）;2.4−2.2（m,2H）;2.1−1.
9（m,2H）;1.26（t,3H）。

工程E: 工程Ｄの生成物の0.70g（1.4mmol）および8mLの濃HCl
（水溶液）を合わせ、そして混合物を還流で一晩加熱す
る。30mLの1N NaOH（水溶液）、次いで5mLの50％NaOH
（水溶液）を添加し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。抽出物
をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮して0.59gの表
題の化合物を得る。質量スペクトル:M⁺＝468.7。融点＝
123.9℃〜124.2℃。

調製実施例５ 工程A: 調製実施例４からの8.1gの表題の化合物のトルエン溶
液を調製し、そしてトルエン中17.3mLのDIBALの1M溶液
を添加する。混合物を還流で加熱し、そしてさらに21mL
の1M DIBAL/トルエン溶液を40分間かけてゆっくり添加
する（一滴ずつ）。反応混合物を約０℃まで冷却し、そ
して700mLの1M HCl（水溶液）を添加する。有機相を分
離しそして捨てる。水相をCH₂Cl₂で洗浄し、抽出物を捨
て、次いで50％NaOH（水溶液）を添加することによって
水相を塩基にする。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で
乾燥させ、そして真空下で濃縮して7.30gの表題の化合
物を得、これはエナンチオマーのラセミ混合物である。

工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、分取キラルクロマトグ
ラフィー（Chiralpack AD,5cm×50cmカラム、20％iPrOH
/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用する）によって
分離して、表題化合物の（＋）−異性体および（−）−
異性体を得る。

（＋）−異性体についての物理化学データ：融点＝14
8.8℃；質量スペクトル MH⁺＝469;［ａ］_D ²⁵＝＋65.6
゜（mg/2mL MeOH）。

（−）−異性体についての物理化学データ：融点＝11
2℃；質量スペクトル MH⁺＝469;［ａ］_D ²⁵＝−65.2゜
（mg/2mL MeOH）。

調製実施例６ 工程A: 40.0g（0.124mol）の出発ケトンおよび200mLのH₂SO₄
を合わせ、そして０℃まで冷却する。13.78g（0.136mo
l）のKNO₃を1.5時間かけてゆっくり添加し、次いで室温
まで温め、そして一晩撹拌する。調製実施例１の工程Ａ
の記載と実質的に同じ手順を使用して反応を達成する。
クロマトグラフ（シリカゲル、20％、30％、40％、50％
EtOAc/ヘキサン、次いで100％EtOAc）にかけて、28gの
９−ニトロ生成物を、より少量の７−ニトロ生成物なら
びに19gの７−ニトロおよび９−ニトロ化合物の混合物
とともに得る。

工程B: 調製実施例１の工程Ｃの記載と実質的に同じ手順を使
用して、工程Ａの28g（76.2mmol）の９−ニトロ生成
物、400mLの85％EtOH/水、3.8g（34.3mmol）のCaCl₂、
および38.28g（0.685mol）のFeを反応させて、24gの生
成物を得る。

工程C: 工程Ｂの13g（38.5mmol）の生成物、140mLのHOAcを合
わせ、そしてHOAc（10mL）中のBr₂（2.95mL、57.8mmo
l）の溶液を20分かけてゆっくり添加する。反応混合物
を室温にて撹拌し、次いで真空下で残渣まで濃縮する。
CH₂Cl₂および水を添加し、次いで50％NaOH（水溶液）で
pH＝８〜９に調整する。有機相を水、次いでブラインで
洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で濃縮し
て、11.3gの生成物を得る。

工程D: 100mLの濃HCl（水溶液）を０℃まで冷却し、次いで5.
61g（81.4mmol）のNaNO₂を添加し、そして10分間撹拌す
る。工程Ｃの11.3g（27.1mmol）の生成物をゆっくり添
加し（一部ずつ）、そして混合物を０℃〜３℃にて2.25
時間撹拌する。180mLの50％H₃PO₂（水溶液）をゆっくり
添加し（一滴ずつ）、そして混合物を０℃にて一晩放置
する。150mLの50％NaOHを30分かけてゆっくり添加して
（一滴ずつ）、pH＝９に調整し、次いでCH₂Cl₂で抽出す
る。抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、そしてNa₂S
O₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロ
マトグラフ（シリカゲル、２％EtOAc/CH₂Cl₂）にかけて
8.6gの生成物を得る。

工程E: 工程Ｄの8.6g（21.4mmol）の生成物および300mLのMeO
Hを合わせ、そして０℃〜２℃まで冷却する。1.21g（3
2.1mmol）のNaBH₄を添加し、約０℃にて１時間撹拌す
る。さらに0.121g（3.21mmol）のNaBH₄を添加し、０℃
にて２時間撹拌し、次いで０℃にて一晩放置する。真空
下で残渣まで濃縮し、次いでCH₂Cl₂と水との間で残渣を
分配する。有機相を分離し、そして真空下で濃縮して
（50℃）、8.2gの生成物を得る。

工程F: 工程Ｅの8.2g（20.3mmol）の生成物および160mLのCH₂
Cl₂を合わせ、０℃まで冷却し、次いで14.8mL（203mmo
l）のSOCl₂を30分かけてゆっくり添加する（一滴ず
つ）。混合物を室温まで温め、そして4.5時間撹拌し、
次いで真空下で残渣まで濃縮し、CH₂Cl₂を添加し、そし
て1N NaOH（水溶液）、次いでブラインで洗浄し、そし
てNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、次い
で乾燥THFおよび8.7g（101mmol）のピペラジンを添加
し、そして室温にて一晩撹拌する。真空下で残渣まで濃
縮し、CH₂Cl₂を添加し、そして0.25N NaOH（水溶液）、
水、次いでブラインで洗浄する。Na₂SO₄で乾燥させ、そ
して真空下で濃縮して9.46gの粗生成物を得る。クロマ
トグラフ（シリカゲル、５％MeOH/CH₂Cl₂＋NH₃）にかけ
て、3.59gの表題化合物をラセミ体として得た。¹H NMR
（CDCl₃、200MHz）:8.43（d,1H）;7.55（d,1H）;7.45
（d,1H）;7.11（d,1H）;5.31（s,1H）;4.86−4.65（m,1
H）;3.57−3.40（m,1H）;2.98−2.55（m,6H）;2.45−2.
20（m,5H）。

工程Ｇ−エナンチオマーの分離： 工程Ｆからのラセミの表題化合物（5.7g）を、30％iP
rOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用して、調製
実施例３の工程Ｄに記載のようにクロマトグラフにかけ
て、表題化合物の2.88gのＲ−（＋）−異性体および2.7
7gのＳ−（−）−異性体を得る。

Ｒ−（＋）−異性体についての物理化学データ：質量
スペクトル MH⁺＝470.0;［ａ］_D ²⁵＝＋12.1゜（10.9mg
/2mL MeOH）。

Ｓ−（−）−異性体についての物理化学データ：質量
スペクトル MH⁺＝470.0;［ａ］_D ²⁵＝−13.2゜（11.51m
g/2mL MeOH）。

調製実施例７ 工程A: 調製実施例１の工程Ｄからの13g（33.3mmol）の表題
化合物および300mLのトルエンを20℃にて合わせ、次い
でトルエン中の32.5mL（32.5mmol）のDIBALの1M溶液を
添加する。混合物を還流で１時間加熱し、20℃まで冷却
し、さらに32.5mLの1M DIBAL溶液を添加し、そして還流
で１時間加熱する。混合物を20℃まで冷却し、そしてこ
れを400gの氷、500mLのEtOAc、および300mLの10％NaOH
（水溶液）の混合物中に注ぐ。水層をCH₂Cl₂（３×200m
L）で抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、次いで真空下
で残渣まで濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、12
％MeOH/CH₂Cl₂＋４％NH₄OH）にかけて、10.4gの表題化
合物をラセミ体として得る。質量スペクトル:MH⁺＝469
（FAB）。部分¹H NMR（CDCl₃、400MHz）:8.38（s,1H）;
7.57（s,1H）;7.27（d,1H）;7.06（d,1H）;3.95（d,1
H）。

工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、分取キラルクロマトグ
ラフィー（Chiralpack AD,5cm×50cmカラム、５％iPrOH
/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用する）によって
分離して、表題化合物の（＋）−異性体および（−）−
異性体を得る。

（＋）−異性体についての物理化学データ：質量スペ
クトル MH⁺＝470.9（FAB）；［ａ］_D ²⁵＝＋43.5゜（ｃ
＝0.402、EtOH）；部分¹H NMR（CDCl₃、400MHz）:8.38
（s,1H）;7.57（s,1H）;7.27（d,1H）;7.05（d,1H）;3.
95（d,1H）。

（−）−異性体についての物理化学データ：質量スペ
クトル MH⁺＝470.9（FAB）；［ａ］_D ²⁵＝−41.8゜（ｃ
＝0.328 EtOH）；部分¹H NMR（CDCl₃、400MHz）:8.38
（s,1H）;7.57（s,1H）;7.27（d,1H）;7.05（d,1H）;3.
95（d,1H）。

調製実施例８ ４−（８−クロロ−３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−11H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］ピリジン−
11−イリデン）−１−ピペリジン−１−カルボン酸エチ
ルエステルを、調製実施例３、工程Ａ〜Ｄの記載と実質
的に同じ手順で処理し、工程Ｃの生成物としてラセミの
表題化合物、ならびに工程Ｄの生成物として、表題化合
物のＲ−（＋）−異性体およびＳ−（−）−異性体を得
る。

Ｒ−（＋）−異性体についての物理化学データ:¹³C N
MR（CDCl₃）:155.8（Ｃ）;146.4（CH）;140.5（CH）;14
0.2（Ｃ）;136.2（Ｃ）;135.3（Ｃ）;133.4（Ｃ）;132.
0（CH）;129.9（CH）;125.6（CH）;119.3（Ｃ）;79.1
（CH）;52.3（CH₂）;52.3（CH）;45.6（CH₂）;45.6（CH
₂）;30.0（CH₂）;29.8（CH₂）。［ａ］_D ²⁵＝＋25.8゜
（8.46mg/2mL MeOH）。

Ｓ−（−）−異性体についての物理化学データ:¹³C N
MR（CDCl₃）:155.9（Ｃ）;146.4（CH）;140.5（CH）;14
0.2（Ｃ）;136.2（Ｃ）;135.3（Ｃ）;133.3（Ｃ）;132.
0（CH）;129.9（CH）;125.5（CH）;119.2（Ｃ）;79.1
（CH）;52.5（CH₂）;52.5（CH）;45.7（CH₂）;45.7（CH
₂）;30.0（CH₂）;29.8（CH₂）。［ａ］_D ²⁵＝−27.9゜
（8.90mg/2mL MeOH）。

調製実施例９ 工程A: 9.90g（18.9mmol）の調製実施例４、工程Ｂの生成物
を150mL CH₂Cl₂および200mLのCH₃CN中に溶解し、そして
60℃まで加熱する。2.77g（20.8mmol）のＮ−クロロス
クシンイミドを添加し、そしてTCL（30％EtOAc/H₂O）に
より反応をモニターしながら３時間加熱還流する。追加
の2.35g（10.4mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを添
加し、そしてさらに45分還流する。反応混合物を室温ま
で冷却し、1N NaOHおよびCH₂Cl₂で抽出する。CH₂Cl₂層
をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてフラッシュクロマト
グラフィー（1200mLの順相のシリカゲル、30％EtOAc/H₂
Oで溶出）で精製して、6.24gの所望の生成物を得る。融
点193〜195.4℃。

工程B: 160mLの濃HClに、−10℃で、2.07g（30.1mmol）のNaN
O₂を添加し、10分間撹拌する。5.18g（10.1mmol）の工
程Ａの生成物を添加し、反応混合物を−10℃から０℃へ
２時間加温する。反応系を−10℃まで冷却し、100mLのH
₃PO₂を添加し、そして一晩静置する。反応混合物を抽出
するために、砕いた氷に注ぎ、そして50％ NaOH/CH₂Cl₂
で塩基性化する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そ
して乾燥するまで濃縮する。フラッシュクロマトグラフ
ィー（600mLの順相のシリカゲル、20％EtOAc/ヘキサン
で溶出）で精製して3.98gの生成物を得る。質量スペク
トル:MH⁺＝497.2。

工程C: 100mLの濃HClに3.9gの工程Ｂの生成物を溶解し、そし
て一晩還流する。混合物を冷却し、50w/w ％ NaOHで塩
基性化し、そして得られた混合物をCH₂Cl₂で抽出する。
CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、溶媒をエバポレートし、そ
して真空下で乾燥して、3.09gの所望の生成物を得る。
質量スペクトル:MH⁺＝424.9。

工程Ｄ 調製実施例５に記載されるのと同様の手順を使用し
て、1.73gの所望の生成物を得る。融点169.6〜170.1
℃；［ａ］_D ²⁵＝＋48.2゜（ｃ＝１、MeOH）。

実施例１〜８ 一般的手順： 100mLのDMFに調製実施例５（2.0g、4.25mmol）の
（＋）生成物を溶解し、室温で攪拌し、そして0.86g
（8.5mmol）の４−メチルモルホリン、1.1g（5.53mmo
l）のDEC、0.75g（5.53mmol）のHOBTおよび5.52mmoleの
式IIIの適切な酸を添加する。混合物を室温で18時間攪
拌し、次いで真空下で濃縮して残渣を得、そしてEtOAc
と水との間で分配する。有機相をNaHCO₃水溶液、次いで
ブラインで洗浄する。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして真空下で濃縮して残渣を得る。残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけ、EtOAc−ヘキサン（75
％−25％）で溶出して、所望の生成物を得る。

この手順を用いて、以下の式の化合物を得る： ここで、化合物の 部分は、以下の表に定義する： 実施例９〜13 一般的手順： 適切なケトンをピリジンに溶解し、次いで以下の表に
示す試薬を添加し、そして25℃、窒素下で18時間攪拌す
る。反応物を40mLの水に注ぎ、そしてCH₂Cl₂（50mL×
３）で抽出する。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、そ
して真空下で濃縮する。得られる残渣を、EtOAc−ヘキ
サン（80％−20％）を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ、生成物を得る。

この手順を用いて、以下の式の化合物を得る： ここで、化合物の 部分は、以下の表に定義する： FPT IC₅₀（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
の阻害、インビトロ酵素アッセイ）、COS細胞IC₅₀（細
胞ベースアッセイ）、GGPT IC₅₀（ゲラニルゲラニルタ
ンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素ア
ッセイ）、細胞マットアッセイ、および抗腫瘍活性（イ
ンビボ抗腫瘍研究）を、WO 95/10516に記載のアッセイ
手順により決定する。

結果を表１および２に示す。表において、「Ex.No.」
は「実施例番号」を表し、そして「nM」は「ナノモル」
を表す。

本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を
調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリア
は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調
製物は、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ
剤、および座薬を含む。散剤および錠剤を、約５〜約70
％の活性な成分から構成し得る。適切な固体キャリア
（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、糖、ラクトース）は、当該分野で公知であ
る。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤を、経口
投与のために適切な固体投薬形態として使用し得る。

座薬を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂
肪酸グリセリドの混合物またはココアバター）を、まず
溶融し、そして活性成分を、撹拌することによってその
中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物
を、都合の良い大きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、そして
それによって凝固させる。

液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョ
ンを含む。例として、非経口的注入のためには、水また
は水−プロピレングリコール溶液で、言及され得る。

液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含
み得る。

吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形
態の固体を含み得、それは薬学的に受容可能なキャリア
（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであり得る。

使用する少し前に、経口または非経口投与のいずれか
のために液体形態調製物に変換されることを意図される
固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態
は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮
組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および
／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的
のために当該分野では従来通りのマトリックスまたはリ
ザーバータイプの経皮パッチ中に含まれ得る。

好ましくは、化合物を、経口的に投与する。

好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。
このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所
望の目的を達成するために有効な量）の活性成分を含有
する単位用量に細分される。

調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用
に従って約0.1mg〜1000mg、より好ましくは約1mg〜300m
gに変動され得るかまたは調節され得る。

実際に用いる投薬量は、患者の条件および処置する症
状の重度に依存して変動され得る。特定の状況のための
適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。一般
に、処置は、化合物の最適な用量未満である、より少量
の投薬で開始される。その後、投薬量を、その状況下の
最適な効果が達せられるまで、少量ずつ増加させる。便
宜上、所望ならば、全一日投薬は分割され得、そして一
日の間分配して投与され得る。

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投
与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ
ならびに処置する症状の重度のような要因を考慮する担
当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推薦投薬
処方は、腫瘍増殖をブロックする２〜４分割投薬で、10
mg/日〜2000mg/日、好ましくは、10mg/日〜1000mg/日の
経口投与である。この投薬量範囲内で投与された場合、
化合物は無毒である。

以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例で
ある。薬学的組成物局面における本発明の範囲は、提供
された例によって限定されるものではない。

薬学的投薬形態の例 実施例Ａ 製造方法 適切なミキサーで品目番号１および２を、10〜15分間
混合する。品目番号３を用いて混合物を顆粒化する。必
要に応じて、湿顆粒を粗いふるい（例えば1/4インチ、
0.63cm）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要
に応じて、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして品目番
号４と混合し、そして10〜15分間混合する。品目番号５
を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な
大きさに圧縮し、そして適切な錠剤機械で計量する。

実施例Ｂ 製造方法 適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を10
〜15分間混合する。品目番号４を添加し、そして１〜３
分間混合する。混合物を、適切なカプセル化機械で適切
な２片の硬ゼラチンカプセル剤中に充填する。

本発明は上記の特定の実施態様に結びつけて記載され
ているが、その多くの代替、改変、および変更は、当業
者に明らかである。全てのこのような代替、改変、およ
び変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:26 211:26 221:16） 221:16） (72)発明者 アルバレズ， カーメン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07204， ローゼル パーク， ダルト ンストリート 117 (56)参考文献 国際公開96／31478（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 A61K 31/4545 A61K 31/496 A61P 35/00 C07D 221/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の構造式により表される化合物または
   そのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に受容可能な塩
   または溶媒和物： ここで： ＲおよびR²は、独立してハロから選択され； R¹およびR³は、独立して、Ｈおよびハロからなる群より
   選択され、ただし、R¹およびR³の少なくとも１つはＨで
   あり； Ｘは、Ｎ、CHまたは、Ｃ−11位に２重結合が存在する場
   合Ｃであり； R⁴は、＝Ｎ−OCH₃、＝NOH、＝Ｎ−NHR⁶、＝Ｎ−NHSO
   ₂R⁶、＝Ｎ−NHCOR⁶、＝Ｎ−NHCONH₂、＝Ｎ−NHCOCON
   H₂、（Ｈ、OSO₂R⁶）または−Ｅ−（CH₂）_n1−Ｇ−であ
   り、ここでn₁は１〜５であり、そしてＥおよびＧは独立
   して、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より選択され、そし
   て同一の炭素に結合して環式構造を形成し； R⁵は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、
   アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル
   −アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換
   アラルキル、置換ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロシ
   クロアルキル−アルキルであり、ここで置換基は、ヒド
   ロキシ、低級アルキル、ハロ、−NR⁷R⁸、−COOH、−CON
   H₂、−COR⁹および−SOR⁹からなる群より独立して選択さ
   れる１〜３個の基であり； R⁶は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラ
   ルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル−ア
   ルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラ
   ルキル、置換ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロシクロ
   アルキル−アルキルであり、ここで置換はR⁵について上
   記で定義した通りであり； R⁷、R⁸およびR⁹は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリ
   ール、およびアラルキルからなる群より選択され；そし
   て ｎは０、１、２、３、４または５である。
2. 【請求項２】以下からなる群より選択される化合物：
3. 【請求項３】細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組
   成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、薬
   学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、組
   成物。