JP3515787B2 - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとして有用なベンゾ（５，６）シクロヘプタピリジン環状尿素およびラクタム - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 背景 1995年４月20日に公開された国際公報番号WO95/10516
号は、以下の式の化合物を開示する： ここでＲは、ヘテロ原子により−Ｃ（＝Ｚ）−基の炭素
に結合したヘテロシクロアルキル（置換されたピペリジ
ニル（piperidiny）または置換されたピペリジニルメチ
ル）であり得る。化合物はファルネシルタンパク質トラ
ンスフェラーゼを阻害するのに有用であると言われる。

発明の要旨 本発明の化合物は、以下の式Ｉにより表されるか： またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に受容可能
な塩もしくは溶媒和物である。ここで： ＲおよびR²は、独立してハロから選択され； R¹およびR³は、独立してＨおよびハロからなる群から
選択されるが、但しR¹およびR³の少なくとも１つはＨで
あり； Ｗは、二重結合がＣ−11位に存在する場合、Ｎ、CHま
たはＣであり； Z¹およびZ²は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓからなる群か
ら選択され； ｎは、１〜６であり；そして n₁は、０または１である。

本発明の化合物において、好ましくはＲはBrであり、
R²はハロであり、そしてR¹はハロであり；またはＲはBr
であり、R²はハロであり、そしてR³はハロであり；また
はＲはBrであり、R²はハロであり、そしてR¹およびR³は
それぞれＨである。R²は好ましくはBrまたはClである。
R¹およびR³がハロである場合、好ましくはBrまたはClで
ある。Z¹は好ましくは＝０である。Z²は好ましくは＝０
である。Ｗは好ましくはCHである。ｎについての好まし
い値は１〜３である。R⁵およびR⁶は、 n₁は好ましくは１であり、そして得られるピペリジニル
基は好ましくは炭素環メンバーの４位でメチレンに結合
している。

本発明の化合物は：（ｉ）インビトロで、ファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害するが、
ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩを阻
害しない；（ii）ファルネシルアクセプターであるトラ
ンスフォーミングRasの形態によって誘導される表現型
の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニル
アクセプターとなったトランスフォーミングRasの形態
によって誘導される表現型の変化をブロックしない；
（iii）ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プ
ロセシングをブロックするが、操作されてゲラニルゲラ
ニルアクセプターとなったRasの細胞内プロセシングを
ブロックしない；および（iv）トランスフォーミングRa
sによって誘導される培養中の異常細胞増殖をブロック
する。

本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファル
ネシル化を阻害する。本発明はさらに、哺乳動物（特に
ヒト）中のrasファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼを、上記三環式化合物の有効量を投与することによ
って阻害する方法を提供する。ファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼを阻害するために本発明の化合物を
患者に投与することは、下記の癌の処置に有用である。

本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することに
よって、異常増殖細胞（形質転換細胞を包含する）を阻
害または処置する方法を提供する。細胞の異常増殖とは
正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう（例え
ば、接触阻害の欠如）。これは以下の細胞の異常増殖を
包含する：（１）活性化Rasオンコジーンを発現する腫
瘍細胞（腫瘍）；（２）Rasタンパク質が他の遺伝子の
発癌性変異の結果として活性化される腫瘍細胞；および
（３）異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性
および悪性の細胞。

本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害または処置するため
の方法を提供する。この方法は、そのような処置を必要
とする哺乳動物（例えばヒト）に、有効量の本明細書に
記載の三環式化合物を投与することによってなされる。
特に本発明は、上記化合物の有効量を投与することによ
って活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻
害または処置する方法を提供する。阻害または処置され
得る腫瘍の例としては、乳癌、前立腺癌、肺癌（例えば
肺腺癌）、膵臓癌（例えば膵臓癌（例えば外分泌性膵臓
癌など））、結腸癌（例えば結腸直腸癌（例えば結腸腺
癌および結腸腺腫など））、骨髄白血病（例えば、急性
骨髄性白血病（AML））、甲状腺濾胞腫瘍、脊髄形成異
常症候群（MDS）、膀胱癌および表皮癌が挙げられる
が、これらに限定されない。

本発明はまた、増殖性疾患（良性および悪性の両方）
を阻害または処置するための方法を提供すると考えられ
る。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発癌性変異
の結果として異常に活性化される（すなわちRas遺伝子
自体が変異によって発癌性形態に活性化されているので
はない）。この阻害または処置は、本明細書に記載の三
環式化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳
動物（例えばヒト）に投与することによって達成され
る。例えば、良性の増殖性異常である神経線維腫症、ま
たは変異またはチロシンキナーザオンコジーン（例え
ば、neu、src、abl、lckおよびfyn）の過剰発現によっ
てRasが活性化される腫瘍が、本明細書に記載の三環式
化合物によって阻害または処置され得る。

本発明の方法で有用な三環式化合物は細胞の異常増殖
を阻害または処置する。理論に拘束されることを望むも
のではないが、これらの化合物は、ras p21のようなＧ
タンパク質の機能をＧタンパク質のイソプレニル化をブ
ロックすることによって阻害することによって機能し
得、その結果これらの化合物は腫瘍の増殖または癌のよ
うな増殖性疾患の治療に有用なものなるものと考えられ
る。理論に拘束されることを望むものではないが、これ
らの化合物はrasファルネシルタンパク質トランスフェ
ラーゼを阻害し、それゆえras形質転換細胞に対する抗
増殖活性を示すと考えられる。

発明の詳細な説明 本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り
下記のように定義される： MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水
素を表す； Buはブチルを表し;Etはエチルを表し;Meはメチルを表
し;Phはフェニルを表し；そして ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表
す。

以下の溶媒および試薬は、以下に示す略語で本明細書
で表され得る：テトラヒドロフラン（THF）；エタノー
ル（EtOH）；メタノール（MeOH）；酢酸（HOAcまたはAc
OH）；酢酸エチル（EtOAc）;N,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）；トリフルオロ酢酸（TFA）；無水トリフルオ
ロ酢酸（TFAA）;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HO
BT）;m−クロロ過安息香酸（MCPBA）；トリエチルアミ
ン（Et₃N）；ジエチルエーテル（Et₂O）；エチルクロロ
ホルメート（ClCO₂Et）；ならびに１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（DEC）。

Ｗおよび任意の二重結合に関する式Ｉの代表的な構造
は以下の通りである： 環系内に引かれた線は、示された結合が任意の置換可
能の環炭素原子に付加し得ることを示す。

本発明の特定の化合物は異なる異性体（例えば、エナ
ンチオマーおよびジアステレオマー）形態で存在し得
る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を
包含する）の両方で、このようなすべての異性体を意図
する。エノール形態もまた包含される。

特定の三環式化合物は自然の状態では酸性であり得
る。例えば、カルボキシルまたはフェノール性ヒドロキ
シル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学
的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例は、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、
金、および銀の塩を包含し得る。また、薬学的に受容可
能なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒ
ドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどに
よって形成される塩も意図される。

特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な
塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原
子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基のよう
な塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得
る。塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、
酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リ
ンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無
機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分
な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成す
ることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切
な希薄塩基水溶液、例えばNaOH、炭酸カリウム、アンモ
ニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理する
ことによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物
理特性、例えば極性溶媒への溶解度において、その対応
の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の塩はそれ
以外はその対応する遊離塩基形態と本発明の目的に関し
て同等である。

このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲
内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そし
て酸および塩基の塩はすべて本発明の目的に関して対応
の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。

本発明の化合物は、以下の実施例に記載される方法に
より、またWO95/10516（例えば、式400.00の化合物を調
製する方法を参照のこと）に記載の方法を使用すること
により生成され得る。

本発明の化合物（Z¹およびZ²は＝０である）は式IIま
たはIIIの化合物を反応させることにより調製され得
る： ここで全ての他の置換基は式Ｉについて定義された通り
であり、それぞれ式HOOC−（CH₂）_ｎ−NHR⁷またはHOOC
−（CH₂）_n3−NHR⁷の酸を有し、ここでｎは上で定義さ
れた通りであり、そしてR⁷はｔ−ブトキシカルボニル
（BOC）のようなアミノ保護基である。反応は標準アミ
ド結合条件を使用して行われ、例えば、反応は室温で、
DMFのような不活性溶媒中で、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のよう
な縮合剤、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基および１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性化剤の存
在下で行われる。次いで、R⁷保護基は、例えばトリフル
オロ酢酸での処理により除去されて、式II AまたはIII
Aの対応するアミンを得る： 式Ｉ化合物（R⁵およびR⁶は環状ラクタムを含む）を調
製するために、式II AまたはIII Aの化合物は４−ブロ
モブチリルクロリドまたは４−ブロモバレリルクロリド
と反応され、続いてNaHのような試薬で環化される。式
Ｉの化合物（R⁵またはR⁶は環状尿素を含む）は式II Aま
たはIII Aのアミンと２−ブロモエチルイソシアネート
または３−クロロプロピルイソシアネートとを反応させ
ることによって同様に調製され、すでに述べたように続
いてNaHのような試薬で環化される。

あるいは式II AまたはIII Aのアミンは上記のように
標準アミド結合条件下でラクタム−置換アセテートと反
応され得る。

Z¹、またはZ¹およびZ²が硫黄を表す場合、式Ｉの化合
物（Z¹、またはZ¹およびZ²は酸素である）は、P₂S₅、La
wesson試薬または酸素の代わりに硫黄を導入し得る他の
試薬と反応される。反応はピリジン、トルエンまたは他
の適切な溶媒中、高温で起こり得る。Z¹およびZ²が異な
る化合物について、酸素から硫黄への形態の転換は、出
発物質（すなわち、式III Aの化合物およびアルカノイ
ルクロリドまたはイソシアネート）が反応される前に、
行われ得る。

三環部分の環ＩのピリジルＮ−オキシドを含む式Ｉの
化合物は、当該分野で周知の手順によって調製され得
る。例えば、式IIの化合物（ＷはＣまたはCHである）
は、適切な有機溶媒（例えば、CH₂Cl₂（通常、無水））
中、適切な温度で、MCPBAと反応され得、式II aのＮ−
オキシドを得る。

一般式には、式IIの有機溶媒溶液は、MCPBAを添加する
前に、約０℃まで冷却される。次いで、反応系は反応期
間中、室温まで加温される。所望の生成物は、標準分離
手段で回収され得る。例えば、反応混合物は適切な塩基
（例えば、飽和NaHCO₃またはNaOH（例えば、1N NaO
H））の水溶液で洗浄され、次いで無水MgSO₄で乾燥され
得、そして生成物を含む溶液を、減圧濃縮し得る。生成
物を標準的な手段（例えば、シリカゲルを使用するクロ
マトグラフィー（例えば、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー））により精製し得る。

式IIの化合物は当該分野で公知の方法によって調製さ
れる（例えば、WO95/10516、米国特許第5,151,423号お
よび以下に記載されるものに記載される方法によっ
て）。式IIの化合物（三環構造におけるピリジン環のＣ
−３位はブロモにより置換されている）はまた、以下の
工程を含む手順によって調製され得る： （ａ）式 のアミド（ここでR^11aはBrであり、R^5aは水素であり、
かつR^6aはC₁−C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリ
ールである;R^5aはC₁−C₆アルキル、アリールまたはヘテ
ロアリールであり、かつR^6aは水素である;R^5aおよびR^6a
は独立してC₁−C₆アルキル）およびアリールからなる群
から選択される；あるいはR^5aおよびR^6aはそれらが結合
する窒素と一緒になって、４個から６個の炭素原子、ま
たは３個から５個の炭素原子を含み、そして−Ｏ−およ
びNR^9a−（ここでR^9aはＨ、C₁−C₆アルキルまたはフェ
ニル）からなる群から選択される１個のヘテロ部分を含
む環を形成する）を式 の化合物（ここでR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは独立して水
素およびハロからなる群から選択され、そしてR^7aはCl
またはBrである）と、強塩基の存在下で反応させて、式 の化合物を得る工程； （ｂ）工程（ａ）の化合物を （ｉ）POCl₃と反応させて、式 のシアノ化合物を得る工程；あるいは （ii）DIBALHと反応させて、式 のアルデヒドを得る工程； （ｃ）上記シアノ化合物またはアルデヒドを式 のピペリジン誘導体（ここでＬはClおよびBrからなる群
から選択される脱離基である）と反応させて、各々、下
式 のアルデヒドまたはアルコールを得る工程； （ｄ）（ｉ）上記アルデヒドをCF₃SO₃Hで環化して、
式IIの化合物（ここで点線は二重結合を表す）を得る工
程；または （ｄ）（ii）上記アルコールをポリリン酸で環化し
て、式IIの化合物（ここで点線は単結合を表す）を得る
工程。

WO95/10516、米国特許第5,151,423号に開示され、そ
して後に説明する式IIの化合物の調製方法は、三環式ケ
トン中間体を用いる。式 のこのような中間体（ここでR^11b、R^1a、R^2a、R^3aおよ
びR^4aは独立して、水素およびハロからなる群から選択
される）は以下のプロセスによって調製され得る。この
プロセスは下記の工程を包含する： （ａ）式 の化合物を （ｉ）式NHR^5aR^6aのアミン（ここでR^5aおよびR^6aは
上記プロセス中で定義した通り）と、パラジウム触媒お
よび一酸化炭素の存在下で反応させて、式： のアミドを得る工程；または （ii）式R^10aOHのアルコール（ここでR^10aはC₁−C₆
低級アルキルまたはC₃−C₆シクロアルキルである）と、
パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させ
て、式： のエステルを得、次いでこのエステルを式NHR^5aR^6aのア
ミンと反応させて、アミドを得る工程； （ｂ）上記アミドを式 のヨード置換ベンジル化合物（ここでR^1a、R^2a、R^3a、R
^4aおよびR^7aは上記の通りである）と、強塩基の存在下
で反応させて、式 の化合物を得る工程；および （ｃ）工程（ｂ）の化合物を、式R^8aMgL（ここでR^8a
はC₁−C₈アルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
り、そしてＬはBrまたはClである）の試薬で環化する工
程（ただし環化に先だって、R^5aまたはR^6aが水素である
化合物を適切なＮ−保護基と反応させる）。

式IIの化合物の（＋）−異性体（ここでＸはCHであ
る）は、エステル交換を触媒する酵素を含むプロセスを
用いることによって、高いエナンチオ選択性を有して調
製され得る。好ましくは、式IIのラセミ化合物（ここで
ＸはＣであり、二重結合が存在し、そしてR³はＨでな
い）を、酵素（例えば、Toyobo LIP−300）およびアシ
ル化剤（例えば、トリフルオロエチル（trifluoroethl
y）イソブチレート）と反応させる；次いで、得られる
（＋）−アミドを加水分解（例えばH₂SO₄のような酸と
還流することにより）して、対応する光学的に富化され
た（＋）−異性体（ここでＸはCHであり、そしてR³はＨ
でない）を得る。あるいは、まず、式IIのラセミ化合物
（ここでＸはＣであり、二重結合が存在し、そしてR³は
Ｈでない）は、対応する式IIのラセミ化合物（ここでＸ
はCHである）に還元され、次いで酵素（Toyobo LIP−30
0）および上記のようなアシル化剤で処理されて、
（＋）−アミドを得、これを加水分解して光学的に富化
された（＋）−異性体を得る。

式IIIの化合物は当該分野で公知の手順により式IIの
化合物から調製され得る（例えば、１−Ｎ−ｔ−ブトキ
シ−カルボニルピペラジニル−４−酢酸と式IIの化合物
とを上記の標準アミド結合条件下で反応することによっ
て）。

本発明に有用な化合物は、以下の調製実施例により例
示されるが、これらは本開示の範囲を限定すると解釈さ
れるべきではない。本発明の範囲内の代替機構経路およ
び類似の構造は当業者に明らかであり得る。

調製実施例１ 工程A: ４−（８−クロロ−３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−11H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11
−イリデン）−１−ピペリジン−１−カルボン酸エチル
エステル（25.86g、55.9mmol）と濃H₂SO₄（250mL）とを
−５℃で合わせ、次いでNaNO₃（4.8g、56.4mmol）を添
加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷（600g）
に注ぎ、そして濃NH₄OH（水溶液）で塩基性化する。こ
の混合物を濾過し、水（300mL）で洗浄し、次いでCH₂Cl
₂（500mL）で抽出する。抽出物を水（200mL）で洗浄
し、MgSO₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残
渣となるまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シ
リカゲル、10％EtOAc/CH₂Cl₂）して、24.4g（収率86
％）の生成物を得る。m.p.＝165〜167℃、質量スペクト
ル:MH⁺＝506、508（CI）。

元素分析：計算値−C,52.13;H,4.17;N,8.29。

測定値−C,52.18;H,4.51;N,8.16。

工程B: 工程Ａの生成物（20g、40.5mmol）と濃H₂SO₄（200m
L）とを20℃で合わせ、次いでこの混合物を０℃に冷却
する。1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−ヒダントイン
（7.12g、24.89mmol）をこの混合物に添加し、そして３
時間20℃で撹拌する。０℃に冷却し、追加のジブロモヒ
ダントイン（1.0g、3.5mmol）を添加し、そして20℃で
２時間撹拌する。この混合物を氷（400g）に注ぎ、濃NH
₄OH（水溶液）を用いて０℃で塩基性化し、そして得ら
れた固体を濾過によって収集する。この固体を水（300m
L）で洗浄し、アセトン（200mL）中でスラリー化し、そ
して濾過し、19.79g（収率85.6％）の生成物を得る。m.
p.＝236〜237℃、質量スペクトル:MH⁺＝586（CI）。

元素分析：計算値−C,45.11;H,3.44;N,7.17。

測定値−C,44.95;H,3.57;N,7.16。

工程C: Feやすりくず（filing）（25g、447mmol）、CaCl₂（1
0g（90mmol））、および90:10EtOH/水（700mL）中での
工程Ｂの生成物（20g、34.19mmol）の懸濁液を50℃で合
わせる。この混合物を還流下で一晩加熱し、Celite を
通して濾過し、そして濾過ケーキを熱EtOH（２×200m
L）で洗浄する。濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧
下で残渣となるまで濃縮する。残渣をCH₂Cl₂（600mL）
で抽出し、水（300mL）で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥す
る。濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮し、次
いでクロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc/CH₂Cl₂）
して、11.4g（収率60％）の生成物を得る。m.p.＝211〜
212℃、質量スペクトル:MH⁺＝556（CI）。

元素分析：計算値−C,47.55;H,3.99;N,7.56。

測定値−C,47.45;H,4.31;N,7.49。

工程D: 工程Ｃの生成物（20g、35.9mmol）を、−10℃で、NaN
O₂（8g、116mmol）の濃HCl（120mL）水溶液にゆっくり
と（分割して）添加する。得られた混合物を０℃で２時
間撹拌し、次いで50％H₃PO₂（150mL、1.44mole）に０℃
で１時間かけてゆっくりと添加（滴下）する。０℃で３
時間撹拌し、次いで氷（600g）に注ぎ、そして濃NH₄OH
（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂（２×300mL）で抽
出し、この抽出物をMgSO₄で乾燥し、次いで濾過し、そ
して減圧下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロ
マトグラフ（シリカゲル、25％EtOAc/ヘキサン）して、
13.67g（収率70％）の生成物を得る。m.p.＝163〜165
℃、質量スペクトル:MH⁺＝541（CI）。

元素分析：計算値−C,48.97;H,4.05;N,5.22。

測定値−C,48.86;H,3.91;N,5.18。

工程E: 工程Ｄの生成物（6.8g、12.59mmol）と濃HCl（水溶
液）（100mL）とを合わせ、そして85℃で一晩撹拌す
る。この混合物を冷却し、氷（300g）に注ぎ、そして濃
NH₄OH（水溶液）で塩基性化する。CH₂Cl₂（２×300mL）
で抽出し、そしてこの抽出物をMgSO₄で乾燥する。濾過
し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮し、クロマトグ
ラフ（シリカゲル、10％MeOH/EtOAc＋２％NH₄OH（水溶
液））して、5.4g（収率92％）の標題化合物を得る。m.
p.＝172〜174℃、質量スペクトル:MH⁺＝469（FAB）。

元素分析：計算値−C,48,69;H,3.65;N,5.97。

測定値−C,48,83;H,3.80;N,5.97。

調製実施例２ 工程A: 濃HClに溶解しそして約100℃まで16時間加熱すること
によって、４−（８−クロロ−３−ブロモ−5,6−ジヒ
ドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン−11−イリデン）−１−ピペリジン−１−カルボ
ン酸エチルエステル（2.42g）を加水分解する。混合物
を冷却し、1M NaOH（水溶液）で中和する。CH₂Cl₂で抽
出し、抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧
下で濃縮して、1.39g（収率69％）の生成物を得る。

工程B: 工程Ａの生成物（1g、2.48mmol）と乾燥トルエン（25
mL）とを合わせ、トルエン中の1M DIBAL（2.5mL）を添
加し、そしてこの混合物を還流下で加熱する。0.5時間
後、トルエン中の1M DABAL（2.5mL）をさらに添加し、
そして還流下で１時間加熱する。（反応を、50％MeOH/C
H₂Cl₂＋NH₄OH（水溶液）を用いるTLCによってモニタリ
ングする。）この混合物を室温まで冷却し、50mLの1N H
Cl（水溶液）を添加し、そして５分間撹拌する。1N NaO
H（水溶液）（100mL）を添加し、次いでEtOAc（３×150
mL）で抽出する。この抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮し、1.1gの標題化合物を得る。

調製実施例３ 工程A: 調製実施例１の工程Ｄの生成物の16.6g（0.03mol）
を、CH₃CNおよび水の3:1溶液（212.65mL CH₃CNおよび7
0.8mLの水）と合わせ、そして得られるスラリーを室温
にて一晩撹拌する。32.833g（0.153mol）のNaIO₄、次い
で0.31g（2.30mmol）のRuO₂を添加し、そして室温にて
撹拌して1.39g（69％収率）の生成物を得る。（RuOの添
加は、発熱反応を伴い、そして温度は、20℃〜30℃に上
昇する。）混合物を1.3時間撹拌し（温度は約30分後25
℃まで戻った）、次いで濾過して固体を除去し、そして
CH₂Cl₂で固体を洗浄する。濾液を真空下で残渣まで濃縮
し、そして残渣をCH₂Cl₂に溶解する。不溶性固体を濾過
して除去し、そしてCH₂Cl₂で固体を洗浄する。濾液を水
で洗浄し、約200mLの容量に濃縮し、そして漂白剤で、
次いで水で洗浄する。6N HCl（水性）で抽出する。水性
抽出物を０℃に冷却し、そして50％NaOH（水性）をゆっ
くり添加して温度を＜30℃に保ちながらpH＝４に調節す
る。CH₂Cl₂で２回抽出し、MgSO₄で乾燥し、そして真空
下で残渣まで濃縮する。20mLのEtOH中で残渣をスラリー
にし、そして０℃まで冷却する。濾過によって得られる
固体を集め、そして真空下で固体を乾燥して7.95gの生
成物を得る。¹H NMR（CDCl₃,200MHz）:8.7（s,1H）;7.8
5（m,6H）;7.5（d,2H）;3.45（m,2H）;3.15（m,2H）。

工程B: 工程Ａの生成物の21.58g（53.75mmol）およびEtOHと
トルエンとの無水1:1混合物500mLを合わせ、1.43g（37.
8mmol）のNaBH₄を添加し、そして混合物を10分間還流で
加熱する。混合物を０℃に冷却し、100mLの水を添加
し、次いで温度を＜10℃に保ちながら1M HCl（水性）で
pH＝４〜５に調節する。250mLのEtOAcを添加し、そして
層を分離する。有機層をブラインで洗浄し（３×50m
L）、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣（24.01
g）にまで濃縮し、そして残渣をクロマトグラフにかけ
て（シリカゲル、30％ヘキサン/CH₂Cl₂）生成物を得
る。不純な画分を再クロマトグラフィーによって精製す
る。合計18.57gの生成物を得た。¹H NMR（DMSO−d₆,400
MHz）:8.5（s,1H）;7.9（s,1H）;7.5（ｄのd,2H）;6.2
（s,1H）;6.1（s,1H）;3.5（m,1H）;3.4（m,1H）;3.2
（m,2H）。

工程C: 工程Ｂの生成物の18.57g（46.02mmol）および500mLの
CHCl₃を合わせ、次いで6.70mL（91.2mmol）のSOCl₂を添
加し、そして混合物を室温にて４時間撹拌する。800mL
のTHF中のピペラジン（35.6g（0.413mol））の溶液を５
分かけて添加し、そして混合物を室温にて１時間撹拌す
る。混合物を還流で一晩加熱し、次いで室温まで冷却
し、そして混合物を1LのCH₂Cl₂で希釈する。水（５×20
0mL）で洗浄し、そして水性洗浄液をCHCl₃（３×100m
L）で抽出する。有機溶液のすべてを合わせ、ブライン
（３×200mL）で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。真
空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフにかけて
（シリカゲル、５％、7.5％、10％MeOH/CH₂Cl₂＋NH₄OH
のグラジエント）ラセミ混合物として18.49gの表題の化
合物を得る。

工程Ｄ−エナンチオマーの分離 工程Ｃのラセミの表題化合物を、調製用キラルクロマ
トグラフィー（Chiralpack AD,5cm×50cmカラム，流速1
00mL/分,20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミン）
によって分離して、9.14gの（＋）−異性体および9.30g
の（−）−異性体を得る。

（＋）−異性体についての物理化学データ：融点＝7
4.5℃〜77.5℃；質量スペクトルMH⁺＝471.9;［ａ］＝＋
97.4゜（8.48mg/2mL MeOH）。

（−）−異性体についての物理化学データ：融点＝8
2.9℃〜84.5℃；質量スペクトルMH⁺＝471.8;［ａ］＝−
97.4゜（8.32mg/2mL MeOH）。

調製実施例４ 工程A: 15g（38.5mmol）の４−（８−クロロ−３−ブロモ−
5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジン−１
−カルボン酸エチルエステルおよび150mLの濃H₂SO₄を−
５℃にて合わせ、次いで3.89g（38.5mmol）のKNO₃を添
加し、そして４時間撹拌する。混合物を3Lの氷に注ぎ、
そして50％NaOH（水性）で塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出
し、MgSO₄で乾燥させ、次いで濾過しそして真空下で残
渣まで濃縮する。残渣をアセトンから再結晶して、6.69
gの生成物を得る。¹H NMR（CDCl₃,200MHz）:8.5（s,1
H）;7.75（s,1H）;7.6（s,1H）;7.35（s,1H）;4.15（q,
2H）;3.8（m,2H）;3.5−3.1（m,4H）;3.0−2.8（m,2
H）;2.6−2.2（m,4H）;1.25（t,3H）。

工程B: 工程Ａの生成物の6.69g（13.1mmol）および100mLの85
％ EtOH/水を合わせ、次いで0.66g（5.9mmol）のCaCl₂
および6.56g（117.9mmol）のFeを添加し、そして混合物
を還流で一晩加熱する。熱反応混合物をcelite を通し
て濾過し、そして濾過ケーキを熱EtOHでリンスする。真
空下で濾液を濃縮して、7.72gの生成物を得る。質量ス
ペクトル:MH⁺＝478.0 工程C: 工程Ｂの生成物の7.70gおよび35mLのHOAcを合わせ、
次いでHOAc中のBr₂の溶液（45mL）を添加し、そして混
合物を室温にて一晩撹拌する。300mLの1N NaOH（水溶
性）、次いで75mLの50％NaOH（水性）を添加し、そして
EtOAcで抽出する。抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真
空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフにかけ
（シリカゲル、20％〜30％EtOAc/ヘキサン）、3.47gの
生成物を（他の1.28gの部分精製した生成物とともに）
得る。質量スペクトル:MH⁺＝555.9。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）:8.5（s,1H）;7.5（s,1H）;7.1
5（s,1H）;4.5（s,2H）;4.15（m,3H）;3.8（br s,2H）;
3.4−3.1（m,4H）;9−2.75（m,1H）;2.7−2.5（m,2H）;
2.4−2.2（m,2H）;1.25（m,3H）。

工程D: 0.557g（5.4mmol）のｔ−ブチルニトライトおよび3mL
のDMFを合わせ、そして混合物を60℃〜70℃で加熱す
る。工程Ｃの生成物の2.00g（3.6mmol）および4mLのDMF
の混合物をゆっくり添加し（一滴ずつ）、次いで混合物
を室温まで冷却する。40℃でさらに0.64mLのｔ−ブチル
ニトライトを添加し、そして混合物を60℃〜70℃まで0.
5時間再加熱する。室温まで冷却し、そして混合物を150
mLの水に注ぐ。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥
させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマ
トグラフにかけ（シリカゲル、10％〜20％EtOAc/ヘキサ
ン）、0.74gの生成物を得る。質量スペクトル:MH⁺＝54
1.0。¹ H NMR（CDCl₃,200MHz）:8.52（s,1H）;7.5（d,2H）;7.
2（s,1H）;4.15（q,2H）;3.9−3.7（m,2H）;3.5−3.1
（m,4H）;3.0−2.5（m,2H）;2.4−2.2（m,2H）;2.1−1.
9（m,2H）;1.26（t,3H）。

工程E: 工程Ｄの生成物の0.70g（1.4mmol）および8mLの濃HCl
（水性）を合わせ、そして混合物を還流で一晩加熱す
る。30mLの1N NaOH（水性）、次いで5mLの50％NaOH（水
性）を添加し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。抽出物をMgSO
₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮して0.59gの表題の化
合物を得る。質量スペクトル:M⁺＝468.7。

融点＝123.9℃〜124.2℃。

調製実施例５ 工程A: 調製実施例４からの8.1gの表題の化合物のトルエン溶
液を調製し、そしてトルエン中17.3mLのDIBALの1M溶液
を添加する。混合物を還流で加熱し、そしてさらに21mL
の1M DIBAL/トルエン溶液を40分間かけてゆっくり添加
する（一滴ずつ）。反応混合物を約０℃まで冷却し、そ
して700mLの1M HCl（水性）を添加する。有機相を分離
しそして捨てる。水相をCH₂Cl₂で洗浄し、抽出物を捨
て、次いで50％NaOH（水性）を添加することによって水
相を塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で
乾燥させ、そして真空下で濃縮して7.30gの表題の化合
物を得、これはエナンチオマーのラセミ混合物である。

工程Ｂ−エタンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、調製用キラルクロマト
グラフィー（Chiralpack AD,5cm×50cmカラム、20％iPr
OH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用する）によっ
て分離して、表題化合物の（＋）−異性体および（−）
−異性体を得る。

（＋）−異性体についての物理化学データ：融点＝14
8.8℃；質量スペクトルMH⁺＝469;［ａ］＝＋65.6゜（mg
/2mL MeOH）。

（−）−異性体についての物理化学データ：融点＝11
2℃；質量スペクトルMH⁺＝469;［ａ］＝−65.2゜（mg/2
mL MeOH）。

調製実施例６ 工程A: 40.0g（0.124mol）の出発ケトンおよび200mLのH₂SO₄
を合わせ、そして０℃まで冷却する。13.78g（0.136mo
l）のKNO₃を1.5時間かけてゆっくり添加し、次いで室温
まで温め、そして一晩撹拌する。調製実施例１の工程Ａ
の記載と実質的に同じ手順を使用して反応を行う。クロ
マトグラフ（シリカゲル、20％、30％、40％、50％EtOA
c/ヘキサン、次いで100％EtOAc）にかけて、28gの９−
ニトロ生成物を、より少量の７−ニトロ生成物ならびに
19gの７−ニトロおよび９−ニトロ化合物の混合物とと
もに得る。

工程B: 調製実施例１の工程Ｃの記載と実質的に同じ手順を使
用して、工程Ａの28g（76.2mmol）の９−ニトロ生成
物、400mLの85％EtOH/水、3.8g（34.3mmol）のCaCl₂、
および38.28g（0.685mol）のFeを反応させて、24gの生
成物を得る。

工程C: 工程Ｂの13g（38.5mmol）の生成物、140mLのHOAcを合
わせ、そしてHOAc（10mL）中のBr₂（2.95mL,57.8mmol）
の溶液を20分かけてゆっくり添加する。反応混合物を室
温にて撹拌し、次いで真空下で残渣まで濃縮する。CH₂C
l₂および水を添加し、次いで50％NaOH（水性）でpH＝８
〜９に調節する。有機相を水、次いでブラインで洗浄
し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で濃縮して、1
1.3gの生成物を得る。

工程D: 100mLの濃HCl（水性）を０℃まで冷却し、次いで5.61
g（81.4mmol）のNaNO₂を添加し、そして10分間撹拌す
る。工程Ｃの11.3g（27.1mmol）の生成物をゆっくり添
加し（一部ずつ）、そして混合物を０℃〜３℃にて2.25
時間撹拌する。180mLの50％H₃PO₂（水性）をゆっくり添
加し（一滴ずつ）、そして混合物を０℃にて一晩放置す
る。150mLの50％NaOHを30分かけてゆっくり添加して
（一滴ずつ）、pH＝９に調節し、次いでCH₂Cl₂で抽出す
る。抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、そしてNa₂S
O₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロ
マトグラフ（シリカゲル、２％EtOAc/CH₂Cl₂）にかけて
8.6gの生成物を得る。

工程E: 工程Ｄの8.6g（21.4mmol）の生成物および300mLのMeO
Hを合わせ、そして０℃〜２℃まで冷却する。1.21g（3
2.1mmol）のNaBH₄を添加し、約０℃にて１時間撹拌す
る。さらに0.121g（3.21mmol）のNaBH₄を添加し、０℃
にて２時間撹拌し、次いで０℃にて一晩放置する。真空
下で残渣まで濃縮し、次いでCH₂Cl₂と水との間で残渣を
分配する。有機相を分離し、そして真空下で濃縮して
（50℃）、8.2gの生成物を得る。

工程F: 工程Ｅの8.2g（20.3mmol）の生成物および160mLのCH₂
Cl₂を合わせ、０℃まで冷却し、次いで14.8mL（203mmo
l）のSOCl₂を30分かけてゆっくり添加する（一滴ず
つ）。混合物を室温まで温め、そして4.5時間撹拌し、
次いで真空下で残渣まで濃縮し、CH₂Cl₂を添加し、そし
て1N NaOH（水性）、次いでブラインで洗浄し、そしてN
a₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、次いで
乾燥THFおよび8.7g（101mmol）のピペラジンを添加し、
そして室温にて一晩撹拌する。真空下で残渣まで濃縮
し、CH₂Cl₂を添加し、そして0.25N NaOH（水性）、水、
次いでブラインで洗浄する。Na₂SO₄で乾燥させ、そして
真空下で濃縮して9.46gの粗生成物を得る。クロマトグ
ラフ（シリカゲル、５％MeOH/CH₂Cl₂＋NH₃）にかけて、
3.59gの表題の化合物をラセミ体として得た。¹H NMR（C
DCl₃、200MHz）:8.43（d,1H）;7.55（d,1H）;7.45（d,1
H）;7.11（d,1H）;5.31（s,1H）;4.86−4.65（m,1H）;
3.57−3.40（m,1H）;2.98−2.55（m,6H）;2.45−2.20
（m,5H）。

工程Ｇ−エナンチオマーの分離： 工程Ｆからのラセミの表題化合物（5.7g）を、30％iP
rOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用して、調製
実施例３の工程Ｄに記載したようにクロマトグラフにか
けて、表題化合物の2.88gのＲ−（＋）−異性体および
2.77gのＳ−（−）−異性体を得る。

Ｒ−（＋）−異性体についての物理化学データ：質量
スペクトルMH⁺＝470.0;［ａ］＝＋12.1゜（10.9mg/2mL
MeOH）。

Ｓ−（−）−異性体についての物理化学データ：質量
スペクトルMH⁺＝470.0;［ａ］＝−13.2゜（11.51mg/2mL
MeOH）。

調製実施例７ 工程A: 調製実施例１の工程Ｄからの13g（33.3mmol）の表題
化合物および300mLのトルエンを20℃にて合わせ、次い
でトルエン中の32.5mL（32.5mmol）のDIBALの1M溶液を
添加する。混合物を還流で１時間加熱し、20℃まで冷却
し、さらに32.5mLの1M DIBAL溶液を添加し、そして還流
で１時間加熱する。混合物を20℃まで冷却し、そしてこ
れを400gの氷、500mLのEtOAc、および300mLの10％NaOH
（水性）の混合物中に注ぐ。水層をCH₂Cl₂（３×200m
L）で抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、次いで真空下
で残渣まで濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、12
％MeOH/CH₂Cl₂＋４％NH₄OH）にかけて、10.4gの表題化
合物をラセミ体として得る。質量スペクトル:MH⁺＝469
（FAB）。部分¹H NMR（CDCl₃、400MHz）:8.38（s,1H）;
7.57（s,1H）;7.27（d,1H）;7.06（d,1H）;3.95（d,1
H）。

工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、調製用キラルクロマト
グラフィー（Chiralpack AD,5cm×50cmカラム、５％iPr
OH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用する）によっ
て分離して、表題化合物の（＋）−異性体および（−）
−異性体を得る。

（＋）−異性体についての物理化学データ：質量スペ
クトルMH⁺＝470.9（FAB）；［ａ］＝＋43.5゜（ｃ＝0.4
02、EtOH）；部分¹H NMR（CDCl₃、400MHz）:8.38（s,1
H）;7.57（s,1H）;7.27（d,1H）;7.05（d,1H）;3.95
（d,1H）。

（−）−異性体についての物理化学データ：質量スペ
クトルMH⁺＝470.9（FAB）；［ａ］＝−41.8゜（ｃ＝0.3
28 EtOH）；部分¹H NMR（CDCl₃、400MHz）:8.38（s,1
H）;7.57（s,1H）;7.27（d,1H）;7.05（d,1H）;3.95
（d,1H）。

調製実施例８ ４−（８−クロロ−３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−11H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］ピリジン−
11−イリデン）−１−ピペリジン−１−カルボン酸エチ
ルエステルを、調製実施例３、工程Ａ〜Ｄの記載と実質
的に同じ手順で処理し、工程Ｃの生成物としてラセミ体
の表題化合物、ならびに工程Ｄの生成物として、表題化
合物のＲ−（＋）−異性体およびをＳ−（−）−異性体
を得る。

Ｒ−（＋）−異性体についての物理化学データ:¹³C N
MR（CDCl₃）:155.8（Ｃ）;146.4（CH）;140.5（CH）;14
0.2（Ｃ）;136.2（Ｃ）;135.3（Ｃ）;133.4（Ｃ）;132.
0（CH）;129.9（CH）;125.6（CH）;119.3（Ｃ）;79.1
（CH）;52.3（CH₂）;52.3（CH）;45.6（CH₂）;45.6（CH
₂）;30.0（CH₂）;29.8（CH₂）。［ａ］＝＋25.8゜（8.4
6mg/2mL MeOH）。

Ｓ−（−）−異性体についての物理化学データ:¹³C N
MR（CDCl₃）:155.9（Ｃ）;146.4（CH）;140.5（CH）;14
0.2（Ｃ）;136.2（Ｃ）;135.3（Ｃ）;133.3（Ｃ）;132.
0（CH）;129.9（CH）;125.5（CH）;119.2（Ｃ）;79.1
（CH）;52.5（CH₂）;52.5（CH）;45.7（CH₂）;45.7（CH
₂）;30.0（CH₂）;29.8（CH₂）。［ａ］＝−27.9゜（8.9
0mg/2mL MeOH）。

調製実施例９ 工程A: 9.90g（18.9mmol）の調製実施例４、工程Ｂの生成物
を150mL CH₂Cl₂および200mLのCH₃CN中に溶解し、そして
60℃まで加熱する。2.77g（20.8mmol）のＮ−クロロス
クシンイミドを添加し、そしてTLC（30％EtOAc/H₂O）に
より反応をモニターしながら３時間加熱還流する。追加
の2.35g（10.4mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを添
加し、そしてさらに45分還流する。反応混合物を室温ま
で冷却し、1N NaOHおよびCH₂Cl₂で抽出する。CH₂Cl₂層
をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてフラッシュクロマト
グラフィー（1200mLの順相のシリカゲル、30％EtOAc/H₂
Oで溶出）で精製して、6.24gの所望の生成物を得る。M.
p.193〜195.4℃。

工程B: 160mLの濃HClに、−10℃で、2.07g（30.1mmol）NaNO₂
を添加し、10分間攪拌する。5.18g（10.1mmol）の工程
Ａの生成物を添加し、反応混合物を−10℃から０℃へ２
時間加温する。反応系を−10℃まで冷却し、100mL H₃PO
₂を添加し、そして一晩静置する。反応混合物を抽出す
るために、砕いた氷に注ぎ、そして50％ NaOH/CH₂Cl₂で
塩基性化する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そし
て乾燥するまで濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ
ー（600mLの順相のシリカゲル、20％EtOAc/ヘキサンで
溶出）で精製して3.98gの生成物を得る。質量スペクト
ル:MH⁺＝497.2。

工程C: 100mLの濃HClに3.9gの工程Ｂの生成物を溶解し、そし
て一晩還流する。混合物を冷却し、50％w/w NaOHで塩基
性化し、そして得られた混合物をCH₂Cl₂で抽出する。CH
₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、溶媒をエバポレートし、そし
て真空下で乾燥して、3.09gの所望の生成物を得る。質
量スペクトル:MH⁺＝424.9。

工程Ｄ 調製実施例５に記載されるのと同様の手順を使用し
て、1.73gの所望の生成物を得る。m.p.169.6〜170.1
℃；［ａ］＝＋48.2゜（ｃ＝１、MeOH）。

調製実施例10 工程A: 無水DMF中の1.33gの調製実施例５、工程Ｂの化合物の
（＋）−エナンチオマーと、1.37gの１−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルピペリジニル−４−酢酸、およびDEC、H
OBTならびにＮ−メチルモルホリンを合わせる。室温で
一晩、混合物を攪拌する。真空で濃縮して、DMFを除去
し、そして50mLの飽和NaHCO₃（水溶液）を添加する。CH
₂Cl₂（２×250mL）で抽出し、抽出物を50mLのブライン
で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。真空で残渣まで濃
縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、２％CH₃OH/
CH₂Cl₂＋10％NH₄OH）にかけて、2.78gの生成物を得る。
質量スペクトル:MH⁺＝694.0（FAB）；［α］＝＋34.1゜
（5.45mg/2mL、MeOH）。

工程B: 2.78gの工程Ａの生成物およびCH₂Cl₂を合わせ、次い
で０℃まで冷却し、そしてTFAを添加する。混合物を０
℃で３時間攪拌し、次いで1N NaOH（水溶液）、続いて5
0％NaOH（水溶液）を添加する。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄
で乾燥し、真空で濃縮して1.72gの生成物を得る。M.p.
＝104.1℃；質量スペクトル:MH⁺＝594;［α］＝＋53.4
゜（11.42mg/2mL、CH₃OH）。

調製実施例11 （＋）−１−（アミノアセチル）−４−（３−ジブロモ
−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロ−ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−イル）ピペリ
ジン 工程1:（＋）−1,1−ジメチルエチル［２−［４−（3,1
0−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベン
ゾ［5,6］シクロ−ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−イ
ル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−カー
バメート 調製実施例５の生成物（＋−異性体）（0.4g、0.85mm
ol）をDMF（10mL）に溶解し、次いで約４℃に冷却し
た。次いで、BOC−グリシン（0.19g、1.1mmol）を添加
し、続いてDEC（0.2g、1.1mmol）、HOBT（0.15g、1.1mm
ol）および４−メチルモルホリン（0.11g、0.12μＬ、
1.1mmol）を添加した。反応系を室温で一晩攪拌し、次
いで真空で残渣まで濃縮し、そしてCH₂Cl₂と飽和NaHCO₃
（水溶液）との間で分配した。水相をさらにCH₂Cl₂で抽
出し、合わせたCH₂Cl₂画分をMgSO₄で乾燥し、真空で濃
縮して残渣を得た。この残渣を溶出液として５％（NH₃
飽和CH₃OH）/CH₂Cl₂を使用して、シリカゲルカラムでク
ロマトグラフにかけ、表題化合物を白色固体として得
た:0.52g、収率99％、m.p.＝95〜96℃、MH⁺＝628。

工程2: 工程１の生成物（2.65g、4.2mmol）をCH₂Cl₂（20mL）
に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、トリフル
オロ酢酸（10mL）を添加した。反応混合物を室温で４時
間攪拌し、次いで氷に注ぎ、そして50％（w/v）水性NaO
Hを使用して、pHを10に調整した。反応混合物をCH₂Cl₂
で抽出し、合わせたCH₂Cl₂抽出液をH₂Oおよびブライン
で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。溶媒をロータリー
エバポレーションによって除去して表題化合物を白色固
体として得た:2.18g、収率98％、m.p.＝150〜152℃、MH
⁺＝528。

調製実施例12 （＋）−１−（３−アミノ−１−オキソプロピル）−４
−（３−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−
ベンゾ［5,6］シクロ−ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11
−イル）ピペリジン 工程1:（＋）−1,1−ジメチルエチル［３−［４−（3,1
0−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベン
ゾ［5,6］シクロ−ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−イ
ル）−１−ピペリジニル］−２−オキソプロピル］−カ
ーバメート BOC−β−アラニンをBOC−グリシンの代わりに使用し
たことを除いて、調製実施例11、工程１についての記載
と本質的に同じ手順に従い表題化合物を調製して、白色
固体を得た。収率＝99％、MH⁺＝642。

工程2: 調製実施例11、工程２における記載と本質的に同じ手
順に従い表題化合物を調製して白色固体を得た。収率＝
100％、m.p.＝136〜137℃、MH⁺＝642。

調製実施例13 （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ−ヘプタ−［1,2−
ｂ］ピリジン−11−イル）−１−［４−アミノ］−１−
オキソブチル］ピペリジン 工程1:（＋）−1,1−ジメチルエチル［４−［４−（3,1
0−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−5h−ベン
ゾ［5,6］シクロ−ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−イ
ル）−１−ピペリジニル］−２−オキソブチル］−カル
ボキサミド BOC−α−アミノ酪酸をBOC−グリシンの代わりに使用
したことを除いて、調製実施例11、工程１についての記
載と本質的に同じ手順に従い表題化合物を調製して、白
色固体を得た。収率＝79％、m.p.＝102〜103℃、MH⁺＝7
81。

工程2: 調製実施例11、工程２についての記載と本質的に同じ
手順に従い表題化合物を調製して白色固体を得た。収率
＝94％、m.p.＝114〜115℃、MH⁺＝681。

調製実施例14 （＋）−１−（アミノアセチル）−４−［２−［４−
（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−
ベンゾ［5,6］シクロ−ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11
−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］ピ
ペリジン 工程1:（＋）−1,1−ジメチルエチル［２−［４−［２
−［４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ−ヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−11−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエ
チル］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］カー
バメート 調製実施例10の化合物（＋−異性体）を調製実施例５
からの化合物の代わりに使用したことを除いて、調製実
施例11、工程１についての記載と本質的に同じ手順に従
い表題化合物を調製して、白色固体を得た。収率＝82
％、m.p.＝98〜99℃、MH⁺＝753。

工程2:調製実施例11、工程２についての記載と本質的に
同じ手順に従い表題化合物を調製して白色固体を得た。
収率＝89％、m.p.＝130〜131℃、MH⁺＝653。

調製実施例15 （＋）−１−（３−アミノ−１−オキソプロピル）−４
−［２−［４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−
ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ−ヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−イル）−１−ピペリジニル］−２−
オキソエチル］ピペリジン 工程1:（＋）−1,1−ジメチルエチル［３−［４−［２
−［４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ−ヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−11−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエ
チル］−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル］カ
ーバメート 調製実施例10の化合物を調製実施例５の化合物の代わ
りに使用したことを除いて、調製実施例12、工程１につ
いての記載と本質的に同じ手順に従い表題化合物を調製
して、白色固体を得た。収率＝84％、m.p.＝87〜88℃、
MH⁺＝767。

工程2:調製実施例11、工程２についての記載と本質的に
同じ手順に従い表題化合物を調製して白色固体を得た。
収率＝84％、m.p.＝120〜121℃、MH⁺＝667。

調製実施例16 （＋）−１−（４−アミノ−１−オキソブチル）−４−
［２−［４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ−ヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキ
ソエチル］ピペリジン 工程1:（＋）−1,1−ジメチルエチル［４−［４−［２
−［４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ−ヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−11−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエ
チル］−１−ピペリジニル］−４−オキソプロピル］カ
ーバメート 調製実施例10の化合物を調製実施例５の化合物の代わ
りに使用したことを除いて、調製実施例13、工程１につ
いての記載と本質的に同じ手順に従い表題化合物を調製
して、白色固体を得た。収率＝79％、m.p.＝102〜103
℃、MH⁺＝782。

工程2:調製実施例11、工程２についての記載と本質的に
同じ手順に従い表題化合物を調製して白色固体を得た。
収率＝94％、m.p.＝114〜115℃、MH⁺＝681。

調製実施例17 2g（12.7mmol）のメチル２−オキソ−１−ピロリジン
アセテートを20mLのEtOH中に溶解し、次いで20mLの1M L
iOHを添加する。反応混合物を16時間室温で攪拌する。
溶媒を取り去り、得られた物質を水に溶解し、そしてpH
を約４に調整する。反応混合物を濃縮して、生成物を得
る。質量スペクトル:MH⁺＝144。

実施例１ （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）アセチル］ピペリジン 調製実施例15の化合物（0.15g、0.32mmol）をDMF（5m
L）に溶解し、次いで約４℃まで冷却した。次いで、調
製実施例17の化合物（0.06g、0.4mmol）を添加し、続い
てDEC（0.08g、0.4mmol）、HOBT（0.6g、0.4mmol）およ
び４−メチルモルホリン（0.04g、50μＬ、0.4mmol）を
添加し、次いで反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合
物を残渣まで真空で濃縮し、この残渣をCH₂Cl₂と飽和Na
HCO₃（水溶液）との間で分配した。水相をさらにCH₂Cl₂
で抽出し、合わせたCH₂Cl₂画分をMgSO₄で乾燥し、そし
て真空で濃縮して残渣を得た。この残渣を溶出液として
５％（NH₃飽和CH₃OH）/CH₂Cl₂を使用して、シリカゲル
カラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を白色固体
として得た:0.11g、収率61％、m.p.＝118〜119℃、MH⁺
＝596。

実施例２ （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［（１−オキソ−３−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ピペリジン 調製実施例12の表題化合物（0.4g、0.74mmol）をCH₂C
l₂（10mL）に溶解し、次いで４−ブロモブチリルクロリ
ド（0.2g、0.13mL、1.11mmol）およびEt₃N（0.164g、0.
23ml、1.62mmol）を添加した。反応混合物を16時間室温
で攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂との間で
分配した。水相をCH₂Cl₂で抽出し、合わせたCH₂Cl₂抽出
物をMgSO₄で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレ
ーションによって除去した。得られた生成物をTHF（10m
L）に溶解し、−10℃まで冷却し、NaH（0.09g、3.79mmo
l）を添加し、そして反応混合物を16時間攪拌し、温度
を室温にした。次いで、反応混合物を飽和NaHCO₃とEtOA
cとの間で分配した。有機相をMgSO₄で乾燥し、そしてシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、３％
CH₃OH（NH₃で飽和）/CH₂Cl₂で溶出して精製し、表題化
合物を白色固体として得た（0.07g）、m.p.＝128〜129
℃、MH⁺＝610。

実施例３ （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［１−オキソ−４−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）ブチル］ピペリジン 実施例２についての記載と本質的に同じ手順にしたが
って、表題化合物を調製実施例13の生成物から調製し、
白色固体を得る。m.p.＝127〜128℃、MH＝624。

実施例４ （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［（２−オキソ−１−ピペ
リジニル）アセチル］ピペリジン ４−ブロモバレリルクロリドを４ブロモブチリルクロ
リドの代わりに使用したことを除いては、実施例２につ
いての記載と本質的に同じ手順にしたがって、表題化合
物を調製実施例11の生成物から調製し、白色固体を得
た。

収率＝50％、m.p.＝138〜139℃、MH＝610。

実施例５ （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［１−オキソ−３−（２−
オキソ−１−ピペリジニル）プロピル］ピペリジン ４−ブロモバレリルクロリドを４−ブロモブチリルク
ロリドの代わりに使用したことを除いては、実施例２に
ついての記載と本質的に同じ手順にしたがって、表題化
合物を調製実施例12の生成物から調製し、白色固体を得
た。

収率＝50％、m.p.＝138〜139℃、MH＝610。

実施例６ （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［１−オキソ−４−（２−
オキソ−１−ピペリジニル）ブチル］ピペリジン ４−ブロモバレリルクロリドを４−ブロモブチリルク
ロリドの代わりに使用したことを除いては、実施例２に
ついての記載と本質的に同じ手順にしたがって、表題化
合物を調製実施例13の生成物から調製し、白色固体を得
た。

収率＝81％、m.p.＝101〜102℃、MH＝638。

実施例７ （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［（２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル）アセチル］ピペリジン 調製実施例11の生成物（2.08g、3.9mmol）をCH₂Cl
₂（20mL）に溶解し、そして２−ブロモエチルイソシア
ネート（0.8g、0.5mL、7.9mmol）を添加した。反応混合
物を16時間室温で攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃と
CH₂Cl₂との間で分配した。水相をCH₂Cl₂で抽出し、合わ
せたCH₂Cl₂抽出物をMgSO₄で乾燥し、そして溶媒をロー
タリーエバポレーションによって除去した。得られた生
成物をTHF（20mL）に溶解し、−10℃まで冷却し、NaH
（0.46g、19.5mmol）を添加し、そして反応混合物を16
時間攪拌し、温度を室温にした。次いで、反応混合物を
飽和NaHCO₃とEtOAcとの間で分配した。有機相をMgSO₄で
乾燥し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、５％CH₃OH（NH₃で飽和）/CH₂Cl₂で溶出し
て精製し、表題化合物を白色固体として得た:1.95g、収
率＝80％、m.p.＝167〜168℃、MH⁺＝597。

実施例８ （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［３−（２−オキソイミダ
ゾリジニル）−１−オキソプロピル］ピペリジン 実施例７についての記載と本質的に同じ手順にしたが
って、表題化合物を調製実施例12の生成物から調製し、
白色固体を得る。

収率＝45％、m.p.＝202〜203℃、MH⁺＝611。

実施例９ （（＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−
ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−
ｂ］ピリジン−11−イル）−１−［１−オキソ］−４−
（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ブチル］ピペリ
ジン 実施例７についての記載と本質的に同じ手順にしたが
って、表題化合物を調製実施例13の生成物から調製し、
白色固体を得る。

収率＝52％、m.p.＝120〜123℃、MH⁺＝625。

実施例10 （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［（ヘキサヒドロ−２−オ
キソ−１−ピリミジニル）アセチル］ピペリジン 実施例７についての記載と本質的に同じ手順にしたが
い、３−クロロプロピルイソシアネートを２−ブロモエ
チルイソシアネートに置き換えて、表題化合物を調製実
施例11の生成物から調製し、白色固体を得る。

収率＝56％、m.p.＝155〜156℃、MH⁺＝611。

実施例11 （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［１−オキソ−３−（ヘキ
サヒドロ−２−オキソ−１−ピリミジニル）−オキソプ
ロピル］ピペリジン 実施例10についての記載と本質的に同じ手順にしたが
って、表題化合物を調製実施例12の生成物から調製し、
白色固体を得る。

収率＝40％、m.p.＝135〜136℃、MH⁺＝625。

実施例12 （＋）−４−（3,10−ジブロモ−８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ−［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イル）−１−［４−（ヘキサヒドロ（he
xahydo）−２−オキソ−１−ピリミジニル）オキソブチ
ル］ピペリジン 実施例10についての記載と本質的に同じ手順にしたが
って、表題化合物を調製実施例13の生成物から調製し、
白色固体を得る。

収率＝63％、m.p.＝157〜158℃、MH⁺＝639。

上記出発物質および適切な手順を使用して、以下の構
造の化合物を調製する： FPT IC₅₀（ファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）、COS細胞IC
₅₀（細胞ベースのアッセイ）、GGPT IC₅₀（ゲラニルゲ
ラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビト
ロ酵素アッセイ）、Cell Mat Assay、および抗腫瘍活性
（インビボ抗腫瘍研究）を、WO 95/10516に記載のアッ
セイ手順によって決定した。アッセイについての試験プ
ロトコールを使用して、ヒト腫瘍細胞増殖の阻害を決定
した。軟寒天アッセイは以下の通りである： 足場非依存性増殖は、腫瘍発生細胞株の特徴である。
ヒト腫瘍細胞を、0.3％アガロースおよび所定の濃度の
ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含む増
殖培地に懸濁する。溶液を、上部層と同じ濃度のファル
ネシルトランスフェラーゼインヒビターを含む0.6％ア
ガロースで凝固した増殖培地上に積層する。上部層を凝
固した後、プレートを、５％CO₂下で37℃にて10〜16日
間インキュベートしてコロニーを生長させ得る。インキ
ュベーション後、コロニーを、MTT（３−［4,5−ジメチ
ルチアゾール−２−イル］−2,5−ジフェニルテトラゾ
リウムブロミド、チアゾールブルー）の溶液（PBS中1mg
/mL）を寒天に積層することによって染色する。Ras変異
状態をELISA（Oncogene Science）により決定した。コ
ロニーを計数し、そしてIC₅₀を決定する。

本発明の化合物について決定されたFPT IC₅₀値は、0.
0014〜0.085μＭの範囲であった。

COS細胞におけるrasプロセシングの阻害についてのIC
₅₀値は、本発明の化合物について＜0.010〜0.16μＭの
範囲であった。

H ras NIH 3T3を活性化した腫瘍細胞株を使用する軟
寒天アッセイの結果は、本発明の化合物について0.145
〜＞0.500μＭの範囲であった。

本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を
調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリア
は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調
製物は、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、オブラー
ト、および座薬を含む。粉末および錠剤を、約５〜約70
％の活性な成分から構成し得る。適切な固体キャリア
（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、糖、ラクトース）は、当該分野で公知であ
る。錠剤、粉末、オブラート、およびカプセルを、経口
投与のために適切な固体投薬形態として使用し得る。

座薬を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂
肪酸グリセリドの混合物またはココアバター）を、まず
溶融し、そして活性成分を、撹拌することによってその
中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物
を、都合の良い大きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、そして
それによって凝固させる。

液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョ
ンを含む。例として、非経口的注入のためには、水また
は水−プロピレングリコール溶液が、言及され得る。

液体形態調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含み
得る。

吸入剤に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末
形態の固体を含み得、それは薬学的に受容可能なキャリ
ア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであり得
る。

使用する少し前に、経口または非経口投与のいずれか
のために液体形態調製物に変換されることを意図される
固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態
は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮
組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および
／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的
のために当該分野では従来通りのマトリックスまたはリ
ザーバータイプの経皮パッチ中に含まれ得る。

好ましくは、化合物を、経口的に投与する。

好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。
このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所
望の目的を達成するために有効な量）の活性成分を含有
する単位用量に再分割される。

調製物の単位用量中の活性化合物の量を、特定の適用
に従って約0.1mg〜1000mg、より好ましくは約1mg〜300m
gに変動され得るかまたは調節され得る。

実際に用いる投薬量は、患者の条件および処置する症
状の重度に依存して変動され得る。特定の状況のための
適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。一般
に、処置は、化合物の最適な用量未満である、より少量
の投薬で開始される。その後、投薬量は、その状況下の
最適な効果が達せられるまで、少量ずつ増加させる。便
宜上、所望ならば、全一日投薬は分割し得、そして一日
の間分配して投与し得る。

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投
与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ
ならびに処置する症状の重度のような要因を考慮する担
当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推薦投薬
処方は、腫瘍増殖をブロックする２〜４分割投薬で、10
mg/日〜2000mg/日、好ましくは、10mg/日〜1000mg/日の
経口投与である。この投薬量範囲内で投与された場合、
化合物は無毒である。

以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例で
ある。薬学的組成物局面における本発明の範囲は、提供
された例によって限定されるものではない。

薬学的投薬形態の例 実施例Ａ 製造方法 適切なミキサーで品目番号１および２を、10〜15分間
混合する。品目番号３を用いて混合物を顆粒化する。必
要に応じて、湿顆粒を粗いふるい（例えば、1/4",0.63c
m）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要に応
じて、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして品目番号４
と混合し、そして10〜15分間混合する。品目番号５を添
加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な大き
さに圧縮し、そして適切な錠剤機械で計量する。

実施例Ｂ 製造方法 適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を10
〜15分間混合する。品目番号４を添加し、そして１〜３
分間混合する。混合物を、適切なカプセル化機械で適切
な２片硬ゼラチンカプセル中に充填する。

本発明は上記の特定の実施態様に結びつけて記載され
ているが、その多くの代替、改変、および変更は、当業
者に明らかである。全てのこのような代替、改変、およ
び変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 ピント， パトリック エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07950， モーリス プレインズ， バ トル リッジ ロード 34 (72)発明者 ギリジャバラバン， ビヨール エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054， パーシッパニー， メイプル ウッド ドライブ 10 (56)参考文献 国際公開96／031478（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／030363（ＷＯ，Ａ１) 国際公開98／057950（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/14 A61K 31/4545 A61K 31/506 A61K 31/513 A61P 35/00 A61P 43/00 111 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の構造式により表される化合物 またはそのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に受容可
   能な塩または溶媒和物：ここで、 ＲおよびR²は、独立してハロから選択され； R¹およびR³は、独立してＨおよびハロからなる群から選
   択されるが、但しR¹およびR³の少なくとも１つはＨであ
   り； Ｗは、二重結合がＣ−11位に存在しない場合、Ｎまたは
   CHであり、二重結合がＣ−11位に存在する場合、Ｗは、
   Ｃであり； Z¹およびZ²は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から
   選択され； ｎは、１〜６であり；そして n₁は、０または１である。
2. 【請求項２】以下からなる群から選択される請求項１に
   記載の化合物：