JP2002504143A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物 - Google Patents

ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物

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Abstract

(57)【要約】 式（1.0）の新規化合物が開示される。式（1.0）において表されるNまたはNO、R1およびR3はハロであり、R2およびR4は独立してHまたはハロであるがただし少なくとも少なくとも１つはHであり、XはC、CHまたはNであり；そしてRは置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を表す。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法および腫瘍細胞を処理するための方法もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物背景 1995年4月20日に発行されたWO95／10516はファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼの阻害に有用な三環式化合物を開示する。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して現在寄せ られている関心から見て、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に 有用な化合物は、当該分野に対する歓迎すべき寄与となる。本発明によってこの ような寄与が提供される。発明の要旨 本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)の阻害に有用な 化合物を提供する。本発明の化合物は、次式： または薬学的に受容可能なその塩または溶媒和化合物で表される。ここで： （Ａ）ａはＮまたはNO-を表す； （Ｂ）Ｒ1およびＲ3は同じか異なるハロ原子である； （Ｃ）Ｒ2およびＲ4はＨおよびハロから選択され、ただしＲ2およびＲ4の少な くとも１つはＨである： （Ｄ）破線(---)は任意の結合を表す； （Ｅ）Ｘは任意のＸへの結合が存在する場合、Ｎ、Ｃであり、または任意のＸ への結合が存在しない場合、ＣＨである； ここでＸに対する任意の結合は非存在であり； （Ｆ）ｍは０，１または２であり； （Ｇ）Ｒは以下を表す： １．以下から選択されるシクロアルキル環： ２．以下から選択されるヘテロシクロアルキル環： （Ｈ）ｐは、０、１または２であり； （Ｉ）ｎまたはｐが１である場合、次いでR5は以下から選択される： （１）=O、ただし、Ｒがヘテロシクロアルキル環10.0であり、かつｍが０、 １または２であり、=O基は環窒素に隣接した炭素に結合されておらず、そして、 Ｒがヘテロシクロアルキル環11.0であり、かつｍが１または２である場合、=O基 は環窒素に隣接した炭素に結合していない； （２）=N-OH； （３）=N-OR7、ここでR7はC1〜C6のアルキル基を表す； （４）=N-N(H)-C(O)-R8、ここでR8は-NH2またはC1〜C6のアルキルを表す； （５）=N-O-(CH2)r-C(0)-R11、ここでｒは１，２または３であり、そしてＲ11 は以下から選択される：-OH、-0-アルキルまたは-NH2； （６）=N-0-(CH2)s-O-R12、ここでsは２、３または４であり、そしてR12は 以下から選択される：Ｈ、アルキルまたはトリアルキルシリル（例えば、Si(CH3 )2-C(CH3)3）； （７）-NR13R14、ここでR13およびR14は独立して以下から選択される： （ａ）Ｈ； （ｂ）アシル； （ｃ）アルキル； （ｄ）アラルキル； （ｄ）シクロアルキル； （ｅ）ヘテロシクロアルキル； （ｆ）ヘテロアラルキル； （ｇ）-S(O)2R15、ここでR15はC1〜C6アルキルまたはアリールであり； あるいは （ｈ）以下から選択される１〜３個の置換基を有する、アラルキル、シク ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで ある：=O、ハロ、-OHまたは-O-アルキル、ここで上記の置換基は置換可能な環炭 素に結合されている； あるいは、 （８）OR16であり、ここでR16は以下から選択される： （ａ）Ｈ； （ｂ）C1〜C6アルキル； （ｃ）-C(O)R17、ここでR17は、アルキル、アリール、ヘテロアリールも しくはアラルキルから選択される；または、 （ｄ）-C(O)NHR18、ここでR18は、Ｈ、-C(O)R19（ここでR19は-C(Cl)3、 アルキルもしくは-(CH2)2OHから選択される）から選択される； （Ｊ）ここでｎまたはｐが２である場合、次いで各R5は同一であるかま たは異なり、そして各R5は以下から選択される： （１）-NR13R14、ここでR13およびR14は独立して以下から選択される： （ａ）Ｈ； （ｂ）アシル； （ｃ）アルキル； （ｄ）アラルキル； （ｄ）シクロアルキル； （ｅ）ヘテロシクロアルキル； （ｆ）ヘテロアラルキル； （ｇ）-S(O)2R15、ここでR15はC1〜C6アルキルまたはアリールであり； あるいは （ｈ）以下から選択される１〜３個の置換基を有する、アラルキル、シク ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで ある：=O、ハロ、-OHまたは-O-アルキル、ここで上記の置換基は置換可能な環炭 素に結合されている； あるいは； （２）OR16であり、ここでR16は以下から選択される： （ａ）Ｈ； （ｂ）C1〜C6アルキル； （ｃ）-C(O)R17、ここでR17は、アルキル、アリール、ヘテロアリールま たはアラルキルから選択される；あるいは、 （ｄ）-C(O)NHR18、ここでR18は、Ｈ、-C(0)R19（ここでR19は-C(Cl)3、 アルキルもしくは-(CH2)2OHから選択される）から選択される；あるいは （Ｋ）ただし、R1は、環9.0、10.0、11.0または12.0における窒素原子に隣接 した炭素原子に結合しておらず； （Ｌ）Ｙは、OまたはSから選択されるが、ただし各Ｙは同一であり； （Ｍ）Ｚは、シクロアルキル環2.0、3.0または4.0の残りの部分を表し、その 結果として、スピロ環Ｔは上記シクロアルキル環の炭素原子のいずれか一つに結 合される； （Ｎ）Ｗは、シクロアルキル環5.0の残りの部分を表し、その結果として、ス ピロ環Ｔが上記シクロアルキル環の炭素原子のいずれか一つに結合される； （Ｏ）Ｑは、ヘテロシクロアルキル環9.0、10.0または11.0の残りの部分を表 し、その結果として、スピロ環Ｔは上記ヘテロシクロアルキル環の炭素原子のい ずれか一つに結合されるが、ただし、スピロ環Ｔは窒素原子に隣接した炭素原子 に結合していない；ならびに （Ｐ）R6は、アルコキシ、アルキルまたは-OHから選択される。 本発明の化合物は：(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼI を阻害しない；(ii)ファルネシルアクセプターであるトランスフォーミングRas の形態によって誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニル ゲラニルアクセプターとなったトランスフォーミングRasの形態によって誘導さ れる表現型の変化をブロックしない；(iii)ファルネシルアクセプターであるRas の細胞内プロセシングをブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプ ターとなったRasの細胞内プロセシングをブロックしない；および(iv)トランス フォーミングRasによって誘導される培養中の異常細胞増殖をブロックする。 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコ ジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。それゆえ、本発明はさらに 、哺乳動物(特にヒト)中のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(例えば 、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ)を、上記三環式化合物の有効 量を投与することによって阻害する方法を提供する。ファルネシルタンパク質ト ランスフェラーゼを阻害するために本発明の化合物を被験体に投与することは、 下記の癌の処置に有用である。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、異常増殖細胞( 形質転換細胞を包含する)を阻害または処置する方法を提供する。細胞の異常増 殖とは正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻害の欠如) 。これは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現す る腫瘍細胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発癌性変異の結果として活 性化される腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性 お よび悪性の細胞。 本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害または処置するための方法を提供する。この 方法は、そのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に、有効量の本明細書 に記載の三環式化合物を投与することによってなされる。特に本発明は、上記化 合物の有効量を投与することによって活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の 増殖を阻害または処置する方法を提供する。阻害または処置され得る腫瘍の例と しては、肺癌(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば膵臓癌(例えば外分泌性膵臓癌など ))、結腸癌(例えば結腸直腸癌(例えば結腸腺癌および結腸腺腫など))、骨髄白血 病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞腫瘍、脊髄形成異常症候群(MD S)、膀胱癌、表皮癌、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されな い。 本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害または処置するため の方法を提供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発癌性 変異の結果として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって発 癌性形態に活性化されているのではない)。この阻害または処置は、本明細書に 記載の三環式化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト) に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性異常である神経線維 腫症、または変異またはチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、neu、src、abl 、lckおよびfyn)の過剰発現によってRasが活性化される腫瘍が、本明細書に記載 の三環式化合物によって阻害または処置され得る。 本発明の方法で有用な三環式化合物は細胞の異常増殖を阻害または処置する。 理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物は、ras p21のよ うなGタンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化によって阻害することに よって機能し得、その結果これらは腫瘍の増殖または癌のような増殖性疾患の治 療に有用なものになるものと考えられる。理論に拘束されることを望むものでは ないが、これらの化合物はrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻 害し、それゆえras形質転換細胞に対する抗増殖活性を示すと考えられる。発明の詳細な説明 本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り下記のように定義される ： BOCは、tert-ブチルオキシカルボニルを表す； CBZは、ベンジルオキシカルボニルを表す； Et（またはET）は、エチル（C2H5）を表す； MH+は、質量分析法における、分子の分子イオンおよび水素を表す； アシルは、G-C(O)-基を表し、ここでＧはアルキル、アリール、ヘテロアリー ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-O-アルキル、-O-アリールまたは NR100R200を表し、ここでR100およびR200は独立してアルキルまたはアリールか ら選択される； アルキルは、直鎖炭素鎖および分枝炭素鎖を表し、そして１〜20個の炭素原子 ，好ましくは１〜６個の炭素原子を含む； アラルキルは、以下に規定するようなアリールで置換された上に規定したよう なアルキル基を表し、その結果として別の置換基からの結合はアルキル部分へと 結合される； アリール（アリルオキシおよびアラルキルのアリール部分を含む）は、６〜15 個の炭素原子を含む炭素環式基を表し、そして少なくとも１つの芳香族環（例え ば、アリールはフェニル環である）を有し、この炭素環式基の全ての利用可能な 置換可能炭素原子は可能な結合点として意図され、この炭素環式基は必要に応じ て（例えば、１〜３）１つまたはそれ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、フェノキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-COOR300 または-NO2で置換され、ここでR300は、アルキルまたはアリールを表す；そ して シクロアルキルは、３〜20個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子の分 枝または非分枝の飽和炭素環式環を表す； ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す； ヘテロアラルキルは、以下で規定されるようなヘテロアリール基で置換された 上記のようなアルキル基を表し、その結果として別の置換基からの結合はアルキ ル部分に結合する； ヘテロアリールは、必要に応じてR3またはR4で置換された環式基を表し、これ はO、SまたはNから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、ここでヘテ ロ原子は炭素環式環構造の間に入っており、そして芳香族特性を提供するための 十分な数の非局在性pi電子を有し、芳香族ヘテロ環式基は好ましくは２〜14個の 炭素原子（例えば、トリアゾリル、2-、3-もしくは4-ピリジルまたはピリジルN- オキシド（必要に応じてR3およびR4で置換される））を有し、ここで、ピリジル N-オキシドは以下のように表され得る： ヘテロシクロアルキルは、３〜15個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原 子を含む飽和、分枝または非分枝炭素環式環であり、ここでこの炭素環式環は、 -0-、-S-または-NR400から選択される１〜３個のヘテロ基により中断され、ここ でR400は、アルキル、アリールまたはアシル（2-または3-テトラヒドロフラニル 、2-または3-テトラヒドロチエニル（tetrahydrothienyl）、2-,3-、または4-ピ ペリジニル、2-または3-ピロリジニル、2-または3-ピペリジニル（piperizinyl ）、2-または4-ジオキサニル等を含む、適切なヘテロシクロアルキル基）を表す 。 以下の溶媒および試薬は、本明細書中、以下に示す略語により言及される：エ タノール（EtOH）；メタノール（MeOH）；酢酸（HOAcまたはAcOH）；酢酸エチル （EtOAc）；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）；トリフルオロ酢酸（TFA）；無 水トリフルオロ酢酸（TFAA）；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT)；1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（DEC）；水素化ジイ ソブチルアルミニウム（DIBAL）；および4-メチルモルホリン（NMM）。 三環式環系の位置は以下のとおりである： 式１．０中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4についての好ましいハロ原子は、Br、Cl またはＩから選択され、BrおよびClであるのが好ましい。 式１．０の化合物は、式１．１および１．２の化合物を含む： ここで、式１．１のＲ1、Ｒ3およびＲ4はハロであり、そして式１．２のＲ1、Ｒ2 およびＲ3はハロである。式１．１の化合物は好ましい。 好ましくは、式１．１において、Ｒ1は、Brであり、Ｒ3はClであり、そしてＲ4 はハロである。さらに好ましくは、式１．１において、Ｒ1はBrであり、Ｒ3はC lであり、そしてＲ4はBrである。 好ましくは、式１．２において、Ｒ1はBrであり、Ｒ2はハロであり、そしてＲ3 はClである。さらに好ましくは、式１．２において、Ｒ1はBrであり、Ｒ2はBr であり、そしてＲ3はClである。 好ましくは、式１．１および１．２の化合物において、ＸはＣＨまたはＮであ る。式１．１の化合物について、Ｘは好ましくはＣＨである。 好ましくは、本発明の化合物について、三環式系における５位と６位との間の 任意の結合(すなわち、C5−C6)は、存在しない。 また、好ましくは、本発明の化合物について、環Ｉにおける置換基ａはＮを表 す。 当業者は以下の式１．０の化合物が式１．３および１．４の化合物を含むこと を理解する： ここで、ＸはＣＨまたはＮであり、１．３の化合物は式１．１の化合物について 好ましく、そして式１．４の化合物は式１．２の化合物について好ましい。 従って、本発明の化合物は以下の式の化合物を含む： 式１．９の化合物が好ましい。 置換基Ｒに好ましいシクロアルキル環は、以下である：置換基Ｒにより好ましいシクロアルキル環は以下である： 置換基Ｒに最も好ましいシクロアルキル環は以下である： 好ましくは、式2.0、3.0、4.0、6.0および7.0における任意の結合は存在しな い。また、好ましくは、環6.0については、R6は-OCH3である。 好ましくは、スピロ環7.0は以下である： 最も好ましくは、スピロ環7.0は以下である： 置換基Ｒに好ましいヘテロシクロアルキル環は、以下である： そして 好ましくはｐは0である。 好ましくは、Rはシクロアルキル環であり、そしてより好ましくはRはシクロア ルキル環4.0である。好ましくは、ｎが１の場合、R５は４位であり、すなわち、 Rは以下である： Rがヘテロシクロアルキル環でありかつｎが１の場合、次いで、R5は好ましく は４位であり、すなわち、Rは以下である： 好ましくは、ｎが１の場合、R5は以下から選択される：=O、=N-OH、=N-OCH3、 =N-NH-C(O)-NH2、=N-NH-C(O)-CH3、=N-O-CH2-C(O)-OH、=N-O-(CH2)2-O-Si(CH3)2 -C(CH3)3、-NHSO2CH3、-NH2、-NHC(O)C(O)OC2H5、-NHC(O)NH2、-NHC(O)OC(CH3)3 、-NHC(O)C(O)NH2、-OC(O)CH3または-0H。 より好ましくは、ｎが１の場合、R5は以下から選択される：=O、=N-OH、=N-OC H3、=N-NH-C(O)-NH2、=N-NH-C(O)-CH3、=N-O-CH2-C(O)-OHまたは-OC(O)CH3。 当業者は、以下に記載する代表的な化合物もまた、Rについてのそれぞれの置 換基を例示するのに役立ち、それゆえ式1.0におけるR5を例示するのに役立つこ とを認識する。 本発明の代表的な化合物は、以下を含む： 式1.0の化合物は以下の式の化合物を含む： ここで、R20は表１に列挙される置換基から選択される： 式1.0の化合物もまた、以下の式の化合物を含む： ここで、R21は表２に列挙される置換基から選択される： 式1.0の化合物はまた、以下の式の化合物を包含する： ここで、R22は表３の置換基から選択される： 式1.0の化合物はまた、以下の式の化合物を包含する： 式1.0の化合物はまた、以下の式の化合物を包含する： ここで、R23は表４の置換基から選択される： 環系内に引かれた線は、示された結合が任意の置換可能の環炭素原子に付加し 得ることを示す。 本発明の特定の化合物は異なる異性体(例えば、エナンチオマーおよびジアス テレオ異性体、アトロプ異性体)形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および 混合物(ラセミ混合物を包含する)の両方で、このようなすべての異性体を意図す る。エノール形態もまた包含される。 特定の三環式化合物（例えば、カルボキシルまたはフェノール性ヒドロキシル 基を有する化合物）は事実上酸性であり得る。これらの化合物は、薬学的に受容 可能な塩を形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウ ム、アルミニウム、金、および銀の塩を包含し得る。また、薬学的に受容可能な アミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N- メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。 特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形 成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基 のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適 した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は 遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成するこ とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa OH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理す ることによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶 媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の 塩はそれ以外はその対応する遊離塩基形態と本発明の目的に関して同等である。 このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な 塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて本発明の目的に関し て対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。 本発明の化合物は、1995年4月20日発行のWO95/10516、1998年2月17日発行の米 国特許第5,719,148号、および1996年12月12日出願の同時係属出願番号08/766,60 1号、(各々の開示は本明細書中に参考として援用される)に記載の手順；ならび に以下に記載の手順に従って調製され得る。 本発明の化合物は以下の反応に従って調製され得る： この反応において、ケト酸、ケタール酸、オキシム酸またはヒドラゾンカルボ ン酸（118.0）は、当業者に周知の条件下でアミド結合形成を使用して、三環式 アミン（117.0）に結合される。置換基は、式1.0について規定されるとおりであ る。例えば、カルボジイミドカップリング方法（例えば、DEC）が使用され得る 。例えば、カルボン酸（118.0）は、DMF中のDEC/HOBT/NMMを使用して、約25℃で 十分な時間（例えば、約18時間）、三環式アミン（117.0）と反応することによ って、式1.0の化合物を生成し得る。 例えば、カルボジイミドカップリング法を使用して、本発明の化合物が以下の 反応に従い生成され得る： ケト酸、ケタール酸、オキシム酸またはヒドラゾン酸（118.0）は、いずれも 市販されているか、または当業者に周知の方法により調製され得る。多くの場合 、対応するケトエステル、ケタールエステル、オキシムエステルまたはヒドラゾ ンエステル（これらは対応する酸へと加水分解され得る）は、いずれも市販され ているか、または当業者に周知の方法により調製され得る。中間体（118.0）ま たは生成物（1.22）における、ケト基、ケタール基、オキシム基およびヒドラゾ ン基は、当業者に周知の方法により、相互変換され得る。 式1.0の化合物（ｍは０、およびRは である）は、対応するカルボン酸： と、式117.0の三環式アミンとの反応により調製され得る。カルボン酸122.0お よび123.0は、J.Med.Chem.1993,36,1100に記載される手順に従って調製され得る 。122.0および123.0のＮ原子は、当業者に周知の技術により適切な保護基（例え ば、t-ブトキシカルボニル（BOC））で保護されて中間体である酸124.0または12 5.0を提供し得る： 式117.0の三環式アミン（例えば、式119.0）は、N-保護4-アミノシクロヘキサ ンカルボン酸（124.0または125.0）、脱水剤（例えば、1-(3-ジメチル-アミノプ ロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（DEC・HCl））、触媒（例えば、1-ヒド ロキシ-ベンゾトリアゾール水和物（HOBT・H2O））、および塩基（例えば、N-メ チル-モルホリン（NMM））と、適切な溶媒（例えば、DMF）中で反応させること により式1.0の化合物を与える。 例えば、 BOC基（-C(O)O-t-Bu）は、当業者に公知の技術により除去されて本発明の別の 化合物が得られ得る。例えば、適切な溶媒（例えば、CH2Cl2）中での式36.0とト リフルオロ酢酸（TFA）との反応は、式37.0の化合物を提供する： 式37.0の化合物は、当業者に周知の技術を使用して異なる試薬との反応により 誘導体化されてさらなる本発明の化合物（すなわち、式1.17aの化合物）を与え 得る。このような試薬および条件、ならびに生成される化合物は、表５に要約さ れる。表５のR20は、式1.17aの置換基 に言及し、そしてR20についての欄の括弧の化合物番号は上記の化合物を参照す る。 対応するトランス化合物は上記の手順に従い式125.0を用いて調製され得る。 式1.0の化合物（ｍは０、およびRは： 例えば、 である）は、117.0（例えば、119.0）と対応するカルボン酸との反応により調製され得る。カルボン酸130.0は、当業者に公知の技術に従っ て調製され得る（例えば、J.Am.Chem.Soc.1938,60,2341）。シス-(+/-)-3-アミ ノシクロヘキサンカルボン酸である130.0の窒素原子は、適切な保護基（例えば 、BOC）を用いて、当業者に公知の技術に従って保護されて中間体酸である131.0 を提供し得る： 1,4-シクロヘキシル誘導体のための上記の手順に従って、1,3-シクロヘキシル 誘導体が131.0および117.0から作製され得る。従って、例えば、126.0と131.0と の反応は、化合物43.0を提供する。43.0とTFAとの反応は化合物44.0を生じる。 本発明のさらなる化合物は化合物1.18 と、表６に列挙される試薬から生成される。 上記の手順と同様に、1R,3S（132.0）または1S,3R（133.0）の絶対的立体配置 を有する、鏡像異性的に純粋であるシス-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸（A ust.J.Chem.1981,34,2231） が使用されて式1.0の化合物（これは式43.0および44.0の化合物ならびに上記の それらの誘導体に類似する）が調製され得た。 43.0および44.0に類似する化合物ならびに上記のそれらの誘導体は、(+/-)-ト ランス-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸｛(+/-)-134.0｝ （J.Org.Chem.1949,14,1013）から、上記の方法論により調製され得る。当業者 は、任意の種々の標準的な技術（例えば、「キラル」カラム上での酸または適切 な誘導体のクロマトグラフィー；ジアステレオ異性体富化塩（例えば、ブルシン 、ストリキニーネ、オルニチン）の分別結晶化；鏡像異性的に純粋な試薬（例え ば、(+)-メンチルクロロホルメート）を用いての誘導体の調製；または適切な誘 導体の酵素的分割（例えば、エステル（例えば、エチルエステル）のブタ膵臓リ パーゼ加水分解）を用いる誘導体の調製）を使用することにより、｛(+/-)-134. 0｝が、それぞれの鏡像異性体である135.0および136.0 に分割され得ることを認識する。上記の43.0および44.0に類似する化合物ならび にそれらの誘導体は、上記の方法論により、鏡像異性体135.0および136.0から調 製され得る。 式1.0（ｍは１、およびRは である）の化合物は、対応するN-保護された（例えば、BOC）カルボン酸： と、三環式アミン117.0との反応により調製され得る。N-保護された139.0および 140.0（Chem.Ber.1934,67,245）は、当業者に公知である技術を使用して調製さ れ得る。これらの化合物および三環式アミン117.0（例えば、119.0）から、化合 物50.0、51.0、52.0および53.0（上記）が得られ得る。化合物51.0および53.0の 誘導体は、上記の手順と類似の手順を使用して調製され得る。式1.19および1.20 （すなわち、化合物54.0〜57.0）の化合物の調製のための試薬および条件は、表 ７に与えられる： 式1.0の化合物（ｍは１、そしてRは 例えば、のような、 である）が、対応するカルボン酸 と、三環式アミン117.0との反応により調製され得る。カルボン酸（+/-）-シス1 44.0および(+/-)-トランス145.0は、J.Org.Chem.1949,14,1013に記載の手順に従 って調製され得る。これらの酸の各々は、例えば、BOCを使用して、窒素を保護 されて（+/-）-146.0および(+/-)-147.0 を与え得る。N-保護された酸（146.0または147.0）は、上記の手順（例えば、化 合物37.0の調製を参照のこと）に従って三環式アミン117.0（例えば、119.0（例 えば、126.0））と反応される。この様式において、上記の化合物64.0および65. 0が調製され得る。化合物64.0および65.0は、化合物58.0〜63.0の調製のために 、上記の手順に従って誘導体化されて化合物を生成し得る。 当業者は、任意の種々の標準的な手順（例えば、「キラル」カラム上での酸ま たは適切な誘導体のクロマトグラフィー；ジアステレオ異性体富化塩（例えば、 ブルシン、ストリキニーネ、オルニチン）の分別結晶化；鏡像異性的に純粋な試 薬（例えば、(+)-メンチルクロロホルメート）を用いての誘導体の調製；または 適切な誘導体の酵素的分割（例えば、エステル（例えば、エチルエステル）のブ タ膵臓リパーゼ加水分解）を用いる誘導体の調製）を使用することにより、(+/- )-146.0および(+/-)-147.0が、個々の鏡像異性体に分割され得ることを認識する 。さらに、シス-およびトランス-3-アミノシクロヘキシル酢酸の個々の鏡像異性 体の窒素保護（例えば、BOC）誘導体は、当業者に公知の標準的手順を使用して 調製されて、以下に示される絶対的な鏡像異性体を有する中間体148.0、149.0、 150.0および151.0を提供し得る： 化合物148.0〜151.0は、上記の手順にしたがって式117.0（例えば、126.0）の 三環式アミンと反応して化合物64.0、65.0、66.0および67.0を生成し得る。化合 物64.0〜67.0は誘導体化されて、化合物58.0〜63.0の調製のために上記の手順に 従う化合物を生成する。 式1.0（ｍは0、そしてRは ）の化合物は、対応するカルボン酸を式117.0の三環式アミンと反応させること により作製され得る（例えば、126.0）。 トランス-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（153.0） は、例えば、126.0と、脱水剤（例えば、DEC・HCl）、触媒（例えば、HOBT・H2 O）、および塩基（例えば、NMM）と、適切な溶媒（例えば、DMF）中で処理され て、式68.0の化合物を与え得る。 シス-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（154.0） は、酸無水物（例えば、無水酢酸）および塩基（例えば、ピリジン）で処理され て、シス-4-アセトキシシクロヘキサンカルボン酸（155.0）を与え得る： 化合物155.0は、上記の68.0の調製のための手順を使用して、式117.0（例えば、 126.0）の三環式アミンと結合されて化合物69.0を与え得る。化合物69.0は、酸 （例えば、6M HCl）で処理されて化合物70.0を与え得る。 4-ヒドロキシシクロヘキシル誘導体のための上記の手順と類似の手順で、式1. 0の化合物（ｍは０、そしてRは である）が調製され得る。従って、126.0を以下の酸： と反応させることによって、それぞれ、化合物71.0、72.0、73.0、74.0、75.0 および76.0が得られ得る。 式1.0（ｍは０、そしてRは ）の化合物は、上記の化合物68.0および70.0を調製するための上記の手順を使用 して、式117.0（例えば、126.0）の三環式アミンを、163.0または164.0の対応す るカルボン酸と反応させることによって、調製され得る。化合物77.0または78.0 は、この様式において調製され得る。 式1.0の化合物（ｍは０、Rはアルコキシ置換基（例えば、メトキシ）を有する シクロヘキシル環）（化合物79.0〜86.0を参照のこと）が、上記の手順によりア ルコキシ置換型シクロヘキシル環の対応するカルボン酸から調製され得る。 式1.0の化合物（ｍは０、Rはエステル置換基を有するシクロヘキシル環）（例 えば、化合物87.0）が、当業者に周知の技術によりヒドロキシ置換型シクロヘキ シル環を有する化合物から調製され得る。例えば、化合物87.0は、化合物68.0を ジクロロメタン（溶媒）中で塩化ベンゾイル（benzoyl chloridean）（酸塩化物 ）およびピリジン（塩基）とともに処理することにより調製され得る。 式1.0の化合物（ｍは１、Rはカルバメートで置換されたシクロヘキシル環）が 、モノアルコールである対応する化合物（すなわち、Rはヒドロキシ置換型シク ロヘキシル環）から調製され得る。カルバメートは当業者に周知の技術（例えば 、適切な塩基および溶媒中でのイソシアネートとの反応）により調製され得る。 例えば、化合物68.0は、ジクロロメタン（溶媒）中でトリクロロアセチルイソシ アネートおよびピリジン（塩基）と反応されて化合物88.0を生じる。トリクロロ アセチル基は加水分解されて化合物89.0を生じる。加水分解はメタノール中でK2 CO3とともに行われ得る。 さらに、上記のいずれかのアルコールはクロロホルメート（例えば、4-ニトロ フェニルクロロホルメート）および塩基（例えば、Et3N）と反応されてカーボネ ート90.0を与える。90.0の任意の１級アミンまたは２級アミン（例えば、エタノ ールアミン）との処理は、カルバメート（例えば、91.0）を生じる。 (+/-)-4-エトキシ-3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（J.Org.Chem；196 1,26,1405）は、68.0および70.0の調製のために上記の手順を使用して式117.0の 三環式アミン（例えば、126.0）と結合して鏡像異性体の混合物として化合物92. 0を生じ得る。同様に、三環式アミン（例えば、126.0）は(+/-)-4-ヒドロキシ-3 -メトキシシクロヘキサンカルボン酸（J.Org.Chem；1992,57,1405）と結合して 鏡像異性体の混合物として化合物93.0を生じ得る。1つの三環式アミン（例えば 、126.0）は、(+/-)-4,3-ジメトキシシクロヘキサンカルボン酸（J.Org.Chem；1 992,57,1405）と結合して鏡像異性体の混合物として化合物93.0を生じ得る。１ つの三環式アミン（例えば、126.0）は、(+/-)-4,3-ジメトキシシクロヘキサン カルボン酸と結合して鏡像異性体の混合物として化合物94.0を生じ得る。１つの モノアルコール（例えば、92.0）の、溶媒（例えば、DMF）中での、ハロゲン化 アルキル（例えば、臭化ベンジル）、塩基（例えば、NaH）との処理によって、 鏡像異性体の混合物として3-ベンジル-4-エチルジエーテル95.0を生じる。 エポキシエステル165.0（Tetrahedron,1992,48,539）は、適切な溶媒（例えば 、THF）中でアルコール（例えば、ベンジルアルコール）および塩基（例えば、N aH）との処理によって、エステル166.0と167.0との混合物を生じ得た： エステルの加水分解、ならびに68.0および70.0の調製のために上記の手順を使用 しての生じた酸との三環式アミン式117.0（例えば、126.0）とのカップリングは 、化合物96.0により示される本発明の化合物を生じる。 化合物77.0は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で酸塩化物（例えば 、塩化アセチル）または化学的に等価な試薬、および塩基（例えば、ピリジン） と処理されて、ジアセテート化合物97.0により例示されるエステル化化合物が得 られ得る。 エステル166.0（上記）から誘導された酸168.0は、適切な溶媒（例えば、DMF ）中で２等量の塩基（例えば、NaH）と１等量の塩化シリル（例えば、t-ブチル ジフェニルクロロシラン）と処理されて酸169.0を生じ得た： ベンジル基が除去（例えば、接触水素化）され得、そして生じたヒドロキシ酸17 0.0は、68.0および70.0の調製のために上記の手順を使用して三環式アミン（例 えば、126.0）と結合されて化合物171.0を生じ得た： アルコール171.0は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で酸塩化物（例えば、 塩化物アセチル）または等価な試薬および塩基（例えば、ピリジン）と処理され てアセテート172.0 を生じ得た。当業者に公知の任意の方法によるシリル基の除去は、ヒドロキシア セテート98.0Aを与える。類似の手順に従って、167.0から誘導された酸を用いて の開始は98.0Bを提供する： ヒドロキシアセテート98.0Aおよび98.0Bは、溶媒（例えば、ジクロロメタン） 中で酸塩化物（例えば、塩化物ベンゾイル）または等価な試薬および塩基（例え ば、ピリジン）で処理されて、それぞれ、ジエステル99.0Aおよび99.0Bを生じ得 た： 上記のモノエーテルのいずれか（例えば、92.0）は、適切な溶媒（例えば、ジ クロロメタン）中で酸塩化物（例えば、塩化アセチル）または化学的に等価な試 薬および塩基（例えば、ピリジン）で処理することにより、アセテート化合物10 0.0により例示されるエステル化化合物が得られ得た。 上記のモノアルコールまたはジオールのいずれかからの開始、そして88.0、89 .0および91.0の調製について上に要約される手順に従って、化合物101.0，102.0 および103.0により例示されるカルバメートが調製され得た。 (+/-)-3,5-ジメトキシシクロヘキサンカルボン酸（ドイツ特許DE81443号）は 、68.0および70.0の調製のための上記の手順を使用して、式117.0（例えば、126 .0）の三環式アミンと結合されて、鏡像異性体の混合物として化合物104.0を生 じ得る。 ラセミ体エステル173.0（J.Am.Chem.Soc.1994,116,3296）は、酸174.0 へと加水分解され得、そして174.0は、68.0および70.0の調製のための上記の手 順を使用して、例えば、126.0（117.0の三環式アミン）と結合されて、鏡像異性 体の混合物として化合物105.0を生じる。当業者に公知の任意の方法を使用して のシリル基の除去は、ヒドロキシエーテル106.0を与える。106.0の、溶媒（例え ば、DMF）中での、ハロゲン化アルキル（例えば、臭化ベンジル）、塩基（例え ば、NaH）との処理によって、鏡像異性体の混合物として3-ベンジル-4-メチルエ ーテル107.0を生じる。 ヒドロキシ化合物78.0は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で酸塩化 物（例えば、塩化アセチル）または化学的に等価な試薬、および塩基（例えば、 ピリジン）で処理されて、ジアセテート108.0により例示されるエステル化標的 が得られ得た。 ラセミ体ヒドロキシエステル175.0（J.Am.Chem.Soc.1994,116,3296）は、酸17 6.0 へと加水分解され得、そして176.0は、68.0および70.0の調製のための上記の手 順を使用して、三環式アミン（117.0）（例えば、126.0）と結合されて、化合物 109.0を生じ得た。アルコール109.0は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で酸 塩化物（例えば、塩化アセチル）または等価な試薬、および塩基（例えば、ピリ ジン）と処理されて、アセテート110.0を生じ得た。当業者に公知の方法を使用 してのシリル基の除去は、ヒドロキシアセテート110.0を与える。ヒドロキシア セテート110.0は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で酸塩化物（例え ば、塩化ベンゾイル）および塩基（例えば、ピリジン）で処理されて、ジエステ ル112.0を生じ得た。 モノエーテル（例えば、106.0）は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン） 中で酸塩化物（例えば、塩化アセチル）または化学的に等価な試薬、塩基（例え ば、ピリジン）で処理されて、化合物113.0により例示される化合物が得られ得 た。 上記のモノアルコールまたはジオールのいずれかからの開始、そして88.0、89 .0および91.0の調製について上に要約される手順に従って、化合物114.0、115.0 および116.0により例示されるカルバメートが調製され得る。 環状ケトン（177.0）は、J.Am.Chem.Soc．(1957),79,3503に記載される塩基性 条件下で、臭化エステル（178.0）を有するカルボニルに次にアルキル化され得 る。対応するケトエステル（179.0）は、水性塩基とともに容易に加水分解され てケト酸（180.0）を与える。 ここで環Ｖは、上に定義された４，５または６員シクロアルキル環を表し、そ してｍは上の式1.0について定義されたものである。 環状ケトアミンは窒素中で臭化エステルを用いてアルキル化され得、次いで、 J.Med.Chem.(1994),37,3883に記載のように加水分解される： ここで、環Ｄは、上で定義されたように、４，５または６員ヘテロシクロアルキ ル環を表し（ヘテロ原子Ｎを含む）、ここで、=O置換基はＮ原子に隣接した炭素 上には存在せず、そしてｍは上で式1.0について規定したものである。 モノ保護したジケトンは、ウィッティヒ反応、続いて不飽和ケト酸へと加水分 解され得るか、または最初に二重結合を還元し続いて飽和ケト酸に加水分解する ことによって、反応され得る。この例は、Tetrahedron(1995)51,10259,Syntheti c Comm．(1990),20,2019,Chemical Abstracts(1958),6370aおよびChemical Abst racts(1957),6371bにおいて見出され得る。ここで、環Ｅは、上で定義されたように、４，５または６員シクロアルキル環を 表す。 上記のケタールエステル中のエステルはまた、対応するケタール酸へと選択的 に加水分解され得る。このケト酸は三環式アミン119.0と結合されて以下のケタ ール基を含む式1.22の化合物を生成し得る： 式117.0Aの化合物はは、当該分野で公知の方法(例えば、WO 95/10516、米国特許第5,151,423号に開 示される方法および以下に記載の方法)により、調製される。式13.0aの化合物( ここで、ＸはＣ(二重結合が存在する場合)またはＣＨであり、そして三環式構造 におけるピリジン環のＣ−３位はブロモで置換される(すなわち、Ｒ1はBrである ))はまた、以下の工程を含む手順によって調製され得る： (a)式 のアミド(ここでR11aはBrであり、R5aは水素であり、かつR6aはC1-C6アルキル、 アリールまたはヘテロアリールである；R5aはC1-C6アルキル、アリールまたはヘ テロアリールであり、かつR6aは水素である；R5aおよびR6aは独立してC1-C6アル キルおよびアリールからなる群から選択される；あるいはR5aおよびR6aはそれら が結合する窒素と一緒になって、4個から6個の炭素原子、または3個から5個の炭 素原子を含み、そして-O-および-NR9a-(ここでR9aはH、C1-C6アルキルまたはフ ェニルである)からなる群から選択される1個のヘテロ部分を含む環を形成する) を式 の化合物(ここでR1a、R2a、R3aおよびR4aは独立して水素およびハロからなる群 から選択され、そしてR7aはClまたはBrである)と、強塩基の存在下で反応させて 、式 の化合物を得る工程； (b)工程(a)の化合物を (i)POCl3と反応させて、式 のシアノ化合物を得る工程；あるいは (ii)DIBALHと反応させて、式 のアルデヒドを得る工程； (c)上記シアノ化合物またはアルデヒドを式 のピペリジン誘導体(ここでLはClおよびBrからなる群から選択される脱離基であ る)と反応させて、各々、下式 (d)(i)ケトンをCF3SO3Hを用いて環化して以下の式の化合物を得る： ここで、点線は二重結合を表す；または (d)(ii)アルコールをポリリン酸を用いて環化することによって、点線が単結 合である化合物を得る。 WO95／10516、米国特許第5,151,423号に開示され、そして後に説明する式13.0 aの化合物の調製方法は、三環式ケトン中間体を用いる。式 のこのような中間体(ここでR11b、R1a、R2a、R3aおよびR4aは独立して、水素お よびハロからなる群から選択される)は以下のプロセスによって調製され得る。 このプロセスは下記の工程を包含する： (a)式の化合物を (i)式NHR5aR6aのアミン(ここでR5aおよびR6aは上記プロセス中で定義した通 りである)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させて、式： のアミドを得る工程；または (ii)式R10aOHのアルコール(ここでR10aはC1-C6低級アルキルまたはC3-C6シ クロアルキルである)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させ て、式： のエステルを得、次いでこのエステルを式NHR5aR6aのアミンと反応させて、アミ ドを得る工程； (b)上記アミドを式 のヨード置換ベンジル化合物(ここでR1a、R2a、R3a、R4aおよびR7aは上記の通り である)と、強塩基の存在下で反応させて、式の化合物を得る工程；および (c)工程(b)の化合物を、式R8aMgL(ここでR8aはC1-C8アルキル、アリールまた は ヘテロアリールであり、そしてLはBrまたはClである)の試薬で環化する工程(た だし環化に先だって、R5aまたはR6aが水素である化合物を適切なN-保護基と反応 させる)。 式1.0の化合物(ここで、置換基ａはＮＯ(環Ｉ)であり、そしてＸはＣまたはＣ Ｈである)は、当業者に周知の手順を用いて、式117.0Aの化合物から生成され得 る。例えば、式117.0Aの化合物はm-クロロ過安息香酸と適切な有機溶媒(例えば 、ジクロロメタン(通常、無水)または塩化メチレン))中で、適切な温度で反応さ れて、以下の式117.0Bの化合物を生成し得る。 一般的には、式117.0Aの有機溶媒溶液は、ｍ−クロロ過安息香酸を添加する前に 、約０℃まで冷却される。次いで、反応系は反応期間中、室温まで加温される。 所望の生成物は、標準分離手段で回収され得る。例えば、反応混合物は適切な塩 基(例えば、飽和炭酸水素ナトリウムまたはNaOH(例えば、1N NaOH))の水溶液で 洗浄され、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥され得る。生成物を含む溶液を、 減圧濃縮し得る。生成物を標準的な手段(例えば、シリカゲルを使用するクロマ トグラフィー(例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー))により精製し得 る。 あるいは、式1.0の化合物(ここで、置換基ａはNOであり、そしてXはCまたはCH である)を、上記のm-クロロ過安息香酸酸化手順によって、式1.0の化合物(ここ で、置換基ａはNである)から生成し得る。 また、あるいは、式1.0の化合物(ここで置換基ａはNOであり、そしてXはCまた はCHである)を、m-クロロ過安息香酸で酸化する手順を使用して、以下の三環式 ケトン化合物 から生成し得る。次いで、酸化された以下の中間化合物 を当該分野で公知の方法により反応させて、本発明の化合物を生成する。 当業者は、酸化反応がラセミ混合物を導き得、次いで異性体は公知の技術で分 離され得るか、または異性体をまず分離し、次いで対応するN-酸化物に酸化され 得ることを理解する。 当業者は酸化反応がピペリジン環IVへのC-11二重結合を有する化合物上で行わ れる場合、過剰のm-クロロ過安息香酸を避けることが好ましいことを理解する。 これらの反応において、過剰のm-クロロ過安息香酸はC-11二重結合のエポキシ化 を生じ得る。 式117.0Aの化合物の(+)-異性体(ここでXはCHである)は、エステル交換反応を 触媒する酵素を含むプロセスを用いることによって、高いエナンチオ選択性を有 して調製され得る。好ましくは、式117.0Aのラセミ化合物(ここでXはＣであり、 二重結合が存在し、そしてＲ4はHでない)を、酵素(例えば、Toyobo LIP-300)お よびアシル化剤(例えば、トリフルオロエチル(trifluoroethly)イソブチレート) と反応させる；次いで、得られる(+)-アミドを加水分解(例えばH2SO4のような酸 と共に還流することにより)して、対応する光学的に富化された(+)-異性体にこ でＸはCHであり、そしてＲ4はHでない)を得る。あるいは、まず、式117.0Aのラ セミ化合物(ここでXはCであり、二重結合が存在し、そしてＲ4はHでない)は、対 応する式117.0Aのラセミ化合物(ここでXはCHである)に還元され、次いで酵素(To yobo LIP-300)および上記のようなアシル化剤で処理されて、(+)-アミドを得、 これを加水分解して光学的に富化された(+)-異性体を得る。 本発明の化合物(ここでａはNOであり、XはＮである)は上記の三環式ケトン(II )から調製され得る。ケトン(II)は、対応するC-11ヒドロキシ化合物に転換され 得、次いでこれは対応するC-11クロロ化合物に転換され得、 次いで(IV)はピペラジンと反応されて、中間体 を生成し得る。次いで、中間体(V)を当該分野で周知の技術を用いて、試薬と反 応させ得て、所望の化合物を提供する。 本発明に有用な化合物は以下の実施例で例示され、これは開示の範囲を制限す ると解釈されるべきではない。調製実施例１ 工程Ａ： ８-クロロ-11-(１-エトキシ-カルボニル-４-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(14.95ｇ、39mmol)とCH2Cl2(150mL)とを合わせ、 次いで(nBu)4NNO3(13.07ｇ、42.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を０℃に冷 却する。CH2Cl2(20mL)中のＴＦＡＡ(6.09mL、42.9mmol)の溶液を1.5時間にわた ってゆっくりと添加（滴下）する。この混合物を一晩０℃に維持し、次いで飽和 ＮａＨＣＯ3（水溶液）、水およびブラインで連続して洗浄する。有機溶液をＮ ａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で残渣となるまで濃縮し、そしてこの残 渣をクロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc／ヘキサンの勾配）して、２つの生成 化合物１Ａ(ｉ)および１Ａ(ii)をそれぞれ4.32ｇおよび1.90ｇ得る。化合物１Ａ (ｉ)の質量スペクトル：ＭＨ+＝428.2。化合物１Ａ(ii)の質量スペクトル：ＭＨ+ ＝428.3。工程Ｂ： 工程Ａからの生成物１Ａ(ｉ)(22.0ｇ、51.4mmol)、85％ＥｔＯＨ（水溶液）(1 50mL)、Ｆｅ粉末(25.85ｇ、0.463mole)およびＣａＣｌ2(2.42ｇ、21.8mmol)を合 わせ、そして還流下で一晩加熱する。Ｆｅ粉末(12.4ｇ、0.222mole)およびＣａ Ｃｌ2(1.2ｇ、10.8mmol)を添加し、そして還流下で２時間加熱する。別のＦｅ粉 末(12.4ｇ、0.222mole)およびＣａＣｌ2(1.2ｇ、10.8mmol)を添加し、そし する。無水ＥｔＯＨ（100mL）を添加し、残渣となるまで濃縮し、そして残渣を クロマトグラフ（シリカゲル、ＭｅＯＨ／CH2Cl2の勾配）して、16.47ｇの生成 化合物を得る。工程Ｃ： 工程Ｂからの生成物(16.47ｇ、41.4mmol)と48％ＨＢｒ（水溶液）(150mL)とを 合わせ、そして−３℃に冷却する。臭素(18mL)をゆっくりと添加（滴下）し、次 いでＮａＮＯ2(8.55ｇ、0.124mole)の水(85mL)溶液をゆっくりと添加（滴下）す る。45分間−３℃〜０℃で撹拌し、次いで50％ＮａＯＨ（水溶液）を添加するこ とによってpH＝10に調整する。EtOAcで抽出し、この抽出物をブラインで洗浄し 、そしてこの抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥する。残渣となるまで濃縮し、そしてク ロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc／ヘキサンの勾配）して、２つの生成化合物 １Ｃ(ｉ)および１Ｃ(ii)をそれぞれ10.6ｇおよび3.28ｇ得る。化合物１Ｃ(ｉ)の 質量スペクトル：ＭＨ+＝461.2。化合物１Ｃ(ii)の質量スペクトル：ＭＨ+＝539 。工程Ｄ： 工程Ｃの生成物３Ｃ(ｉ)を、濃HClに溶解することによって加水分解し、そし て約100℃まで16時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（水 溶液）で中和する。CH2Cl2で抽出し、この抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し 、そして減圧下で濃縮し標題化合物を得る。質量スペクトル：ＭＨ+＝466.9。 調製実施例２ 工程Ａ： ４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(25.86ｇ 、55.9mmol)と濃Ｈ2ＳＯ4(250mL)とを-5℃で合わせ、次いでＮａＮＯ3(4.8ｇ、5 6.4mmol)を添加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷(600ｇ)に注ぎ、そ して濃ＮＨ4ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。この混合物を濾過し、水(300mL)で 洗浄し、次いでCH2Cl2(500mL)で抽出する。抽出物を水(200mL)で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。この残 渣をクロマトグラフ（シリカゲル、10％EtOAc／CH2Cl2）して、24.4ｇ（収率86 ％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝165〜167℃、質量スペクトル：ＭＨ+＝506(ＣＩ) 。元素分析：計算値−Ｃ，52.13;Ｈ，4.17;Ｎ，8.29。測定値−Ｃ，52.18;Ｈ，4 .51;Ｎ，8.16。工程Ｂ： 工程Ａの生成物(20ｇ、40.5mmol)と濃Ｈ2ＳＯ4(200mL)とを20℃で合わせ、次 いでこの混合物を０℃に冷却する。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(7 .12ｇ、24.89mmol)をこの混合物に添加し、そして３時間20℃で撹拌する。０℃ に冷却し、追加のジブロモヒダントイン(1.0ｇ、3.5mmol)を添加し、そして20℃ で２時間撹拌する。この混合物を氷(400ｇ)に注ぎ、濃ＮＨ4ＯＨ（水溶液）を用 いて０℃で塩基性化し、そして得られた固体を濾過によって収集する。この固体 を水(300mL)で洗浄し、アセトン(200mL)中でスラリー化し、そして濾過し、19.7 9ｇ（収率85.6％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝236〜237℃、質量スペクトル：Ｍ Ｈ+＝584(ＣＩ)。元素分析：計算値−Ｃ，45.11;Ｈ，3.44;Ｎ，7.17。測定値− Ｃ，44.95;Ｈ，3.57;Ｎ，7.16。工程Ｃ： Ｆｅやすりくず（filing）(25g、447mmol)、ＣａＣｌ2(10ｇ(90mmol))、およ び90:10ＥｔＯＨ／水（700mL）中での工程Ｂの生成物(20ｇ、34.19mmol)の懸過し、そして濾過ケーキを熱ＥｔＯＨ(２×200mL)で洗浄する。濾液と洗浄液と を合わせ、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。残渣をCH2Cl2(600mL)で抽 出し、水(300mL)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥する。濾過し、そして減圧下 で残渣となるまで濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル、30％EtOAc／CH2 Cl2）して、11.4ｇ（収率60％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝211〜212℃、質量ス ペクトル：ＭＨ+＝554(ＣＩ)。元素分析：計算値−Ｃ，47.55;Ｈ，3.99;Ｎ，7.5 6。測定値−Ｃ，47.45;Ｈ，4.31;Ｎ，7.49。工程Ｄ： 工程Ｃの生成物(20ｇ、35.9mmol)を、10℃で、ＮａＮＯ2(８ｇ、116mmol)の濃 HCl(120mL)水溶液にゆっくりと（分割して）添加する。得られた混合物を０℃で ２時間撹拌し、次いで50％Ｈ3ＰＯ2(150mL、1.44mole)に０℃で１時間かけてゆ っくりと添加（滴下）する。０℃で３時間撹拌し、次いで氷(600ｇ)に注ぎ、そ して濃ＮＨ4ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。CH2Cl2(２×300mL)で抽出し、この 抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃 縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、25％EtOAc／ヘキサン）して 、13.67g（収率70％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝163〜165℃、質量スペクトル： ＭＨ+＝539(ＣＩ)。元素分析：計算値−Ｃ，48.97;Ｈ，4.05;Ｎ，5.22。測定値 −Ｃ，48.86;Ｈ，3.91;Ｎ，5.18。工程Ｅ： 工程Ｄの生成物(6.8ｇ、12.59mmol)と濃ＨＣｌ（水溶液）(100mL)とを合わせ 、そして85℃で一晩撹拌する。この混合物を冷却し、氷(300ｇ)に注ぎ、そして 濃ＮＨ4ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。CH2Cl2(２×300mL)で抽出し、そしてこ の抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥する。濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮 し、クロマトグラフ（シリカゲル、10％ＭｅＯＨ／EtOAc＋２％ＮＨ4ＯＨ（水溶 液））して、5.4ｇ（収率92％）の標題化合物を得る。ｍ.ｐ.＝172〜174℃、質 量スペクトル：ＭＨ+＝467(FAB)。元素分析：計算値−Ｃ，48.69;H,3.65;Ｎ，5. 97。測定値−Ｃ，48.83;Ｈ，3.80;Ｎ，5.97。調製実施例３ 工程Ａ： 調製実施例１、工程Ｄに記載されたのと実質的に同じ手順により、４-(８-ク ロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-1 1-イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(2.42ｇ)を加水分解 し、1.39ｇ（収率69％）の生成物を得る。工程Ｂ： 工程Ａの生成物（１ｇ、2.48mmol)と乾燥トルエン(25mL)とを合わせ、トルエ ン中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ(2.5mL)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱する 。0.5時間後、トルエン中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ(2.5mL)をさらに添加し、そして還 流下で１時間加熱する。（反応を、50％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＋ＮＨ4ＯＨ（水 溶液）を用いるＴＬＣによってモニタリングする。）この混合物を室温まで冷却 し、50mLの１Ｎ HCl（水溶液）を添加し、そして５分間撹拌する。１Ｎ ＮａＯ Ｈ（水溶液）(100mL)を添加し、次いでEtOAc(３×150mL)で抽出する。この抽出 物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、1.1ｇの標題化合物を 得る。調製実施例４ 工程Ａ： 調製実施例２の工程Ｄの生成物の16.6g（0.03mol）を、CH3CNおよび水の3:1溶 液（212.65mL CH3CNおよび70.8mLの水）と合わせ、そして得られるスラリーを室 温にて一晩撹拌する。32.833g（0.153mol）のNaIO4次いで0.31g（2.30mmol）のR uO2を添加し、そして室温にて撹拌して1.39g（69％収率）の生成物を得る。（Ru Oの添加は、発熱反応を伴い、そして温度は、20℃〜30℃に上昇する。）混合物 を1.3時間撹拌し（温度は約30分後25℃まで戻った）、次いで濾過して固体を除 去し、そしてCH2Cl2で固体を洗浄する。濾液を真空下で残渣まで濃縮し、そして 残渣をCH2Cl2に溶解する。不溶性固体を濾過して除去し、そしてCH2Cl2で固体を 洗浄する。濾液を水で洗浄し、約200mLの容量に濃縮し、そして漂白剤で、次い で水で洗浄する。6N HCl（水性）で抽出する。水性抽出物を０℃に冷却し、そし て50％NaOH（水性）をゆっくり添加して温度を＜30℃に保ちながらpH＝4に調節 する。CH2Cl2で２回抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空下 で残渣まで濃縮する。20mLのEtOH中で残渣をスラリーにし、そして０℃まで冷却 する。濾過によって得られる固体を集め、そして真空下で固体を乾燥して7.95g の生成物を得る。 工程Ｂ： 工程Ａの生成物の21.58g（53.75mmol）およびEtOHとトルエンとの無水1:1混合 物500mLを合わせ、1.43g（37.8mmol）のNaBH4を添加し、そして混合物を10分間 還流で加熱する。混合物を０℃に冷却し、100mLの水を添加し、次いで温度を＜1 0℃に保ちながら1M HCl（水性）でpH＝4〜5に調節する。250mLのEtOAcを添加し 、そして層を分離する。有機層をブラインで洗浄し（３×50mL）、次いでNa2SO4 で乾燥させる。真空下で残渣（24.01g）にまで濃縮し、そして残渣をクロマトグ ラフにかけて（シリカゲル、30％ヘキサン／CH2Cl2）生成物を得る。不純な画分 を再クロマトグラフィーによって精製する。合計18.57gの生成物を得た。 工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の18.57g（46.02mmol）および500mLのCHCl3を合わせ、次いで6 .70mL（91.2mmol）のSOCl2を添加し、そして混合物を室温にて４時間撹拌する。 800mLのTHF中のピペラジン(35.6g（0.4l3mol）)の溶液を５分かけて添加し、そ して混合物を室温にて１時間撹拌する。混合物を還流で一晩加熱し、次いで室温 まで冷却し、そして混合物を比のCH2Cl2で希釈する。水（５×200mL）で洗浄し 、そして水性洗浄液をCHCl3（３×100mL）で抽出する。有機溶液のすべてを合わ せ、ブライン（３×200mL）で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させる。真空下で残渣 まで濃縮し、そしてクロマトグラフにかけて（シリカゲル、５％、7.5％、10％ MeOH／CH2Cl2＋NH4OHのグラジエント）ラセミ混合物として18.49gの表題の化合 物を得る。工程Ｄ−エナンチオマーの分離 工程Ｃのラセミの表題化合物を、分離用キラルクロマトグラフィー（Chiralpa ck AD，5cm×50cmカラム，流速100mL/分，20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチル アミン）によって分離して、9.14gの(+)-異性体および9.30gの(-)-異性体を得る 。 (+)-異性体についての物理化学データ：融点＝74.5℃〜77.5℃；マススペクト ルMH+＝471.9；[α]D 25＝＋97.4°(8.48mg/2mL MeOH)。 (-)-異性体についての物理化学データ：融点＝82.9℃〜84.5℃；マススペクト ルMH+＝471.8；[α]D 25＝−97.4°(8.32mg/2mL MeOH)。 調製実施例５ 工程Ａ： 15g（38.5mmol）の4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエス テルおよび150mLの濃H2SO4を−５℃にて合わせ、次いで3.89g（38.5mmol）のKNO3 を添加し、そして４時間撹拌する。混合物を3Lの氷に注ぎ、そして50％NaOH（ 水性）で塩基性にする。CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、次いで濾過しそし て真空下で残渣まで濃縮する。残渣をアセトンから再結晶して、6.69gの生成物 を得る。 工程Ｂ： 工程Ａの生成物の6.69g（13.1mmol）および100mLの85％ EtOH/水を合わせ、次 いで0.66g（5.9mmol）のCaCl2および6.56g（117.9mmol）のFeを添加し、そして 濾過ケーキを熱EtOHでリンスする。真空下で濾液を濃縮して、7.72gの生成物を 得る。マススペクトル：MH+＝478.0工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の7.70gおよび35mLのHOAcを合わせ、次いでHOAc中のBr2の溶液 (45mL)を添加し、そして混合物を室温にて一晩撹拌する。300mLの1N NaOH（水性 ）、次いで75mLの50％NaOH（水性）を添加し、そしてEtOAcで抽出する。抽出物 をMgSO4で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフ にかけ（シリカゲル、20％〜30％EtOAc/ヘキサン）、3.47gの生成物を（他の1.2 8gの部分精製した生成物とともに）得る。マススペクトル：MH+＝555.9 工程Ｄ： 0.557g（5.4mmol）の亜硝酸t-ブチルおよび3mLのDMFを合わせ、そして混合物 を60℃〜70℃で加熱する。工程Ｃの生成物の2.00g（3.6mmol）および4mLのDMFの 混合物をゆっくり添加し（一滴ずつ）、次いで混合物を室温まで冷却する。40℃ でさらに0.64mLの亜硝酸t-ブチルを添加し、そして混合物を60℃〜70℃まで0.5 時間再加熱する。室温まで冷却し、そして混合物を150mLの水に注ぐ。CH2Cl2で 抽出し、抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣を クロマトグラフにかけ（シリカゲル、10％〜20％EtOAc/ヘキサン）、0.74gの生 成物を得る。マススペクトル：MH+＝541.0。 工程Ｅ： 工程Ｄの生成物の0.70g（1.4mmol）および8mLの濃HCl（水性）を合わせ、そし て混合物を還流で一晩加熱する。30mLの1N NaOH（水性）、次いで5mLの50％NaOH （水性）を添加し、そしてCH2Cl2で抽出する。抽出物をMgSO4で乾燥させ、そし て真空下で濃縮して0.59gの表題の化合物を得る。マススペクトル：M+＝468.7。 融点＝123.9℃〜124.2℃。調製実施例６ 工程Ａ： 調製実施例５の工程Ｅからの8.1gの表題の化合物のトルエン溶液を調製し、そ してトルエン中17.3mLのDIBALの1M溶液を添加する。混合物を還流で加熱し、そ してさらに21mLの1M DIBAL/トルエン溶液を40分間かけてゆっくり添加する（一 滴ずつ）。反応混合物を約０℃まで冷却し、そして700mLの1M HCl（水性）を添 加する。有機相を分離しそして捨てる。水相をCH2Cl2で洗浄し、抽出物を捨て、 次いで50％NaOH（水性）を添加することによって水相を塩基性にする。CH2Cl2で 抽出し、抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して7.30gの表題の化合 物を得、これはエナンチオマーのラセミ混合物である。工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、調製用キラルクロマトグラフィー（Chiralpack AD，5cm×50cmカラム、20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用する ）によって分離して、表題化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。 (+)-異性体についての物理化学データ：融点＝148.8℃；マススペクトルMH+＝ 469；[α]D 25＝＋65.6°(12.93mg/2mL MeOH)。 (-)-異性体についての物理化学データ：融点＝112℃；マススペクトルMH+＝46 9；[α]D 25＝−65.2°(3.65mg/2mL MeOH)。 調製実施例７ 工程Ａ： 40.0g（0.124mol）の出発ケトンおよび200mLのH2SO4を合わせ、そして０℃ま で冷却する。13.78g（0.136mol）のKN03を1.5時間かけてゆっくり添加し、次い で室温まで温め、そして一晩撹拌する。調製実施例２の工程Ａの記載と実質的に 同じ手順を使用して反応物を後処理する（work up）。クロマトグラフ（シリカ ゲル、20％、30％、40％、50％EtOAc/ヘキサン、次いで100％EtOAc）にかけて、 28gの9-ニトロ生成物を、より少量の7-ニトロ生成物ならびに19gの7-ニトロおよ び9-ニトロ化合物の混合物とともに得る。工程Ｂ： 調製実施例２の工程Ｃの記載と実質的に同じ手順を使用して、工程Ａの28g（7 6.2mmol）の9-ニトロ生成物、400mLの85％EtOH/水、3.8g（34.3mmol）のCaCl2、 および38.28g（0.685mol）のFeを反応させて、24gの生成物を得る。工程Ｃ： 工程Ｂの13g（38.5mmol）の生成物、140mLのHOAcを合わせ、そしてHOAc(10mL) 中のBr2(2.95mL，57.8mmol)の溶液を20分かけてゆっくり添加する。反応混合物 を室温にて撹拌し、次いで真空下で残渣まで濃縮する。CH2Cl2および水を添加し 、次いで50％NaOH（水性）でpH＝8〜9に調節する。有機相を水、次いでブライン で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。真空下で濃縮して、11.3gの生成物を得 る。工程Ｄ： 100mLの濃HCl（水性）を０℃まで冷却し、次いで5.61g（81.4mmol）のNaNO2を 添加し、そして10分間撹拌する。工程Ｃの11.3g（27.1mmol）の生成物をゆっく り添加し（一部ずつ）、そして混合物を０℃〜３℃にて2.25時間撹拌する。180m Lの50％H3PO2（水性）をゆっくり添加し（一滴ずつ）、そして混合物を０℃にて 一晩放置する。150mLの50％NaOHを30分かけてゆっくり添加して（一滴ずつ）、p H＝9に調節し、次いでCH2Cl2で抽出する。抽出物を水、次いでブラインで洗浄し 、そしてNa2SO4で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ （シリカゲル、２％EtOAc/CH2Cl2）にかけて8.6gの生成物を得る。工程Ｅ： 工程Ｄの8.6g（21.4mmol）の生成物および300mLのMeOHを合わせ、そして０℃ 〜２℃まで冷却する。1.21g（32.1mmol）のNaBH4を添加し、そして混合物を約０ ℃にて１時間撹拌する。さらに0.121g（3.21mmol）のNaBH4を添加し、０℃にて ２時間撹拌し、次いで０℃にて一晩放置する。真空下で残渣まで濃縮し、次いで CH2Cl2と水との間で残渣を分配する。有機相を分離し、そして真空下で濃縮して （50℃）、8.2gの生成物を得る。工程Ｆ： 工程Ｅの8.2g（20.3mmol）の生成物および160mLのCH2Cl2を合わせ、０℃まで 冷却し、次いで14.8mL（203mmol）のS0Cl2を30分かけてゆっくり添加する（一滴 ずつ）。混合物を室温まで温め、そして4.5時間撹拌し、次いで真空下で残渣ま で濃縮し、CH2Cl2を添加し、そして1N NaOH（水性）、次いでブラインで洗浄し 、そしてNa2SO4で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、次いで乾燥THFおよび8 .7g（101mmol）のピペラジンを添加し、そして室温にて一晩撹拌する。真空下で 残渣まで濃縮し、CH2Cl2を添加し、そして0.25N NaOH（水性）、水、次いでブラ インで洗浄する。Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して9.46gの粗 生成物を得る。クロマトグラフ（シリカゲル、５％MeOH/CH2Cl2＋NH3）にかけて 、3.59gの表題の化合物をラセミ体として得た。 工程Ｇ−エナンチオマーの分離： 工程Ｆからのラセミの表題化合物（5.7g）を、30％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジ エチルアミンを使用して、調製実施例４の工程Ｄに記載のようにクロマトグラフ にかけて、表題化合物の2.88gのR-(+)-異性体および2.77gのS-(-)-異性体を得る 。 R-(+)-異性体についての物理化学データ：マススペクトルMH+＝470.0；[α]D 2 5 ＝＋12.1°(10.9mg/2mL MeOH)。 S-(-)-異性体についての物理化学データ：マススペクトルMH+＝470.0；[α]D 2 5 ＝−13.2°(11.51mg/2mL MeOH)。調製実施例８ 工程Ａ： 調製実施例２の工程Ｅからの13g（33.3mmol）の表題化合物および300mLのトル エンを20℃にて合わせ、次いでトルエン中の32.5mL（32.5mmol）のDIBALの1M溶 液を添加する。混合物を還流で１時間加熱し、20℃まで冷却し、さらに32.5mLの 1M DIBAL溶液を添加し、そして還流で１時間加熱する。混合物を20℃まで冷却し 、そしてこれを400gの氷、500mLのEtOAc、および300mLの10％NaOH（水性）の混 合物中に注ぐ。水層をCH2Cl2（３×200mL）で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ 、次いで真空下で残渣まで濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、12％MeOH/C H2Cl2＋４％NH4OH）にかけて、10.4gの表題化合物をラセミ体として得る。マス スペクトル：MH+＝469（FAB）。部分 工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、調製用キラルクロマトグラフィー（Chiralpack AD，5cm×50cmカラム、５％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用する ）によって分離して、表題化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。 (+)-異性体についての物理化学データ：マススペクトルMH+＝469（FAB）；[α ]D 25＝＋43.5°(c＝0.402、EtOH)；部分 (-)-異性体についての物理化学データ：マススペクトルMH+＝469（FAB）；[α ]D 25＝−41.8°(c＝0.328 EtOH)；部分 調製実施例９ を、WO 95/10516（1995年4月20日に公表）の調製実施例40の手順、続いてWO 95/ 10516の実施例193に記載の手順に従って調製する。 (+)-および(-)-異性体を、調製実施例４の工程Ｄと本質的に同じ手順に従って 分離し得る。 R-(+)-異性体についての物理化学データ： S-(-)-異性体についての物理化学データ： 調製実施例10 0.1g(0.449mmol)のエチル2-[4,4-(エチレンジオキシ)シクロヘキシリデン]ア セテート（Tetrahedron(1995)51、10259）を、0.074g(1.32mmol)の水酸化カリウ ムを含む２mLのエタノール中に溶解する。60℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し 、そして残渣を20mLの水に溶解する。1N HClを用いてpH４に調節し、酢酸エチル で抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して0.56gの生成物を、 白色固体として得る。 調製実施例11 2-[4,4-(エチレンジオキシ)シクロヘキシリデン]アセテートの代わりに、エチ ル2-[4,4-(エチレンジオキシ)シクロヘキシル]アセテート（Tetrahedron(1995)5 1、10259）を使用すること以外は、調製実施例１の手順に従って、生成物を白色 固体として得る。調製実施例12 10g(5.1mmol)の4-ピペリドンを、8.99g(65.1mmol)のK2CO3を含む150mLアセト ニトリル中に溶解する。窒素下で攪拌し、7.22mLのエチルブロモアセテートを加 える。２時間還流し、室温まで冷却して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、そし て残渣を水と酢酸エチルとの間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下で濃縮して、生成物を褐色オイルとして得る。 調製実施例13 エチル2-[4,4-(エチレンジオキシ)シクロヘキシリデン]アセテートの代わりに 、調製実施例12の生成物を使用すること以外は、調製実施例10の手順に従って、 生成物を褐色固体として得る。 調製実施例14 0.48g(2.12mmol)のエチル2-[4,4-(エチレンジオキシ)シクロヘキシリデン]ア セテート（Tetrahedron(1995)51、10259）を、0.4mLの20％水性硫酸を含む10mL のエタノール中に溶解する。25℃で18時間、そして60℃で２時間攪拌する。減圧 下で濃縮し、そして残渣を20mLの水に溶解する。水性NaHCO3を用いてpH７に調節 し、エチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で 濃縮して0.306gの生成物を、油状物として得る。 調製実施例15 エチル2-[4,4-(エチレンジオキシ)シクロヘキシリデン]アセテートの代わりに 、調製実施例14の生成物を使用すること以外は、調製実施例10の手順に従って、 生成物を黄色固体として得る。 調製実施例16 エチル2-[4,4-(エチレンジオキシ)シクロヘキシリデン]アセテートの代わりに 、市販のエチル4-オキソシクロヘキシルカルボキシレートを使用すること以外は 、調製実施例10の手順に従って、生成物を油状物として得る（J．Chem．Soc．(1 950)1379)。調製実施例17 エチル2-[4,4-(エチレンジオキシ)シクロヘキシリデン]アセテートの代わりに 、市販のエチル2-シクロヘキサノンアセテートを使用すること以外は、調製実施 例10の手順に従って、生成物を油状物として得る。 調製実施例18 エチル2-[4,4-(エチレンジオキシ)シクロヘキシリデン]アセテートの代わりに 、市販のエチル3-(2-オキソシクロヘキシル)プロピオネートを使用すること以外 は、調製実施例10の手順に従って、生成物を白色固体として得る。 調製実施例19 エチル2-[4,4-(エチレンジオキシ)シクロヘキシリデン]アセテートの代わりに 、市販のメチル(R)-(+)-1-メチル-2-オキソ-シクロヘキサンプロピオネートを使 用すること以外は、調製実施例10の手順に従って、生成物を油状物として得る。実施例１ (+)-4-(3,10- ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ- ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル-1-[(4-オキソシクロヘキシル)アセチル] ピペリジン 調製実施例６、工程Ｂの(+)生成物(2.0g、4.25mmol)を、100mLのDMFに溶解し 、室温で攪拌し、0.86g(8.5mmol)の4-メチルモルホリン、1.1g(5.53mmol)のDEC 、0.75g(5.53mmol)のHOBTおよび0.86g(5.52mmol)の4-オキソシクロヘキシル酢酸 （Tetrahedron(1995)51、10259およびHelv．Chim Acta.(1957)40、1999）を添加 する。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチ ルと水との間で分配する。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブライ ンで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で残 渣へと濃縮する。残渣を、酢酸エチル-ヘキサン（75％〜25％）で溶出するシリ カゲルのクロマトグラフにかけて、生成物（1.74g）を白色固体として得る。融 点=123.8〜125.1℃、マススペクトル：MH+=609。[a]D 24.6 ℃=+61.3°、c=0.166 、塩化メチレン。実施例２ 4-オキソシクロヘキシル酢酸の代わりに、調製実施例10の生成物を使用するこ と以外は、実施例１の手順に従って、生成物を白色固体（融点=136.8〜138.7℃ ）として得る。 実施例３ 4-オキソシクロヘキシル酢酸の代わりに、調製実施例11の生成物を使用するこ と以外は、実施例１の手順に従って、生成物を白色固体（融点=128.4〜133℃） として得る。 実施例４ 4-オキソシクロヘキシル酢酸の代わりに、調製実施例13の生成物を使用するこ と以外は、実施例１の手順に従って、生成物を白色固体（融点=121.3〜125.8℃ ）として得る。 実施例５ 4-オキソシクロヘキシル酢酸の代わりに、調製実施例15の生成物を使用するこ と以外は、実施例１の手順に従って、生成物を白色固体（融点=208.1〜209.9℃ ）として得る。 実施例６ 4-オキソシクロヘキシル酢酸の代わりに、調製実施例16の生成物を使用するこ と以外は、実施例１の手順に従って、生成物を白色固体（融点=125.4〜127.7℃ ）として得る。実施例７ 4-オキソシクロヘキシル酢酸の代わりに、調製実施例17の生成物を使用するこ と以外は、実施例１の手順に従って、生成物を白色固体（融点=118.5〜122.4℃ ）として得る。 実施例８ 4-オキソシクロヘキシル酢酸の代わりに、調製実施例９の生成物を使用するこ と以外は、実施例１の手順に従って、生成物を白色固体（融点=110.5〜114.8℃ ）として得る。実施例９ 4-オキソシクロヘキシル酢酸の代わりに、調製実施例19の生成物を使用するこ と以外は、実施例１の手順に従って、生成物を白色固体（融点=113.5〜116.8℃ ）として得る。 実施例10および11 4-オキソシクロヘキシル酢酸の代わりに、市販の5-メトキシ-1-インダノン-3- 酢酸を使用すること以外は、実施例１の手順に従って、以下の生成物を得る： 異性体A（実施例10）、白色固体、融点=140.4〜145.3℃、および 異性体B（実施例11）、白色固体、融点=135.1〜139.4℃。実施例12 0.5g(0.821mmol)の実施例１の生成物を、５mLのピリジンに溶解し、次いで0.2 85g(4.11mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、そして窒素下25℃で18時 間攪拌する。反応物を40mLの水に注ぎ、50mLのジクロロメタンで３回抽出する。 合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣 を、酢酸エチル−ヘキサン（80％〜20％）を使用するシリカゲルでクロマトグラ フして、生成物を白色固体として得た。融点=140.3〜143.5℃。 実施例13 ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、メトキシアミン塩酸塩を使用すること 以外は、実施例12の手順に従い、そして、酢酸エチル−ヘキサン（90％〜10％） を使用するシリカゲルでクロマトグラフして、生成物を白色固体（融点=102.1〜 105.4℃）として得る。実施例14 実施例１の生成物の代わりに、実施例４の生成物を使用すること以外は、実施 例12の手順に従い、そして、ジクロロメタン（アンモニアで飽和させる）−メタ ノール（97％〜３％）を使用するシリカゲルでクロマトグラフして、生成物を白 色固体（融点=147.2〜152.2℃）として得る。 実施例15 実施例１の生成物の代わりに、実施例４の生成物を使用し、かつヒドロキシル アミン塩酸塩の代わりに、メトキシアミン塩酸塩を使用すること以外は実施例12 の手順に従い、そして、ジクロロメタン−メタノール（98％〜2％）を使用する シリカゲルでクロマトグラフして、生成物を白色固体（融点=105.5〜108.8℃） として得る。実施例16 ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、セミカルバジド塩酸塩を使用し、かつ ピリジンの代わりに、エタノールを使用すること以外は、実施例12の手順に従い 、そして、ジクロロメタン−メタノール（96％〜4％）を使用するシリカゲルで クロマトグラフして、生成物を白色固体（融点=167.2〜169.4℃）として得る。 実施例17 ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、酢酸ヒドラジド（acetic hydrazide） を使用し、かつピリジンの代わりに、エタノールを使用すること以外は、実施例 12の手順に従い、そして、ジクロロメタン−メタノール（95％〜５％）を使用す るシリカゲルでクロマトグラフして、生成物を白色固体（融点=152.5〜155.5℃ ）として得る。実施例18 ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、カルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸 塩（hemihydrochloride）を使用し、かつピリジンの代わりに、エタノールを使 用すること以外は、実施例12の手順に従い、そして、ジクロロメタン−メタノー ル（微量の酢酸を含む）（95％〜5％）を使用するシリカゲルでクロマトグラフ して、生成物を白色固体（融点=95.7〜97.3℃）として得る。 実施例19 0.1g(0.16mmol)の実施例12の生成物を、５mLの乾燥DMFに溶解する。窒素下で ０℃まで冷却し、9.7mg(0.242mmol)の水素化ナトリウム（鉱油中60％）を添加し 、0.5時間攪拌する。0.045g(0.186mmol)の2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ ブロモエタン（butyldimethylsilyoxybromoethane）（直前にアルミナを通した ）を滴下し、反応物（reacxtion）を、０℃で0.5時間攪拌する。20mLの水、次い で25mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。25mLのジクロロメタンで３ 回抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。 粗物質を、酢酸エチル−ヘキサン（90％〜10％）を使用する分離シリカゲルTLC でクロマトグラフして、生成物を白色固体として得る。融点=87.2〜90.3℃。実施例20 実施例１の生成物の代わりに、実施例６の生成物を使用し、かつヒドロキシル アミン塩酸塩の代わりに、メトキシルアミン塩酸塩を使用し、かつピリジンの代 わりに、エタノールを使用すること以外は、実施例12の手順に従い、そして、ジ クロロメタン（アンモニアで飽和させる）−メタノール（95％〜5％）を使用す るシリカゲルでクロマトグラフして、生成物を白色固体（融点=120.4〜123.8℃ ）として得る。 実施例21 0.05g(0.0819mmol)の実施例４の生成物および0.15mLのエチレングリコールを 、1.5mLの酢酸に60℃で溶解し、次いで35℃まで冷却し、0.1mLの三フッ化ホウ素 ジエチルエーテラートを添加し、25℃で2.5時間攪拌する。15mLの水を添加し、3 0mLのエーテルで２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で 濃縮する。残渣を、100％ジクロロメタン、次いでジクロロメタン−メタノール9 7％〜３％を使用するシリカゲルでクロマトグラフして、0.036gの生成物を白色 固体として得る。融点=130.2〜134.9℃。実施例22 エチレングリコール（ethylenegylcol）の代わりに、1,2-エタンジチオールを 使用すること以外は、実施例21の手順に従って、生成物を白色固体（融点=135.8 〜138.5℃）として得る。 実施例23 120mg(0.2mmol)の実施例６の生成物を、14mg(0.07mmol)の4-トルエンスルホン 酸を含む10mLのトルエンに溶解し、１時間還流する。１mLのトルエンおよび２mL のエチレングリコールを添加する。Dean Stark水セパレータを使用して３時間還 流する。10mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、50mLの酢酸エチルで２ 回抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。 残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタン（70％〜30％）を使用するシリカゲルでク ロマトグラフして、80mgの生成物を白色固体として得る。融点=119.3〜121.6℃ 。実施例24〜27 以下の三環式アミンは、表８に列挙される試薬およびカルボン酸と反応して以下の式の化合物を提供 し、 ここで、R25は表８で定義される。使用されるカルボン酸の式番号は、以下の酸 を表す： R25置換基の式番号は、以下の置換基を表す： 実施例28 実施例24の生成物は、約20〜30℃の温度で、CH2Cl2中のTFAと反応して、1,3- トランスラセミの混合物としての化合物を生じる。この化合物を、オフホワイト の固体（融点=134.5〜137.7℃）として得た。 実施例29 実施例25の生成物を使用すること以外は、実施例28の手順に従って、1,4-シス 化合物を白色固体（融点=125.8〜129.4℃）として得る。実施例30 実施例27の生成物は、ジオキサン中の10％(v/v)H2SO4と反応して、1,4-トラン ス化合物を白色固体（融点=188.3〜190.7℃（加熱２〜３℃／分）を有する）と して得る。 実施例31〜41 表９に示す化合物、試薬および条件を使用して、以下の式の化合物を得る：ここで、R26は表９で定義される。表９中の式番号は、以下を表す： アッセイ FPT IC50（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵 素アッセイ）およびCOS細胞IC50（細胞ベースのアッセイ）を、WO 95/10516（19 95年4月20日に公表）に記載のアッセイ手順に従って決定した。GGPT IC50（ゲラ ニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ） 、Cell Mat Assay、および抗脛瘍活性（インビボ抗腫瘍研究）を、WO 95/10516 に記載のアッセイ手順によって決定し得た。WO 95/10516の開示は、参考として 本明細書に援用される。 追加のアッセイを、T24-BAG細胞の代わりに代替のインジケーター腫瘍細胞株 の置換以外は、上記と本質的に同じ手順に従って行い得る。アッセイを、活性化 K-ras遺伝子を発現するDLD-1-BAGヒト結腸ガン腫細胞または活性化K-ras遺伝子 を発現するSW620-BAGヒト結腸ガン腫細胞のいずれかを使用して行い得る。当該 技術分野で公知の他の腫瘍細胞株を使用して、ガン細胞の他のタイプに対する本 発明の化合物の活性を証明し得た。 軟寒天アッセイ： 足場非依存性増殖は、腫瘍形成細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞を、0.3％ アガロースおよび所定の濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを 含む増殖培地に懸濁し得る。溶液を、上部層と同じ濃度のファルネシルトランス フェラーゼインヒビターを含む0.6％アガロースで凝固した増殖培地上に積層し 得る。上部層を凝固した後、プレートを、５％CO2下で37℃にて10〜16日間イン キュベートしてコロニーを生長させ得る。インキュベーション後、コロニーを、 MTT(3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミ ド、チアゾリルブルー)の溶液（PBS中１mg/mL）を含む寒天を積層することによ って染色し得る。コロニーを計数し得、そしてIC50を決定し得る。 化合物13.0、14.0、16.0、17.0A、17.0B、18.0、19.0、20.0、21.0、22.0、23 .0、24.0、25.0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0、35 .0、36.0、37.0、38.0、39.0、40.0、42.1、43.0、44.0、45.0、46.0、49.1、68 .0、69.0および70.0は、1.9nM〜＞160n（ここで、「nM」はナノモルを表す）の 範囲内のFPT IC50を有した。化合物69は、30nMのCOS IC50を有した。 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性 で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体 形態調製物は、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および座薬を含 む。散剤および錠剤を、約５〜約70％の活性な成分から構成し得る。適切な固体 キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖 、ラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプ セル剤を、経口投与のために適切な固体剤形として使用し得る。 座薬を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物 またはココアバター）を、まず溶融し、そして活性成分を、撹拌することによっ てその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合の良い大 きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、そしてそれによって凝固させる。 液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例として、非 経口的注入のためには、水または水−プロピレングリコール溶液が、言及され得 る。 液体形態調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含み得る。 吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、それ は薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであり 得る。 使用する少し前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態調製物 に変換されることを意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体 形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。 本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロ ーション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこ の目的のために当該分野では従来通りのマトリックスまたはリザーバータイプの 経皮パッチ中に含まれ得る。 好ましくは、化合物を、経口的に投与する。 好ましくは、薬学的調製物は、単位剤形である。このような形態では、調製物 は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分を含 有する単位用量に再分割される。 調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って約0.1mg〜1000m g、より好ましくは約１mg〜300mgに変動され得るかまたは調節され得る。 用いられる実際の投薬量は、患者の必要条件および処置する状態の重篤度に依 存して変動され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当該分野の範 囲内である。一般に、処置は、化合物の最適な用量未満である、より少量の投薬 で開始される。その後、投薬量は、その状況下の最適な効果が達せられるまで、 少量ずつ増加させる。便宜上、所望ならば、全一日投薬量は分割され得、そして 一日の間分配して投与され得る。 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患 者の年齢、状態、および大きさならびに処置する症状の重篤度のような要因を考 慮する担当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推奨される投薬量レジメ は、肺瘍増殖をブロックする２〜４分割投薬で、10mg/日〜2000mg/日、好ましく は、10mg/日〜1000mg/日の経口投与である。この投薬量範囲内で投与される場合 、化合物は無毒である。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的剤形の例である。薬学的組成物局面にお ける本発明の範囲は、提供された例によって限定されるものではない。薬学的剤形の例 実施例Ａ 錠剤 製造方法 適切なミキサーで品目番号１および２を、10〜15分間混合する。品目番号３を 用いて混合物を顆粒化する。必要に応じて、湿顆粒を粗いふるい（例えば、1/4 インチ、0.63cm）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要に応じて、乾燥 した顆粒をふるいにかけ、そして品目番号４と混合し、そして10〜15分間混合す る。品目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。適切な錠剤機械で混合物 を適切な大きさおよび重量に圧縮する。実施例Ｂ カプセル剤 製造方法 適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を10〜15分間混合する。品目 番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を、適切なカプセル化機械 で適切な２片硬ゼラチンカプセル中に充填する。 本発明は上記の特定の実施態様と結びつけて記載されているが、その多くの代 替、改変、および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変 、および変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 413/14 413/14 491/113 491/113 495/10 495/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ドール，ロナルド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040，メイプルウッド，ユニオン アベ ニュー 126 (72)発明者 アルバレズ，カーメン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07204，ローゼル パーク，ダルトン ス トリート 117

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物： またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和化合物であって、ここで： （A）aは、NまたはNO-を表し； （B）R1およびR3は、同じかまたは異なるハロ原子であって； （C）R2およびR4は、Hおよびハロから選択されるが、ただし少なくとも 一つのR2およびR4はHであって； （D）破線（---）は、任意の結合を表し； （E）Xは、Nであるか、Xへの該任意の結合が存在する場合にはCである か、またはXへの該任意の結合が存在しない場合にはCHであって； （F）mは、０、１または２であって； （G）Rは、以下を表し： １．以下から選択されるシクロアルキル環： ２．以下から選択されるヘテロシクロアルキル環： （H）pは、０、１または２であって； （I）nまたはpが１の場合、R5は、以下から選択され： （１）=０であるが、ただしRがヘテロシクロアルキル環10.0であって かつmが０、１または２である場合には該=O基は該環の窒素に隣接する炭素には 結合されず、および、ただしRがヘテロシクロアルキル環11.0であってかつmが１ または２である場合には該=O基は該環の窒素に隣接する炭素には結合されない； （２）=N-OH； （３）=N-OR7であって、ここでR7はC1〜C6のアルキル基である； （４）=N-N(H)-C(O)-R8であって、ここでR8は-NH2またはC1〜C6のア ルキル基である； （５）=N-O-(CH2)r-C(O)-R11であって、ここでｒは１、２または３で ありかつR11は：-OH、-O-アルキルまたは-NH2：から選択される； （６）=N-O-(CH2)s-O-R12であって、ここでsは２、３または４であり かつR12は：H、アルキルまたはトリアルキルシリル(例えば、Si(CH3)2-C(CH3)3) ：から選択される； （７）-NR13R14であって、ここでR13およびR14は独立して以下から選 択される： （a）H； （b）アシル； （c）アルキル； （d）アラルキル； （d）シクロアルキル； （e）ヘテロシクロアルキル； （f）ヘテロアラルキル； （g）-S(O)2R15であって、ここでR15はC1〜C6アルキルもしくはア リールである；または （h）アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ ロアリールもしくはヘテロアラルキルであって：=O、ハロ、-OHもしくは-O-アル キル：から選択される１〜３の置換基を有し、ここで、該置換基は置換可能な環 の炭素に結合される； あるいは、 （８）OR16であって、ここでR16は以下から選択される： （a）H； （b）C1〜C6アルキル； （c）-C(O)R17であって、ここでR17は：アルキル、アリール、ヘテ ロアリールもしくはアラルキル：から選択される；または （d）-C(O)NHR18であって、ここでR18は：H、-C(O)R19から選択さ れ、ここでR19は：-C(Cl)3、アルキルもしくは-(CH2)2OHから選択される； （J）nまたはpが２の場合、各R5は、同じかまたは異なり、かつ各R5は 以下から選択され： （１）-NR13R14であって、ここでR13およびR14は、独立して以下より 選択される： （a）H； （b）アシル； （c）アルキル； （d）アラルキル； （d）シクロアルキル； （e）ヘテロシクロアルキル； （f）ヘテロアラルキル； （g）-S(O)2R15であって、ここでR15はC1〜C6アルキルもしくはア リールである；または （h）アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ ロアリールもしくはヘテロアラルキルであって：=O、ハロ、-OHもしくは-O-アル キルから選択される１〜３の置換基を有し、ここで、該置換基は置換可能な環の 炭素に結合される； あるいは、 （２）OR16であって、ここでR16は以下から選択される： （a）H； （b）C1〜C6アルキル； （c）-C(O)R17であって、ここでR17は：アルキル、アリール、ヘテ ロアリールもしくはアラルキルから選択される；または （d）-C(O)NHR18であって、ここでR18は：H、-C(O)R19から選択さ れ、ここでR19は：-C(Cl)3、アルキルもしくは-(CH2)2OHから選択される；また は （K）ただし、R1は、環9.0、10.0、11.0または12.0中の該窒素原子に隣 接する炭素原子に結合されず； （L）YはOまたはSから選択されるが、ただし、各Yは同じであり； （M）Zは、シクロアルキル環中でスピロ環Tが炭素原子の一つに結合さ れるように、該シクロアルキル環2.0、3.0または4.0の残部を表し； （N）Wは、シクロアルキル環中でスピロ環Tが炭素原子の一つに結合さ れるように、該シクロアルキル環5.0の残部を表し； （O）Qは、ヘテロシクロアルキル環中でスピロ環Tが炭素原子の一つに 結合されるように、ヘテロシクロアルキル環9.0、10.0または11.0の残部を表す が、ただし、スピロ環Tは該窒素原子に隣接する炭素原子に結合されず；および （P）R6は：アルコキシ、アルキルまたは-OHから選択される。 ２．以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：３．以下の式を有する、請求項１に記載の化合物： ４．前記シクロアルキル環が以下から選択される、請求項１に記載の化合物： ５．前記シクロアルキル環が以下である、請求項４に記載の化合物： ６．前記ヘテロシクロアルキル環が以下から選択される、請求項１に記載の化合 物：７．請求項１に記載の化合物であって、ここで、nが１である場合、R5は：=O、= N-OH、=N-OCH3、=N-NH-C(O)-NH2、=N-NH-C(O)-CH3、=N-O-CH2-C(O)-OH、=N-O-(C H2)2-O-Si(CH3)2-C(CH3)3、-NHSO2CH3、-NH2、-NHC(O)C(O)OC2H5、-NHC(O)NH2、 -NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-OHから選択される、化 合物。 ８．請求項７に記載の化合物であって、ここで、R5は：=O、=N-OH、=N-OCH3、=N -NH-C(O)-NH2、=N-NH-C(O)-CH3、=N-O-CH2-C(O)-OH、または-OC(O)CH3から選択 される、化合物。 ９．請求項３に記載の化合物であって、ここで、Ｒが以下から選択され： そして、nが１である場合、R5は：=O、=N-OH、=N-OCH3、=N-NH-C(O)-NH2、=N-NH -C(O)-CH3、=N-O-CH2-C(O)-OH、=N-O-(CH2)2-O-Si(CH3)2-C(CH3)3、-NHSO2CH3、 -NH2、-NHC(O)C(O)OC2H5、-NHC(O)NH2、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)C(0)NH2、-OC (O)CH3、または-OHから選択される、化合物。 １０．以下から選択される、請求項１に記載の化合物： （２４）以下の式の化合物であって： ここで、R20は表１に列挙される置換基から選択される： （２５）以下の式の化合物であって：ここで、R21は表２に列挙される置換基から選択される： （２６）以下の式の化合物であって：ここで、R22は表３に列挙される置換基から選択される： （２７）以下の式の化合物であって： ここで、R23は表４に列挙される置換基から選択される： １１．活性化されたrasオンコジーンを発現する腫瘍細胞を処理する方法であっ て、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。 １２．処置される前記腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍 細胞、甲状腺小胞腫瘍細胞、骨髄形成異常の腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌 腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞および前立腺腫瘍細胞である、請求項１ １に記載の方法。 １３．前記Rasタンパク質がRas遺伝子以外の遺伝子中での腫瘍発生変異の結果活 性化される、腫瘍細胞を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効 量を投与する工程を包含する、方法。 １４．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、請 求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。 １５．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための薬学的組成 物であって、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項１に記載の化 合物の有効量を含む、組成物。 １６．異常細胞の増殖の阻害に使用するための医薬品の製造のための、請求項１ に記載の化合物の使用。 １７．異常細胞の増殖を阻害するための、請求項１に記載の化合物の使用。
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