CN110483384B - 一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法 - Google Patents
一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种3,5‑二卤代‑4‑吡啶酮‑1‑乙酸的制备方法，尤其是3,5‑二氯‑4‑吡啶酮‑1‑乙酸的制备方法。本方法利用哌啶‑4‑酮盐酸盐(Ⅱ)和氯乙酸于合适的溶剂和缚酸剂存在下，经取代反应得到4‑哌啶酮‑1‑乙酸(Ⅲ)，然后4‑哌啶酮‑1‑乙酸和卤代试剂经卤代反应得到3,3,5,5‑四卤代‑4‑哌啶酮‑1‑乙酸(Ⅳ)，再于碱存在下经消除反应脱去卤化氢、盐酸酸化得到3,5‑二卤代‑4‑吡啶酮‑1‑乙酸(Ⅰ)。本发明方法原料价廉易得，成本低，操作简便易于实现，废水产生量少，绿色环保，反应选择性高，产品收率和纯度高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ)包括3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ1)、3,5-二溴-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ2)和3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ3)，其中3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(3,5-Dichloro-4-pyridone-N-acetic acid)是制备头孢西酮的重要中间体，其结构式如下所示：
目前现有技术中，已有关于中间体3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸合成方法的报道。
如，中国专利文献CN104230958A以4-吡啶酮为起始原料，经次氯酸盐氯代反应得到3,5-二氯-4-吡啶酮，然后以水做溶剂，70-78℃和pH＝8.2-8.8反应条件下，和一氯乙酸经取代反应制备3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸，总收率为60.6％，描述为以下合成路线1。但合成路线1原料价格高，废水量大，产品成本高，不适于工业化。
又如，文献“中国抗生素杂志，2017年5月42卷5期，360-362”以4-氨基吡啶为原料，经亚硝酸钠-硫酸重氮化、水解得到4-吡啶酮，然后经氯气氯代反应得到3,5-二氯-4-吡啶酮，然后于氢氧化钠水溶液下和溴乙酸经取代反应制备3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸，总收率为47.6％，描述为以下合成路线2。但合成路线2所用原料4-氨基吡啶价格较高，所得重氮盐稳定性差，操作要求高，同时废水量大，不适于工业化。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸，尤其是3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法。本发明方法原料价廉易得，成本低，操作简便易于实现，废水产生量少，绿色环保，反应选择性高，产品收率和纯度高，适于工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：哌啶-4-酮盐酸盐；
式Ⅲ化合物：4-哌啶酮-1-乙酸；
式Ⅳ化合物：3,3,5,5-四卤代-4-哌啶酮-1-乙酸。
本发明的技术方案如下：
一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，在缚酸剂的作用下，式Ⅱ化合物和氯乙酸经取代反应得到式Ⅲ化合物；
(2)于溶剂B中，式Ⅲ化合物和卤代试剂经卤代反应得到式Ⅳ化合物；然后于碱存在下经消除反应脱去卤化氢、盐酸酸化得到3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ)；
其中，式Ⅳ化合物结构式中，X为Br、Cl或I。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3～12):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3～8):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钙；所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0～2.5):1。
根据本发明，式Ⅱ化合物哌啶-4-酮盐酸盐可市购获得或者按现有技术制备得到。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述氯乙酸和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0～1.5):1；优选的，所述氯乙酸和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0～1.3):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述取代反应温度为30～100℃；优选的，所述取代反应温度为60～80℃。取代反应时间为2～8小时；优选的，取代反应时间为3～5小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，由式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物包括步骤；将缚酸剂和氯乙酸溶于溶剂A中，20～100℃下滴加式Ⅱ化合物，1～3小时滴加完毕，然后于30～100℃下进行取代反应，得式Ⅲ化合物。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和氯乙酸经取代反应后，再用质量浓度为10～35％的盐酸酸化至体系pH值为2.5～3.0，经过滤，干燥得式Ⅲ化合物。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5～10):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠；优选的，所述卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠或盐酸-双氧水。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述卤代试剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(4～10):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述卤代反应温度为20～100℃；优选的，所述卤代反应温度为50～70℃。卤代反应时间为2～8小时；优选的，卤代反应时间为4～6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.5～4.5):1；优选的，所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为(3.0～3.8):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述消除反应温度为20～100℃；优选的，所述消除反应温度为40～70℃。消除反应时间为1～6小时；优选的，消除反应时间为2～4小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述盐酸酸化是使用质量浓度为20～35％的盐酸酸化至体系的pH为1.5～2.0。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述取代反应和步骤(2)中所述卤代反应、消除反应为“一锅法”进行，中间产物不经分离。
优选的，当步骤(1)中的取代反应和步骤(2)中的卤代反应、消除反应为“一锅法”进行时，步骤(2)中所述溶剂B和式Ⅱ化合物的质量比为(5～10):1。
优选的，当步骤(1)中的取代反应和步骤(2)中的卤代反应、消除反应为“一锅法”进行时，步骤(2)中所述卤代试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4～10):1。
优选的，当步骤(1)中的取代反应和步骤(2)中的卤代反应、消除反应为“一锅法”进行时，步骤(2)中所述碱和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.5～4.5):1；进一步优选的，所述碱和式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0～3.8):1。
本发明的方法描述为以下合成路线3：
其中，式Ⅳ化合物结构式中，X为Br、Cl或I。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸，尤其是3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，本方法利用哌啶-4-酮盐酸盐和氯乙酸于合适的溶剂和缚酸剂存在下，经取代反应得到4-哌啶酮-1-乙酸，然后4-哌啶酮-1-乙酸和卤代试剂经卤代反应得到3,3,5,5-四卤代-4-哌啶酮-1-乙酸，再于碱存在下经消除反应脱去卤化氢、盐酸酸化得到3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸。
2、本发明方法原料价廉易得，成本低；操作简便，条件温和，中间产物稳定性好，易于实现；本发明中取代反应、卤代反应和消除反应，可经“一锅法”完成，使操作更加简便；且废水产生量少，绿色环保，反应选择性高，产品收率(总收率可达89.3％)和纯度高，适于工业化生产。
3、本发明路线设计充分体现了反应物料的反应特性，避免使用现有技术所用的3,5-二氯-4-吡啶酮，因其易在碱性条件下异构化为3,5-二氯-4-羟基吡啶，易于产生3,5-二氯吡啶-4-基氧基乙酸副产物，而降低反应选择性和收率。本发明哌啶-4-酮盐酸盐和氯乙酸的取代反应位点单一，结合优选物料滴加的方式而减少物料自身聚合副反应，目标反应选择性高；卤代反应只需检测反应进行彻底即可，即使卤代试剂过量，也没有其它和卤代试剂反应的位点，卤代反应选择性高；后续消除反应和酸化为定量反应，只有2位和6位上有氢原子，该亚甲基氢在碱的作用下和其邻位，即2位的氢和3-位的卤素原子消除一分子卤化氢、6位的氢和5-位的卤素原子消除一分子卤化氢，该亚甲基则转化为双键碳原子，其连接的氢稳定性强，不能再进行消除，故得到目标产物反应的选择性是唯一的，收率和纯度高。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料哌啶-4-酮盐酸盐，山东瑞辉药业有限公司有售；其余原料和试剂均为市售产品。
实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：4-哌啶酮-1-乙酸(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入60克水，34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，21.8克(0.23摩尔)氯乙酸，加热，保持60-65℃之间，滴加27.1克(0.2摩尔)哌啶-4-酮盐酸盐和60克水的溶液，约2小时滴加完毕，此后70-75℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为2.5-3.0，过滤，干燥，得到28.95克白色固体4-哌啶酮-1-乙酸，收率92.2％，液相纯度99.3％。
实施例2：3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克水，15.7克(0.1摩尔)由实施例1方法所制4-哌啶酮-1-乙酸，47.0克(0.45摩尔)35wt％盐酸，于50-55℃滴加52.0(0.46摩尔)30wt％双氧水，约3小时滴毕，此后，55-60℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入35.0克(0.35摩尔)40wt％氢氧化钠水溶液，0.5克活性炭，50-55℃搅拌反应2小时，过滤，用20克水洗涤滤饼，合并滤液，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为1.5-2.0，过滤，干燥，得到20.09克白色固体3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ1)，收率90.5％，液相纯度99.6％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm):11.03(s,1H),7.89(s,2H),3.92(s,2H)。
实施例3：3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ1)的制备(一锅法)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入60克水，8.8克(0.22摩尔)氢氧化钠，10.5克(0.11摩尔)氯乙酸，加热，保持60-65℃之间，滴加13.6克(0.1摩尔)哌啶-4-酮盐酸盐(Ⅱ)和30克水的溶液，约2小时滴加完毕，此后70-75℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入52.0克(0.5摩尔)35wt％盐酸，于50-55℃滴加56.7(0.5摩尔)30wt％双氧水，约3小时滴毕，此后，55-60℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入38.0克(0.38摩尔)40wt％氢氧化钠水溶液，0.5克活性炭，50-55℃搅拌反应2小时，过滤，用20克水洗涤滤饼，合并滤液，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为1.5-2.0，过滤，干燥，得到19.82克白色固体3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ1)，收率89.3％(以Ⅱ计)，液相纯度99.5％。
实施例4：3,5-二溴-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ2)的制备(一锅法)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入60克水，8.8克(0.22摩尔)氢氧化钠，10.5克(0.11摩尔)氯乙酸，加热，保持60-65℃之间，滴加13.6克(0.1摩尔)哌啶-4-酮盐酸盐(Ⅱ)和30克水的溶液，约2小时滴加完毕，此后70-75℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入85.0克(0.42摩尔)40wt％氢溴酸，于60-65℃滴加50.0克(0.44摩尔)30wt％双氧水，约2小时滴毕，此后，60-65℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入38.0克(0.38摩尔)40wt％氢氧化钠水溶液，0.5克活性炭，50-55℃搅拌反应2小时，过滤，用20克水洗涤滤饼，合并滤液，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为1.5-2.0，过滤，干燥，得到27.55克白色固体3,5-二溴-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ2)，收率88.6％(以Ⅱ计)，液相纯度99.2％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm):10.92(s,1H),7.82(s,2H),3.87(s,2H)。
实施例5：3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ3)的制备(一锅法)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入60克水，8.8克(0.22摩尔)氢氧化钠，10.5克(0.11摩尔)氯乙酸，加热，保持70-75℃之间，滴加13.6克(0.1摩尔)哌啶-4-酮盐酸盐(Ⅱ)和30克水的溶液，约2小时滴加完毕，此后70-75℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入131.5克(0.41摩尔)40wt％氢碘酸，于50-55℃滴加50.0克(0.44摩尔)30wt％双氧水，约2小时滴毕，此后，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入35.0克(0.35摩尔)40wt％氢氧化钠水溶液，0.5克活性炭，40-45℃搅拌反应2小时，过滤，用20克水洗涤滤饼，合并滤液，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为1.5-2.0，过滤，干燥，得到33.45克白色固体3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ3)，收率82.6％(以Ⅱ计)，液相纯度99.3％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm):10.72(s,1H),7.73(s,2H),3.79(s,2H)。
对比例：4-哌啶酮-1-乙酸(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入80克水，8.8克(0.22摩尔)氢氧化钠，10.4克(0.11摩尔)氯乙酸，13.6克(0.1摩尔)哌啶-4-酮盐酸盐，70-75℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为2.5-3.0，过滤，干燥，得到13.21克白色固体，液相外标法分析含有8.82克4-哌啶酮-1-乙酸，液相收率为56.2％。
由本对比例对比可知，滴加原料哌啶-4-酮盐酸盐对于减少原料的自身聚合至关重要，从而能够有效提高目标产物的收率。
Claims (11)
1.一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，包括步骤：
(1)将缚酸剂和氯乙酸溶于溶剂A中，20～100℃下滴加式Ⅱ化合物，1～3小时滴加完毕，然后于30～100℃下进行取代反应，得式Ⅲ化合物；所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钙；
(2)于溶剂B中，式Ⅲ化合物和卤代试剂经卤代反应得到式Ⅳ化合物；然后于碱存在下经消除反应脱去卤化氢、盐酸酸化得到3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ)；所述卤代试剂为盐酸-双氧水、氢溴酸-双氧水或氢碘酸-双氧水；所述溶剂B为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
其中，式Ⅳ化合物结构式中，X为Br、Cl或I。
2.根据权利要求1所述的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
(a)所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3～12):1；
(b)所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0～2.5):1；
(c)所述氯乙酸和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0～1.5):1。
3.根据权利要求1所述的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述取代反应温度为60～80℃。
4.根据权利要求1所述的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和氯乙酸经取代反应后，再用质量浓度为10～35％的盐酸酸化至体系pH值为2.5～3.0，经过滤，干燥得式Ⅲ化合物。
5.根据权利要求1所述的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
(a)所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5～10):1；
(b)所述卤代试剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(4～10):1；
(c)所述卤代反应温度为20～100℃。
6.根据权利要求5所述的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述卤代反应温度为50～70℃。
7.根据权利要求1所述的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
(a)所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.5～4.5):1；
(b)所述消除反应温度为20～100℃。
8.根据权利要求7所述的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述消除反应温度为40～70℃。
9.根据权利要求1所述的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述盐酸酸化是使用质量浓度为20～35％的盐酸酸化至体系的pH为1.5～2.0。
10.根据权利要求1所述的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述取代反应和步骤(2)中所述卤代反应、消除反应为“一锅法”进行，中间产物不经分离。
11.根据权利要求10所述的3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
(a)当步骤(1)中的取代反应和步骤(2)中的卤代反应、消除反应为“一锅法”进行时，步骤(2)中所述溶剂B和式Ⅱ化合物的质量比为(5～10):1；
(b)当步骤(1)中的取代反应和步骤(2)中的卤代反应、消除反应为“一锅法”进行时，步骤(2)中所述卤代试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4～10):1；
(c)当步骤(1)中的取代反应和步骤(2)中的卤代反应、消除反应为“一锅法”进行时，步骤(2)中所述碱和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.5～4.5):1。
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| CN104230958A (zh) * | 2014-08-22 | 2014-12-24 | 赵明亮 | 一种头孢西酮的制备方法 |
-
2018
- 2018-05-14 CN CN201810455526.7A patent/CN110483384B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3021260A (en) * | 1957-09-11 | 1962-02-13 | Bayer Ag | Mono-glycol esters of 3, 5-di-iodo-4-pyridone-nu-acetic acid X-ray contrast agentsin bronchography |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110483384A (zh) | 2019-11-22 |
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Denomination of invention: A preparation method of 3,5-dihalo-4-pyridinone-1-acetic acid Effective date of registration: 20211229 Granted publication date: 20210514 Pledgee: Shandong Tonghong import and Export Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980016873 |
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Date of cancellation: 20220518 Granted publication date: 20210514 Pledgee: Shandong Tonghong import and Export Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980016873 |
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