CN1286690A - 用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物 - Google Patents
用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1286690A CN1286690A CN98808207A CN98808207A CN1286690A CN 1286690 A CN1286690 A CN 1286690A CN 98808207 A CN98808207 A CN 98808207A CN 98808207 A CN98808207 A CN 98808207A CN 1286690 A CN1286690 A CN 1286690A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- acid
- product
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 228
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 6
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 97
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 241000459479 Capsula Species 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 106
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 pyridyl N-oxide compound Chemical class 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 26
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 25
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- JZAWBDIRCFFJBI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxocyclohexyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC(=O)CC1 JZAWBDIRCFFJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKRYOTUQPZKDFB-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1C(=O)OO.[Cl] Chemical compound C1=CC=CC=C1C(=O)OO.[Cl] GKRYOTUQPZKDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- YGRFXPCHZBRUKP-UHFFFAOYSA-N Methoxamine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 YGRFXPCHZBRUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007528 brønsted-lowry bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960004269 methoxamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- CKTUXQBZPWBFDX-RITPCOANSA-N (1r,3s)-3-aminocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound N[C@H]1CCC[C@@H](C(O)=O)C1 CKTUXQBZPWBFDX-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(F)(F)F TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=N[NH+]=NN1 QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWLXUYGCLDGHJJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxocyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)CC1 OWLXUYGCLDGHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 5-[[4-(3-acetamidophenyl)phenyl]methyl]-n-[(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(CC3=C(N=CO3)C(=O)N[C@@H]3[C@H](C3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010001167 Adenocarcinoma of colon Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMPRVFVCNHHCE-UHFFFAOYSA-N BrN(C(NC(CO)=O)=O)Br Chemical compound BrN(C(NC(CO)=O)=O)Br HJMPRVFVCNHHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XHQYBDSXTDXSHY-UHFFFAOYSA-N Semicarbazide hydrochloride Chemical compound Cl.NNC(N)=O XHQYBDSXTDXSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- MNNQEPORWXDXCV-YUMQZZPRSA-N [(1S,3S)-3-aminocyclohexyl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CCC[C@H](N)C1 MNNQEPORWXDXCV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHLYOAHHECPKBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(8-chloro-11h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C1C2=NC=CC=C2C=CC2=CC(Cl)=CC=C21 NHLYOAHHECPKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFRWBBJISAZNK-IZLXSQMJSA-N trans-4-hydroxycyclohexanecarboxylic acid Chemical compound O[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 HCFRWBBJISAZNK-IZLXSQMJSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical class OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明公开了新的式(1.0)化合物,式(1.0)中,a代表N或NO;R1和R3为卤素;R2和R4独立选自H和卤素,条件是其中至少一个为H,X为C,CH或N,且R代表被取代的环烷基或杂环烷基环。本发明还公开了抑制法尼基蛋白转移酶的方法和治疗肿瘤细胞的方法。
Description
背景技术
WO 95/10516(公开日:1995年4月20日)中公开了可用于抑制法尼基蛋白转移酶的三环类化合物。
考虑到法尼基蛋白转移酶抑制剂在当前的重要性,因而对此领域所作的有益贡献就在于提供可用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物。本发明则提供了这种贡献。
发明概述
(A)a代表N或NO-;
(B)R1和R3为相同或不同的卤原子;
(C)R2和R4选自H和卤素,条件是R2和R4中至少一个为H;
(D)虚线(---)表示任选键;
(E)X为N,C(当连接于X的任选键存在时),或为CH(当连接于X的任选键不存在时);
(F)m为0,1或2;
(G)R代表:
1.选自如下的环烷基环:
(H)p为0,1或2;
(I)当n或p为1时,则R5选自:
(1)=O,其条件是当R为杂环烷基环10.0和m为0,1或2时,则=O基团不能连接在环氮原子的邻位碳上,以及当R为杂环烷基环11.0和m为1或2时,=O基团不能连接在环氮原子的邻位碳上;
(2)=N-OH;
(3)=N-OR7,其中R7代表C1-C6烷基;
(4)=N-N(H)-C(O)-R8,其中R8代表-NH2或C1-C6烷基;
(5)=N-O-(CH2)r-C(O)-R11,其中r为1,2或3,且R11选自:
-OH,-O-烷基或-NH2;
(6)=N-O-(CH2)s-O-R12,其中s为2,3或4,R12选自:H,
烷基或三烷基甲硅烷基(如Si(CH3)2-C(CH3)3);
(7)-NR13R14,其中R13和R14独立地选自:
(a)H;
(b)酰基;
(c)烷基;
(d)芳烷基;
(d)环烷基;
(e)杂环烷基;
(f)杂芳烷基;
(g)-S(O)2R15,其中R15为C1-C6烷基或芳基;或
(h)具有1-3个选自如下取代基的芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基:=O,卤素,-OH或-O-烷基,其中所述取代基连接在可取代碳原子上:或
(8)OR16,其中R16选自:
(a)H;
(b)C1-C6烷基;
(c)-C(O)R17,其中R17选自:烷基,芳基,杂芳基或芳烷基;或
(d)-C(O)NHR18,其中R18选自:H,-C(O)R19,其中R19选自:-C(Cl)3,烷基或-(CH2)2OH;
(J)当n或p为2时,各R5相同或不同且选自:
(1)-NR13R14,其中R13和R14独立地选自:
(a)H;
(b)酰基;
(c)烷基;
(d)芳烷基;
(d)环烷基;
(e)杂环烷基;
(f)杂芳烷基;
(g)-S(O)2R15,其中R15为C1-C6烷基或芳基;或
(h)具有1-3个选自如下取代基的芳烷基、环烷基、杂
环烷基、杂芳基或杂芳烷基:=O,卤素,-OH或-O-烷基,其中所述取代基连接在可取代碳原子上;或
(2)OR16,其中R16选自:
(a)H;
(b)C1-C6烷基;
(c)-C(O)R17,其中R17选自:烷基,芳基,杂芳基或芳烷基;或
(d)-C(O)NHR18,其中R18选自:H,-C(O)R19,其中R19选自:-C(Cl)3,烷基或-(CH2)2OH;或
(K)其条件是R1不能连接在环9.0,10.0,11.0或12.0中氮原子的邻位碳原子上;
(L)Y选自O或S,条件是各个Y均相同;
(M)Z表示环烷基环2.0,3.0或4.0的剩余部分,且螺环T连接在所述环烷基环的一个碳原子上;
(N)W表示环烷基环5.0的剩余部分,且螺环T连接在所述环烷基环的一个碳原子上;
(Q)Q表示杂环烷基环9.0,10.0或11.0的剩余部分,且螺环T连接在所述杂环烷基环的一个碳原子上,但条件是螺环T不能连接在与氮原子相邻的碳原子上;和
(P)R6选自:烷氧基,烷基或-OH。
本发明化合物能够:(ⅰ)在体外有效地抑制法尼基蛋白转移酶,但对香叶基香叶基蛋白转移酶Ⅰ无抑制作用;(ⅱ)阻断由转化Ras形式(法尼基受体)诱导的表型变化,但不阻断改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式所诱导的表型变化;(ⅲ)阻断法尼基受体Ras的胞内加工,但不阻断改造为香叶基香叶基受体的Ras的胞内加工;和(ⅳ)阻断转化Ras所诱发的培养细胞异常生长。
本发明化合物能够抑制法尼基蛋白转移酶和致癌基因蛋白质Ras的法尼基化。因此,本发明进一步提供了通过施用有效量上述三环化合物抑制哺乳动物(尤其是人类)法尼基蛋白转移酶(如ras法尼基蛋白转移酶)的方法。对患者施用能抑制法尼基蛋白转移酶的本发明化合物可用于治疗下述癌症。
本发明提供了通过施用有效量本发明化合物从而抑制或治疗包括转化细胞在内的细胞异常生长的方法。细胞异常生长是指不受正常调节机制支配的细胞生长(如接触抑制丧失)。这包括下列细胞的异常生长:(1)表达激活Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤);(2)由于另一基因的致癌突变导致其中Ras激活的肿瘤细胞;和(3)其中发生异常Ras激活的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。
本发明还提供了抑制或治疗肿瘤生长的方法,该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量本文所述的三环化合物。具体讲,本发明提供了通过施用有效量上述化合物,从而抑制或治疗表达激活Ras致癌基因的肿瘤的方法。可以被抑制或治疗的肿瘤的实例包括但限于肺癌(如肺腺癌),胰腺癌(如胰腺癌像外分泌性胰腺癌),结肠癌(例如结肠直肠癌,如结肠腺癌和结肠腺瘤),骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML)),甲状腺囊癌,骨髓发育不良综合症(MDS),膀胱癌,表皮癌,乳腺癌和前列腺癌。
据信,本发明亦提供了抑制或治疗良性和恶性增殖性疾病的方法,所述疾病中的Ras蛋白由于其它基因的致癌突变而被异常激活,即Ras基因自身并不被突变激活为致癌形式,而且所述抑制或治疗通过对需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量本文所述的三环化合物来实现。例如,良性增殖性疾病多发性神经纤维瘤,或其中因酪氨酸激活致癌基因(如neu,src,abl,lck和fyn)的突变或过度表达而导致Ras激活的肿瘤可以用本文所述的三环化合物加以抑制或治疗。
本发明方法中所用的三环化合物能够抑制或治疗细胞的异常生长。虽不拟囿于理论,但据信这些化合物通过阻断G-蛋白异戊二烯化来抑制G-蛋白例如ras p21功能而起作用,从而使得它们可用于治疗增殖性疾病如肿瘤生长和癌症。虽不拟囿于理论,但据信这些化合物能够抑制ras法尼基蛋白转移酶,因此对ras转化细胞显示出抗增殖活性。发明详述
本文中所用的下列术语的含义如下,但另有说明除外。
BOC-表示叔丁氧羰基;
CBZ-表示苄氧基羰基;
Et(或ET)-表示乙基(C2H5);
MH+-表示质谱中分子的分子离子加氢;
酰基-表示G-C(O)-基团,其中G代表烷基,芳基,杂芳基,环烷基,杂环烷基,-O-烷基,-O-芳基,或NR100R200,其中R100和R200独立地选自烷基或芳基;
烷基-表示含1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的直链和支链碳链;
芳烷基-表示被下述芳基取代的上述烷基,这样来自其它取代基的键连接于烷基部分;
芳基(包括芳氧基和芳烷基中的芳基部分)-表示含有6-15个碳原子且具有至少一个芳环(如芳基为苯基环)的碳环基,其中碳环基的所有可取代碳原子都可作为可能的连接位置,所述碳环基可任选地被一个或多个(例如1-3个)卤素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR300或-NO2取代(其中R300代表烷基或芳基);和
环烷基-表示含3-20个碳原子(优选3-7个碳原子)的支链或无支链饱和碳环;
卤素-表示氟、氯、溴和碘;
杂芳烷基-表示被下述杂芳基取代的上述烷基,这样来自其它取代基的键连接于所述烷基部分;
杂芳基-表示具有至少一个选自O、S或N杂原子且任选被R3和R4取代的环状基团,所述杂原子间断碳环结构并具有足够数量的离域pi电子以提供芳香性质,其中所述芳族杂环基优选含有2-14个碳原子,如三唑基,2-、3-或4-吡啶基或吡啶基N-氧化物(任选被R3和R4取代),其中吡啶基N-氧化物可以表示为:
杂环烷基-表示含3-15个碳原子、优选4-6个碳原子的饱和、支链或无支链碳环,且该碳环被1-3个选自-O-、-S-或-NR400-的杂基团间断(其中R400代表烷基,芳基或酰基)-(合适的杂环烷基包括2-或3-四氢呋喃基,2-或3-四氢噻吩基,2-、3-或4-哌啶基,2-或3-吡咯烷基,2-或3-哌嗪基,2-或4-二氧六环基等)。
下列溶剂和试剂用这里所示的缩写表示:乙醇(EtOH);甲醇(MeOH);乙酸(HOAc或AcOH);乙酸乙酯(EtOAc);N,N-二甲基甲酰胺(DMF);三氟乙酸(TFA);三氟乙酸酐(TFAA);1-羟基苯并三唑(HOBT);1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC);二异丁基氢化锂(DIBAL);和4-甲基吗啉(NMM)。
就式1.0中的R1、R2、R3和R4而言,优选的卤原子选自Br,Cl或I,其中更优选Br和Cl。
在式1.1中,优选R1为Br、R3为Cl和R4为卤素,更优选式1.1中的R1为Br、R3为Cl、和R4为Br。
优选式1.2中的R1为Br、R2为卤素、和R3为Cl。更优选式1.2中的R1为Br、R2为Br和R3为Cl。
对式1.1和1.2化合物而言,优选X为CH或N。对于式1.1化合物,X优选为CH。
对本发明化合物而言,优选三环体系中位置5和6(即C5-C6)之间的任选键不存在。
还有,对本发明化合物来讲,优选环Ⅰ中的取代基a代表N。
优选式2.0,3.0,4.0,6.0和7.0中的任选键不存在。还有,对于环6.0,优选R6为-OCH3。
优选p为0。
优选R为环烷基环,且更优选R为环烷基环4.0。当n为1时,优选R5位于4-位,亦即,优选R为:
当n为1时,优选R5选自:=O,=N-OH,=N-OCH3,=N-NH-C(O)-NH2,=N-NH-C(O)-CH3,=N-O-CH2-C(O)-OH,=N-O-(CH2)2-O-Si(CH3)2-C(CH3)3,-NHSO2CH3,-NH2,-NHC(O)C(O)OC2H5,-NHC(O)NH2,-NHC(O)OC(CH3)3,-NHC(O)C(O)NH2,-OC(O)CH3,或-OH。
更优选的是,当n为1时,R5选自:=O,=N-OH,=N-OCH3,=N-NH-C(O)-NH2,=N-NH-C(O)-CH3,=N-O-CH2-C(O)-OH,或-OC(O)CH3。
本领域技术人员不难认识到,下文所列的代表性化合物也可用于说明R的代表性取代基,由此也用于说明式1.0中的R5的代表性取代基。
本发明的代表性化合物包括: 式1.0化合物包括下式化合物:其中R20选自表1中所列的取代基:表1式1.0化合物亦包括下式化合物:其中R21选自表2中所列的取代基:表2式(1.0)还包括下式化合物:其中R22选自表3中所列的取代基:表3式1.0化合物还包括下式化合物:式1.0化合物还包括下式化合物:其中R23选自表4中所列的取代基:表4表4-续表4-续表4-续
环系中所画出的线表示指示键可连接在任一个可取代环碳原子上。
本发明中的某些化合物可能会以不同异构形式(如对映体、非对映体、阻转异构体)存在。本发明包括所有此类异构体,不仅包括纯净形式还包括混合物形式(包括外消旋混合物在内)。同样还包括烯醇形式。
某些三环化合物的性质呈酸性。例如具有羧基或酚类羟基的那些化合物。这些化合物可以形成可药用盐。这类盐的实例可以包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。同样还包括与可药用胺如例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等所成的盐。
某些碱性三环化合物也可以形成可药用盐,如酸加成盐。例如,吡啶氮原子可以与强酸成盐,而具有碱性取代基如氨基的化合物也可以与弱酸成盐。成盐用的合适酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员公知的其它无机酸或羧酸。这些盐可通过使游离碱形式化合物与足量成盐所需的酸以常规方式接触而制备。通过用合适的稀碱水溶液如氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液处理盐,可以再生为游离碱形式。游离碱形式和它们的各种盐形式在某些物理性质上多少有些不同,如在极性溶剂中的溶解性,但就本发明目的而言,所述酸和碱的盐与它们的相应游离碱形式在其它方面的性质却是等同的。
所有这些酸和碱的盐都为本发明范围内的可药用盐,而且对本发明的目的而言,所有酸和碱的盐与相应化合物的游离形式是等同的。
按照WO 95/10516(公开日:1995年4月20日)、1998年2月17日授权的US 5,719,148,和1996年12月12日递交的申请号为08/766,601的申请(尚未授权)中所公开的以及下文所述的方法,可以制备本发明化合物,上述各文献内容在此并入引作参考。
在此反应中,利用本领域技术人员公知的酰胺键形成条件,使酮酸、缩酮酸、肟酸或腙羧酸(118.0)与三环胺(117.0)发生偶联。各取代基的定义同式1.0。例如,可以使用碳二亚胺偶联方法(如DEC)。例如,在大约25℃下,采用DEC/HOBT/NMM,使羧酸(118.0)与三环胺(117.0)在DMF中反应足够时间(如大约18小时),可以产生式1.0化合物。
酮酸、缩酮酸、肟酸或腙酸(118.0)或者为市售品,或者可用本领域公知的方法制备。在许多情况下,可以水解为相应酸的酮酸酯、缩酮酸酯、肟酸酯或腙酸酯可以从市场上购得,或者用本领域公知的方法制备。中间体(118.0)或产物(1.22)中的酮、缩酮、肟和腙基之间可以利用本领域公知方法进行相互转化。
其中m为0和R为:的式1.0化合物可以通过使相应的羧酸:与式117.0三环胺反应制备。羧酸122.0和123.0可以按照医药化学杂志(J.Med.Chem.)1993,36,1100中所述方法制备。122.0和123.0中的N原子可以按照本领域专业人员公知技术用合适的保护基如叔丁氧羰基(BOC)加以保护,从而产生中间体酸124.0或125.0:
在合适溶剂(如DMF)中,使式117.0(如式119.0)三环胺与N-被护的4-氨基环己烷羧酸(124.0或125.0)、脱水剂(如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC·HCl))、催化剂(如1-羟基-苯并三唑水合物(HOBT·H2O))以及碱(如N-甲基吗啉(NMM))反应,得到式1.0化合物。例如,
BOC基团(-C(O)O-t-Bu)可以利用本领域已知技术除去,从而得到本发明另一化合物。例如,使式36.0化合物与三氟乙酸(TFA)在合适溶剂(如二氯甲烷)中反应,得到式37.0化合物:
利用本领域公知技术,使式37.0化合物与不同试剂反应,可以将其衍生为本发明其它化合物,亦即式1.17a化合物。这类试剂和条件,以及所产生的化合物概述在下表5中。表5内的R20是指式1.17a中的取代基:而且R20栏中括号内的化合物序号是指上述化合物。表5相应的反式化合物可以按照上述方法用式125.0化合物制备。其中m为0和R为:例如的式1.0化合物可以如下制备:使117.0(例如119.0)与下式相应羧酸反应:其中的羧酸130.0可按照本领域已知方法制备(例如,美国化学会会志1938,60,2341)。顺式-(+/-)-3-氨基环己烷羧酸130.0的氮原子可按照本领域已知技术用合适保护基(如BOC)加以保护,生成中间体酸131.0:
按照上文1,4-环己基衍生物部分所述方法,可以由131.0和117.0制备1,3-环己基衍生物。例如,126.0与131.0反应产生化合物43.0。43.0与TFA反应生成化合物44.0。本发明其它化合物由化合物1.18和表6中所列试剂制备:表6类似于上述方法,具有1R,3S(132.0)或1S,3R(133.0)绝对构型:的对映体纯顺式-3-氨基环己烷羧酸(澳大利亚化学杂志(Aust.J.Chem.),1981,34,2231)可用于制备类似于上述式43.0和44.0化合物及其衍生物的式1.0化合物。
上述43.0和44.0及其衍生物的类似化合物可按照上述方法由(+/-)-反式-3-氨基环己烷羧酸{(+/-)-134.0}(有机化学杂志(J.Org.Chem.)1949,14,1013)制备:本领域技术人员不难理解,{(+/-)-134.0}可以用任何常规技术拆分成单一对映体135.0和136.0:例如,用“手性”柱层析酸或其合适衍生物;分级结晶富含非对映体的盐,如二甲氧基番木鳖碱,番木鳖硷,鸟氨酸;利用对映体纯试剂如(+)-氯甲酸_基酯制备衍生物;或酶法拆分合适衍生物,如酯(例如乙基酯)的猪胰脂肪酶水解。上述43.0和44.0及其衍生物的类似化合物可以用上述方法由对映体135.0和136.0制备。
其中m为1和R为:的式1.0化合物可如下制备:使相应的N-被护(如BOC)羧酸:与三环胺117.0反应。N-被护的139.0和140.0(德国化学会志(Chem.Ber.)1934,567,245)可用本领域已知方法制备。利用这些化合物和三环胺117.0(如119.0),可以制得化合物50.0,51.0,52.0和53.0(见上文所述)。按照上述类似方法,可以制备化合物51.0和53.0的衍生物。制备式1.19和1.20化合物:(亦即化合物54.0-57.0)用的试剂和反应条件列于表7:表7其中m为1和R为:的式1.0化合物可以如下制备:使三环胺117.0与下式相应羧酸反应:其中羧酸(+/-)-顺式144.0和(+/-)-反式145.0可按照有机化学杂志1949,14,1013中所述方法制备。这些酸中的氮各自用如BOC加以保护,生成(+/-)-146.0和(+/-)-147.0:N-被护酸(146.0或147.0)可以按照上述方法(例如参见化合物37.0的制备)与三环胺117.0,如119.0(例如126.0)反应。由此可制得上述化合物64.0和65.0。按照上文制备化合物58.0-63.0所述方法,可以将化合物64.0和65.0衍生为其它化合物。
本领域技术人员不难理解,(+/-)-146.0和(+/-)-147.0可以应用多种常规技术中的任一种拆分为单一对映体135.0和136.0。例如,用“手性”柱层析所述酸或其合适衍生物;分级结晶非对映体富积盐,如二甲氧基番木鳖碱,番木鳖硷,或鸟氨酸;利用对映体纯试剂如(+)-氯甲酸_基酯制备衍生物;或酶法拆分合适衍生物,如酯(例如乙基酯)的猪胰脂肪酶水解。而且,顺式-和反式-3-氨基环己基乙酸的单一对映体的氮被护衍生物(如BOC)也可以用本领域技术人员已知的常规方法制备,从而提供了具有下文所示绝对立体化学的中间体148.0,149.0,150.0和151.0:
按照上述方法,化合物148.0-151.0可以与式117.0(例如126.0)三环胺反应,生成化合物64.0,65.0,66.0和67.0。化合物64.0-67.0可以按照上文制备化合物58.0-63.0所述方法衍生成其它化合物。
其中m为0和R为:的式1.0化合物可以通过相应的羧酸与式117.0(例如126.0)三环胺反应制得。
在合适溶剂(如DMF)中,用例如126.0、脱水剂(如DEC·H2O)、催化剂(如HOBT·H2O)和碱(如NMM)处理反式-4-羟基环己烷羧酸(153.0):可以生成化合物68.0。
用酸酐(如乙酸酐)和碱(如吡啶)处理顺式-4-羟基环己烷羧酸(154.0):可以产生顺式-4-乙酰氧基环己烷羧酸(155.0):使用上文制备68.0所述方法,可以使化合物155.0与式117.0(例如126.0)三环胺发生偶合,产生化合物69.0。用酸(如6M HCl)处理化合物69.0,可以产生化合物70.0。
按照上文4-羟基环己基衍生物部分所述的类似方法,可以制备其中m为0和R为:的式1.0化合物。于是,使126.0与下述酸反应:可以分另制得化合物71.0,72.0,73.0,74.0,75.0和76.0。
其中m为0和R为:的式1.0化合物可如下制备:采用上文制备化合物68.0和70.0所述的方法,使式117.0(例如126.0)三环胺与163.0或164.0的相应羧酸反应。如此可制得化合物77.0或78.0。
其中m为0和R为具有烷氧基取代基(如甲氧基)的环己基环的式1.0化合物--参见化合物79.0-86.0--可以用上述方法由烷氧基取代环己基环的相应羧酸制备。
其中m为0和R为带有酯取代基的环己基环的式1.0化合物(如化合物87.0)可以利用本领域已知的方法由具有羟基取代环己基环的化合物制备。例如,在二氯甲烷(溶剂)中,用苯甲酰氯(酰氯)和吡啶(碱)处理化合物68.0,可以制得化合物87.0。
其中m为1和R为被氨基甲酸酯取代的环己基环的式1.0化合物可以由相应的单醇化合物(即R为羟基取代环己基环)制备。氨基甲酸酯可以用本领域公知的方法制备,如在合适的碱和合适溶剂中与异氰酸酯反应。例如,化合物68.0可以在二氯甲烷(溶剂)中与异氰酸三氯乙酰基酯和吡啶(碱)反应产生化合物88.0。三氯乙酰基可被水解,从而产生化合物89.0。水解可以采用碳酸钾在甲醇中完成。
另外,上述任一种醇都可与氯甲酸酯如氯甲酸4-硝基苯酯和碱(如三乙胺)反应,产生碳酸酯90.0。用任一种伯胺或仲胺如乙醇胺处理90.0,都能产生氨基甲酸酯如91.0。
利用上面制备68.0和70.0所述的方法,可以使(+/-)-4-乙氧基-3-羟基环己烷羧酸(有机化学杂志;1961;26.1405)与式117.0(例如126.0)三环胺发生偶联,产生非对映体混合物形式化合物92.0。同样,三环胺(如126.0)可以与(+/-)-4-羟基-3-甲氧基环己烷羧酸(有机化学杂志;1992,57,1405)发生偶联,产生非对映体混合物形式化合物93.0。三环胺(如126.0)可以与(+/-)-4,3-二甲氧基环己烷羧酸偶联形成非对映体混合物形式的化合物94.0。用烷基卤(如苄基溴)、碱(如NaH)在溶剂(如DMF)中处理单醇如92.0,产生非对映体混合物形式3-苄基-4-乙基二醚95.0。
在合适溶剂(如THF)中用醇(如苯甲醇)和碱(如NaH)处理环氧酯165.0(四面体,1992,48,539),可以产生酯166.0和167.0混合物:水解上述酯,并应用上面制备68.0和70.0所述方法偶联所得酸和式117.0(如126.0)三环胺,产生化合物96.0所示的本发明化合物。
在合适溶剂如二氯甲烷中,用酰氯如乙酰氯或化学等效试剂,和碱如吡啶处理化合物77.0,可以得到由二乙酸酯化合物97.0举例说明的酯化化合物。
在合适溶剂如DMF中用两当量碱如NaH和一当量甲硅烷基氯如叔丁基二苯基氯硅烷处理衍生自上述酯166.0的酸168.0,可以得到酸169.0:其中的苄基可通过例如催化氢化除去,所得羟基酸170.0可采用上文制备68.0和70.0所述方法与三环胺如126.0偶联,结果产生化合物171.0在溶剂如二氯甲烷中,用酰氯如乙酰氯或其等效试剂和碱如吡啶处理所得醇171.0,可以产生乙酸酯172.0:应用本领域公知的任何已知方法除去甲硅烷基,产生羟基乙酸酯98.0A。按照类似方法,以衍生自167.0的酸为原料,可以制得98.0B:
上述任一种单醚如92.0都可以在合适溶剂如二氯甲烷中用酰氯如乙酰氯或其化学等效试剂和碱如吡啶处理,从而得到以乙酸酯化合物100.0举例说明的酯化化合物。
按照上文制备88.0,89.0和91.0所述的方法,以上述任一种单醇或二醇为原料,可以制得由化合物101.0,102.0和103.0举例说明的氨基甲酸酯化合物。
采用上文制备68.0和70.0所述的方法,偶联(+/-)-3,5-二甲氧基环己烷羧酸(德国专利DE 81443)和式117.0如126.0的三环胺,可以得到非对映体混合物形式化合物104.0。
外消旋酯173.0(美国化学会会志1994,116,3296)可以被水解为酸174.0:174.0可以应用上文制备68.0和70.0所述方法与例如126.0(即一种三环胺117.0)偶联形成化合物105.0,系非对映体混合物。用本领域已知方法除去甲硅烷基,得到羟基醚106.0。将106.0在溶剂如DMF中用烷基卤如苄基溴,和碱如NaH处理,形成非对映体混合物形式3-苄基-5-甲基醚107.0。
在合适溶剂如二氯甲烷中,用酰氯如乙酰氯或其化学等效物和碱(如吡啶)处理羟基化合物78.0,可以得到以二乙酸酯108.0为代表的酯化目的物。
外消旋羟基酯175.0(美国化学会会志,1994,116,3296)可以被水解为酸176.0:176.0可以应用上文制备68.0和70.0所述方法与三环胺117.0(例如126.0)偶联成化合物109.0。在合适溶剂如二氯甲烷中,用酰氯如乙酰氯或其等效试剂和碱(如吡啶)处理醇109.0,可以得到乙酸酯110.0。用本领域已知方法除去甲硅烷基,得到羟基乙酸酯111.0。羟基乙酸酯111.0可以与酰氯如苯甲酰氯和碱(如吡啶)在适当溶剂(如二氯甲烷)中反应,产生二酯112.0。
单醚如106.0可以与酰氯如乙酰氯或其化学等效试剂、碱如吡啶在适当溶剂如二氯甲烷中反应,生成由化合物113.0举例说明的有关化合物。
以上述任何单醇或二醇为原料,按照上面制备88.0、89.0和91.0所述方法,可以制得例如化合物114.0、115.0和116.0之类化合物。。
在美国化学会会志.(1957),79,3503中所述的碱性条件下,环酮(177.0)可以用溴酯(178.0)在其羰基邻位进行烷基化。相应的酮酯(179.0)很容易被碱水溶液水解形成酮酸(180.0)。其中环Ⅴ表示上面定义的4、5或6元环烷基环,并且其中的m如上面式1.0中定义。
如医药化学杂志(J.Med.Chem.)(1994),37,3883中所述,环状酮胺可以用溴酯在其氮上进行烷基化,然后水解。其中环D表示上面定义的4、5或6元杂环烷基环(连同杂原子N在内),其中=O取代基不能连在氮原子的邻碳原子上,且其中的m如上式1.0中定义。
单保护的二酮可以在Wittg反应条件下反应,随后水解成不饱和酮酸,或者首先还原其中的双键,接着再进行水解,生成饱和酮酸。这种方法的实例可见于下列文献:四面体(1995),51,10259,合成通讯(Synthetic Comm.)(1990),20,2019,化学文摘(1958),6370a和化学文摘(1957),6371b。其中环E表示上文定义的4、5或6元环烷基环。
上述缩酮酯中的酯也可以被选择性水解成相应的缩酮酸,进而再与三环胺119.0偶联形成含缩酮基的式1.22化合物。式117.0A化合物:用本领域已知方法制备,例如,按照WO 95/10516和US 5,151,423中所公开的以及下文所述的方法制备。其中X为C(存在双键时)或CH以及三环结构中吡啶环C-3位被溴取代(亦即R1为Br)的式13.0a化合物亦可以用包含下列步骤的方法制备:
(a)在强碱存在下,使下式酰胺:其中R11a为Br,R5a为氢和R6a为C1-C6烷基,芳基或杂芳基;R5a为C1-C6烷基,芳基或杂芳基和R6a为氢;R5a和R6a独立地选自C1-C6烷基和芳基;或者R5a和R6a与它们所连接的氮一起形成包含4-6个碳原子或包含3-5个碳原子和一个选自-O-和-NR9a-杂原子的环,其中R9a为H,C1-C6烷基或苯基;
得到下式化合物:
(b)使步骤(a)的化合物
(ⅰ)与POCl3反应,得到下式氰基化合物:
(c)使上述氰基化合物或醛与下式哌啶衍生物反应:其中L为选自Cl和Br的离去基团,
分别得到下式酮或醇:
(d)(ⅰ)用CF3SO3H环化上式酮,得到下式化合物:其中虚线表示双键;或
(d)(ⅱ)用多磷酸环化上述醇,得到其中虚线表示单键的化合物。
WO 95/10516和US 5,151,423中所公开的以及下文所述的制备中间体化合物的方法都采用了三环酮中间体。这种下式中间体可按照下述方法制备:其中R11b、R1a、R2a、R3a和R4a独立地选自氢和卤素,
该方法包括:
(a):使下式化合物:
(ⅰ)在钯催化剂和一氧化碳存在下,与式NHR5aR6a胺反应(其中R5a和R6a如上述方法中定义),得到下式酰胺:
(c)用式R8aMgL试剂(其中R8a为C1-C8烷基,芳基或杂芳基,且L为Br或Cl)环化步骤(b)的化合物,但条件是在环化之前,其中R5a或R6a为氢的化合物需与合适的N-保护基反应。
其中取代基a为NO(环Ⅰ)和X为C或CH的式1.0化合物可应用本领域技术人员公知的方法由式117.0A化合物制备。例如,在适当温度下,式117.0A化合物可以与间-氯过苯甲酸在合适的有机溶剂如二氯甲烷(通常为无水的)或二氯甲烷中反应,产生式117.0B化合物:在加入间-氯过苯甲酸之前,通常先将式117.0A化合物的有机溶剂溶液冷却到大约0℃,随后在反应过程中将反应物逐渐温热至室温。所需产物可用标准分离方法回收。例如,先用合适的碱水溶液如饱和碳酸氢钠或NaOH(如1N NaOH)洗涤反应混合物,然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩含所需产物的溶液。所需产物可用常规方法例如硅胶色谱法(如快速柱色谱法)纯化。
另一方面,其中取代基a为NO和X为C或CH的式1.0化合物可利用上述间-氯过苯甲酸氧化法由其中取代基a为N的式1.0化合物制备。
本领域技术人员应当理解,所述氧化反应可以使用外消旋混合物来进行,然后用已知技术分离异构体,或者也可以先分离异构体,随后再氧化成相应的N-氧化物。
本领域技术人员不难理解,在对含有连接于哌啶环Ⅳ的C-11双键化合物进行氧化反应时,较为可取的是应避免使用过量的间-氯过苯甲酸。在这些反应中,过量的间-氯过苯甲酸可能会引起C-11双键环氧化。
应用包括酶促催化酯基转移作用的方法,可以高对映选择性地制得其中X为CH的式117.0A化合物的(+)-异构体。优选的是,将其中X为C(即存在双键)和R4不为H的式117.0A外消旋化合物与酶(如Toyobo LIP-300)和酰化剂如异丁酸三氟乙基酯反应;然后通过与酸(如硫酸)一同回流,水解所得(+)-酰胺,得到相应的高旋光(+)-异构体,其中X为CH和R4不为H。另一方法是,先将其中X为C(即存在双键)和R4不为H的式117.0A外消旋化合物还原为相应的其中X为CH的式117.0A外消旋化合物,然后用酶(ToYobo LIP-300)和上述酰化剂反应,得到(+)-酰胺,进而再将其水解,得到高旋光(+)-异构体。
本发明中的有用化合物用下列实施例加以说明,但它们不得认作是对本发明范围的限制。制备例1步骤A:
混合14.95g(39mmol)8-氯-11-(1-乙氧基羰基-4-哌啶基)-11H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶和150mL CH2Cl2,然后加入13.07g(42.9mmol)(nBu)4NNO3,并冷却混合物至0℃。在1.5小时内缓慢滴入6.09mL(42.9mmol)TFAA的20mL CH2Cl2溶液。在0℃下维持混合物过夜,然后依次用碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗涤。以硫酸钠干燥有机溶液,真空浓缩后得到一残留物。进而层析此残留物(硅胶,EtOAc/己烷梯度),分别得到4.32g和1.90g 1A(ⅰ)和1A(ⅱ)两种产物化合物。化合物1A(ⅰ)的质谱:MH+=428.2.化合物1A(ⅱ)的质谱:MH+=428.3.步骤B:
将22.0g(51.4mmol)步骤A产物1A(ⅰ)、150mL 85%含水EtOH、25.85g(0.463mol)Fe粉与2.42g(21.8mmol)CaCl2混合,然后加热回流过夜。再加入12.4g(0.222mol)Fe粉和1.2g(10.8mmol)CaCl2,加热回流2小时。随后进一步加入12.4g(0.222mol)Fe粉和1.2g(10.8mmol)CaCl2,再加热回流2小时。通过celite_过滤热混合物,并将celite_用50 mL热EtOH洗涤,真空浓缩滤液后得到一残留物。加入100mL无水EtOH,再次浓缩,并层析所得残留物(硅胶,MeOH/CH2Cl2梯度),得到16.47g所要产物化合物。步骤C:
将16.47g(41.4mmol)步骤B的产物与150mL 48%氢溴酸混合,并冷却到-3℃。缓慢滴入18mL溴,继而在慢慢滴入8.55g(0.124mol)NaNO2的85mL水溶液。在-3℃-0℃下搅拌45分钟后,加50%氢氧化钠水溶液调节pH=10。用EtOAc提取,以盐水洗涤提取液。提取液经硫酸钠干燥后,真空浓缩,得一残留物,进而层析(硅胶,EtOAc/己烷梯度),分别得到10.6g和3.28g化合物1C(ⅰ)和1C(ⅱ)两种产物。化合物1C(ⅰ)的质谱:MH+=461.2,化合物1C(ⅱ)的质谱:MH+=539。步骤D:
通过将步骤C的产物3C(ⅰ)溶于浓盐酸并加热至大约100℃保持16小时进行水解。冷却混合物,用1M氢氧化钠水溶液中和。用二氯甲烷提取,以硫酸镁干燥提取液,过滤并真空浓缩,得到标题化合物。质谱:MH+=466.9.制备例2
-5℃下混合25.86g(55.9mmol)4-(8-氯-3-溴-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-羧酸乙酯和250mL浓硫酸,然后加入4.8g(56.4mmol)NaNO3并搅拌2小时。将混合物倒入600g冰内,用浓氢氧化铵水溶液碱化。过滤混合物,用300mL水洗涤,然后再用500mL二氯甲烷提取。以200mL水洗涤提取液,硫酸镁干燥,然后过滤并真空浓缩,得到一残留物。进而层析此残留物(硅胶,10%EtOAc/二氯甲烷),得到24.4g(86%产率)所要产物。m.p.=165-167℃。质谱:MH+=506(CI)。元素分析:计算值-C,52.13;H,4.17;N,8.29;实测值-C,52.18;H,4.51;N,8.16.步骤B:
将20g(40.5mmol)步骤A产物和200mL浓硫酸在20℃混合,然后将混合物冷却到0℃。向混合物中加入7.12g(24.89mmol)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲,在20℃下搅拌3小时。冷却至0℃,再加入1.0g(3.5mmol)上述二溴乙内酰脲,于20℃进一步搅拌2小时。将混合物倾入400g冰内,0℃下用浓氢氧化铵水溶液碱化,尔后过滤收集所形成的固体物。将所得固体物用300mL水洗涤,进而用200mL丙酮浆化,过滤后得到19.79g(85.6%产率)所要产物。m.p.=236-237℃。质谱:MH+=584(CI)。元素分析:计算值-C,45.11;H,3.44;N,7.17;实测值-C,44.95;H,3.57;N,7.16.步骤C:
将25g(447mmol)Fe粉、10g(90mmol)CaCl2和20g(34.19mmol)步骤B产物在700mL 90:10EtOH/水中的悬浮液于50℃混合。加热回流混合物过夜,通过Celite_过滤,并将滤饼用2×200mL热EtOH洗涤。合并滤液和洗涤液,真空浓缩后得一残留物。用600mL二氯甲烷提取此残留物,并用300mL水洗涤。经硫酸镁干燥后,过滤并真空浓缩,得到一残留物,进而层析(硅胶,30%EtOAc/CH2Cl2),得到11.4g(60%产率)所要产物。m.p.=211-212℃。质谱:MH+=554(CI)。元素分析:计算值-C,47.55;H,3.99;N,7.56;实测值-C,47.45;H,4.31;N,7.49。步骤D:
10℃下,向8g(116mmol)NaNO2的120mL浓盐酸溶液中缓慢分批加入20g(35.9mmol)步骤C产物,0℃搅拌所得混合物2小时,然后于0℃缓慢滴加150mL(1.44mol)50%H3PO2,1小时内滴毕。0℃搅拌3小时,随后倒入600g冰内,用浓氢氧化铵水溶液碱化。以2×300mLCH2Cl2提取,并用硫酸镁干燥提取液,然后过滤和真空浓缩,得到一残留物。层析此残留物(硅胶,25%EtOAc/己烷),得到13.67g(70%产率)所要产物。m.p.=163-165℃。质谱:MH+=539(CI)。元素分析:计算值-C,48.97;H,4.05;N,5.22;实测值-C,48.86;H,3.91;N,5.18.步骤E:
混合6.8g(12.59mmol)步骤D产物和100mL浓盐酸,于85℃搅拌过夜。冷却混合物,随后倒入300g冰内,用浓氢氧化铵水溶液碱化。以2×300mL二氯甲烷提取,然后用硫酸镁干燥。过滤,真空浓缩得一残留物,随后进行层析(硅胶,10%MeOH/EtOAc+2%NH4OH(水溶液)),得到5.4g(92%产率)标题化合物。m.p.=172-174℃。质谱:MH+=467(FAB)。元素分析:计算值-C,48.69;H,3.65;N,5.97;实测值-C,48.83;H,3.80;N,5.97。
按照和制备例1步骤D所述基本相同的方法,水解2.42g 4-(8-氯-3-溴-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-羧酸乙酯,得到1.39g(69%产率)所要产物。步骤B:
混合1g(2.48mmol)步骤A产物和25mL无水甲苯,加入2.5mL 1MDIBAL甲苯溶液,并加热回流此混合物。0.5小时后,再加入2.5mL 1MDIBAL甲苯溶液,继续加热回流1小时。(反应进程用TLC监测,使用50%MeOH/CH2Cl2+NH4OH(水溶液))。冷却混合物至室温,加入50mL1N盐酸,搅拌5分钟。加入100mL 1N氢氧化钠水溶液,然后用EtOAc(3×150mL)提取。以硫酸镁干燥提取液,过滤并真空浓缩,得到1.1g标题化合物。
将16.6g(0.03mol)制备例2步骤D的产物与3∶1 CH3CN:水的溶液(212.65mL CH3CN和70.8mL水)混合,并在室温下搅拌所形成的浆状液过夜。顺序加入32.833g(0.153mol)NaIO4和0.31g(2.30mmol)RuO2,并于室温下搅拌,得到1.39g(69%产率)所要产物。(加入RuO时,反应放热,温度从20℃升至30℃)。搅拌混合物1.3小时(大约30分钟后温度回复到25℃),然后滤除固体物,并将固体物用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液,得一残留物,进而将其溶于二氯甲烷。滤除不溶固体物,并将此固体物用二氯甲烷洗涤。水洗滤液,浓缩至大约200mL体积,依次用漂白液和水洗涤。用6N盐酸提取。冷却水提取液至0℃,在保持温度<30℃的同时缓慢加入50%氢氧化钠水溶液调节pH=4。用二氯甲烷提取两次,经硫酸镁干燥后真空浓缩,得一残留物。将此残留物用20mL EtOH浆化,并冷却到0℃。过滤收集所形成的固体物,进而真空干燥,得到7.95g所要产物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):8.7(s,1H);7.5(m,6H);7.5(d,2H);3.45(m,2H);3.15(m,2H)。步骤B:
将21.58g(53.75mmol)步骤A产物与500mL EtOH和甲苯的无水混合液(1∶1)混合,加入1.43g(37.8mmol)NaBH4,并加热回流混合物10分钟。冷却混合物至0℃,加入100mL水,然后维持温度<10℃,用1M盐酸调节pH=4-5。加入250mL EtOAc,分离各层。有机层用盐水(3×50mL)洗涤,然后以硫酸钠干燥。真空浓缩,得一残留物(24.01g),层析此残留物(硅胶,30%己烷/CH2Cl2)后,得到所要产物。不纯部分通过再次层析纯化。总计得到18.57g产物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.5(s,1H);7.9(s,1H);7.5(d of d,2H);6.2(s,1H);6.1(s,1H);3.5(m,1H);3.4(m,1H);3.2(m,2H)。步骤C:
混合18.57g(46.02mmol)步骤B产物和500mL氯仿,然后加入6.70g(91.2mmol)SOCl2,并室温搅拌混合物4小时。5分钟内加入35.6g(0.413mol)哌嗪的800mL THF溶液,室温搅拌混合物1小时后,进一步加热回流混合物过夜。然后冷却至室温,用1L二氯甲烷稀释混合物。用水(5×200mL)洗涤,接着将水洗涤液用氯仿(3×100mL)提取。合并所有有机溶液,盐水(3×200mL)洗涤,并以硫酸镁干燥。真空浓缩,得一残留物,进而层析(硅胶,5%、7.5%、10%MeOH/CH2Cl2+NH4OH梯度液),得到18.49g标题化合物,为外消旋混合物。步骤D-对映体的分离
利用制备手性色谱(Chiralpack AD,5cm×50cm柱,流速100mL/min.,20%iPrOH/己烷+0.2%二乙胺),分离步骤C的外消旋标题化合物,得到9.14g(+)-异构体和9.30g(-)异构体。
(+)-异构体的物化参数:m.p.=74.5-77.5℃;质谱MH+=471.9;[α]D 25=+97.4°(8.48mg/2mL MeOH)。
(-)-异构体的物化参数:m.p.=82.9-84.5℃;质谱MH+=471.8;[α]D 25=-97.4°(8.32mg/2mL MeOH)。
-5℃下,将15g(38.5mmol)4-(8-氯-3-溴-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-羧酸乙酯和150mL浓硫酸混合,然后加入3.89g(38.5mmol)KNO3,搅拌4小时。将混合物倾入3L冰内,用50%氢氧化钠水溶液碱化。用二氯甲烷提取,以硫酸镁干燥,然后过滤并真空浓缩,得到一残留物。用丙酮重结晶此残留物后得到6.69g所要产物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):8.5(s,1H);7.75(s,1H);7.6(s,1H);7.35(s,1H);4.15(q,2H);3.8(m,2H);3.5-3.1(m,4H);3.0-2.8(m,2H);2.6-2.2(m,4H);1.25(t,3H)。步骤B:
混合6.69g(13.1mmol)步骤A产物和100mL 85%EtOH/水,然后加入0.66g(5.9mmol)CaCl2和6.56g(117.9mmol)Fe,加热回流混合物过夜。通过celite_过滤热反应混合物,滤饼用热乙醇冲洗。真空浓缩滤液,得到7.72g所要产物。质谱:MH+=478.0。步骤C:
混合7.70g步骤B产物和35mL HOAc,然后加入45mL Br2在HOAc中的溶液,并室温搅拌混合物过夜。顺序加入300mL 1N氢氧化钠水溶液和75mL 50%氢氧化钠水溶液,用EtOAc提取。以硫酸镁干燥提取液,真空浓缩后得一残留物。层析此残留物(硅胶,20%-30%EtOAc/己烷),得到3.47g所要产物(同时还得到1.28g含部分杂质的产物)。质谱:NH+=555.9。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.5(s,1H);7.5(s,1H);7.15(s,1H);4.5(s,2H);4.15(m,3H);3.8(br s,2H);3.4-3.1(m,4H);9-2.75(m,1H);2.7-2.5(m,2H);2.4-2.2(m,2H);1.25(m,3H)。步骤D:
混合0.557g(5.4mmol)亚硝酸叔丁酯和3mL DMF,并加热混合物至60-70℃。缓慢滴入2.00g(3.6mmol)步骤C产物和4mL DMF的混合液,然后冷却至室温。于40℃再加入0.64mL亚硝酸叔丁酯,并再加热混合物至60-70℃保持0.5小时。冷却至室温后,将混合物倾入150mL水内,用二氯甲烷提取,以硫酸镁干燥,真空浓缩后得一残留物。层析此残留物(硅胶,10%-20%EtOAc/己烷),得到0.74g所要产物。质谱:MH+=541.0。1H NMR(CDC13,200MHz):8.52(s,1H);7.5(d,2H);7.2(s,1H);4.15(q,2H);3.9-3.7(m,2H);3.5-3.1(m,4H);3.0-2.5(m,2H);2.4-2.2(m,2H);2.1-1.9(m,2H);1.26(t,3H).步骤E:
混合0.70g(1.4mmol)步骤D产物和8mL浓盐酸,加热回流此混合物过夜。依次加入30mL 1N氢氧化钠水溶液和5mL 50%氢氧化钠水溶液,用二氯甲烷提取。以硫酸镁干燥提取液,真空浓缩后得到0.59g标题化合物。质谱:M+=468.7.m.p.=123.9-124.2℃.制备例6[外消旋体+(+)-和(-)-异构体]步骤A:
制备8.1g制备例5步骤E的标题化合物在甲苯中的溶液,加入17.3mL 1M DIBAL甲苯溶液。加热回流混合物,在40分钟内缓慢滴入另一份21mL 1M DIBAL/甲苯溶液。冷却反应混合物至大约0℃,加入700mL 1M盐酸。分离并弃去有机相。水相用二氯甲烷提取,弃去提取液,然后加50%氢氧化钠水溶液碱化水相。用二氯甲烷提取,以硫酸镁干燥,真空浓缩后得到7.30g标题化合物,为两种对映体的外消旋混合物。步骤B-对映体的分离
利用制备手性色谱(Chiralpack AD,5cm×50cm柱,使用20%iPrOH/己烷+0.2%二乙胺),分离步骤A的外消旋标题化合物,得到标题化合物的(+)-异构体和(-)异构体。
(+)-异构体的物化参数:m.p.=148.8℃;质谱MH+=469;[α]D 25=+65.6°(12.93mg/2mL MeOH)。
(-)-异构体的物化参数:m.p.=112℃;质谱MH+=469;[α]D 25=-65.2°(3.65mg/2mL MeOH)。
将40.0g(0.124mol)起始酮与200mL H2SO4混合,冷却到0℃。缓慢加入13.78g(0.136mol)KNO3,1.5小时加毕。采用和制备例2步骤A所述基本相同的方法后处理反应物。层析(硅胶,20%、30%、40%、50%EtOAc/己烷,最后100%EtOAc)后得到28g 9-硝基产物,以及少量7-硝基产物和19g 7-硝基和9-硝基化合物的混合物。步骤B:
应用和制备例2步骤C所述基本相同的方法,使28g(76.2mmol)步骤A9-硝基产物、400mL 85%EtOH/水、3.8g(34.3mmol)CaCl2和38.28g(0.685mol)Fe反应,得到24g所要产物。步骤C:
混合13g(38.5mmol)步骤B产物和140mL HOAc,在20分钟内缓慢加入2.95mL(57.8mmol)Br2在10mL HOAc中的溶液。室温下搅拌反应混合物,然后真空浓缩,得到一残留物。加入二氯甲烷和水,然后用50%氢氧化钠水溶液调节pH=8-9。依次用水和盐水洗涤有机相,经硫酸钠干燥后真空浓缩,从而得到11.3g所要产物。步骤D:
冷却100mL浓盐酸至0℃,然后加入5.61g(81.4mmol)NaNO2,搅拌10分钟。缓慢分批加入11.3g(27.1mmol)步骤C产物,于0-3℃下搅拌混合物2.25小时。缓慢滴入180mL 50%H3PO2(水溶液),使混合物在0℃下放置过夜。30分钟内缓慢分批加入150mL 50%NaOH,调节pH=9,然后用二氯甲烷提取。依次用水和盐水洗涤提取液,并用硫酸钠干燥。真空浓缩得一残留物,进而层析(硅胶,2%EtOAc/CH2Cl2),得到8.6g所要产物。步骤E:
混合8.6g(21.4mmol)步骤D产物和300mL MeOH,冷却到0-2℃。加入1.21g(32.1mmol)NaBH4,于~0℃下搅拌混合物1小时。再加入0.121g(3.21mmol)NaBH4,0℃搅拌2小时,然后0℃放置过夜。真空浓缩得一残留物,然后将此残留物分配在二氯甲烷和水之内。分离有机相,真空浓缩(50℃),得到8.2g所要产物。步骤F:
混合8.2g(20.3mmol)步骤E产物和160mL二氯甲烷,冷却到0℃,然后在30分钟内缓慢滴入14.8mL(203mmol)SOCl2。温热混合物至室温,搅拌4.5小时,然后真空浓缩,得一残留物。加入二氯甲烷,顺序用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。真空浓缩得一残留物,然后加入无水THF和8.7g(101mmol)哌嗪,并在室温下搅拌过夜。真空浓缩得一残留物,加入二氯甲烷,依次用0.25N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后真空浓缩,得到9.46g粗产物。层析后(硅胶,5%MeOH/CH2Cl2+NH3),得到3.59g标题化合物(外消旋体)。1H NMR(CDCl3,200MHz):8.43(d,1H);7.55(d,1H);7.45(d,1H);7.11(d,1H);5.31(s,1H);4.86-4.65(m,1H);3.57-3.40(m,1H);2.98-2.55(m,6H);2.45-2.20(m,5H)。步骤G-对映体的分离
如制备例4步骤D所述,使用30%iPrOH/己烷+0.2%二乙胺,层析步骤F的外消旋标题化合物(5.7g),得到2.88g标题化合物的R-(+)-异构体和2.77g标题化合物的S-(-)异构体。
R-(+)-异构体的物化参数:质谱MH+=470.0;[α]D 25=+12.1°(10.9mg/2mL MeOH)。
S-(-)-异构体的物化参数:质谱MH+=470.0;[α]D 25=-13.2°(11.51mg/2mL MeOH)。
制备例8[外消旋体+(+)-和(-)-异构体]步骤A:
在20℃下将13g(33.3mmol)制备例2步骤E的标题化合物与300mL甲苯混合,然后加入32.5mL(32.5mmol)1M DIBAL的甲苯溶液。加热回流混合物1小时,冷却到20℃,再加入32.5mL 1M DIBAL溶液,并加热回流1小时。冷却混合物至20℃,倒入400g冰、500mL EtOAc和300mL 10%氢氧化钠水溶液的混合物内。水层用二氯甲烷(3×200mL)提取,以硫酸镁干燥有机层,然后真空浓缩,得到一残留物。层析(硅胶,12%MeOH/CH2Cl2+4%NH4OH)后得到10.4g标题化合物(外消旋体)。质谱:MH+=469(FAB)。部分1H NMR(CDCl3,400MHz):8.38(s,1H);7.57(s,1H);7.27(d,1H);7.06(d,1H);3.95(d,1H).步骤B-分离对映体:
利用制备手性色谱(Chiralpack AD,5cm×50cm柱,使用5%iPrOH/己烷+0.2%二乙胺),分离步骤A的外消旋标题化合物,得到标题化合物的(+)-异构体和(-)-异构体。
R-(+)-异构体的物化参数:质谱MH+=469(FAB);[α]D 25=+43.5°(c=0.402,EtOH)。部分1H NMR(CDCl3,400MHz):8.38(s,1H);7.57(s,1H);7.27(d,1H);7.05(d,1H);3.95(d,1H)。
S-(-)-异构体的物化参数:质谱MH+=469(FAB);[α]D 25=-41.8°(c=0.328 EtOH)。部分1H NMR(CDCl3,400MHz):8.38(s,1H);7.57(s,1H);7.27(d,1H);7.05(d,1H);3.95(d,1H)。
按照和制备例4步骤D所述基本相同的方法,可以分离(+)-和(-)-异构体。
R-(+)-异构体的物化参数:
13C NMR(CDCl3):155.8(C);146.4(CH);140.5(CH);140.2(C);136.2(C);135.3(C);133.4(C);132.0(CH);129.9(CH);125.6(CH);119.3(C);79.1(CH);52.3(CH2);52.3(CH);45.6(CH2);45.6(CH2);30.0(CH2);29.8(CH2)。[α]D 25=+25.8°(8.46mg/2mL MeOH)。
S-(-)-异构体的物化参数:
13C NMR(CDCl3):155.9(C);146.4(CH);140.5(CH);140.2(C);136.2(C);135.3(C);133.3(C);132.0(CH);129.9(CH);125.5(CH);119.2(C);79.1(CH);52.5(CH2);52.5(CH);45.7(CH2);45.7(CH2);30.0(CH2);29.8(CH2)。[α]D 25=-27.9°(8.90mg/2mL MeOH)。
将0.1g(0.449mmol)2-[4,4-(亚乙二氧基)-亚环己基]乙酸乙酯(四面体(1995)51,10259)溶于含0.074g(1.32mmol)氢氧化钾的2mL乙醇中。于60℃搅拌2小时,真空浓缩,并将所得残留物溶于20mL水。用1N HCl调节pH到4,用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥后真空浓缩,得到0.56g所要产物,系白色固体物。
按照制备例1的方法,但采用2-[4,4--(亚乙二氧基)环己基]乙酸乙酯(四面体(1995)51,10259)代替2-[4,4--(亚乙二氧基)亚环己基]乙酸乙酯,得到白色固体状所要产物。
将10g(5.1mmol)4-哌啶酮溶于含有8.99g(65.1mmol)碳酸钾的150mL乙腈内。在氮气氛下搅拌,加入7.22mL溴乙酸乙酯。回流2小时,冷却至室温并过滤。真空浓缩滤液,并将残留物分配在水和乙酸乙酯之内。以硫酸镁干燥有机层,真空浓缩后得到所要产物,为一棕色油状物。制备例13
按照制备例10的方法,但使用制备例12的产物代替2-[4,4--(亚乙二氧基)亚环己基]乙酸乙酯,得到所要产物,为一棕色固体。制备例14
将0.48g(2.12mmol)2-[4,4--(亚乙二氧基)亚环己基]乙酸乙酯(四面体(1995)51,10259)溶于含0.4mL 20%硫酸的10mL乙醇内。于25℃搅拌18小时,然后再于60℃进一步搅拌2小时。真空浓缩,并将所得残留物溶于20mL水。用碳酸氢钠水溶液调节pH至7。用乙醚提取。经硫酸镁干燥有机层后进行真空浓缩,得到0.306g油状标题化合物。
按照制备例10的方法,但用制备例14的产物代替2-[4,4--(亚乙二氧基)亚环己基]乙酸乙酯,得到黄色固体产物。
制备例16
按照制备例10的方法,但用市售2-环己酮乙酸乙酯代替2-[4,4--(亚乙二氧基)亚环己基]乙酸乙酯,得到油状所要产物。
按照制备例10的方法,但用市售3-(2-氧代环己基)丙酸乙酯代替2-[4,4--(亚乙二氧基)亚环己基]乙酸乙酯,得到白色固体所要产物。
按照制备例10的方法,但用市售(R)-(+)-1-甲基-2-氧代-环己烷丙酸甲酯代替2-[4,4--(亚乙二氧基)亚环己基]乙酸乙酯,得到油状所要产物。
将制备例6步骤B的(+)-产物(2.0g,4.25mmol)溶于100mL DMF,在室温下搅拌,加入0.86g(8.5mmol)4-甲基吗啉、1.1g(5.53mmol)DEC、0.75g(5.53mmol)HOBT和0.86g(5.52mmol)4-氧代环己基乙酸(四面体(1995)51,10259和瑞士化学学报(Helv.Chim.Acta.)(1957)40,1999)。室温搅拌混合物18小时,然后真空浓缩得一残留物,进而分配在乙酸乙酯和水之内。有机相依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。以硫酸镁干燥有机相,过滤并真空浓缩,得一残留物。硅胶层析此残留物,用乙酸乙酯-己烷(75%-25%)洗脱,得到所要产物(1.74g),系白色固体。M.p.=123.8-125.1℃。质谱:MH+=609.[α]D 24.6℃=+61.3°,c=0.166,二氯甲烷。
实施例2
按照实施例1的方法,但用制备例10的产物替代4-氧代环己基乙酸,得到白色固体状产物,mp=136.8-138.7℃。实施例3
按照实施例1的方法,但用制备例11的产物替代4-氧代环己基乙酸,制得白色固体状产物,mp=128.4-133℃。
按照实施例1的方法,但用制备例13的产物替代4-氧代环己基乙酸,制得白色固体状产物,mp=121.3-125.8℃。
按照实施例1的方法,但用制备例15的产物替代4-氧代环己基乙酸,制得白色固体状所要产物,mp=208.1-209.9℃。
实施例6
按照实施例1的方法,但用制备例16的产物替代4-氧代环己基乙酸,制得白色固体状所要产物,mp=125.4-127.7℃。
实施例7
按照实施例1的方法,但用制备例17的产物替代4-氧代环己基乙酸,制得白色固体状所要产物,mp=118.5-122.4℃。
按照实施例1的方法,但用制备例9的产物替代4-氧代环己基乙酸,制得白色固体状所要产物,mp=110.5-114.8℃。
按照实施例1的方法,用制备例19的产物替代4-氧代环己基乙酸,制得白色固体状所要产物,mp=113.5-116.8℃。
异构体A和B
按照实施例1的方法,但用市售5-甲氧基-1-二氢茚酮-3-乙酸替代4-氧代环己基乙酸,制得白色固体状产物:
异构体A(实施例10),白色固体,mp=140.4-145.3℃,和
异构体B(实施例11),白色固体,mp=135.1-139.4℃。
将0.5g(0.821mmol)实施例1的产物溶于5mL吡啶,然后加入0.285g(4.11mmol)盐酸羟胺,于25℃氮气氛下搅拌18小时。将反应物倒入40mL水中,用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并有机层,以硫酸镁干燥,接着真空浓缩。硅胶层析所得残留物,使用乙酸乙酯-己烷(80%-20%)洗脱,得到白色固体产物,mp=140.3-143.5℃。
按照实施例12的方法,但用盐酸甲氧胺替代盐酸羟胺,并使用乙酸乙酯-己烷(90%-10%)进行硅胶层析,得到白色固体状所要产物,mp=102.1-105.4℃。
按照实施例12的方法,但用实施例4的产物替代实施例1的产物,并使用二氯甲烷(被氨饱和)-甲醇(97%-3%)进行硅胶层析,得到白色固体形式所要产物,mp=147.2-152.2℃。
按照实施例12的方法,但用实施例4的产物替代实施例1的产物,并用盐酸甲氧胺替代盐酸羟胺,经用二氯甲烷-甲醇(98%-2%)硅胶层析后,得到白色固体形式所要产物,mp=105.5-108.8℃。
按照实施例12的方法,但用氨基脲盐酸盐替代盐酸羟胺和用乙醇替代吡啶,并使用二氯甲烷-甲醇(96%-4%)进行硅胶层析,得到白色固体形式所要产物,mp=167.2-169-4℃。
实施例17
按照实施例12的方法,但用乙酰肼替代盐酸羟胺和用乙醇替代吡啶,并使用二氯甲烷-甲醇(95%-5%)进行硅胶层析,得到白色固体形式所要产物,mp=152.5-155.5℃。
实施例18
按照实施例12的方法,但用羧基甲氧胺半盐酸盐替代盐酸羟胺和用乙醇替代吡啶,并使用二氯甲烷-甲醇(含痕量乙酸)(95%-5%)进行硅胶层析,得到白色固体形式所要产物,mp=95.7-97.3℃。
将0.1g(0.16mmol)实施例12产物溶于5mL无水DMF。在氮气氛下冷却至0℃,加入9.7mg(0.242mmol)氢化钠(60%矿物油悬浮物),搅拌0.5小时。滴加0.045g(0.189mmol)2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基溴乙烷(通过氧化铝新精制),于0℃搅拌反应物0.5小时。顺序加入20mL水和25mL碳酸氢钠饱和水溶液。用二氯甲烷(3×25mL)提取。合并有机层,以硫酸镁干燥,然后真空浓缩。通过制备硅胶TLC层析所得粗品,用乙酸乙酯-己烷(90%-10%)洗脱,得到白色固体形式所要产物,mp=87.2-90.3℃。
按照实施例12的方法,但用实施例6的产物替代实施例1产物和用甲氧胺盐酸盐替代盐酸羟胺,以及用乙醇替代吡啶,并使用二氯甲烷(由氨饱和)-甲醇(95%-5%)进行硅胶层析,得到白色固体形式所要产物,mp=120.4-123.8℃。
60℃下,将0.05g(0.0819mmol)实施例4的产物和0.15mL乙二醇溶于1.5mL乙酸,然后冷却至35℃,加入0.1mL三氟化硼合乙醚,于25℃搅拌2.5小时。加入15mL水,用乙醚(2×30mL)提取。有机层用硫酸镁干燥,并真空浓缩。硅胶层析所得残留物,依次用100%二氯甲烷和二氯甲烷-甲醇97%-3%洗脱,得到0.036g白色固体所要产物,mp=130.2-134.9℃。
实施例22
按照实施例21的方法,用1,2-乙二硫醇替代乙二醇,制得白色固体形式产物,mp=135.8-138.5℃。
将120mg(0.2mmol)实施例6的产物溶于含有14mg(0.07mmol)4-甲苯磺酸的10mL甲苯中,并回流1小时。加入1mL甲苯和2mL乙二醇。利用迪安斯塔克分液器回流3小时。加入10mL碳酸氢钠饱和水溶液,用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥,然后真空浓缩。硅胶层析所得残留物,使用乙酸乙酯-二氯甲烷(70%-30%)洗脱,得到80mg白色固体形式所要产物。mp=119.3-121.6℃。
实施例24-27
实施例28
使实施例24的产物与TFA在二氯甲烷中于大约20-30℃下反应,产生1,3-反式外消旋混合物形式所要化合物。所得化合物为灰白色固体,mp=134.5-137.7℃。
实施例29
按照实施例28的方法,但采用实施例25的产物,得到1,4-顺式化合物,系白色固体,mp=125.8-129.4℃。
实施例30
使实施例27的产物与10%(v/v)H2SO4在二氧六环中反应,得到白色固体形式1,4-反式化合物,mp=188.3-190.7℃(加热2-3°/min.)。
实施例31-41
应用表9中所示的化合物、试剂和反应条件,制得下式化合物:其中R26的定义见表9。表9中的结构式号是指: 表9
表9-续
测定
实施例 | 立体化学 | 反应条件 | R26和mp(℃) |
31 | 1,3-反式外消旋 | 实施例28产物/草酸单乙酯酰氯/Et3N/-CH2Cl220-30℃ | 195.0白色固体141.6-143.9 |
32 | 1,3-反式外消旋 | 实施例28产物/TMS-NCO/-CH2Cl220-30℃ | 196.0白色固体151.9-153.4 |
33 | 1,3-反式外消旋 | 196.0/实施例28/DEC·HCl/-NMM/HOBT·H2O/DMF20-30℃ | 197.0白色固体145.5-146.9 |
34 | 1,4-顺式 | 实施例29产物/TMS-NCO/-CH2Cl220-30℃ | 198.0白色固体183.9-185.8 |
35 | 1,4-顺式 | 实施例29产物/草酸单乙酯酰氯/Et3N/-CH2Cl220-30℃ | 199.0白色固体134.0-135.5 |
36 | 1,4-顺式 | 实施例29产物/-ClSO2CH3/Et3N/-CH2Cl220-30℃ | 200.0白色固体131.1-133.4 |
37 | 1.4-顺式 | 实施例29产物/-烟酸N-氧化物/DEC·HCl/NMM/HOBT·H2O/DMF20-30℃ | 201.0白色固体173.3-174.9 |
38 | 1,4-顺式 | CNCH2C(O)OH/实施例29产物/DEC·HCl/NMM/HOBT·H2O/DMF20-30℃ | 202.0白色固体160.9-162.4 |
39 | 1,4-顺式 | 实施例29产物/-乙酰氯/Et3N/CH2Cl220-30℃ | 203.0白色固体147.2-150.0 |
40 | 1,4-顺式 | 204.0/实施例29产物/DEC·HCl/NMM/HOBT·H2O/DMF20-30℃ | 205.0白色固体192.1-195.2 |
41 | 1,4-反式 | 实施例29产物/-草酸单乙酯酰氯/Et3N/CH2Cl220-30℃ | 199.0白色固体[α]D22.0°=+39.7,c=0.0013 CH2Cl2 |
按照WO 95/10516(1995年4月20日公开)中所述的测定方法测定FPT IC50(体外酶测定中对法尼基蛋白转移酶的抑制)和COS细胞IC50(细胞基(Cell-Based)测定)。按照WO 95/10516中公开的测定方法,可以测定GGPT IC50(体外酶测定中对香叶基香叶基蛋白转移酶的抑制)、细胞簇分析、和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)。WO 95/10516中的公开内容在此并入引作参考。
按与上文所述基本相同的方法还可以进行其它测定。但用可供选择的指示肿瘤细胞系替代T24-BAG细胞。测定可以采用表达活化K-ras基因的DLD-1-BAG人结肠癌细胞或表达活化K-ras基因的SW620-BAG人结肠癌细胞来进行。使用本领域已知的其它肿瘤细胞系,可以测定本发明化合物对其它类型癌细胞的活性。
软琼脂测定:
不依赖于贴壁的生长是致瘤细胞系的一种特征。将人肿瘤细胞悬浮于含有0.3%琼脂和指定浓度法尼基转移酶抑制剂的生长培养基。将溶液覆盖在用含相同浓度法尼基转移酶抑制剂的0.6%琼脂固化的生长培养基上作为顶层。待顶层固化后,于5%CO2下37℃培养10-16天,使集落自然生长。培养后,通过用MTT(溴化3-[4,5-二甲基-噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓,噻唑蓝)(1mg/mL PBS)覆盖琼脂染色集落。计数集落并测定IC50。
化合物13.0,14.0,16.0,17.0A,17.0B,18.0,19.0,20.0,21.0,22.0,23.0,24.0,25.0,26.0,27.0,28.0,29.0,30,0,31.0,32.0,33.0,34.0,35.0,36.0,37.0,38.0,39.0,40.0,42.1,43.0,44.0,45.0,46.0,49.1,68.0,69.0和70.0具有介于1.9nM至>160n范围内的FPT IC50值(其中的“nM”表示纳摩尔)。化合物69的COS IC50为30nM。
采用本发明化合物制备药物组合物时,惰性可药用载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散性颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5-约70%的活性成分。合适的固体载体是本领域中已知的,例如,碳酸镁,硬脂酸镁,滑石,蔗糖,乳糖。片剂、粉剂、扁胶囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。
对于栓剂的制备,首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化,并在搅拌下将所述活性成分均匀分散于其中。然后将融化的均匀混合物倒入常规大小模具内,使其冷却,从而固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可提及的实例包括适合非肠道注射用的水或水-丙二醇溶液。
液体形式制剂还包括鼻内给药用的溶液。
适合吸入给药的气雾剂可以包含溶液和粉末形式固体,它们与可药用载体如惰性压缩气体混合。
同样还包括临用前配制成供口服或非肠道给药用液体形式制剂的固体制剂。这种液体形式包括溶液,悬浮液和乳液。
本发明化合物也可以透皮给药。透皮组合物可以为霜剂,洗剂,气雾剂和/或乳剂。而且可以包含在本领域常用于此目的的基质的透皮贴剂或储存药库类型内。
优选所述化合物通过口服施用。
优选所述药物制剂为单位剂型。在此类剂型中,所述制剂可细分为含有适当量(如达到所需目的的有效量)活性成分的单位剂量。
根据具体应用,单位剂量制剂中的活性成分量可以在大约0.1mg-1000mg(更优选约1mg-300mg)之间变化和调整。
实际使用剂量可能会随病人的需要和受治疾病的严重程度而变化。本领域技术人员可以确定特定情况下的合适剂量。一般来说,治疗从小于所述化合物最佳剂量的较小剂量开始。随后,逐渐小剂量地增加剂量直至获得该情况下的最佳效果。为方便起见,可以将总日剂量细分,并根据需要全天分数次给药。
本发明化合物及其可药用盐的给药量和给药频率由临床医生根据下列因素加以判断调整:病人的年龄、身体状况和身高体重以及所治疾病的严重程度。为了阻滞肿瘤生长,口服给药的典型推荐剂量为10mg-2000mg/天,优选10-1000mg/天,分成2-4个分剂量施用。当在此剂量范围内给药时,本发明化合物是无毒的。
下面提供了包含本发明化合物的药物剂型实施例。本发明在药物组合物方面的范围不受所提供的实施例限制。
药物剂型实施例
实施例A
片剂
序号 | 组分 | mg/片 | mg/片 |
1. | 活性化合物 | 100 | 500 |
2. | 乳糖USP | 122 | 113 |
3. | 玉米淀粉,食用级,10%纯净水糊 | 30 | 40 |
4. | 玉米淀粉,食用级 | 45 | 40 |
5. | 硬脂酸镁 | 3 | 7 |
总计 | 300 | 700 |
制备方法
将组分1和2在合适的混合器内混合10-15分钟。用组分3制粒混合物。如有必要,将这些湿颗粒通过粗筛(如1/4″,0.63cm)磨细。干燥湿颗粒,如果需要筛分干燥后颗粒,并与组分4混合。混合10-15分钟后,加入组分5,进一步混合1-3分钟。用合适的压片机将混合物压制成适当大小和重量的压片。
实施例B
胶囊剂
制备方法
序号 | 组分 | mg/胶囊 | mg/胶囊 |
1. | 活性化合物 | 100 | 500 |
2. | 乳糖USP | 106 | 123 |
3. | 玉米淀粉,食用级 | 40 | 70 |
4. | 硬脂酸镁NF | 7 | 7 |
总计 | 253 | 700 |
将组分1、2和3在合适的掺合机中混合10-15分钟。加入组分4并混合1-3分钟。用合适的胶囊填充机将混合物填充到适当的两部分硬明胶胶囊内。
尽管结合上述具体实施例对本发明进行了描述,但对本领域技术人员来讲,许多改进、修饰和变化是显而易见的。所有这些改进、修饰和变化都落在本发明的宗旨和范围内。
Claims (17)
1.下式化合物或其可药用盐或溶剂化物:其中:
(A)a代表N或NO;
(B)R1和R3为相同或不同的卤原子;
(C)R2和R4选自H和卤素,条件是R2和R4中至少一个为H;
(D)虚线(---)表示任选键;
(E)当连接于X的任选键存在时,X为N,C,或者当连接于X的任选键不存在时,X为CH;
(F)m为0,1或2;
(G)R代表:
1.选自如下的环烷基环:
(1)=O,其条件是当R为杂环烷基环10.0和m为0,1或2时,则=O基团不能连接在环氮原子的邻位碳上,以及当R为杂环烷基环11.0和m为1或2时,=O基团不能连接在环氮原子的邻位碳上;
(2)=N-OH;
(3)=N-OR7,其中R7代表C1-C6烷基;
(4)=N-N(H)-C(O)-R8,其中R8代表-NH2或C1-C6烷基;
(5)=N-O-(CH2)r-C(O)-R11,其中r为1,2或3,且R11选自:
-OH,-O-烷基或-NH2;
(6)=N-O-(CH2)s-O-R12,其中s为2,3或4,R12选自:H,烷基或三烷基甲硅烷基(如Si(CH3)2-C(CH3)3);
(7)-NR13R14,其中R13和R14独立地选自:
(a)H;
(b)酰基;
(c)烷基;
(d)芳烷基;
(d)环烷基;
(e)杂环烷基;
(f)杂芳烷基;
(g)-S(O)2R15,其中R15为C1-C6烷基或芳基;或
(h)具有1-3个选自如下取代基的芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基,所述取代基为:=O,卤素,-OH或-O-烷基,其中所述取代基连接在可取代碳原子上;
或;
(8)OR16,其中R16选自:
(a)H;
(b)C1-C6烷基;
(c)-C(O)R17,其中R17选自:烷基,芳基,杂芳基或芳烷基;或
(d)-C(O)NHR18,其中R18选自:H,-C(O)R19,其中R19选自:-C(Cl)3,烷基或-(CH2)2OH;
(J)当n或p为2时,各R5相同或不同且各R5选自:
(1)-NR13R14,其中R13和R14独立地选自:
(a)H;
(b)酰基;
(c)烷基;
(d)芳烷基;
(d)环烷基;
(e)杂环烷基;
(f)杂芳烷基;
(g)-S(O)2R15,其中R15为C1-C6烷基或芳基;或
(h)具有1-3个选自下述取代基的芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基,所述取代基为:=O,卤素,-OH或-O-烷基,其中所述取代基连接在可取代碳原子上;
或
(2)OR16,其中R16选自:
(a)H;
(b)C1-C6烷基;
(c)-C(O)R17,其中R17选自:烷基,芳基,杂芳基或芳烷基;或
(d)-C(O)NHR18,其中R18选自:H,-C(O)R19,其中R19选自:-C(Cl)3,烷基或-(CH2)2OH;或
(K)其条件是R1不能连接在环9.0,10.0,11.0或12.0中氮原子的邻位碳原子上;
(L)Y选自O或S,条件是各个Y均相同;
(M)Z表示环烷基环2.0,3.0或4.0的剩余部分,且螺环T连接在所述环烷基环的一个碳原子上;
(N)W表示环烷基环5.0的剩余部分,且螺环T连接在所述环烷基环的一个碳原子上;
(Q)Q表示杂环烷基环9.0,10.0或11.0的剩余部分,且螺环T连接在所述杂环烷基环的一个碳原子上,但条件是螺环T不能连接在与氮原子相邻的碳原子上;和
(P)R6选自:烷氧基,烷基或-OH。
4.权利要求1的化合物,其中所述环烷基环选自:
5.权利要求4的化合物,其中所述环烷基环为:
7.权利要求1的化合物,其中当n为1时,R5选自:=O,=N-OH,=N-OCH3,=N-NH-C(O)-NH2,=N-NH-C(O)-CH3,=N-O-CH2-C(O)-OH,=N-O-(CH2)2-O-Si(CH3)2-C(CH3)3,-NHSO2CH3,-NH2,-NHC(O)C(O)OC2H5,-NHC(O)NH2,-NHC(O)OC(CH3)3,-NHC(O)C(O)NH2,-OC(O)CH3,或-OH。
8.权利要求7的化合物,其中R5选自:=O,=N-OH,=N-OCH3。=N-NH-C(O)-NH2,=N-NH-C(O)-CH3,=N-O-CH2-C(O)-OH,或-OC(O)CH3。
11.治疗表达活化的Ras致癌基因之肿瘤细胞的方法,该方法包括施用有效量的权利要求1化合物。
12.权利要求11的方法,其中受治疗的肿瘤细胞为胰腺肿瘤细胞,肺癌细胞,骨髓性白血病肿瘤细胞,甲状腺囊肿瘤细胞,脊髓发育不良肿瘤细胞,表皮癌肿瘤细胞,膀胱癌肿瘤细胞,结肠肿瘤细胞,乳腺肿瘤细胞和前列腺肿瘤细胞。
13.治疗其中由于非Ras基因的基因之致癌突变而导致Ras蛋白激活的肿瘤细胞的方法,该方法包括施用有效量的权利要求1的化合物。
14.抑制法尼基蛋白转移酶的方法,该方法包括施用有效量的权利要求1的化合物。
15.用于抑制法尼基蛋白转移酶的药物组合物,该组合物包括有效量的权利要求1的化合物以及可药用载体。
16.权利要求1的化合物在制备用于抑制异常细胞生长的药物中的应用。
17.权利要求1的化合物在抑制异常细胞生长方面的应用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87773997A | 1997-06-17 | 1997-06-17 | |
US08/877,739 | 1997-06-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1286690A true CN1286690A (zh) | 2001-03-07 |
Family
ID=25370613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN98808207A Pending CN1286690A (zh) | 1997-06-17 | 1998-06-15 | 用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0993459B1 (zh) |
JP (1) | JP2002504143A (zh) |
KR (1) | KR20010013953A (zh) |
CN (1) | CN1286690A (zh) |
AT (1) | ATE227281T1 (zh) |
AU (1) | AU7815198A (zh) |
CA (1) | CA2294351C (zh) |
DE (1) | DE69809238T2 (zh) |
ES (1) | ES2182324T3 (zh) |
HK (1) | HK1024686A1 (zh) |
HU (1) | HUP0002186A3 (zh) |
IL (1) | IL133447A0 (zh) |
NZ (1) | NZ501617A (zh) |
WO (1) | WO1998057955A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110483384A (zh) * | 2018-05-14 | 2019-11-22 | 新发药业有限公司 | 一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
JP2875393B2 (ja) * | 1993-10-15 | 1999-03-31 | シェーリング コーポレイション | G−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な三環式カルバメート化合物 |
IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
IL117798A (en) * | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
ES2229340T3 (es) * | 1996-09-13 | 2005-04-16 | Schering Corporation | Compuestos triciclicos antitumorales, inhibidores de farnesil-proteina-tranferasa. |
-
1998
- 1998-06-15 CN CN98808207A patent/CN1286690A/zh active Pending
- 1998-06-15 AU AU78151/98A patent/AU7815198A/en not_active Abandoned
- 1998-06-15 EP EP98926276A patent/EP0993459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 ES ES98926276T patent/ES2182324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 DE DE69809238T patent/DE69809238T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 CA CA002294351A patent/CA2294351C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 NZ NZ501617A patent/NZ501617A/en unknown
- 1998-06-15 HU HU0002186A patent/HUP0002186A3/hu unknown
- 1998-06-15 WO PCT/US1998/011494 patent/WO1998057955A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 JP JP50448999A patent/JP2002504143A/ja not_active Ceased
- 1998-06-15 AT AT98926276T patent/ATE227281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 IL IL13344798A patent/IL133447A0/xx unknown
- 1998-06-15 KR KR1019997011979A patent/KR20010013953A/ko not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-20 HK HK00102386A patent/HK1024686A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110483384A (zh) * | 2018-05-14 | 2019-11-22 | 新发药业有限公司 | 一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法 |
CN110483384B (zh) * | 2018-05-14 | 2021-05-14 | 新发药业有限公司 | 一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL133447A0 (en) | 2001-04-30 |
DE69809238T2 (de) | 2003-09-18 |
HUP0002186A2 (hu) | 2001-04-28 |
JP2002504143A (ja) | 2002-02-05 |
KR20010013953A (ko) | 2001-02-26 |
NZ501617A (en) | 2001-09-28 |
EP0993459B1 (en) | 2002-11-06 |
CA2294351A1 (en) | 1998-12-23 |
EP0993459A1 (en) | 2000-04-19 |
DE69809238D1 (de) | 2002-12-12 |
ATE227281T1 (de) | 2002-11-15 |
CA2294351C (en) | 2008-09-02 |
WO1998057955A1 (en) | 1998-12-23 |
HUP0002186A3 (en) | 2002-04-29 |
ES2182324T3 (es) | 2003-03-01 |
HK1024686A1 (en) | 2000-10-20 |
AU7815198A (en) | 1999-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1104427C (zh) | 法呢基蛋白转移酶的三环抑制剂 | |
CN1209127A (zh) | 三环酰胺类用于抑制g-蛋白功能及治疗增生疾病 | |
CN1494906A (zh) | 化合物在制备用于预防或治疗多药抗性的药物中用途 | |
CN1045971A (zh) | 新的喹诺酮衍生物,它们的制备方法以及含有此类衍生物的抗菌剂 | |
CN1027368C (zh) | 新型取代的喹啉衍生物的制备方法 | |
CN1073944A (zh) | 三取代四氢呋喃抗真菌剂 | |
CN1061224A (zh) | 吲哚和苯并咪唑取代的咪唑以及苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN1091742A (zh) | 水溶性喜树碱衍生物 | |
CN1213369A (zh) | 喹喔啉二酮化合物 | |
CN1097416A (zh) | 新的β-内酰胺类、制备紫杉烷的方法及带侧链紫杉烷类 | |
CN1067053C (zh) | 单环β-内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法 | |
CN1226825A (zh) | 胺化合物用于制备阻止肿瘤细胞增殖的药物 | |
CN1122031C (zh) | 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的取代的苯并芳庚并吡啶衍生物 | |
CN1237169A (zh) | 用于抑制g-蛋白功能并用于治疗增生性疾病的三环化合物 | |
CN1856486A (zh) | 取代的内酰胺和它们作为抗癌剂的用途 | |
CN1054980A (zh) | 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物,它们的制备方法以及它们的中间体 | |
CN1101349A (zh) | 新的磷酸化的芳基乙醇胺衍生物 | |
CN1305462A (zh) | 具有止喘、抗变态反应、抗炎、免疫调节和神经保护作用的新的1,5和3-o-取代1h-吲唑类化合物,其制备方法以及作为药物的应用 | |
CN1119345C (zh) | 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的苯并(5.6)环庚并吡啶化合物 | |
CN1237164A (zh) | 用作法呢基-蛋白转移酶抑制剂的化合物 | |
CN1414961A (zh) | 作为神经激肽拮抗剂的取代的肟和腙 | |
CN1026785C (zh) | 黄皮酰胺,新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法 | |
CN1286690A (zh) | 用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物 | |
CN1267297A (zh) | 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的苯并(5.6)环庚并吡啶环脲和内酰胺 | |
CN1131228C (zh) | 抑制法尼基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2-b)吡啶衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |