CN1414961A - 作为神经激肽拮抗剂的取代的肟和腙 - Google Patents

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G·A·雷查德
N·Y·施
D·王
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Abstract

公开了结构式(I)代表的化合物或其药物上可接受的盐，其中a是0－3；b、d和e是0－2；R是H、烷基、F或－OR6；A是任选取代的肟或腙；d不是0，以及X是1个键、－C(O)－、－O－、－NR9－、－S(O)e－、－N(R6)C(O)－、－C(O)N(R6)－、－OC(O)NR6－、－OC(＝S)NR6－、－N(R6)C(＝S)O－、－S(O)2N(R6)－、－N(R6)S(O)2－、－N(R6)C(O)O－、－OC(O)－或－N(R6)C(O)NR7－、或者d是0，以及X是1个键或－NR6－；T是H、芳基、杂环烷基或杂芳基；Q是苯基、萘基或杂芳基；R6是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基和苄基；R9是R6或－OR6、R6a、R7a、R8a和R9a是H或烷基；Z是1个含氮杂环基，如哌啶基，被杂环基或杂环烷基取代，其中苯基、苄基、芳基、杂环烷基、杂芳基和环烷基基团是任选取代的；用所述化合物治疗诸如气喘、咳嗽、支气管痉挛、抑郁、呕吐、炎性疾病和胃肠道疾病等各种疾病的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。

Description

作为神经激肽拮抗剂的取代的肟和腙
发明背景
本发明涉及一类取代的肟和腙化合物，这类化合物可用作速激肽受体拮抗剂，尤其可用作神经肽类神经激肽-1受体(NK1)和/或神经激肽-2受体(NK2)和/或神经激肽-3受体(NK3)的拮抗剂。
神经激肽受体存在于哺乳动物的神经系统和循环系统及末稍组织中，因此与各种生物过程有关。因此预期神经激肽受体拮抗剂可用于治疗或预防各种哺乳动物疾病，例如气喘、咳嗽、支气管痉挛、炎症疾病如关节炎、中枢神经系统疾病如偏头痛和癫痫、伤害感受、抑郁，以及各种胃肠道疾病如克罗恩氏病(节段性回肠炎)。
具体说，已有报导说NK1受体与微血管漏出和粘液分泌有关，而NK2受体则与平滑肌收缩有关，这就使得NK1和NK2受体拮抗剂在治疗和预防气喘方面特别有用。
取代的肟和腙NK1和NK2受体拮抗剂此前已公开于美国专利5,696,267、5,688,960和5,789,422中。
发明概述
本发明的化合物由通式I或其药物上可接受的盐代表：其中：
a是0、1、2或3；
b和d独立地是0、1或2；
R是H、C1-C6烷基、-OR6或-F；
A是＝N-OR1或＝N-N-(R2)(R3)；
当d不是0时，X是一个键、-C(O)-、-O-、-NR9-、-S(O)e-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)NR6-、-OC(＝S)NR6-、-N(R6)C(＝S)O-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)-或-N(R6)C(O)NR7-；和
当d是0时，X是一个键或-NR6-；
T是H、R4-芳基、R4-杂环烷基或R4-杂芳基；
Q是R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；
R1是H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-(C(R6)(R7))p-M-(C(R13)(R14))n-G或-(C(R6)(R7))p-M-(R4-杂芳基)；
R2和R3独立地选自H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2和-S(O)eR13；或者R2和R3与它们所连接氮原子一起形成一个5-6元环，其中0、1或2个环成员选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R4和R5独立地是1-3个独立地选自下列一组的取代基：H、卤素、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-OCHF2、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O)2N(R6)(R7)；或者相邻的R4取代基或相邻的R5取代基可以形成1个-O-CH2-O-基团；
R6、R7、R8、R13和R14独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；
R9独立地选自R6和-OR6；
或者R6和R7，或R7和R9与它们所连接的氮一起形成1个5-6元环，其中0、1或2个环成员选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R6a、R7a、R8a、R9a、R10和R10a独立地选自H和C1-C6烷基；
R15是1-3个独立地选自下列一组的取代基：H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；
R16是C1-C6烷基、R15-苯基或R15-苄基；
R19是H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2或-CO2R10；
n和p独立地是1-6；
G是选自下列一组的基团：H、R4-芳基、R4-杂环烷基、R4-杂芳基、R4-环烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OR6、-N(R6)(R7)、-COR6、-CO2R6、-CON(R7)(R9)、-S(O)eR13、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、-N(R6)S(O)2R13、-N(R6)S(O)2N(R33)(R34)、-S(O)2N(R6)(R7)、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(＝NR25)N(R6)(R7)、-N(R8)C(＝NR25)N(R6)(R7)、-CN、-C(O)N(R6)OR7，和-C(O)N(R9)-(R4-杂芳基)，其条件是当n是1时，G不是-OH或-N(R6)(R7)；
M选自下列一组：双键、-O-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(R6)(OR7)-、-C(R8)(N(R6)(R7))-、-C(＝NOR6)N(R7)-、-C(N(R6)(R7))＝NO-、-C(＝NR25)N(R6)-、-C(O)N(R9)-、-N(R9)C(O)-、-C(＝S)N(R9)-、-N(R9)C(＝S)-、和-N(R6)C(O)N(R7)-，其条件是当n是1时，G不是-OH或-NH(R6)；且当p是2-6时，M也可以是-N(R6)C(＝NR25)N(R7)-或-OC(O)N(R6)-；
G2是R4-芳基、R4-杂环烷基、R4-杂芳基、R4-环烷基、-COR6、-CO2R16、-S(O)2N(R6)(R7)或-CON(R6)(R7)；
e是0、1或2，其条件是当e是1或2时，R13和R10a不是H；
R25是H、C1-C6烷基、-CN、R15-苯基或R15-苄基；
Z是
Figure A9981634900141
Figure A9981634900142
或
g、h和j独立地是0-2；
k是1-4；
X1是-O-、-S-或-NR9-；
J是＝O、＝S、＝NR9、＝NCN或＝NOR1；
J1和J2独立地选自：2个氢原子、＝O、＝S、＝NR9和＝NOR1；
R26、R27和R29独立地选自：H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-C(O)-(C(R8)(R9))n-G和-S(O)eR13；
R28是H、-(C(R6)(R7))t-G或-CON(R6)(R7)；
t是0、1、2或3，但当j是0时，t是1、2或3；
R30是1-3个独立地选自下列-组的取代基：H、卤素、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O)2N(R6)(R7)；或者相邻的R30取代基可形成1个-O-CH2-O-基团；
R31独立地选自H和C1-C6烷基；
R32独立地选自H、-OH和C1-C6烷氧基；和
R33和R34独立地选自H、C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基。
优选的是其中X是-O-、-C(O)-、1个键、-NR6、-S(O)e-、-N(R6)C(O)-、-OC(O)NR6或-C(＝NOR1)-的式I化合物。更优选的是其中X是-O-、-NR6-、-N(R6)C(O)-或-OC(O)NR6的式I化合物。另一些优选的定义是：当X是-O-或-N(R6)-时，b是1或2；当X是-N(R6)C(O)-时，b是0；以及d是1或2。T优选R4-芳基，更优选R4-苯基。也优选的是其中R6a、R7a、R8a和R9a独立地是氢、羟烷基，更优选氢的化合物。尤其优选的是其中R8a和R9a各是氢，d和b各是1，X是-O-、-NR6-、-N(R6)C(O)-或-OC(O)NR6，T是R4-芳基，以及R4是选自C1-C6烷基、卤素、-CF3和C1-C6烷氧基中的2个取代基的化合物。
也优选的是其中R是氢的式I化合物。Q优选是R5-苯基；尤其优选的Q的定义是R5-苯基，其中R5是2个卤素取代基。
优选的是其中A是＝N-OR1的式I化合物。R1优选是H、烷基、-(CH2)n-G、-(CH2)p-M-(CH2)n-G或-C(O)N(R6)(R7)，其中M是-O-或-C(O)N(R9)-，G是-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R7)(R9)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(O)N(R9)(R4-杂芳基)或R4-杂芳基。当A是＝N-N(R2)(R3)时，R2和R3独立地优选是H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G或G2。
Z的优选定义是和
Figure A9981634900162
变数g和h优选各是1；J优选是＝O；j优选是0；k优选是1或2；R28优选是H。
Z的更优选的定义是
Figure A9981634900163
其中k优选是1或2
本发明还涉及式I化合物在治疗下列疾病中的用途：例如呼吸系统疾病如慢性肺病、支气管炎、肺炎、气喘、变应性、咳嗽、支气管痉挛；炎症疾病如关节炎和牛皮癣；皮肤病如特应性皮炎和接触性皮炎；眼科疾病如视网膜炎、眼高血压和白内障；癖嗜如酒精依赖和与紧张有关的疾病；中枢神经系统疾病如焦虑、偏头痛、癫痫、伤害感受、呕吐、抑郁、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默尔氏病、与艾滋病有关的痴呆和Towne氏病；胃肠道疾病如克罗恩氏病和结肠炎；膀胱疾病；动脉粥样硬化；纤维变性疾病；以及肥胖。
另一方面，本发明涉及在药物上可接受的载体中含有式I化合物的药物组合物。本发明还涉及所述药物组合物在治疗上述哺乳动物疾病方面的用途。
发明详述
如本发明中所使用的，术语“烷基”是指直链或支化的烷基链。“低级烷基”是指1-6个碳原子的烷基链，类似地，低级烷氧基是指1-6个碳原子的烷氧基链。
“环烷基”是指含3-6个碳原子的环状烷基基团。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基和芴基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“杂环烷基”是指含1-3个独立地选自-O-、-S-和-N(R19)-的杂原子、其余环成员为碳的4至6元饱和环。杂环烷基环的例子是四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噻吗啉基和哌嗪基。R4-杂环烷基是指这样的基团，其中可取代的环碳原子含有R4取代基。
“杂芳基”是指5至10元单芳香环或苯并稠合的芳香环，其中含有1-4个独立地选自-O-、-S-和-N＝的杂原子，但该环不包括邻接的氧和/或硫原子。单环杂芳基基团的例子是吡啶基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。苯并稠合杂芳基团的例子是吲哚基、喹啉基、硫茚基和苯并呋咱基。含氮杂芳基基团的N-氧化物也包括在内。所有可能的异构体也在预料之中，例如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R4-杂芳基是指其中可取代的环碳原子含有R4取代基的基团。
当在1个氮原子上的取代基R2和R3或R6和R7形成1个环并还有另外的杂原子时，该环不包含相邻的氧和/或硫原子或3个相邻的杂原子。如此形成的典型的环是吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
在其中R6、R7、R8、R13、R14、R15、R30、R31和R32例如是独立地选自某一组取代基的上述定义中，我们的意思是R6、R7、R8、R13、R14、R15、R30、R31和R32是独立地进行选择的，但也意味着当R6、R7、R8、R13、R14、R15、R30、R31或R32这些可变基团在分子中出现不止一次时，这些出现也是独立地选择的(例如，如果R是-OR6，其中R6是H，则X可以是-N(R6)-，其中R6是乙基)。类似地，R4和R5可以独立地选自某一组取代基，且当存在不止1个R4和R5时，这些取代基是独立地进行选择的；本领域的技术人员懂得取代基的大小和性质将会影响可能存在的取代基的数目。
式I化合物可以有至少1个不对称碳原子，因此所有异构体，包括肟、腙和烯烃基团的非对映体、对映体和内旋异构体，以及E和Z异构体都应作为本发明的部分。本发明包括纯形式和混合物包括外消旋混合物的d和1异构体。异构体可用传统技术制备，例如使光学纯或光学富集的原料进行反应，或将式I化合物的异构体进行分离。
本领域的技术人员懂得就某些式I化合物而言，一种异构体会显示出比其它异构体大的药理活性。
本发明的化合物含有至少1个能与有机酸和无机酸形成药物上可接受的盐的氨基基团。适于用来形成盐的酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及本领域技术人员熟知的其它无机酸和羧酸。该盐是通过使游离碱形式与足量的所希望的酸接触从而生成盐而制备的。该游离碱形式可以通过用一种适当的稀碱水溶液如稀碳酸氢钠水溶液处理所述的盐来再生。该游离碱形式与其各种盐在某些物理性质方面如在极性溶剂中的溶解度略有不同，但是对于本发明的目的而言，该盐等同于其各自的游离碱形式。
本发明的某些化合物是酸性的(例如那些含羧基的化合物)。这些化合物与无机碱或有机碱形成药物上可接受的盐。这种盐的例子是钠、钾、钙、铝、金和银等盐。也包括与药物上可接受的胺类，如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
式I化合物可用本领域技术人员所熟知的方法，例如美国专利5,696,267中所公开的方法来制备，该专利并入本文作为参考。熟练的技术人员懂得，其它一些方法也是适用的，并且懂得这些方法可以加以适当的改进，以便制备式I范围内的其它化合物。
如所定义的式I化合物优选按美国专利5,696,267中所公开的下面所示的反应方案制备。在该反应方案中，各变量的定义如前所述：
步骤1：
Figure A9981634900181
在步骤1中，其中Q的定义如前所述式 47A的化合物与一种碱如二异丙基酰胺锂(LDA)、KHMDS或KH在惰性有机溶剂如THF或DME中反应生成一种二价阴离子。然后加入通式 46A、 46B或 46C的酰氯、酯或酰胺，得到式 48的酮。优选的反应温度范围是-78℃～30℃。
或者。可以通过式 46，优选 46C的化合物与式QCH2Mt的金属化化学种的反应来制备式 48的化合物，式中Mt是金属如锂或MgHal，其中“Hal”是卤素。金属化化学种QCH2Mt则可通过传统方法如用Mg处理式QCH2Hal化合物或用一种有机锂碱处理QCH3来制备。
步骤2：
在步骤2中，对于其中R不是氢的化合物，使酮 48与适当的碱如LDA或KH在惰性有机溶剂如THF中进行反应。对于其R是烷基或羟烷基的化合物，则加入化合物R-R17″，其中R17″是离去基团如Br、I或三氟甲磺酸根。对于其中R是OH的化合物，则加入一种氧化剂，如二甲基二环氧乙烷或戴维斯试剂。优选的反应温度范围是-78℃～50℃。对于其中R是H的本发明的化合物，酮 48直接用于步骤3中。
步骤3：
Figure A9981634900192
在步骤3中，酮 49与碱如LDA在溶剂如THF中反应，然后加入式 50的烯烃，其中R17″的定义同上，得到加合物 51。优选的反应温度范围是-78℃～60℃。
步骤4：
Figure A9981634900201
在步骤4中，酮 51与HA′，其中A′是NH-OR1，在有机溶剂如吡啶或乙醇中在25℃～150℃的某一温度下反应，得到式 52的化合物。
步骤5：
Figure A9981634900202
在步骤5中，式 52的化合物通过臭氧分解氧化成式 53的醛。适用的有机溶剂包括EtOAc、CH3OH、乙醇、CH2Cl2等。优选的反应温度是-78℃～0℃。
步骤6：
Figure A9981634900203
在步骤6中，式 53的醛与式Z-H的化合物反应，其中Z的定义同上。该反应优选用一种适当的取代的胺(以其酸加成盐如HCl盐或马来酸基形式，或其游离碱形式)和一种氢化物源如NaBH3CN或三乙酰氧基硼氢化钠在适当的溶剂(如对于NaBH3CN，用CH3OH、CH3CH2OH或CF3CH2OH，或对于三乙酰氧基硼氢化物则用THF、1，2-二氯乙烷、CH3CN或CF3CH2OH)中，用3A分子筛进行，得到所需产物。可以使用任何适当的温度，但优选的温度是0℃～250℃。
或者，式I化合物可通过下述反应方案从 51制备，其中各变量的定义如所引用的美国专利中所述：
化合物 51在类似于上面步骤5中所述的条件下被氧化成式 54的化合物。式 54的醛按类似于步骤6中所述的方式与式Z-H的化合物反应，然后使生成的酮按上面步骤4中所述方式与式HA′的化合物反应，得到式I化合物。
起始“ZH”基团是已知的，或用本技术中已知的方法制备。请参见例如下面的制备3-12。
与上述方法无关的活性基团在反应期间可用通常的保护基团进行保护，所述保护基团在反应之后可用标准方法除去。下面表1列出了某些典型的保护基团：
                           表1
为了从本发明所述的化合物制备药物组合物，所用药物上可接受的惰性载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、分散粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5～95％活性成分。适用的固体载体是技术上已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、扁胶囊和胶囊可用作适于口服给药的固体剂量形式。药物上可接受的载体的例子及制造各种组合物的方法可参阅Gennaro(ed.)，Remington′s药物科学，第18版，(1990)，Mack出版公司，Easton，宾夕法尼亚。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。作为一个例子可以提及用于非经肠注射用的水溶液或水-丙二醇溶液或添加甜味剂和遮光剂用于口服的溶液、悬浮液和乳剂。液体形式的制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液。
适用于吸入法给药的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，可以和药物上可接受的载体，例如惰性压缩气如氮气组合。
也包括那些打算在使用前转变成适用于口服或非经肠给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。
本发明的化合物也可以经皮给药。经皮给药的组合物可采用乳膏、洗液、气溶胶和/或乳剂形式，并可包含在基体或储药型经皮贴剂中，象本技术中为此目的通常使用的那样。
该化合物优选经口给药。
优选，该药物制剂是单亢剂量形式。在这种形式中，制剂被再分成含有合适数量的活性成分，例如能达到所需目的的某一有效量活性成分的适当大小的单元剂量。
用于治疗气喘、咳嗽、支气管痉挛、炎性疾病、偏头痛、伤害感受。抑郁、呕吐和胃肠道疾病的单元剂量制剂中活性化合物的数量可根据具体使用情况在约1mg～约1500mg，优选约50mg～约500g，更优选约20mg～约200mg范围内改变或调节。
所用的具体剂量可根据患者的状况和要治疗的疾病的严重程度来决定。对于某一具体情况而言，适当剂量范围的确定是本领域技术范围内的事。为方便起见，总的日剂量可根据需要在一天内分成若干分给药。
本发明化合物和/或其药物上可接受的盐的给药数量和次数将根据负责治疗的临床医生的判定，考虑到诸如患者的年龄、状况和大小以及所治疗的症状的严重性来调整。一种典型的推荐口服给药日剂量范围可以是约1mg/天～约1500mg/天，分成2～4个分剂量服用。
下面是制备起始材料和式I化合物的实例。按这里所使用的，Me是甲基、Bu是丁基、Br是溴、Ac是乙酰基、Et是乙基，以及Ph是苯基。
制备1
用美国专利5,696,267中所述方法制备。
制备2
用美国专利5,696,267中所述方法制备。
制备3
Figure A9981634900233
步骤1：
在23℃用丙烯腈(9.6ml，0.15mol)处理1-苄基-4-氨基哌啶(25g，0.13mol)的CH3OH(5ml)溶液。搅拌22小时，浓缩后得到粗产物。
步骤2：
将步骤1的产物(31.9g，0.13mol)溶解于CH3OH(1升)中，加入氯化钴(II)(34g，0.26mol)，接着在0℃用45分钟加入分成若干小分的NaBH4(50g，0.13mol)。将所生成的悬浮液搅拌1.5小时，用3N盐酸小心地进行酸化，直到颜色变为桃红色为止。用乙醚(1升)萃取该水溶液，在10℃加入NaOH直至pH＝12。所得悬浮液依次用Et2O(1升)、CH2Cl2(2×1升)萃取。过滤水层除去固体物，然后再用CH2Cl2(3×1升)萃取。将合并的有机层浓缩，得到23.6g所需产物。
步骤3：
将步骤2的产物(10.0g，0.41mol)溶于无水四氢呋喃(THF)(70ml)中，用羰基二咪唑(13.2g，0.81mol)处理，然后在60℃加热4小时。将混合物浓缩，通过二氧化硅柱塞过滤，用94∶6的CH2Cl2和CH3OH(用NH3饱和)的混合液洗脱，得到标题产物8.6g。
制备4
Figure A9981634900241
步骤1：
用2-苯并[C]呋喃酮无水物(10.0g，0.068mol)处理4-氨基-N-苄基哌啶(20.4ml，0.10mol)的CH3OH(30ml)溶液，将混合物加热至回流，在70℃保持18小时。加入水和CH2Cl2。将各层分离，水层用CH2Cl2(2×40ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，混合物经浓缩后用柱色谱法精制，用99∶1的CH2Cl2和CH3OH(用NH3饱和)混合液洗脱，得到所需产物6.9g。
步骤2：
将步骤1的产物溶解于乙酸(HOAc)(10ml)中，加入锌粉(1.28g，20mmol)，然后加热至回流，在120℃保持12小时。冷却后往混合物中慢慢加入饱和NaHCO3溶液直到pH＝10，将各层分离，水层用CH2Cl2(2×40ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，混合物经浓缩后用柱色谱法精制，用含2％三乙胺(TEA)的EtOAc∶己烷(1∶1)洗脱，得到0.50g产物。
制备5
用NaBH3CN(0.37g，6.0mmol)处理4-氨基-N-苄基哌啶(1.0g，5.26mmol)和2-乙酰基苯甲酸(1.0g，6.10mmol)在二氯乙烷(10ml)中的溶液，并在23℃搅拌24小时。混合物在80℃再加热24小时。加水(30ml)和EtOAc(30ml)，通过硅藻土过滤，将滤液中各层分离，并将有机层浓缩，用柱色谱法精制，用含2％TEA的EtOAc∶己烷(1∶2)洗脱，得到0.86g产物。
制备6
将制备4步骤1的产物(0.76g，2.38mmol)溶于无水THF(6ml)中，然后在0℃加入CH3MgBr(3M，2ml，6mmol)。将混合物温热至23℃，并在此温度下搅拌3小时。用0℃的水和CH2Cl2骤冷，分离各层，水层用CH2Cl2(2×40ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，经浓缩后得到0.68g产物。
制备7
按照技术上已知的方法，用N-t-BOC-肌氨酸甲酯处理3，4-二氯苯基乙酸的溶液，另外单独用叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理2-溴乙醇。使第一步的产物与NaH反应，然后加入第二步的产物和NaI。所得产物用O-甲氧基胺·HCl处理，接着在CH2Cl2中用HCl脱保护。用HPLC进行手性分离得到手性物质。
制备8
Figure A9981634900262
步骤1：
在0℃用HOAc(4.1g，68mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(25g，118mmol)处理N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(18.6g，116mmol)和1-苄基-4-哌啶酮(20g，106mmol)在CH2Cl2(300ml)中的溶液，然后在23℃搅拌15小时，加入NaHCO3(饱和)(150ml)，用CH2Cl2(150ml×2)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，经浓缩后得到35.5g产物。
步骤2：
将步骤1的产物(7g，21mmol)和Et3N(6.37g，63mmol)溶于CH2Cl2(200ml)中，加入氯乙酰基氯(2.85g，25mmol)，然后在23℃搅拌2小时。加入NaHCO3溶液(150ml)，用CH2Cl2(150ml×2)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，然后浓缩。用柱色谱法精制，用97∶3的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到5.3g产物。
步骤3：
将步骤2的产物(5.3g，12.0mmol)溶于CH2Cl2和三氟乙酸(15ml)中，然后在23℃搅拌1小时。在减压下除去溶剂，然后用CH2Cl2和NaOH(1M)稀释直到pH＝10。用CH2Cl2(150ml×2)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，经浓缩后得到标题化合物3.3g。
制备9
Figure A9981634900271
步骤1：
用类似于制备8步骤1的方法，用甘氨酸甲酯盐酸盐代替N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯和HOAc。
步骤2：
用类似于实例7A步骤1的胺化方法，用Boc-甘氨酸处理步骤1的产物。
步骤3：
用类似于制备8步骤3的方法，用三氟乙酸处理步骤2的产物，得到标题化合物。
制备10
Figure A9981634900272
步骤1：
将4-苄基-哌啶酮(11.48g，50.7mmol)溶于EtOH(60ml)中，用3-氨基丙醇(8.29g，110.4mmol)处理，搅拌90分钟。冷却至0℃，加入HCl的二噁烷溶液(14ml，56mmol)，接着再加入NaBH3CN(7.8g，124nmol)。让混合物温热至23℃，再搅拌20小时。用水骤冷，用EtOAc稀释，分离出有机层，将水层碱化至pH＞10。有机层用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，然后浓缩。用柱色谱法精制，用94∶6的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到7.5g产物。
步骤2：
用类似于制备3，步骤3的方法对步骤1的产物进行处理，得到标题化合物6.6g。
制备11
Figure A9981634900281
往装配有机械搅拌装置并盛装了1，2-二氯乙烷(400ml)的5升三口烧瓶中加入N-Boc-哌啶酮(20g，100mmol，1当量)，接着加入3-氨基-1-丙醇(9.21ml，120mmol，1.2当量)，然后搅拌30分钟。加入Na(OAc)3BH(25.4g，120mmol，1.2当量)，搅拌4小时。将反应冷却至0℃，加入300ml饱和NaHCO3水溶液。加入氯甲酸对硝基苯基酯(30.25g，150mmol，1.5当量)，搅拌90分钟后在-20℃储存1 4小时。温热至0℃，通过TLC检查反应是否完全。制备NaBr溶液(11.3g，110mmol，1.1当量在300ml饱和NaHCO3水溶液中(超声处理5分钟))，并加入到反应器中。加入TEMPO(156mg，1mmol)。在激烈搅拌下用500ml加料漏斗加入300ml市售漂白剂(约0.7M，220mmol，2.2当量)。如果TLC分析表明反应不完全，则少量地(25ml)加入漂白剂，直到反应完全为止。当TLC分析表明反应完全时，加入饱和Na2S2O3水溶液(300ml)，然后转移到分液漏斗中。分离出有机层，水层用CH2Cl2(2×1升)萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液(1升)洗涤。最后的洗涤水用1升CH2Cl2反应萃取，用Na2SO4干燥，浓缩后得到65g粗产物。用800g二氧化硅进行硅胶柱色谱精制，用己烷/EtOAc梯度洗脱液(2∶1→1∶1)洗脱，得到36.5g(87％)所需的醛。
制备12A-12O
制备12A
步骤1：
用类似于制备11的方法，用氯甲酸苯酯代替氯甲酸4-硝基苯酯，制备相应的氨基甲酸苯酯醛。
步骤2：
将步骤1的产物(5g，13.2mmol)、NH2CH3(7.3ml，2M，在THF中)在2，2，2-三氟乙醇(150ml)中的溶液搅拌30分钟，然后加入4.67gNa(OAc)3BH，搅拌18小时。通过玻璃料过滤，中EtOAc淋洗，滤液依次用饱和NaHCO3和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将粗产物溶于DMF(100ml)中，加热至100℃，保持1小时。真空脱除DMF，然后用硅胶色谱法精制，用9∶1的EtOAc/CH3OH洗脱，得到2.46g所需的Boc-哌啶。
步骤3：
在0℃将步骤2的产物溶于CH2Cl2(30ml)中，用50ml HCl/二噁烷(4N)处理，搅拌直到TLC分析表明不存在起始原料为止。真空浓缩，所得HCl盐通过硅胶柱塞过滤，用CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到所需哌啶的游离碱。
制备12B
用类似于制备12A的方法，用异丙基胺代替NH2CH3，加热至125℃，保持6-8小时，而不是步骤2中的100℃，1小时。
制备12C-12H
步骤1：
用类似于制备12A的方法，用制备11的产物代替步骤1的氨基甲酸苯酯并使用适当的胺制备了相应的Boc-哌啶。对于不溶性的胺(制备12D)，在2，2，2-三氟乙醇中加入1-20％Et3N作为步骤2中的助溶剂。在步骤2中，位阻胺(制备12H)可能需要在DMF中连续加热(120℃，4～5天)以便发生环化。对于位阻较小的胺，环化可以自发进行，因此可以不要求在DMF中加热。
步骤2：
用类似于制备12A，步骤3的方法脱保护。
制备12I-12L
从制备12E-12H，步骤1得到的所需Boc-保护的哌啶(0.05-0.25mmol)的CH2Cl2溶液用1.5-5当量mCPBA进行处理。搅拌2-18小时。真空浓缩，用硅胶色谱法精制。用类似于制备12A，步骤3的方法脱除保护基Boc基，得到合适的哌啶。
制备12M
用类似于制备12C-H，步骤1和2的方法，用甘氨酰胺代替适合的胺，制得了甘氨酰胺取代的脲/哌啶游离碱。
制备12N
步骤1：
制备12A，步骤1的产物(6.2g，16.5mmol)的吡啶(100ml)溶液用NH2OH(1.72g，24.7mmol)进行处理，加热至60℃，保持2.5小时。冷却，真空浓缩，然后用硅胶色谱法精制，用CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到5.9g(88％)白色粉末状的肟。
步骤2：
步骤1的产物(5.7g，15mmol)在17ml CH3OH中的溶液用痕量甲基橙指出剂再加NaCNBH3(1.03g)进行处理。加入HCl/CH3OH直到混合物保持橙色(约23ml)。用400ml EtOAc和75ml饱和NaHCO3骤冷。所形成的乳液通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。有机层依次用75ml饱和NaHCO3和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，经真空浓缩后得到3.82g(67％)无色玻璃状羟基胺。
步骤3：
将步骤2的产物溶于50ml DMF中，加热至100℃，保持4小时。真空浓缩，用硅胶色谱法精制，用CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱后得到3.0g(99％)羟基脲。
步骤4：
用类似于制备12A，步骤3的方法，脱除Boc保护基，得到所需哌啶。
制备12O
步骤1：
制备12A，步骤1的产物(3.0g，7.13mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液用氨基吗啉(1.37ml，14.25mmol)和Na(OAc)3BH(3.0g)进行处理。将反应混合物通过烧结玻璃过滤，并在真空下浓缩，从而分离出所生成的腙。
步骤2：
步骤1的产物在50ml THF中的溶液依次用1当量甲苯磺酸(tosicacid)和NaCNBH3(2当量)进行处理。用饱和NaHCO3骤冷后用EtOAc萃取。有机层依次用饱和NaHCO3和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。用硅胶色谱法精制，用含2％Et3N的EtOAc/己烷(2∶1)洗脱，得到1.5g所需的腙。
步骤3：
将步骤2的产物溶于50ml DMF中，加热至120℃，保持3小时。真空浓缩后用硅胶色谱法精制，用CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到255mg(10％，2步)氨基吗啉代脲。
步骤4：
用类似于制备12A，步骤3的方法，脱除Boc保护基，得到所需哌啶。
制备12P
步骤1：
用类似于制备12A，步骤2的方法，用氨基乙腈代替甲胺。将产物溶于CH3OH中，加入阮内镍，在50psi H2压下在帕尔振动器上将所得混合物振动3小时。将混合物通过硅藻土过滤，浓缩后得到所需产物。
步骤2：
将步骤1的产物(0.17g，0.52mmol)溶于CH2Cl2中，然后用异氰酸甲酯(0.035ml，0.57mmol)在23℃处理3小时。用水和CH2Cl2稀释，分离各层，水层用CH2Cl2(2×40ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，然后浓缩。用柱色谱法精制，用98∶2的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到0.68g产物。
步骤3：
用类似于制备12A，步骤3的方法，得到所需产物。
制备12Q-12T
用类似于制备12B的方法，用适当的异氰酸酯或氯化物代替异氰酸甲酯。
制备12U
步骤1：
将制备12P，步骤1的产物溶于二噁烷中，用氨磺酰处理，在100℃回流8小时，浓缩后得到粗产物。
步骤2：
用类似于制备12A，步骤3的方法，得到所需产物。
实例1
Figure A9981634900331
步骤1：
将制备3的产物(11.3g，0.042mol)溶于无水DMF(30ml)中，所得溶液在0℃用二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M，50ml，0.050mol)进行处理，在40分钟内使反应混合物温热至室温。加入溴乙酸叔丁酯(13.5ml，0.084mol)，搅拌18小时。用水骤冷，用EtOAc稀释，分离出有机层，浓缩后所得混合物用柱色谱法精制，用98∶2的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到12.1g产物。
步骤2：
在0℃往步骤1的产物(12.2g，0.032mol)的CH3OH(200ml)溶液中鼓泡通入HCl气体15分钟，所得溶液在60℃加热2小时。冷却后将反应混合物倒入到10％NaOH水溶液(100ml)中，然后加入饱和NaHCO3溶液直至pH＝10。分离出有机层，水层再用CH2Cl2(2×100ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，浓缩后得到12.3g产物。
步骤3A：
将步骤2的产物(1g，3.0mmol)溶于CH3OH(10ml)中，加入载于炭上的Pd(OH)2(150mg)，在50psi H2压下在帕尔振动器上将所得混合物振动3小时。将混合物通过硅藻土过滤，浓缩后得到粗产物。将该产物和从制备1得到醛(1.5g，3.14mmol)重新溶解在三氟乙醇(10ml)中，用3分子筛(0.3g)和NaBH3CN(0.37g，6.0mmol)处理，然后搅拌2小时。加入水(30ml)和EtOAc(30ml)，将混合物通过硅藻土过滤，分离滤液中的各层，水溶液用EtOAc(2×40ml)萃取，将合并的有机层浓缩。用柱色谱法精制，用98∶2的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到所需产物。HRMS(FAB，M+H+)：计算：714.1784，实测：714.1791。
步骤3B：
或者，为了制备光学活性物质，用得自制备2的醛代替得自制备1的醛，用二氯乙烷代替三氟乙醇，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替NaBH3CN，按类似于步骤3A的方式进行。HRMS(FAB，M+H+)：计算：714.1784，实测：714.1779。
实例2
Figure A9981634900351
步骤1：
用类似于制备12C-H，步骤1和2的方法，并用丝氨酸甲酯·HCl代替适当的胺，制备了丝氨酸甲酯取代的脲/哌啶游离碱。
步骤2：
步骤1的产物(3.68mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)和5mlCH3CH2OH中的溶液用制备2的产物(1.23g，2.45mmol)和3分子筛(MS)(1.5g)进行处理。搅拌30分钟，然后加入Na(OAc)3BH(943mg，4.5mmol)，搅拌1-5小时。通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤硅藻土层。转移至分液漏斗中，用饱和NaHCO3(2×50ml)洗涤，再用食盐水洗涤，有机层用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。用色谱法(EtOAc/NEt3)精制，得到1.3g所需产物。
实例3
Figure A9981634900352
用类似于实例2的方法，并用酪氨酸乙酯·HCl代替丝氨酸甲酯·HCl，得到该产物。实例4
实例4A
将实例1步骤3A的产物(0.50g，0.69mmol)溶于CH3OH(6ml)中，加入NaOH(60mg，1.5mmol)水(0.25ml)溶液，搅拌4小时。加入1当量HCl(10％水溶液)，所得混合物用15％CH3OH在CH2Cl2中的混合液(5×30ml)萃取。将合并的有机层浓缩，用柱色谱法精制，用15％CH3OH在CH2Cl2中的混合液洗脱，得到0.36g所需产物。
实例4B
在0℃将实例4A的产物(60mg，0.086mmol)和羰基二咪唑(28mg，0.17mmol)溶于CH2Cl2(1ml)中，加入吡咯烷(22ml，0.26mmol)。在23℃搅拌12小时后加入水(20ml)和CH2Cl2(20ml)，分离各层，水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，浓缩后所得混合物用柱色谱法精制，用98∶2的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到47mg产物。
实例4C-4J：
按照类似于实例4B的方法，使实例4A的产物与适当的胺反应，制备这些化合物。
实例4K：
在0℃将实例4A的产物(200mg，0.29mmol)，1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)(87mg，0.43mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(53mg，0.43mmol)溶于CH2Cl2(2ml)中，加入EtOH(25ml，0.43mmol)。在23℃搅拌12小时后加入水(20ml)和CH2Cl2(20ml)，分离各层，水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，浓缩后所得混合物用柱色谱法精制用97∶3的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到165mg产物。
实例4L-4R：
按照类似于实例4K的方法，使实例4A的化合物与适当的醇反应，制备目的化合物。
实例4S-4T
按照类似于实例4K的方法，分别用二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、Et3N和适当的硫醇代替DCC、DMAP和EtOH，制备这些化合物。
实例4V：
用类似于实例1步骤1的方法，用3-溴丙酸甲酯代替溴乙酸叔丁酯，接着脱除苄基并用类似于实例1，步骤3的方法进行还原胺化。
实例4W：
用类似于实例4A的水解方法处理实例4Y的产物。
实例4X：
用类似于实例4B的胺化方法，用(CH3)2NH代替吡咯烷对实例4W进行处理。
实例4Y：
1)将制备11的产物(19g，44mmol)和乙醇胺(4ml，66mmol)溶于二氯乙烷(120ml)中，搅拌30分钟。用三乙酰氧基硼氢化钠(14g，66mmol)处理，搅拌14小时。加入饱和NaHCO3(150ml)，用CH2Cl2(150ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，浓缩后得到8.75g产物。
2)用类似于实例1，步骤3A的方法处理步骤1的产物，得到该产物。
实例4Z：
将实例4Y的产物(138mg，0.2mmol)溶于无水THF中，在0℃加入NaH(16mg，0.4mmol)，搅拌15分钟。在0℃加入CH3I(19ml，0.3mmol)，让混合物温热至23℃，搅拌2小时。在0℃用水(10ml)终止反应，用EtOAc(10ml)稀释。分离各层，水溶液用EtOAc(2×40ml)萃取，将合并的有机层浓缩。用柱色谱法精制，用含5％Et3N的EtOAc和CH3OH(99∶1)洗脱，得到103mg产物。
实例4ZZ：
按照类似于实例4Z的方法，用苄基溴代替CH3I对实例4Y的产物进行处理。
实例5
Figure A9981634900401
实例5A-5C
按照类似于实例1步骤3的方法，分别用制备4、5和6的产物制备这些化合物。
实例6
Figure A9981634900411
Figure A9981634900431
实例6A：
按照类似于实例4A的方法，用实例1步骤3B的产物代替实例1步骤3A的产物来制备该化合物。
实例6B-6G：
按照类似于实例4B的胺化方法，用1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)代替羰基二咪唑，用适当的胺处理实例6A的产物。
实例6H-6J：
按照类似于实例4K、4Y和4W的方法，所不同的是用得自制备2的光学纯产物代替制备1的产物来制备这些化合物。
实例6K：
将实例6H的产物(0.12g，0.16mmol)溶于无水THF(2ml)中，在0℃加入CH3MgBr(3M，0.2ml，0.6mmol)。将混合物温热，在23℃搅拌3小时。在0℃加入水和CH2Cl2，分离各层，水层用CH2Cl2(2×40ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，然后浓缩。用柱色谱法精制，用CH2Cl2和CH3OH(99∶1～95∶5)洗脱，得到0.05g产物。
实例6L：
步骤1：
用制备11的方法，用N-苄基哌啶酮代替N-Boc-哌啶酮，用标准Swern氧化法代替TEMPO氧化法。
步骤2：
将步骤1的产物(6.83g，16.6mmol)和α，α-二甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(2.86g，18.6mmol)溶于三氟乙醇(32ml)和CH2Cl2(63ml)中，加入NaSO4(2.8g)，搅拌30分钟。混合物用三乙酰氧基硼氢化钠处理，再搅拌4小时。滤除固体物，浓缩后得到粗产物。用柱色谱法精制，用EtOAc和CH3OH(99∶1～95∶5)洗脱，得到7.65g产物。
步骤3：
将步骤2的产物(1.54g，3mmol)溶于甲苯(140ml)中，在密封管中于120℃加热40小时。冷却后脱除溶剂，重新溶解在EtOAc和CH2Cl2中，用1N NaOH、食盐水洗涤，浓缩后得到0.97g产物。
步骤4：
用类似于制备3，步骤3的方法处理步骤3的产物，得到所需产物。
实例6M：
步骤1：
用类似于实例6A的水解方法对实例6L步骤3的产物进行处理，但在70℃回流24小时。
步骤2：
用类似于实例1步骤3的方法处理步骤1的产物，得到该产物。
实例6N：
用类似于实例4E的胺化方法处理实例6M的产物，得到该产物。
实例6O：
步骤1：
将制备3步骤3的产物(2.0g，7.5mmol)溶于CH3OH(50ml)中，用Pd(OH)2(20％载于C上，50％H2)，接着用H2(4psi)进行处理。在帕尔振动器上振动17小时后，通过硅藻土过滤，浓缩后得到所需哌啶(1.33g，7.3mmol，98％)。
步骤2：
步骤1的产物(2.13g，4.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15ml)中用制备2的产物(1.42g，3.0mmol)和3MS(2g)进行处理。搅拌30分钟，然后加入Na(OAc)3BH(943mg，4.5mmol)，搅拌1-5小时。通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤硅藻土层。转移到分液漏斗中，依次用饱和NaHCO3(2×50ml)和食盐水洗涤，有机层用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。用色谱法精制(EtOAc/NEt3→EtOAc/NEt3/CH3OH梯度)，得到810mg所需产物。
实例6P至6AA、6FF、6II，及6LL-6RR：
用得自制备12A至12L、12M、12N，和12O-12U的适当的哌啶和得自制备2的醛，按类似于实例6O，步骤2的方法得到标题化合物。
实例6BB：
用实例2的产物按类似于实例4A的方法，得到相应的羧酸化合物。
实例6CC：
用实例3的产物按类似于实例4A的方法，用LiOH代替NaOH，用含水DME代替CH3OH，得到相应的羧酸标题化合物。
实例6DD和6EE：
用实例6BB和6CC的产物作为起始羧酸，按类似于实例4K的方法，用HOBT代替DMAP，并用NH3的THF溶液作为胺，分别得到实例6DD和6EE的产物。
实例6GG：
步骤1：
将干燥的NH4Cl(58mg)在苯(5ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后用525μl 2M三乙基铝的甲苯溶液进行处理。温热至23℃，搅拌1小时。冷却后真空脱除溶剂，所得到的腈用硅胶色谱法精制，用95∶5的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到140mg(57％)腈。
步骤2：
由NH2OH(152mg，2.21mmol)在无水EtOH(5ml)中的溶液和1NKOH/CH3OH(1.76ml)组成的混合物进行超声处理15分钟。将该悬浮液加入到步骤1的产物(300mg)在无水EtOH(7ml)中的含有3MS的溶液中，然后加热回流2小时。用饱和NaHCO3骤冷，用EtOAc(150ml)稀释，通过玻璃料过滤，然后真空浓缩。用硅胶色谱法精制，用97∶3→95∶5的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到标题化合物。
实例6HH：
实例6GG，步骤1的产物(300mg)的CH3OH(5ml)溶液用47mgNaOCH3进行处理，在23℃搅拌18小时。加入无水NH4Cl，搅拌4小时。真空脱除溶剂后用硅胶色谱法精制，用95∶5→80∶10的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到标题化合物262mg(86％)。
实例6JJ：
实例6II的产物(250mg，0.38mol)和46μl(0.57mmol)吡啶在3mlCH2Cl2中的溶液用异氰酸甲酯(33.5μl，0.57mmol)进行处理，搅拌3小时。真空脱除溶剂后用硅胶色谱法精制，用95∶5的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到标题化合物226mg(83％)。
实例6KK：
步骤1：
实例6II的产物(500mg，0.76mol)的无水DMF(10ml)溶液在0℃用NaH(46mg，60％)进行处理，搅拌30分钟。加入溴乙酸甲酯(86μl，0.914mmol)，搅拌30分钟，然后用3ml饱和NaHCO3终止反应。用EtOAc萃取，通过玻璃料过滤，用饱和NaHCO3和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。用硅胶色谱法精制，用97∶3的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到440mg(79％)甲酯。
步骤2：
步骤1的产物(389mg)的溶液用NH3饱和的CH3OH(20ml)进行处理，并进行超声处理2小时，然后真空浓缩。用硅胶色谱法精制，用95∶5的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到标题化合物300mg(79％)。
实例7
Figure A9981634900471
实例7A：
步骤1：
将制备7的产物(1.0g，1.36mmol)、EDC(0.38g，2.00mmol)和HOBt(0.24g，1.8mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中，在0℃加入3，5-二甲基苯甲酸(0.3g，2.00mmol)和Et3N(0.7ml，4.00mmol)。在23℃搅拌12小时后，加水(20ml)和CH2Cl2(20ml)，分离各层，水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，将混合物浓缩，然后用柱色谱法精制，用98∶2的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到0.22g产物。
步骤2：
将步骤1的产物(0.22g，0.25mmol)溶于无水THF(2ml)中，在0℃用氟化四丁铵(1M，0.3ml，0.30mmol)对该溶液进行处理。在30分钟内让混合物温热至23℃，再搅拌1小时。用EtOAc(50ml)和水(50ml)稀释，水相用EtOAc(2×40ml)萃取，将合并的有机层浓缩。用柱色谱法精制，用EtOAc和己烷(1∶1)洗脱，得到0.15g产物。
步骤3：
将步骤2的产物(140mg，0.32mmol)溶于EtOAc(3ml)中，制备NaBr(33mg，0.32mmol)在3ml饱和NaHCO3水溶液中的溶液，并将其加入到该反应容器中。在猛烈搅拌下加入TEMPO(1mg)，再加入1ml市售漂白剂(约0.7M，0.7mmol)。加入饱和Na2S2O3水溶液(3ml)，分离出有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，浓缩后得到140mg醛产物。
步骤4：
用类似于实例1步骤3中所述方法将制备3的产物进行加氢。按类似于实例1步骤3中所述方法使所得到的脱保护产物与步骤3的醛反应，得到标题化合物。
实例7B-7F
按类似于实例7A的方法用适当的芳基酸制备这些化合物。实例8
Figure A9981634900491
Figure A9981634900501
实例8A：
步骤1：
制备8的产物(240mg，0.88mmol)在CH2Cl2(3ml)中用碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯4-硝基苯酯(350mg，1.24mmol)进行处理，搅拌14小时。加水和CH2Cl2，水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，将混合物浓缩，然后用柱色谱法精制，用98∶2的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到149mg产物。
步骤2：
按类似于实例1，步骤3A的方法处理步骤1的产物。或者，对于光学纯产物而言，用类似于实例1步骤3B的方法。
步骤3：
步骤2的产物(190mg，0.24mmol)在THF(2ml)中用氟化四丁铵(1M，0.5ml，0.50mmol)进行处理，搅拌3小时。加入水和CH2Cl2，水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，将混合物浓缩，然后用柱色谱法精制，用95∶5的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到标题化合物119mg。
实例8B：
步骤1：
制备8的产物(320mg，1.17mmol)在THF(3ml)中在0℃用NaH(60％在矿物油中，56mg，1.41mmol)处理15分钟，然后加入CH3I(88ml，1.41mmol)。搅拌2小时后用水和CH2Cl2终止反应，水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，将混合物浓缩，然后用柱色谱法精制，用95∶5的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到180mg产物。
步骤2：
按类似于实例1步骤3B的方法对步骤1的产物进行处理，得到标题化合物。
实例8C：
步骤1：
制备8的产物(250mg，0.92mmol)在CH2Cl2(3ml)中用Et3N和乙酰氯(90mg，1.19mmol)进行处理，然后搅拌2小时。加入水和CH2Cl2，，水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，将混合物浓缩，然后用柱色谱法精制，用95∶5的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到230mg产物。
步骤2：
按类似于实例1步骤3的方法对步骤1的产物进行处理，得到标题化合物。
实例8D-F和8K：
按类似于实例8C中所述的方法，用适当的酰基卤、异氰酸酯或磺酰氯制备所需的化合物。
实例8G和8H：
按类似于实例8B中所述的方法，用适当的烷基卤制备所需的化合物。
实例8I和8J：
将NH4OH和NH4Cl的混合物与实例8G和8H的产物一起在CH3OH搅拌48小时，制备目的化合物。
实例8L：
制备8的产物(250mg，0.92mmol)在1，4-二噁烷(39ml)中用氨磺酰(0.6g，6.3mmol)进行处理，在80℃回流24小时。将混合物浓缩，然后用柱色谱法精制，用95∶5的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到标题化合物150mg。
实例9
Figure A9981634900521
实例9A：
按类似于实例1步骤3A的方法处理制备9的产物。或者，按类似于实例1步骤3B的方法制备光学纯化合物。
实例9B：
按类似于实例8B的方法处理制备9的产物，得到目的化合物。
实例9C：
按类似于实例8H的方法处理制备9的产物，得到目的化合物。
实例9D：
按类似于实例4A中所述的方法将实例9C的产物进行水解。
实例9E-9G：
按类似于实例6G中所述的方法，用适当的胺使实例9D的产物酰基化。
实例10
实例10A：
按类似于制备9的方法，用L-N-Boc-天冬氨酸甲酯代替甘氨酸甲酯制备标题化合物。
实例10B-10I：
按标准水解方法和类似于实例9D-9G中所述的酰基化方法制备所需化合物。
实例11
实例11A-11D：
按类似于实例10的方法，用D-N-Boc-天冬氨酸苄酯代替L-N-Boc-天冬氨酸甲酯制备所需化合物。
实例12
Figure A9981634900551
实例12A：
步骤1：
将制备8，步骤1的产物(2.7g，8.1mmol)溶于CH2Cl2(40ml)，用4M HCl/二噁烷(40ml，160mmol)处理，搅拌2小时。减压脱除溶剂，得到粗产物。再将该产物溶于THF(45ml)中，用羰基二咪唑(2.26g，13.9mmol)处理，回流24小时。减压脱除溶剂后用CH2Cl2和NaHCO3稀释。分离出有机层，将混合物浓缩，然后用柱色谱法精制，用96∶4的CH2Cl2/CH3OH(用NH3饱和)洗脱，得到1.8g产物。
步骤2：
按类似于实例1步骤3的方法处理步骤1的产物，得到该产物。
实例12B：
步骤1：
按制备11中所述的方法，用2-氨基乙醇代替3-氨基-1-丙醇，制得该产物。
步骤2：
按类似于制备12A的方法处理步骤1的产物，用甘氨酸乙酯代替甲胺。
步骤3：
按类似于实例1步骤3的方法处理步骤2的产物，用酸脱保护(HCl，在CH2Cl2中)代替加氢。
实例12C：
按类似于实例4A的方法将实例12B的产物进行水解得到所需产物。
实例12D和9E：
按类似于实例4E中所述的胺化方法处理实例12C的产物，得到标题产物。
实例12F：
步骤1：
按照制备11的方法，用2-氨基乙醇代替3-氨基-1-丙醇。
步骤2：
按类似于实例6L，步骤2-4的方法处理步骤1的产物，得到标题化合物。
实例12G-12H：
按类似于实例6M的方法处理实例12F的产物，得到标题化合物。
实例12I：
按类似于实例6P的方法处理实例12F步骤1的产物，得到标题化合物。
实例13
实例13A：
按类似于实例1，步骤3的方法处理制备10的产物，得到标题化合物。
实例13B：
用类似于制备12I-12L中所述方法处理实例13A的产物，得到标题化合物。
实例14
实例14A：
步骤1：
3，5-二氯-N-〔3-(3，4-二氯苯基)-2-〔肟基〕-6-甲基-5-庚烯基〕-N-甲基苯甲酰胺(4.2g，8.6mmol)在0℃的无水DMF(40ml)中用KHMDS(0.5M，甲苯，19ml)进行处理，保持内温至＜5℃。搅拌30分钟后，加入溴乙腈(655μl，9.4mmol)，再搅拌10分钟。将反应混合物倒入到EtOAc(150ml)/饱和NaHCO3(75ml)中。萃取水层，合并的有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。用硅胶色谱法精制，用己烷/EtOAc洗脱，得到3.83g(85％)呈无色泡沫状的腈。
步骤2：
将得自步骤1的烯烃(3.83g)在无水CH2Cl2(50ml)中的溶液冷却到-78℃，用臭氧处理7分钟。所得溶液用二甲基硫醚(5.3ml，72.6mmol，10当量)处理。让该溶液温热至23℃，搅拌2.5小时。该溶液用CH2Cl2(50ml)稀释，然后用10％Na2S2O4洗涤。有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，经真空浓缩后得到醛。
步骤3：
按类似于实例6FF的方法处理步骤2的产物。
步骤4：
按类似于实例6GG的方法处理步骤3的产物，得到相应的羟基脒。
实例14B：
用LHMDS代替KHMDS并用CH3I作为烷基化试剂，按类似于实例14A，步骤1的方法处理实例14A，得到标题化合物。
实例14C：
按类似于实例14A步骤1的方法，然后再按步骤4的方法处理实例14A的产物，得到所需化合物。
实例15
Figure A9981634900591
实例15A：
按类似于实例14A的方法，用实例6O步骤1的产物作为步骤3还原胺化中的哌啶，进行步骤4得到标题化合物。
实例15B：
按类似于实例6A的方法，用溴乙酸甲酯代替溴乙腈。用实例6O步骤1的产物，通过还原胺化进行，得到甲酯。所得甲酯与用NH3饱和的CH3OH一起搅拌18小时。真空浓缩后用硅胶色谱法精制，得到标题化合物。
实例16
Figure A9981634900601
按类似于实例6GG的方法处理实例14A的产物，得到标题化合物。HRMS(FAB，m/e)：计算：772.2063；实测：772.2059。
实例17
步骤1：
按类似于制备12C-12H的方法，用甘氨酸甲酯代替适当胺，制备相应的环脲/Boc哌啶。
步骤2：
按类似于实例4A的方法将该甲酯水解成羧酸。
步骤3：
按类似于实例4B的方法制备相应的吡咯烷酰胺。
步骤4：
用类似于制备12A步骤3的方法使Boc基团脱保护，分离出所形成的哌啶的游离碱。
步骤5：
用步骤4的产物，按类似于实例14A，步骤3和4的方法制备标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)：计算：811.2424；实测：811.2441。
实例18
Figure A9981634900611
实例18A：
用实例2步骤2的方法处理4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)-哌啶和制备2的产物，得到标题化合物。
实例18B-18D：
用实例9B、9C和9D的方法处理实例18A的产物，得到标题化合物。
实例19
    实例     R26     HRMS(FAB，M+H+)
    19A     CH3O(CH2)2-     计算：772.1852实测：772.1859
    19B     CH3O(CH2)2NHC(O)CH2-     计算：805.2206实测：805.2195
实例19A：
步骤1：
Boc-4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)-哌啶(3.0g，9.46mmol)用NaOH(1.14g，28.2mmol)、K2CO3(2.61g，18.9mmol)和nBuNHSO4(0.305g，0.9mmol)在甲苯(75ml)中的预热过的混合物处理30分钟，加入2-溴甲氧基乙烷(1.33ml，14.2mmol)，然后在80℃加热1小时。冷却后，混合物用水EtOAc处理，用10％柠檬酸将pH调节至7。用EtOAc萃取，有机层用Na2SO4干燥，经真空浓缩后得到粗产物。
步骤2：
用类似于制备12A步骤3的方法使步骤1的产物的Boc基脱保护。用相应的光学纯醛(如制备1中所制备的)，按类似于实例1，步骤3B的方法对该产物进行处理，得到所需产物。
实例19B：
用相应的醛(如制备1中所制备的)，按类似于实例18C的方法制得一种产物。将该产物(0.5g，0.655mmol)溶于2-甲氧基乙基胺(10ml)中，在60℃加热24小时。冷却后，混合物用水和EtOAc处理。用EtOAc萃取，有机层用Na2SO4干燥，经真空浓缩后得到粗产物。用硅胶色谱法精制，用CH2Cl2/CH3OH进行梯度洗脱(99∶1-97∶3)，得到0.277g所需产物。
现已发现式I化合物是NK1和/或NK2和/或NK3受体的拮抗剂，因此可用于治疗由所述这些受体引起的或被所述受体恶化的各种疾病。
式I化合物的体外和体内活性可用本技术中已知的各种方法测定。这些方法例如是这些化合物抑制NK1激动剂物质P活性的能力的试验、分离的仓鼠气管NK2试验、NK1拮抗剂对物质P诱发的气道微血管池漏影响的试验、豚鼠体内NK2活性的测定、由于NKA造成的支气管缩小的测定，以及神经激肽受体结合试验。NK3活性用类似于文献中，如Molecular Pharmacol.(分子药物学)， 48(1995)，第711-716页中所述的下列方法测定。测定NK1和NK2活性的典型方法描述于美国专利5,696,267中，该专利并入本文供参考。
神经激肽激动剂活性抑制％是最大特异结合(MSB)百分数与100％之间的差。MSB的百分数用下面的方程式定义，其中“dpm”是每分钟的分解：
Figure A9981634900631
将会知道的是式I化合物显示出各种程度的NK1、NK2和/或NK3拮抗剂活性，例如某些化合物具有强的NK1拮抗剂活性，但又具有较弱的NK2和NK3拮抗剂活性，而另一些化合物则是强的NK2拮抗剂，但又是较弱的NK1和NK3拮抗剂。虽然具有相近的等强度活性的化合物是优选的，但是当临床需要时使用具有不同NK1/NK2/NK3拮抗剂活性的化合物也属于本发明的范围内。
用本技术中已知的试验方法，得到了优选的和/或有代表性的式I化合物的下列数据(抑制％或Ki)：
 实例    Ki(NK1)(nM)    Ki(NK2)(nM)   Ki(NK3)(nM)
  5B     0.9     2.8     ---
  6E     1.0     1.0     1.5
  6K     0.5     0.8     0.5
  6Y     0.4     0.4     0.4
  8A     1.1     0.7     1.2
  10B     2.9     28.9     34.6
  11A     0.8     1.0     1.9
  7F     1.8     0.4     3.8
  16     0.4     0.4     0.7
  18A     1.2     1.0     9.8
  6M     0.9     0.5     0.3
  6S     1.0     0.9     2.1
本发明化合物的活性范围如下：在1μM剂量时，抑制％范围是约0～约100％的NK1抑制和/或约0～约100％的NK2抑制。优选的是对NK1受体而言，Ki≤20nM的化合物。也优选的是对NK2受体而言，Ki≤20nM的化合物。另一组优选的化合物是对NK1和NK2受体中每一种而言，Ki≤20nM的那些化合物。

Claims (11)

1.下面结构式代表的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A9981634900021
其中：
a是0、1、2或3；
b和d独立地是0、1或2；
R是H、C1-C6烷基、-OR6或-F；
A是＝N-OR1或＝N-N-(R2)(R3)；
当d不是0时，X是一个键、-C(O)-、-O-、-NR9-、-S(O)e-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)NR6-、-OC(＝S)NR6-、-N(R6)C(＝S)O-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)-或-N(R6)C(O)NR7-；和
当d是0时，X是一个键或-NR6-；
T是H、R4-芳基、R4-杂环烷基或R4-杂芳基；
Q是R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；
R1是H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-(C(R6)(R7))p-M-(C(R13)(R14))n-G或-(C(R6)(R7))p-M-(R4-杂芳基)；
R2和R3独立地选自H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2和-S(O)eR13；或者R2和R3与它们所连接氮原子一起形成一个5-6元环，其中0、1或2个环成员选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R4和R5独立地是1-3个独立地选自下列一组的取代基：H、卤素、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-OCHF2、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O)2N(R6)(R7)；或者相邻的R4取代基或相邻的R5取代基可以形成1个-O-CH2-O-基团；
R6、R7、R8、R13和R14独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；
R9独立地选自R6和-OR6；
或者R6和R7，或R7和R9与它们所连接的氮一起形成1个5-6元环，其中0、1或2个环成员选自-O-、-S-和-N(R19)-；
R6a、R7a、R8a、R9a、R10和R10a独立地选自H和C1-C6烷基；
R15是1-3个独立地选自下列一组的取代基：H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)cR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；
R16是C1-C6烷基、R15-苯基或R15-苄基；
R19是H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2或-CO2R10；
n和p独立地是1-6；
G是选自下列一组的基团；H、R4-芳基、R4-杂环烷基、R4-杂芳基、R4-环烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OR6、-N(R6)(R7)、-COR6、-CO2R6、-CON(R7)(R9)、-S(O)eR13、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、-N(R6)S(O)2R13、-N(R6)S(O)2N(R33)(R34)、-S(O)2N(R6)(R7)、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(＝NR25)N(R6)(R7)、-N(R8)C(＝NR25)N(R6)(R7)、-CN、-C(O)N(R6)OR7，和-C(O)N(R9)-(R4-杂芳基)，其条件是当n是1时，G不是-OH或-N(R6)(R7)；
M选自下列一组：双键、-O-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(R6)(OR7)-、-C(R8)(N(R6)(R7))-、-C(＝NOR6)N(R7)-、-C(N(R6)(R7))＝NO-、-C(＝NR25)N(R6)-、-C(O)N(R9)-、-N(R9C(O)-、-C(＝S)N(R9)-、-N(R9)C(＝S)-、和-N(R6)C(O)N(R7)-，其条件是当n是1时，G不是-OH或-NH(R6)；且当p是2-6时，M也可以是-N(R6)C(＝NR25)N(R7)-或-OC(O)N(R6)-；
G2是R4-芳基、R4-杂环烷基、R4-杂芳基、R4-环烷基、-COR6、-CO2R16、-S(O)2N(R6)(R7)或-CON(R6)(R7)；
e是0、1或2，其条件是当e是1或2时，R13和R10a不是H；
R25是H、C1-C6烷基、-CN、R15-苯基或R15-苄基；
Z是 或
g、h和j独立地是0-2；
k是1-4；
X1是-O-、-S-或-NR9-；
J是＝O、＝S、＝NR9、＝NCN或＝NOR1；
J1和J2独立地选自：2个氢原子、＝O、＝S、＝NR9和＝NOR1；
R26、R27和R29独立地选自：H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-C(O)-(C(R8)(R9))n-G和-S(O)eR13；
R28是H、-(C(R6)(R7))t-G或-CON(R6)(R7)；
t是0、1、2或3，但当j是0时，t是1、2或3；
R30是1-3个独立地选自下列一组的取代基：H、卤素、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O)2N(R6)(R7)；或者相邻的R30取代基可形成1个-O-CH2-O-基团；
R31独立地选自H和C1-C6烷基；
R32独立地选自H、-OH和C1-C6烷氧基；和
R33和R34独立地选自H、C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基。
2.权利要求1的化合物，其中d不是0，而X是-O-、-C(O)-、1个键、-NR9-、-S(O)e-、-N(R9)C(O)-、-C(O)NR6-或-OC(O)NR6-。
3.权利要求1的化合物，其中T是R4-芳基或R4-杂芳基。
4.权利要求1的化合物，其中Q是R5-苯基。
5.权利要求1的化合物，其中Z是
Figure A9981634900051
或 g和h各是1；J是＝O；j是0；k是1或2；以及R28是H。
6.权利要求1的化合物，其中d不是0，而X是-O-、-C(O)-、1个键、-NR9-、-S(O)e-、-N(R6)C(O)-、-C(O)NR6-或-OC(O)NR6-；T是R4-芳基或R4-杂芳基；Q是R5-苯基；Z是或
Figure A9981634900054
g和h各是1；J是＝O；j是0；k是1或2；以及R28是H。
7.权利要求6的化合物，其中A是＝N-OR1，X是-N(R6)C(O)-，T是R4-芳基；Q是R5-苯基；以及R6a、R7a、R8a和R9a各是H。
8.权利要求7的化合物，其中Z是以及k是1或2。
9.权利要求1的化合物，该化合物选自下式代表的一组化合物：
Figure A9981634900061
其中Z、R1和T如下表中所定义
Figure A9981634900062
Figure A9981634900081
Figure A9981634900091
Figure A9981634900101
Figure A9981634900111
10.一种药物组合物，其中包含某一有效量的权利要求1的化合物和一种药物上可接受的载体。
11.权利要求1的化合物用于制造治疗下列疾病的药物的用途：呼吸道疾病、炎性疾病、皮肤病、眼科疾病、癖嗜、中枢神经系统疾病、胃肠道疾病、膀胱疾病、动脉粥样硬化、纤维化疾病和肥胖。
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