ES2226493T3

ES2226493T3 - Oximas e hidrazonas sustituidas como antagonistas de neroquinina.

Info

Publication number: ES2226493T3
Application number: ES99968048T
Authority: ES
Inventors: Gregory A. Reichard; Neng-Yang Shih; Dasong Wang
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2019-12-21
Also published as: JP4370059B2; WO2000039114A3; DE69920516T2; TW533210B; HK1037182A1; EP1144402B1; EP1144402A3; AR021968A1; CA2355886C; AU2474200A; DE69920516D1; CN1414961A; EP1144402A2; CA2355886A1; ATE277035T1; PE20001353A1; JP2002533451A; CO5160341A1; WO2000039114A2; JP2006298939A

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural **(Fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: a es 0, 1, 2, ó 3; b y d son independientemente 0, 1 ó 2; R es H1 alquilo C1-6, OR 6 ó -F A es =NOR 1 ó =NN((R2)(R3); 20R no es H1 alquienlo C1-C6O); O; NR 9j S(O) e, N(R6 ó -FO); C(O)N(R 6); OC(O)NR 6, OC(=S) NR 6, N(R 6)C(=S)O; S(O) 2N(R6), N(R 6)S(O)2; N(R 6)0(0)0; 0Q0)-ó N(R 6)C(O)NR''; y cuando d es 0, X es un enlace o -NR6T es H, R4-ariloR4-hetrocicloalquiilo R4hheteroarilo T es R4-arilo, R4-hetilo o R4heteroalo; ri Rl es H, alquilo C1C 6, (C(R 6)(R'')).G, G 2, (C(R 6)(R7))PM(C(R 13)(R14)).G ó (C(R 6)(R7))PM(R 4heteroari35 R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-6, -(C(R6)(R7))G, -2 y (O)eR13; o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros, donde 0, 1 ó 2 miembros del anillo se seleccionan del grupo formado por O; -, -- y -19)40 R4 y R5 son independientemente 1-sustituyente independientemente seleccionado de grupo formado H, halógeno, OR 6, -OCCO))R6, OCCO)N((R6)(R7), N((R6)(R7), alquilo C1-6, -C3, -2F5, -OR 6, -O2R6, -ON (R6)(R7), -SO) eR13-N-OC3, OCH2, -NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), NO2, N((R6)S(O)2(R13) ó -SO) 2N(R6)(R); o los sustituyentes R4 adyacentes o los sustituyentes R5 adyacentes pueden formar un grupo OCH2O C2-O-; lo); R6, R7, R8, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-6, hidroxialquilo alcoxi C1C 6alquilo C 1C 6, R15fenilo y R 15bencilo R9 se selecciona independientemente del grupo formado R6 y OR 6; o R6 y R7, o R7 y R9, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros, donde 0, 1 ó 2 miembros del anillo se seleccionan del grupo formado por O; á -- y -19)R6aR7R8aR9aR10 y R10a se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-6; R15 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, -OH, , alquilo C C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, halógeno, -CF3, -C2F5, -COR10, -CO2R10, -C(O)N(R10)2 -S(O)eR10a, -CN, -N(R10)COR10, -N (R10)CON(R10)2 y -NO2; R16 es alquilo C1-C6, R15-fenilo o R15-bencilo; R19 es H, alquilo C1-C6, C(O)N(R10)2 o -CO2R10; n y p son independientemente 1-6;65 G se selecciona del grupo formado por H, R4-arilo, R4-heterocicloalquilo, R4-heteroarilo, R4-cicloalquilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OR6, -N(R6)(R7), -COR6, CO2R6, -CON(R7)(R9), -S(O)eR13, -NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON (R6)(R7), -N(R6)S(O)2R13, -N(R6)S(O)2N(R33)(R34), -S(O)2N(R6)(R7), -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), -C(=NOR8)N.

Description

Oximas e hidrazonas sustituidas como antagonistas de neuroquinina.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un género de oximas e hidrazonas sustituidas útiles como antagonistas de receptores de taquiquinina, en particular como antagonistas de los neuropéptidos del receptor de neuroquinina-1 (NK_{1}) y/o el receptor de neuroquinina-2 (NK_{2}) y/o el receptor de neuroquinina-3 (NK_{3}).

Los receptores de neuroquinina se encuentran en el sistema nervioso y en el sistema circulatorio y en los tejidos periféricos de mamíferos y por lo tanto están implicados en una variedad de procesos biológicos. Los antagonistas del receptor de neuroquinina son en consecuencia útiles en el tratamiento o prevención de varios estados de enfermedades de mamíferos, por ejemplo asma, tos, broncoespasmo, enfermedades inflamatorias, tal como artritis, estados del sistema nervioso central, como por ejemplo, migraña y epilepsia, depresión y otros trastornos gastrointestinales, tal como enfermedad de Crohn.

En particular, se ha descrito que los receptores NK_{1} están implicados en derrame microvascular y secreción de moco, y los receptores NK_{2} se han asociado con la contracción de la musculatura lisa, haciendo que los antagonistas de los receptores NK_{1} y NK_{2} sean especialmente útiles en el tratamiento y prevención del asma.

Anagonistas de los receptores NK_{1} y NK_{2} constituidos por oximas e hidrazonas sustituidas se han descrito previamente en las patentes de EE.UU. 5.696.267, 5.688.960 y 5.789.422.

Sumario de la invención

Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula I

1

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

a es 0, 1, 2, ó 3;

b y d son independientemente 0, 1 ó 2;

R es H_{1} alquilo C_{1}-C_{6}, -OR^{6} ó -F;

A es =N-OR^{1} ó =N-N(R^{2})(R^{3});

cuando d no es 0, X es un enlace, -C(O)-, -O-, -NR^{9}-, -S(O)_{e}-, -N(R^{6})C(O)-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)NR^{6}-, -OC(=S)NR^{6}, -N(R^{6})C(=S)O-, S(O)_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})S(O)_{2}-, -N(R^{6})O(O)O-, -OC(O)- ó -N(R^{6})C(O)NR^{7}; y

cuando d es 0, X es un enlace o -NR^{6}-;

T es H, R^{4}-arilo, R^{4}-heterocicloalquilo o R^{4}-heteroarilo;

Q es R^{5}-fenilo, R^{5}-naftilo o R^{5}-heteroarilo;

R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(C(R^{6})(R^{7}))_{n}-G, -G^{2}, -(C(R^{6})(R^{7}))_{p}-M-(C(R^{13})(R^{14}))_{n}-G ó -(C(R^{6})(R^{7}))_{p}-M-(R^{4}-heteroarilo);

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(C(R^{6})(R^{7}))_{n}-G, -G^{2} y -S(O)_{e}R^{13}; o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros, donde 0, 1 ó 2 miembros del anillo se seleccionan del grupo formado por -O-, -S- y -N(R^{19})-;

R^{4} y R^{5} son independientemente 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halógeno, -OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -OC(O)N(R^{6})(R^{7}), -N(R^{6})(R^{7}), alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -COR^{6}, -CO_{2}R^{6}, -CON(R^{6})(R^{7}), -S(O)_{e}R^{13}, -CN, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -NR^{6}CO_{2}R^{16}, -NR^{6}COR^{7}, -NR^{8}CON(R^{6})(R^{7}), NO_{2}, -N(R^{6})S(O)_{2}(R^{13}) ó -S(O)_{2}N(R^{6})(R); o los sustituyentes R^{4} adyacentes o los sustituyentes R^{5} adyacentes pueden formar un grupo -O-CH_{2}-O-;

R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{15}-fenilo y R^{15}-bencilo;

R^{9} se selecciona independientemente del grupo formado R^{6} y -OR^{6};

o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{9}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros, donde 0, 1 ó 2 miembros del anillo se seleccionan del grupo formado por -O-, -S- y -N(R^{19})-;

R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a}, R^{10} y R^{10a} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{6};

R^{15} es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, halógeno, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -COR^{10}, -CO_{2}R^{10}, -C(O)N(R^{10})_{2} -S(O)_{e}R^{10a}, -CN, -N(R^{10})COR^{10}, -N(R^{10})CON(R^{10})_{2} y -NO_{2};

R^{16} es alquilo C_{1}-C_{6}, R^{15}-fenilo o R^{15}-bencilo;

R^{19} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, C(O)N(R^{10})_{2} o -CO_{2}R^{10};

n y p son independientemente 1-6;

G se selecciona del grupo formado por H, R^{4}-arilo, R^{4}-heterocicloalquilo, R^{4}-heteroarilo, R^{4}-cicloalquilo, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OR^{6}, -N(R^{6})(R^{7}), -COR^{6}, CO_{2}R^{6}, -CON(R^{7})(R^{9}), -S(O)_{e}R^{13}, -NR^{6}CO_{2}R^{16}, -NR^{6}COR^{7}, -NR^{8}CON(R^{6})(R^{7}), -N(R^{6})S(O)_{2}R^{13}, -N(R^{6})S(O)_{2}N(R^{33})(R^{34}), -S(O)_{2}N(R^{6})(R^{7}), -OC(O)R^{6}, -OC(O)N(R^{6})(R^{7}), -C(=NOR^{8})N(R^{6})(R^{7}), -C(=NR^{25})N(R^{6})(R^{7}), -N(R^{8})C(=NR^{25})N(R^{6})(R^{7}), -CN, -C(O)N(R^{6})(R^{7}) y C(O)N(R^{9})-(R^{4}-heteroarilo), con la condición de que cuando n es 1, G no es -OH ni -N(R^{6})(R^{7});

M se selecciona del grupo formado por un enlace doble, -O-, -N(R^{6})-, -C(O)-, -C(R^{6})(OR)-, -C(R^{8})(N(R^{6})(R^{7}))-, -C(=NOR^{6})N(R)-, -C(N(R^{6})(R^{7}))=NO-; -C(=NR^{25})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{9}); -N(R^{9})C(O)-, -C(=S)N(R^{9})-, N(R^{9})C(=S)- y -N(R^{6})C(O)N(R^{7})-, con la condición de que cuando n es 1, G no es OH ni -NH(R^{6}); y cuando p es 2-6 M puede también ser -N(R^{6})C(=NR^{25})N(R)- ó -OC(O)N(R^{6})-;

G^{2} es R^{4}-arilo, R^{4}-heterocicloalquilo o R^{4}-heteroarilo; R^{4}-cicloalquilo, -COR^{6}, -CO_{2}R^{16}, -S(O)_{2}N(R^{6})(R^{7}) o -CON(R^{6})(R^{7});

e es 0, 1 ó 2, con la condición de que cuando e es 1 ó 2, R^{13} y R^{10a} no son H;

R^{25} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CN, R^{15}-fenilo o R^{15}-bencilo;

Z es

2

3

\vskip1.000000\baselineskip

G, h y j son independientemente 0-2;

K es 1-4;

X^{1} es -O-, -S- ó -NR^{9}-;

J es =O, =S, =NR^{9}, =NCN ó =NOR^{1};

J^{1} y J^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por dos átomos de hidrógeno, =O, =S, =NR^{9} y =NOR^{1};

R^{26}, R^{27} y R^{29} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C_{1}-C_{6}, (C(R^{6})(R^{7}))_{n}-G, G^{2}, -C(O)-(C(R^{8})(R^{9}))n-G y -S(O)_{e}R^{13};

R^{28} es H, -(C(R^{6})(R^{7})_{t}-G ó -CON(R^{6})(R^{7});

t es 0,1, 2 ó 3, con la condición de que cuando j es 0, t es 1, 2 ó 3;

R^{30} es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halógeno, -OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -OC(O)N(R^{6})(R^{7}), -N(R^{6})(R^{7}), alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, C_{2}F_{5}, -COR^{6}, -CO_{2}R^{6}, -CON(R^{6})(R^{7}), -S(O)_{e}R^{13}, -CN, -OCF_{3}, -NR^{6}CO_{2}R^{16}, -NR^{6}COR^{7}, -NR^{8}CON(R^{6})(R^{7}), NO_{2}, -N(R^{6})S(O)_{2}R^{13} o -S(O)_{2}N(R^{6})(R^{7}); o los sustituyentes R^{30} adyacentes pueden formar un grupo -O-CH_{2}-O;

R^{31} se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo C_{1}-C_{6},

R^{32} se selecciona independientemente del grupo formado por H, -OH y alcoxi C_{1}-C_{6}; y

R^{33} y R^{34} se seleccionan independientemente del grupo formado por H y alquilo C_{1}-C_{6}, R^{15}-fenilo y R^{15}-bencilo.

Se prefieren los compuestos de fórmula I, donde X es -O-, -C(O)-, un enlace, -NR^{6}, -S(O)_{6}-, -N(R^{6})C(O)-, -OC(O)NR^{6} o -C(=NOR^{1})-. Los de mayor preferencia son los compuestos de fórmula I, donde X es -O-, -NR^{6}-, -N(R^{6})C(O)-, u -OC(O)NR^{6}. Las definiciones preferidas adicionales son: b es 1 ó 2 cuando X es -O- o -N(R^{6}); b es 0 cuando X es -N(R^{6})C(O)-; y d es 1 ó 2. T es preferentemente R^{4}-arilo, siendo R^{4}-fenilo el de mayor preferencia. También son preferidos los compuestos en los que R^{6a}, R^{7a}, R^{8a} y R^{9a} son independientemente hidrógeno, hidroxialquilo o alcoxialquilo, siendo hidrógeno el más preferido. Especialmente preferidos son los compuestos donde R^{8a} y R^{9a} son cada uno hidrógeno, d y b son cada uno 1, X es -O-, -NR^{6}-, N(R^{6})C(O)-, u -OC(O)NR^{6}, T es R^{4}-arilo y R^{4} es dos sustituyentes selecccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CF_{3} y alcoxi C_{1}-C_{6}.

También son preferidos los compuestos de fórmula I, donde R es hidrógeno. Q es preferentemente R^{5}-fenilo; una definición especialmente preferida para Q es R^{5}-fenilo, donde R^{5} es dos sustituyentes halógeno.

Son preferidos los compuestos de fórmula I, donde A es =N-OR^{1}. R^{1} es preferentemente H, alquilo, -(CH_{2})_{n}-G, -(CH_{2})_{p}-M-(CH_{2})_{n}-G ó -C(O)N(R^{6})(R^{7}), donde M es -O- o -C(O)N(R^{9})- y G es -CO_{2}R^{6}, -OR^{6}, -C(O)N(R^{7})(R^{9}), C(=NOR^{8}) N(R^{6})(R^{7}), -C(O)N(R^{9})(R^{4}-heteroarilo) o R^{4}-heteroarilo. Cuando A es =N-N(R^{2})(R^{3}), R^{2} y R^{3} son independientemente preferentemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, (C(R^{6})(R^{7}))_{n}-G ó G^{2}.

Las definiciones preferidas de Z son

4

Las variables g y h son preferentemente cada una 1; J es preferentemente =O; j es preferentemente 0; k es preferentemente 1 ó 2; y R^{28} es preferentemente H.

Una definición más preferida de Z es

5

donde K es preferentemente 1 ó 2.

Esta invención se refiere también al uso de una composición de fórmula I en el tratamiento de por ejemplo enfermedades respiratorias, como por ejemplo, enfermedad pulmonar crónica, bronquitis, neumonía, asma, alergia, tos, broncoespasmo; enfermedades inflamatorias como por ejemplo, artritis y psoriasis; trastornos de la piel como por ejemplo, dermatitis atópica y dermatitis de contacto; trastornos oftalmológicos como por ejemplo, retinitis, hipertensión ocular y cataratas; adicciones como por ejemplo, dependencia del alcohol y trastornos relacionados con el estrés; estados del sistema nervioso central, tal como ansiedad, migraña, epilepsia, nocicepción, émesis, depresión, psicosis, esquizofrenia, mal de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA y enfermedad de Towne; trastornos gastrointestinales como por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis; trastornos en la vejiga; ateroesclerosis; trastornos de fibrosis y obesidad.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además al uso de dicha composición farmacéutica en el tratamiento de estados de enfermedades de mamíferos indicadas precedentemente.

Descripción detallada

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo" significa cadenas alquilo lineales o ramificadas. "Alquilo inferior" se refiere a cadenas alquilo de 1-6 átomos de carbono, y de manera similar, alcoxi inferior se refiere a las cadenas alcoxi de 1-6 átomos de carbono.

"Cicloalquilo" significa grupos alquilo cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono.

"Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo o fluorenilo.

"Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.

"Heterocicloalquilo" se refiere a anillos saturados de 4- a 6-miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo formado -O-, -S- y -N(R^{19})-, siendo carbono los restantes miembros del anillo. Ejemplos de anillos heterocicloalquilo son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. R^{4}-heterocicloalquilo se refiere a dichos grupos, donde los átomos de carbono sustituibles del anillo tienen un sustituyente R^{4}.

"Heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos únicos o benzofusionados de 5 a 10 miembros, que comprenden de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo formado -O-, -S- y -N=, con la condición de que los anillos no incluyen átomos de azufre y/o de oxígeno adyacentes. Ejemplos de grupos heteroarilo anular-único son piridilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolio, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo benzofusionados son los grupos indolilo, quinolinilo, tianaftenilo y benzofurazanilo. También se incluyen los N-óxidos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno. Se contemplan también todos los isómeros posicionales, por ejemplo, 1-piridilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. R^{4}-heteroarilo se refiere a dichos grupos donde los átomos de carbono sustituibles del anillo tienen un sustituyente R^{4}.

Cuando los sustituyentes R^{2} y R^{3} ó R^{6} y R^{7} en un átomo de nitrógeno forman un anillo y se encuentran presentes heteroátomos adicionales, los anillos no incluyen átomos de azufre y/u oxígeno adyacentes o tres hetero-átomos adyacentes. Los anillos típicos así formados son morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo.

En las definiciones antes mencionadas, donde las variables R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{13}, R^{14}, R^{15} R^{30}, R^{31} y R^{32}, por ejemplo, son independientemente seleccionadas del grupo formado por un grupo de sustituyentes, se quiere significar que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{30}, R^{31} o R^{32} son independientemente seleccionadas, sino que también cuando una variable R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{13}, R^{14}, R^{15} R^{30}, R^{31} o R^{32} se presenta más de una vez en una molécula, dichas presencias se seleccionan independientemente (por ejemplo, si R es -OR^{6}, cuando R^{6} es hidrógeno, X puede ser -N(R^{6})- donde R^{6} es etilo). De manera similar, R^{4} y R^{5} pueden ser independientemente seleccionados del grupo de sustituyentes, y cuando se encuentren presentes más de un R^{4} y R^{5}, los sustituyentes son independientemente seleccionados; los expertos en la técnica reconocerán que el tamaño y naturaleza del/de los sustituyente(s) afectarán al número de sustituyentes que puedan estar presentes.

Los compuestos de fórmula I pueden tener al menos un átomo de carbono asimétrico y se contemplan todos los isómeros, incluyendo diaestereómeros, enantiómeros e isómeros rotacionales, así como también los isómeros E y Z de los grupos oxima, hidrazona y olefina, como parte de esta invención. La invención incluye isómeros d y I en forma pura y en mezcla, incluyendo las mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales ya sea por reacción de materiales de partida ópticamente enriquecidos y ópticamente puros o por separación de isómeros de un compuesto de fórmula I.

Los expertos en la técnica apreciarán que para algunos compuestos de fórmula I, un isómero mostrará una mayor actividad farmacológica que otros isómeros.

Los compuestos de la invención tienen al menos un grupo amino que puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos para la formación de sales son: los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, tartárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos inorgánicos y carboxílicos bien conocidos en la técnica. La sal se prepara mediante contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La forma de base libre puede regenerarse mediante tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada como por ejemplo, bicarbonato de sodio acuoso. La forma de base libre difiere de su respectiva forma salina algo en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero la sal es de otro modo equivalente a sus respectivas formas de base libre para los fines de la invención.

Ciertos compuestos de la invención son de naturaleza ácida (por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de dichas sales son sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se incluyen las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptable, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.

Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse usando métodos bien conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante procedimientos descritos en la patente EE.UU. Nº 5.696.267, que se incorpora en la presente invención como referencia. El experto reconocerá que se pueden aplicar otros procedimientos y que el procedimiento puede modificarse en forma adecuada para preparar otros compuestos dentro del alcance de la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I según se definen, se preparan preferentemente como se indica en el siguiente esquema de reacción, según se describe en la patente de EE.UU. 5.696.267. En el esquema de reacción, las variables son según se definen anteriormente:

Etapa 1

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En la etapa 1, se hace reaccionar un compuesto de fórmula 47A, donde Q es según se define precedentemente, con una base, tal como diisopropilamiduro de litio (LDA), KHMDS o KH en un disolvente orgánico inerte, tal como THF o DME para generar un dianión. Se añade un cloruro de ácido, un éster o amida de fórmula 46A, 46B ó 46C para dar una cetona de fórmula 48. Las temperaturas de reacción de preferencia varían desde -78ºC a 30ºC.

En forma alternativa, los compuestos de fórmula 48 pueden generarse mediante la reacción de un compuesto de fórmula 46, preferentemente 46C, con una especie metalada de la fórmula QCH_{2}Mt, donde Mt es un metal, tal como litio o MgHal, donde "Hal" es halógeno. La especie metalada QCH_{2}Mt puede generarse mediante procedimientos convencionales, tales como compuestos de tratamiento de fórmula QCH_{2}Hal con Mg o mediante tratamiento de QCH_{3} con una base de organolitio.

Etapa 2

7

En la etapa 2, para los compuestos donde R no es hidrógeno, se hace reaccionar la cetona 48 con una base adecuada, tal como LDA ó KH en un disolvente orgánico inerte, tal como THF. Para los compuestos donde R es alquilo o hidroxialquilo, se añade un compuesto R-R^{17\text{''}}, donde R^{17\text{''}} es un grupo lábil, tal como Br, I ó triflato. Para los compuestos donde R es OH, se añade un agente oxidante apropiado, tal como dimetildioxirano o reactivo de Davis. Las temperaturas de reacción de preferencia varían desde -78ºC a 50ºC. Para los compuestos de la presente invención, donde R es H, se utiliza la cetona 48 directamente en la etapa 3.

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Etapa 3

8

En la etapa 3, se hace reaccionar la cetona 49 con una base, tal como por ejemplo, LDA en un disolvente, tal como THF, luego se añade una olefina de fórmula 50, donde R^{17\text{''}} es según se define, para dar el aducto 51. Las temperaturas de reacción de preferencia varían desde -78ºC a 60ºC.

Etapa 4

9

En la etapa 4, se hace reaccionar la cetona 51 con HA', donde A' es NH-OR^{1}, en un disolvente orgánico, tal como piridina o etanol a una temperatura de 25ºC a 150ºC para dar un compuesto de fórmula 52.

Etapa 5

10

En la etapa 5, se oxida un compuesto de fórmula 52, mediante ozonólisis para dar un aldehído de fórmula 53. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen EtOAc, CH_{3}OH, etanol, CH_{2}Cl_{2} o similares. Las temperaturas de reacción de preferencia varían desde -78ºC a 0ºC.

Etapa 6

11

En la etapa 6, se hace reaccionar un aldehído de fórmula 53, con un compuesto de fórmula Z-H, donde Z es según se define precedentemente. La reacción se realiza preferentemente con una amina adecuadamente sustituida (como su sal ácida, por ejemplo con HCl o maleato o como su base libe) y una fuente de hidruro tal como NaBH_{3}CN o triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado (por ejemplo CH_{3}OH, CH_{3}CH_{2}OH, ó CF_{3}CH_{2}OH, para NaBH_{3}CN ó THF, 1,2-dicloretano, CH_{3}CN, ó CH_{3}CH_{2}OH para triacetoxiborohidruro), con tamices 3A para obtener el producto deseado. Se puede utilizar cualquier temperatura adecuada, con temperaturas preferibles entre 0ºC y 25ºC.

Alternativamente, un compuesto de fórmula I puede prepararse a partir del 51 mediante el siguiente esquema de reacción, donde las variables son según se define para la citada patente de EE.UU.:

12

El compuesto 51 se oxida al compuesto de fórmula 54 bajo condiciones similares a las descritas para la etapa 5 anterior. Se hace reaccionar el aldehído de fórmula 54 con un compuesto de fórmula Z-H, de manera similar a la descrita en la Etapa 6 y luego se hace reaccionar la cetona resultante con un compuesto de fórmula HA', según se describe precedentemente para obtener el compuesto de fórmula I.

Los grupos "ZH" de partida son conocidos y se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, las siguientes Preparaciónes 3-12.

Los grupos reactivos no implicados en los procesos precedentes pueden protegerse durante las reacciones con grupos protectores convencionales que pueden eliminarse mediante procedimientos estándares después de la reacción. La siguiente Tabla 1 muestra algunos grupos protectores típicos:

TABLA 1

13

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Se pueden encontrar ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington Pharmaceutical Sciences, 18º Edic. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Se puede mencionar como ejemplo las soluciones en agua o en agua-propilenglicol para la inyección parenteral o adición de endulcorantes y opacificantes para las soluciones, suspensiones y emulsiones para vía oral. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para la administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que se intenta convertir, poco antes de antes de su uso, en preparaciones en forma líquida, ya sea para la administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de crema, lociones aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio como son convencionales en la técnica para este fin.

Preferiblemente, el compuesto se administra por via oral.

Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contiene cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el fin deseado.

La cantidad del compuesto activo en una dosis unitaria de preparación para el tratamiento del asma, tos, broncoespasmo, enfermedades inflamatorias, migraña, nocicepción, depresión, émesis y trastornos gastrointestinales, puede ser variada o ajustada desde aproximadamente 1 mg, a aproximadamente 1500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 50 mg, a aproximadamente 500 mg, más preferentemente de 20 mg, a aproximadamente 200 mg, de acuerdo con la aplicación particular.

La dosis real empleada puede ser variada de acuerdo con los requisitos del paciente y la gravedad del estado de que se trata. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular está dentro de la técnica en cuestión. En forma conveniente, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según lo requerido.

La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables deberán reglamentarse de acuerdo con el criterio del profesional médico interviniente que considere factores como la edad, el estado y el tamaño del paciente, así como también la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral pueden variar desde 1 mg/día a aproximadamente 1500 mg/día, dividido en de dos a cuatro dosis.

Los siguientes son ejemplos de Preparación de materiales de partida y de compuestos de fórmula I. Tal como se utiliza en la presente invención, Me es metilo, Bu es butilo, Br es bromo, Ac es acetilo, Et es etilo y Ph es fenilo.

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Preparación 1

14

Preparado según los métodos descritos en la patente de EE.UU. 5.696.267.

Preparación 2

15

Preparado según los métodos descritos en la patente de EE.UU. 5.696.267.

Preparación 3

16

Etapa 1

Se trata una solución de 1-bencil-4-amino-piperidina (25 g, 0,13 moles) en CH_{3}OH (5 mL) con acetonitrilo (9,6 mL, 0,15 moles) a 23ºC. Se agita durante 22 horas y se concentra para dar el producto bruto.

Etapa 2

Se disuelve el producto de la etapa 1 (31,9 g; 0,13 moles) en CH_{3}OH, (1 L) se añade cloruro de cobalto (II) (34 g; 0,26 moles) seguido de NaBH_{4} (50 g, 0,13 moles) en varias porciones pequeñas, durante 45 minutos a 0ºC. Se agita la suspensión resultante durante 1,5 h, se acidifica cuidadosamente con HCl 3N hasta que el color se torne rosado. Se extrae la solución acuosa con éter (Et_{2}O) (1 L), se añade NaOH a 10ºC, hasta pH= 12. Se extrae la suspensión resultante con Et_{2}O (1 L), y luego con CH_{2}Cl_{2} (2 x 1L). Se filtra la capa acuosa para separar el material sólido. Se extrae el material sólido y luego se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 1L). Se concentra la capa orgánica reunida para dar 23,6 g del producto deseado.

Etapa 3

Se disuelve el producto de la Etapa 2 (10,0 g, 0,41 moles) en tetrahidrofurano (THF)/70mL), se trata con carbonildilmidazol (13,2 g, 0,81 moles) y se calienta a 60ºC durante 14 horas. Se concentra la mezcla y se filtra a través de un tapón de sílice con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH, (sat con NH_{3}), a una relación de 94:6 para dar 8,6 g del producto del epígrafe.

Preparación 4

17

Etapa 1

Se trata una solución de 4-amino-N-bencil-piperidina (20,4 mL, 0,10 moles) en CHCl_{3} (30 mL) con anhídrido ftálico (10,0 g, 0,068 moles) y la mezcla se calienta a reflujo a 70ºC durante 18 horas. Se añade agua y CH_{2}Cl_{2}, se separan las capas, se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 mL), se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se concentra y se purifica la mezcla por cromatografía en columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH (sat. con NH_{3}), a una relación de 99:1 para dar 6,9 g del producto deseado.

Etapa 2

Se disuelve el producto de la Etapa 1 en ácido acético (HOAc) (10 mL), se añade polvo de zinc (1,28 g, 20 mmoles) y se calienta a reflujo a 120ºC durante 12 horas. Después de enfriar la mezcla, se añade lentamente NaHCO_{3} (solución saturada) hasta obtener pH=10, y se separan las capas, se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 mL), se lavan las capas orgánicas reunidas con salmuera, se concentra la mezcla y se purifica la mezcla por cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc:hexano (1:1) con trietilamina al 2% (TEA) al 2% para dar 0,50 g de producto.

Preparación 5

18

Se trata una solución de 4-amino-N-bencil-piperidina (1,0 g, 5,26 mmoles) y ácido 2-acetilbenzoico (1,0 g, 6,10 mmoles) en dicloroetano (10 mL) con NaBH_{3}CN (0,37 g, 6,0 mmoles) y se agita a 23ºC durante 24 h. Se calienta la mezcla a 80ºC durante 24 horas más. Se añade agua (30mL) y EtOAc (30 mL), se filtra a través de Celite, se separan capas de filtrado y se concentra la capa orgánica. Se purifica mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc:hexano (1:2), con TEA al 2% para dar 0,86 g de producto.

Preparación 6

19

Se disuelve el producto de la Preparación 4, Etapa 1 (0,76 g, 2,38 mmoles) en THF anhidro (6mL) y se añade CH_{3}MgBr (3M, 2 mL, 6 mmoles) a 0ºC. Se calienta la mezcla y se agita a 23ºC durante tres horas. Se enfría con agua y CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se separan las capas y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 mL), se lava con salmuera la capa orgánica combinada y se concentra para dar 0,68 g del producto.

Preparación 7

20

Utilizando procedimientos conocidos en la técnica, se trata una solución de ácido 3,4-dicloro-fenilacético con éster metílico de N-t-BOC-sarcosina y de forma separada se trata 2-bromo-etanol con cloruro de t-butildimetilsililo. Se hacer reaccionar el producto de la primera etapa con NaH y se añade el producto de la segunda etapa y Nal. Se trata el producto resultante con O-metoxilamina.HCl, seguido por desprotección usando HCl en CH_{2}Cl_{2}. El material quiral se obtuvo por separación quiral utilizando HPLC.

Preparación 8

21

Etapa 1

Se trata una solución de n-(2-aminoetil)carbamato de t-butilo (18,6 g, 116 mmoles) y 1-bencil-4-piperidona (20 g, 106 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (300 mL) con HOAc (4,1 g, 68 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (25 g, 118 mmoles) a 0ºC y se agita durante 15 horas más a 23ºC. Se añade NaHCO_{3} (sat) (150 mL) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (150 mL x 2), se lava con salmuera la capa orgánica combinada y se concentra para dar 35,5 g de producto.

Etapa 2

Se disuelve el producto de la Etapa 1 (7 g, 21 mmoles) y Et_{3}N (6,37 g 63 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL), se añade cloruro de cloroacetilo (2,85 g, 25 mmoles), y se agita durante 2 horas a 23ºC. Se añade solución de NaHCO_{3} (150 mL) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (150 mL x 2), se lava con salmuera capa orgánica combinada y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH (sat. con NH3) a una relación de 97:3 para dar 5,3 g del producto.

Etapa 3

Se disuelve el producto de la etapa 2 (5,3 g, 12,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} con ácido trifluoroacético (15 mL) y se agita durante 1 hora a 23ºC. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se diluye con CH_{2}Cl_{2} y NaOH (1M) hasta pH=10. Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (150 mL x 2), se lava con salmuera la capa orgánica combinada y se concentra para dar 3,3 g del compuesto del epígrafe.

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Preparación 9

22

Etapa 1

Se usa un procedimiento similar al de la Etapa 1 de la Preparación 8, reemplazando el n-(2-aminoetil)carbamato de t-butilp y el HOAC por el hidrocloruro del éster metílico de glicina.

Etapa 2

Se trata el producto de la Etapa 1 con Boc-glicina usando un procedimiento de amidación similar al de la Etapa 1 del ejemplo 7A.

Etapa 3

Se trata el producto de la Etapa 2 con ácido trifluoroacético usando un procedimiento de amidación similar al de la Etapa 3 de la Preparación 8 para obtener el compuesto del epígrafe.

Preparación 10

23

Etapa 1

Se disuelve 4-bencil-piperidona (11,48 g, 50,7 mmoles) en EtOH (60 mL), se trata con 3-aminopropanol (8,29 g, 110,4 mmoles) y se agita durante 90 minutos. Se enfría a 0ºC y se añade HCl en dioxano (14 mL, 56 mmoles), seguido de NaBH_{3}CN (7,8 g, 124 mmoles). Se deja que la mezcla se caliente hasta una temperatura de 23ºC y se agita durante 20 horas más. se enfría con agua y se diluye con EtOH, se separa la capa orgánica y se basifica la capa acuosa hasta obtener un pH>10. Se extrae la capa orgánica con EtOAc (2 x 100 mL), se lava con salmuera la capa orgánica combinada y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}OH_{3}, (sat con NH_{3}) a una relación de 94:6 para dar 7,5 g de producto.

Etapa 2

Se trata el producto de la etapa 1 usando el procedimiento similar al de la Preparación 3, Etapa 3, para dar 6,6 g del compuesto del epígrafe.

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Preparación 11

24

A un matraz de 5 litros de tres bocas equipado con un aparato agitador mecánico y cargado con 1,2-dicloroetano (400 mL), se añaden N-Boc-piperidona (20 g, 100 mmoles, 1 eq.) seguido de 3-amino-1-propanol (9,21 mL, 120 mmoles. 1,2 eq.) y se agita durante 30 minutos. Se añaden Na(OAc)_{3}BH (25,4 g, 120 mmoles, 1,2 eq.) y se agita durante 4 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta 0ºC y se añaden 300 mL de NaHCO_{3}. Se añaden cloroformato de p-nitrofenilo (30,25 g, 150 mmoles, 1,5 eq.), se agita durante 90 minutos y se conserva durante 14 horas a -20ºC. Se calienta a 0ºC y se verifica la reacción completa por TLC (cromatografía de capa delgada). Se prepara una solución de NaBr (11,3 g, 110 mmoles, 1,1 eq., en 300 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado (se trata con ultrasonidos durante 5 minutos)) y se añade al recipiente de reacción. Se añade TEMPO (156 mg, 1 mmoles). Con vigorosa agitación, se usa un embudo de adición de 500mL, para añadir 300 mL de blanqueador comercial (ca. 220 mmoles, 0,7M, 2,2 eq.). Si la reacción no se completa, tal como se muestra por TLC, se añade blanqueador en pequeñas porciones (25 mL) hasta que la reacción sea completa. Cuando la cromatografía (TLC) muestra una reacción completa, se añade Na_{2}S_{2}O_{3} (300 mL) acuoso saturado y se transfiere a un embudo separado. Se aísla la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 1 L). Se combinan las capas orgánicas y se lava con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar 65 g de producto bruto. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando 800 g de sílice, eluyendo con una elución gradiente de hexano/EtOAc (2:1=1:1) para obtener 36,5 g (87%) del aldehído deseado.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Preparaciones 12A-12O

25

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27

Preparación 12A

Etapa 1

Utilizando un procedimiento similar al de la Preparación 11 con cloroformiato de fenilo en lugar de cloroformiato de 4-nitrofenilo, se prepara el correspondiente aldehído de carbamato de fenilo.

Etapa 2

Se agita una solución del producto de la etapa 1 (5 g, 13,2 mmoles), NH_{2}CH_{3}, (7,3 mL, de 2M en THF), en 2,2,2-trifluoroetanol (150 mL) durante 30 minutos, luego se añaden 4,67 g de Na(OAc)_{3}BH y se agita durante 18 horas. Se filtra a través de un disco poroso, se enjuaga con EtOAc, se lava el filtrado con NaHCO_{3} saturado, luego con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío. Se disuelve el producto bruto en DMF (100 mL) y se calienta a 100ºC durante 1 hora. Se retira el DMF a vacío y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/ CH_{3}OH, 9:1, para obtener 2,46 g de la boc-piperidina deseada.

Etapa 3

Se disuelve el producto de la etapa 2 en 30 mL de CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a 0ºC y se trata con 50 mL de HCl/dioxano (4N) y se agita hasta que no haya material de partida por TLC. Se concentra a vacío y se filtra la sal HCl resultante, a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) (sat. Con NH_{3}) para obtener la base libre de piperidina deseada.

Preparación 12B

Utilizando un procedimiento similar al de la Preparación 12A, se sustituye el NH_{2}CH_{3} por isopropilamina y se calienta a 125ºC durante 6-8 horas en lugar de 100ºC durante 1 hora en la etapa 2.

Preparación 12C-12H

Etapa 1

Utilizando un procedimiento similar al de la Preparación 12A, sustituyendo el carbamato de fenilo por el producto de la Preparación 11 y utilizando la amina apropiada se prepararon las Boc-piperidinas correspondientes. Para las aminas insolubles (Prep. 12D) 1-20% Et_{3}N, se añadió 2,2,2-trifluoroetanol como co-disolvente en la etapa 2. En la etapa 2, las aminas estéricamente impedidas (Prep. 12H) pueden requerir calentamiento prolongado (120ºC, 4-5 días) en DMF para que ocurra la ciclización. Para las aminas menos estéricamente impedidas, la ciclización pueden ser espontánea y puede no requerir el calentamiento en DMF.

Etapa 2

Se efectúa la desprotección, usando un procedimiento similar al de la Preparación 12A, Etapa 3.

Preparación 12I-12L

Se trata una solución (0,05-0,25 mmoles) de la piperidina protegida con Boc deseada, obtenida de la Preparación 12E-12H, etapa 1, en CH_{2}Cl_{2} con 1,5-5 eq. mCPBA y se agita durante 2-18 h. Se concentra a vacío y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se realiza la desprotección del grupo Boc usando un procedimiento similar al de la Preparación 12A, Etapa 3, para dar la piperidina apropiada.

Preparación 12M

Utilizando un procedimiento similar al de las preparaciones 12C-H, Etapas 1 y 2, sustituyendo la amina adecuada por la glicinamida, se prepara la base libre de urea/piperidina sustituida con glicinamida resultante.

Preparación 12N

Etapa 1

Se trata una solución del producto de la Preparación 12A, Etapa 1 (6,2 g, 16,5 mmoles) en piridina (100 mL) con NH_{2}OH (1,72g, 24,7 mmoles) y se calienta a 60ºC durante 2,5 horas. Se enfría y se concentra a vacío y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) para obtener 5,9 g (88%) de la oxima en forma de polvo blanco.

Etapa 2

Se trata una solución del producto de la etapa 1 (5,7 g, 15 mmoles) en 170 mL de CH_{3}OH, con una cantidad traza de indicador naranja de metilo seguido de NaCNH_{3} (1,03 g). Se añade HCl/CH_{3}OH 1M, hasta que la mezcla permanezca de color naranja (ca. 23 mL) Se enfría con 400 mL de EtOAc y 75 mL de NaHCO_{3} saturado. Se filtra la emulsión resultante a través de Celite y se lava con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas con 75 mL de NaHCO_{3} saturado, luego con salmuera, y se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para obtener 3,82 g (67%) de la hidroxilamina en forma de un vidrio incoloro.

Etapa 3

Se disuelve el producto de la etapa 2 en 50 mL de DMF y se calienta a 100ºC durante 4 horas. Se concentra a vacío y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) para obtener 3,0 g (99%) de la hidroxilurea.

Etapa 4

En un procedimiento similar al de la Preparación 12A, etapa 3, se desprotege el grupo Boc para obtener la piperidina deseada.

Preparación 12O

Etapa 1

Se trata una solución del producto de la Preparación 12A, etapa 1 (3,0 g, 7,13 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 mL) con aminomorfolina (1,37 mL, 14,25 mmoles) y Na (OAc)_{3} BH (3,0 g). Se aísla la hidrazona resultante mediante filtración de la mezcla de reacción a través de un disco poroso y se concentra a vacío.

Etapa 2

Se trata una solución del producto de la etapa 1 en 50 mL de THF con 1 eq. de ácido tóxico seguido de NaCNBH_{3} (2 eq.). Se enfría con NaHCO_{3} saturado y se extrae con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas con NaHCO_{3}, luego con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/ hexano (2:1) con Et_{3}N al 2% para obtener 1,5 g de la hidrazona deseada.

Etapa 3

Se disuelve el producto de la etapa 2 en 50 mL de DMF y se calienta a 120ºC durante 3 horas. Se concentra a vacío y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) para obtener 255 mg (10%, 2 Etapas) de la aminomoforlino-urea.

Etapa 4

En un procedimiento similar al de la Preparación 12A, Etapa 3, desproteger el grupo Boc para obtener la piperidina deseada.

Preparación 12P

Etapa 1

Utilizando un procedimiento similar al de la Preparación 12A, Etapa 2. se sustituye la metilamina por aminoacetonitrilo. Se disuelve el producto en CH_{3}OH, se añade Ni Raney y se agita la mezcla resultante en un agitador Parr a 3,5 kg/cm^{2} de presión de H_{2} durante 3 horas. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra para dar el producto deseado.

Etapa 2

Se disuelve el producto de la etapa 1 (0,17 g, 0,52 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y se trata con isocianato de metilo (0,035 mL, 0,57 mmoles) a 23ºC durante 3 horas. Se diluye con agua y CH_{2}Cl_{2}, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 mL), se lavan con salmuera las capas orgánicas reunidas y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en columna usando CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH, (saturado con amoníaco) a una relación de 98:2 para dar 0,68 g del producto.

Etapa 3

Se usa un procedimiento similar a la Preparación 12A, Etapa 3, para dar el producto deseado.

Preparación 12Q-12T

Utilizando un procedimiento similar a la Preparación 12B se sustituye el isocianato de metilo por el isocianato o cloruro apropiado.

Preparación 12U

Etapa 1

Se disuelve el producto de la Preparación 12P, Etapa 1, en dioxano, Se trata con sulfamida, se lleva a reflujo a 100ºC durante 8 horas y se concentra para dar un producto bruto.

Etapa 2

Se usa un procedimiento similar al de la Preparación 12A, Etapa 3, para dar el producto deseado.

Ejemplo 1

28

Etapa 1

Se disuelve el producto de la Preparación 3 (11,3 g, 0,042 mmoles) en dimetilformamida anhidra (DMF) (30 mL), se le trata con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M, 50 mL, 0,050 moles) a 0ºC, se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta 23ºC durante 40 minutos. Se añaden bromoacetato de t-butilo (13,5 mL, 0,084 moles) y se agita durante 18 horas. Se enfría con agua y se diluye con acetato de etilo (EtOAC), se separa la capa orgánica, de concentra y se purifica la mezcla mediante cromatografía en columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH, (sat. con NH_{3}), a una proporción de 98:2 para dar 12,1 g del producto.

Etapa 2

Se hace burbujear HCl en una solución del producto de la Etapa 1 (12,2 g, 0,032 moles) en CH_{3}OH (200 mL) durante 15 minutos a 0ºC y se calienta la solución resultante a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar se vierte la mezcla de reacción en una solución acuosa de NaOH al 10% (100 mL) y se añade una solución de NaHCO_{3} (sat.) hasta pH=10. Se separa la capa orgánica y luego se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2x100 mL), se lava con salmuera la capa orgánica combinada y se concentra para dar 12,3 g de producto.

Etapa 3A

Se disuelve el producto de la etapa 2 (1 g, 3,0 mmoles) en CH_{3}OH (10 mL) se añade Pd (OH)_{2} sobre carbono (150 mg) y se agita la mezcla resultante en un agitador Parr a 3,5 kg/cm^{2} de presión de H_{2} durante 3 horas. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra para dar un producto bruto. Se redisuelve el producto y el aldehído de la Preparación 1 (1,5 g, 3,14 mmoles) en trifluoroetanol (10 mL), se trata con tamices moleculares 3\ring{A} (0,3 g) y NaBH_{3}CN (0,37 g, 6,0 mmoles) y se agita durante 2 horas. Se añaden agua (30 mL) y EtOAc (30 mL), se filtra la mezcla a través de Celite, se separan las capas de filtrado, se extrae la solución acuosa con EtOAc (2 x 40 mL) y se concentra la capa orgánica combinada. Se purifica por cromatografía en columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH (sat. con NH_{3}) a una proporción de 98:2 para dar 0,89 g del producto deseado.

HRMS (FAB, M+H^{+}): calculado: 714,1784; encontrado; 714,1791.

Etapa 3B

Alternativamente, para preparar material ópticamente activo, se procede de manera similar que en la Etapa 3A usando el aldehído de la Preparación 2 en lugar del aldehído de la Preparación 1, dicloroetano en lugar de trifluoroetanol y triacetoxiborohidruro de sodio en lugar de NaBH_{3}CN.

HRMS (FAB, M+H^{+}): calculado: 714,1784; encontrado; 714,1779.

Ejemplo 2

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Etapa 1

Utilizando un procedimiento similar al de las Preparaciones 12C-H, etapas 1 y 2 y sustituyendo amina apropiada por el éster metílico de serina\cdotHCl se prepara la base libre de urea/piperidina sustituida con éster metílico de serina resultante.

Etapa 2

Se trata el producto de la etapa 1 (3,68 mmoles) en 1,2 dicloroetano (20 mL y 5 mL CF_{3}CH_{2}OH) con la Preparación 2 (1,23 g, 2,45 mmoles) y 3\ring{A} MS (1,5 g). Se agita durante 30 minutos, luego se añade Na(OAc)_{3}BH (943 mg, 4,5 mmoles) y se agita durante 1-5 horas. Se filtra a través de Celite, se lava la almohadilla de Celite con EtOAc. Se transfiere a un embudo separador y se lava con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 mL), luego con salmuera, se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía (EtOAc/Net_{3}) para obtener 1,3 g del producto deseado.

Ejemplo 3

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Se utiliza un procedimiento similar al del Ejemplo 2, sustituyendo el éster metílico de serina\cdotHCl por el éster etílico de tirosina\cdotHCl para obtener el producto.

Ejemplo 4

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Ejemplo 4A

Se disuelve el producto de la etapa 3A del Ejemplo 1, (0,50 g, 0,69 mmoles) en CH_{3}OH, (6 mL), se añade una solución de NaOH (60 mg, 1,5 mmoles) en agua (0,25 mL) y se agita durante 4 horas. Se añade un equivalente del HCl (10% en agua ) y se extrae la mezcla con CH_{3}OH al 15% en CH_{2}Cl_{2} (5 x 30 mL). Se concentra la capa orgánica combinada y se purifica mediante cromatografía en columna, utilizando CH_{3}OH al 15% en CH_{2}Cl_{2} para dar 0,36 g, del producto deseado.

Ejemplo 4b

Se disuelve el producto del Ejemplo 4A (60 m, 0,086 mmoles) y carbonildiimidazol (28 mg, 0,17 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) y se añade pirrolidina (22 mL, 0,26 mmoles) a 0ºC. Después de agitar a 23ºC durante 12 horas, se añade agua (20 mL) y CH_{2}Cl_{2} (20 mL), se separan las capas y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 mL), se lava con salmuera la capa orgánica combinada, se concentra y se purifica la mezcla por cromatografía en columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH, con NH_{3} (98:2) para dar 47 mg del producto.

Ejemplos 4C-4J

Los compuestos se preparan por reacción del producto del Ejemplo 4A con una amina apropiada de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 4B.

Ejemplo 4K

Se disuelve el producto del Ejemplo 4A (200 mg, 0,29 mmoles), 1,3-diciclihexilcarbodiimida (DCC) (87 mg, 0,43 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (53 mg, 0,43 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL), y se añade EtOH (25 mL, 0,43 mmoles) a 0ºC. Después de agitar a 23ºC durante 12 horas, se añade agua (20 mL) y CH_{2}Cl_{2} (20 mL), se separan las capas, se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 mL), se lava con salmuera la capa orgánica combinada, se concentra y se purifica la mezcla por cromatografía en columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH, con NH_{3}(97:3) para dar 165 mg del producto.

Ejemplo 4L-4R

Los compuestos deseados se preparan por reacción del producto del Ejemplo 4A con un alcohol apropiado de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 4K.

Ejemplo 4S-4T

Los compuestos se preparan usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4K, usando cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-CI), Et_{3}N y tioles apropiados en lugar de DCC, DMAP y EtOH.

Ejemplo 4V

Se usa un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Etapa 1 usando 3-bromopropionato de metilo en lugar de bromoacetato de t-butilo, seguido por desbencilación y aminación reductora, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Etapa 3.

Ejemplo 4W

Se trata el producto del Ejemplo 4Y usando un procedimiento de hidrólisis similar al del Ejemplo 4A.

Ejemplo 4X

Se trata el producto del Ejemplo 4W, usando un procedimiento de amidación similar al del Ejemplo 4B, utilizando (CH_{3})_{2}NH, en lugar de pirrolidina.

Ejemplo 4Y

1) Se disuelve el producto de la Preparación 11 (19 g, 44 mmoles) y etanolamina (4 mL, 66 mmoles) en diclorometano (120 mL) y se agita durante 30 minutos. Se trata con triacetoxiborohidruro de sodio (14 g, 66 mmoles) y se agita durante 14 horas. Se añade NaHCO_{3} (sat.) (150 mL), se extrae con CH_{2}Cl_{2} (150 mL x 2), se lava con salmuera la capa orgánica combinada y se concentra para dar 8,75 g del producto.

2) Se trata el producto de la Etapa 1 mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Etapa 3A, para dar el producto.

Ejemplo 4Z

Se disuelve el producto del Ejemplo 4Y (138 mg, 0,2 mmoles) en THF anhidro (1 mL), se añade NaH (16 mg, 0,4 mmoles) a 0ºC y se agita durante 15 minutos. Se añade CH_{3}I (19 mL, 0,3 mmoles) a 0ºC, se deja que se calienta la mezcla a 23ºC y se agita durante 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a 0ºC con agua (10 mL) y se diluye con EtOAc (10mL). Se separan las capas, se extrae la solución acuosa con EtOAc (2 x 40 mL) y se concentra la capa orgánica combinada. Se purifica mediante cromatografía en columna usando EtOAc y CH_{3}OH (99:1) con Et_{3}N al 5% para dar 103 mg del producto.

Ejemplo 4ZZ

Se trata el producto del Ejemplo 4Y, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4Z, sustituyendo el CH_{3}I por bromuro de bencilo.

Ejemplo 5

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Ejemplo 5A-5C

Los compuestos se preparan mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Etapa 3, usando los productos de las Preparaciones 4, 5 y 6, respectivamente.

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Ejemplo 6

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Ejemplo 6A

El compuesto se prepara mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 4A usando el producto del Ejemplo 1, Etapa 3B en lugar del producto del Ejemplo 1, Etapa 3A.

Ejemplo 6B-6G

Se trata el producto del Ejemplo 6A con aminas apropiadas, usando un procedimiento de amidación similar al del Ejemplo 4B utilizando 1-(3-dimetilamino-propil-3-etilcarbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en lugar de carbonildiimidazol.

Ejemplo 6H-6J

Los compuestos se preparan mediante procedimientos similares a los de los Ejemplos 4K, 4Y y 4W, excepto que se utiliza el producto ópticamente puro a partir de la Preparación 2 en lugar del producto de la Preparación 1.

Ejemplo 6K

Se disuelve el producto del Ejemplo 6H (0,12 g, 0,16 mmoles) en THF anhidro (2 mL) y se añade CH_{3}MgBr (3M, 0,2 mL, 0,6 mmoles) a 0ºC. Se calienta la mezcla y se agita a 23ºC durante 3 horas. Se añaden agua y CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se separan las capas, se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 mL), se lava con salmuera la capa orgánica combinada y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH (99:1 a 95:5) para dar 0,05 g del producto.

Ejemplo 6L

Etapa 1

Se usa el procedimiento de la Preparación 11, sustituyendo la N-Boc-piperidona por N-bencilpiperidona por y sustituyendo la oxidación TEMPO por una oxidación Swern estándar.

Etapa 2

Se disuelve el producto de la Etapa 1 (6,83 g; 16,6 mmoles) e hidrocloruro del éter metílico de \alpha,\alpha-dimetilglicina (2,86 g, 18,6 mmoles) en trifluoroetanol (32 mL) y CH_{2}Cl_{2} (63 mL), se añade NaSO_{4} (2,8 g) y se agita durante 30 minutos. Se trata la mezcla con triacetoxiborohidruro sódico y se agita durante 4 horas más. Se filtra el sólido y se concentra para producir el producto bruto. Se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc y CH_{3}OH (99:1 a 95:5) para dar 7,65 g del producto.

Etapa 3

Se disuelve el producto de la Etapa 2 (1,54 g, 3 mmoles) en tolueno (140 mL) y se calienta en un tubo sellado a 120ºC durante 40 horas. Se enfría y se separa el disolvente, se redisuelve en EtOAc y CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaOH 1N, salmuera y se concentra para dar 0,97 g del producto.

Etapa 4

Se trata el producto en la Etapa 3 usando un procedimiento similar a la Preparación 3, Etapa 3, para dar el producto.

Ejemplo 6M

Etapa 1

Se trata el producto de la Etapa 3 del Ejemplo 6L por un procedimiento de hidrólisis similar al del Ejemplo 6A, pero con reflujo a 70ºC durante 24 horas.

Etapa 2

Se trata el producto de la Etapa 1, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Etapa 3 para dar el producto.

Ejemplo 6N

Se trata el producto del Ejemplo 6M con un procedimiento de amidación similar al del Ejemplo 4E para dar el producto.

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Ejemplo 6O

Etapa 1

Se disuelve el producto de la Preparación 3, etapa 3 (2,0 g, 7,5 mmoles) CH_{3}OH (50 mL) y se trata con Pd(OH)_{2} (20% sobre C, H_{2}O al 50%), seguido de H_{2} (2,8 kg/cm^{2}). Después de agitar durante 17 horas en un agitador Parr, se filtra a través de Celite y se concentra para obtener la piperidina deseada (1,33 g, 7,3 mmoles, 98%).

Etapa 2

Se trata el producto de la etapa 1 (2,13 g; 4,5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (15 mL) con Preparación 2 (1,42 g, 3,0 mmoles) y 3 \ring{A}MS (2 g). Se agita durante 30 minutos y luego se añaden Na(OAc)_{3}BH (943 mg, 4,5 mmoles) y se agita durante 1-5 horas. Se filtra a través de Celite y se lavar la almohadilla de Celite con EtOAc. Se transfiere a un embudo separador, se lava con NaHCO_{3} sat. (2 x 50 mL), salmuera y se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} (2 x 50 mL) y se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía (gradiente EtOAc/NEt_{3} \longrightarrow EtOAc/NEt_{3}/CH_{3}OH) para obtener 810 mg del producto deseado.

Ejemplo 6P a través de 6AA, 6FF, 6II y 6LL-6RR

Se usa la piperidina apropiada a partir de la Preparación 12A a través de 12L, 12M, 12N, y 12O-12U y el aldehído de la Preparación 2 en un procedimiento similar al del Ejemplo 6O, etapa 2 para obtener los compuestos del epígrafe.

Ejemplo 6BB

Se usa el producto del Ejemplo 2 en un procedimiento similar al del Ejemplo 4A para obtener el correspondiente compuesto ácido carboxílico.

Ejemplo 6CC

Se usa el producto del Ejemplo 3 en un procedimiento similar al del Ejemplo 4A sustituyendo la NaOH por LiOH y el CH_{3}OH por DME acuoso, para obtener el correspondiente compuesto ácido carboxílico del epígrafe.

Ejemplo 6DD y 6EE

Con los productos de los Ejemplos 6BB y 6CC como ácidos carboxílicos de partida, se usa un procedimiento similar al del Ejemplo 4K usando HOBT en lugar de DMAP y usando NH_{3} en THF como amina para obtener los productos de los Ejemplos 6DD y 6EE, respectivamente.

Ejemplo 6GG

Etapa 1

Se enfría una suspensión de NH_{4}Cl seco (58 mg) en benceno (5 mL) a 0ºC y se trata con 525 \mul de trimetilaluminio 2M en tolueno. Se calienta a 23ºC y se agita durante 1 hora. Se añaden 250 g del producto del Ejemplo 6FF y se calienta la mezcla a reflujo durante 2,5 horas. Se enfría y se separa el disolvente a vacío y se purifica el nitrilo resultante mediante cromatografía de gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) (95:5), como eluyente para obtener 140 mg (57%) del nitrilo.

Etapa 2

Se trata con ultrasonidos una mezcla de NH_{2}OH (152 mg, 2,21 mmoles) en EtOH anhidro (5 mL) y KOH/CH_{3}OH 1N (1,76 mL) durante 15 minutos. Se añade esta suspensión a una solución del producto de la etapa 1 (300 mg) en EtOH anhidro (7 mL) con 3\ring{A}MS y se calienta a reflujo durante 2 horas. Se enfría con NaHCO_{3}, se diluye con EtOAc (150 mL), se filtra a través de un disco poroso y se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) (97:3 a 95:5) para obtener el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 6HH

Se trata una solución del producto del Ejemplo 6GG, Etapa 1 (300 mg) en CH_{3}OH (5 mL) con 47 mg de NaOCH_{3} y se agita durante 18 h a 23ºC. Se añade NH_{4}Cl y se agita durante 4 horas. Se separa el disolvente a vacío y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) (95:5 \longrightarrow 80:10) para obtener 262 mg (86%) del compuesto del epígrafe.

Ejemplo 6JJ

Se trata una solución del producto del Ejemplo 6II (250 mg, 0,38 moles) y 46 \mul (0,57 mmoles) de piridina en 3mL de CH_{2}Cl_{2} con isocianato de metilo (33,5 \mul, 0,57 mmoles) y se agita durante 3 horas. Se separa el disolvente a vacío y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) (95:5) para obtener 226 mg (83%) del compuesto del epígrafe.

Ejemplo 6KK

Etapa 1

Se trata una solución del Ejemplo 6II (500 mg, 0,76 moles) en DMF anhidro (10 mL) a 0ºC con NaH (46 mg, 60%) y se agita durante 30 minutos. Se añade bromoacetato de metilo (86 \mul, 0,914 mmoles) y se agita durante 30 minutos y se enfría con 3 mL de NaHCO_{3} saturado. Se extrae con EtOAc, se filtra a través de un disco poroso, se lava con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) (97:3) para obtener 440 mg (79%) del éster metílico.

Etapa 2

Se trata una solución del producto de la etapa 1 (389 mg) con CH_{3}OH, saturado con NH_{3} (20 mL) y se trata con ultrasonidos durante 2 horas. Se concentra a vacío. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) (95:5) para obtener 300 mg (79%) del compuesto del epígrafe.

Ejemplo 7

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Ejemplo 7A

Etapa 1

Se disuelve el producto de la Preparación 7 (1,0 g, 1,36 mmoles), EDC (0,38 g, 2,00 mmoles), HOBt (0,24 g, 1,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL), se añade ácido 3,5-dimetilbenzoico (0,3 g, 2,00 mmoles) y Et_{3}N (0,7 mL, 4,00 mmoles) a 0ºC. Después de agitar a 23ºC durante 12 horas, se añade agua (20 mL) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 mL), se separan las capas, se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 mL), se lava con salmuera la capa orgánica combinada, Se concentra y se purifica la mezcla por cromatografía de columna usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) (98:2) para obtener 0,22 g del producto.

Etapa 2

Se disuelve el producto de la Etapa 1 (0,22 g, 0,25 mmoles) en THF anhidro (2 mL), se trata la solución con fluoruro de tetrabutilamonio (1M, 0,3 mL, 0,30 mmoles) a 0ºC. Se deja que se calienta la mezcla hasta 23ºC durante 30 minutos y se agita una hora más. Se diluye con EtOAc (50 mL) y agua (50 mL), se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 40 mL) y se concentra la capa orgánica combinada. Se purifica mediante cromatografía en columna usando EtOAc y hexano (1:1) para obtener 0,15 g del producto.

Etapa 3

Se disuelve el producto de la etapa 2 (140 mg, 0,32 mmoles) en EtOAc (3 mL), se prepara una solución de NaBr (33 mg, 0,32 mmoles) en 3 mL de NaHCO_{3} saturado acuoso y se añade al recipiente de reacción. Se añade TEMPO (1 mg). Con vigorosa agitación se añade 1 mL de blanqueador comercial (ca 0,7 M, 0,7 mmoles). Se añade Na_{2}S_{2}O_{3} (3 mL), se aísla la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se combinan las capas orgánicas, se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado y se concentra para dar 140 mg de aldehído como producto.

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Etapa 4

Se hidrogenar el producto de la Preparación 3, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3. Se hace reaccionar el producto desprotegido resultante con el aldehído de la Etapa 3 en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3 para dar el producto del epígrafe.

Ejemplo 7B-7F

Se preparan los compuestos mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 7A usando ácidos de arilo apropiados.

Ejemplo 8

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Ejemplo 8A

Etapa 1

Se trata el producto de la Preparación 8 (240 mg, 0,88 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) con carbonato de 2-(trimetilsilil)etil-4-nitrofenilo (350 mg, 1,24 mmoles) y se agita durante 14 horas. Se añade agua y CH_{2}Cl_{2} y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2x10 mL), se lava con salmuera la capa orgánica combinada, se concentra y se purifica la mezcla por cromatografía en columna, usando CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH con NH_{3} (98:2) para dar 149 mg del producto.

Etapa 2

Se trata el producto de la Etapa 1, usando un procedimiento similar al de la Etapa 3A del Ejemplo 1. Alternativamente, para obtener un producto ópticamente puro, se usa un procedimiento similar al de la Etapa 3B del Ejemplo 1.

Etapa 3

Se trata el producto de la Etapa 2 (190 g, 0,24 mmoles) en THF (2 mL) con fluoruro de tetrabutilamonio (1 m, 0,5 mmoles) y se agita durante 3 horas. Se añade agua y CH_{2}Cl_{2} y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 mL), se lava con salmuera la capa orgánica combinada, se concentra y se purifica la mezcla con cromatografía en columna, usando CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH con NH_{3} (95:5), para dar 119 mg del producto del epígrafe.

Ejemplo 8B

Etapa 1

Se trata el producto de la Preparación 8 (320 mg, 1,17 mmoles) en THF (3 mL) con NaH (60% en aceite mineral, 56 mg, 1,41 mmoles) a 0ºC durante 15 minutos y se añade CH_{3}I (88mL, 1,41 mmoles). Después de agitar, durante 2 horas, se enfría con agua y CH_{2}Cl_{2}, se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2x20 mL), se lava la capa con salmuera orgánica combinada, se concentra y se purifica la mezcla por cromatografía en columna usando CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH, con NH_{3} (95:5) para dar 180 mg de producto.

Etapa 2

Se trata el producto de la Etapa 1, usando un procedimiento similar al de la Etapa 3B del Ejemplo 1 para dar el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 8C

Etapa 1

Se trata el producto de Preparación 8 (250 mg, 0,92 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) con Et_{3}N, y cloruro de acetilo (90 mg, 1,19 mmoles) y se agita durante 2 horas. Se añaden agua y CH_{2}Cl_{2}. Se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2x20 mL), lavar la capa orgánica combinada con salmuera. Se concentra y purifica la mezcla con cromatografía de columna usando CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH, con NH_{3}, (95:5), para dar 230 mg del producto.

Etapa 2

Se trata el producto de la etapa 1, usando un procedimiento similar al Etapa 3 del Ejemplo 1, para dar el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 8D-F y 8K

Los compuestos deseados se preparan mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8C, usando el haluro de acilo, isocianato o cloruro de sulfonilo apropiados.

Ejemplos 8G y 8H

Los compuestos deseados se preparan mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8B, usando los haluros de alquilo apropiados.

Ejemplos 8I y 8J

Los compuestos deseados se preparan mediante agitación de una mezcla de NH_{4}OH y NH_{4}Cl con los productos de los Ejemplos 8G y 8H en CH_{3}OH, durante 48 horas.

Ejemplo 8L

Se trata el producto de la Preparación 8 (250 mg, 0,92 mmoles) en 1,4-dioxano (39 mL) con sulfamida (0,6 g, 6,3 mmoles) y a reflujo durante 24 horas a 80ºC. Se concentra y se purifica la mezcla por cromatografía en columna, usando CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH con NH_{3} (95:5), para dar 150 mg del compuesto del epígrafe.

Ejemplo 9

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49

Ejemplo 9A

Se trata el producto de la Preparación 9, usando un procedimiento similar al de la Etapa 3A del Ejemplo 1. Alternativamente, se prepara el compuesto ópticamente puro usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Etapa 3B.

Ejemplo 9B

Se trata el producto de la Preparación 9, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8B para dar el compuesto deseado.

Ejemplo 9C

Se trata el producto de la Preparación 9, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8H para dar el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 9D

Se hidroliza el producto del Ejemplo 9 C, usando un procedimiento similar al a descrito en el Ejemplo 4 A.

Ejemplo 9E-9G

Se acila el producto del Ejemplo 9D usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6G con las aminas apropiadas.

Ejemplo 10

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Ejemplo 10A

Se prepara el compuesto del epígrafe mediante un procedimiento similar al de la Preparación 9, usando éster metílico de ácido L-N-Boc-aspártico, en lugar de éster metílico de glicina.

Ejemplo 10B-10I

Se preparan los compuestos deseados mediante hidrólisis estándar y procedimientos de acilación similares a los descritos en los Ejemplos 9D-9G

Ejemplo 11

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Ejemplo 11A-11D

Se preparan los compuestos deseados mediante procedimientos similares al del Ejemplo 10, usando el éster bencílico del ácido D-N-Boc-aspártico, en lugar de el éster metílico de ácido L-N-Boc-aspártico.

Ejemplo 12

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Ejemplo 12A

Etapa 1

Se disuelve el producto de la Preparación 8, Etapa 1 (2,7 g, 8,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL), se trata con HCl 4M en dioxano (40 mL, 160 mmoles) y se agita durante 2 horas. Se separa el disolvente bajo presión reducida para dar un producto bruto. Se redisuelve el producto en THF (45 mL), se trata con carbonildiimidazol (2,26 g, 13,9 mmoles) y a reflujo durante 24 horas. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se diluye con CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3}. Se separa la capa orgánica, se concentra y se purifica la mezcla por cromatografía en columna, usando CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH con NH_{3} (96:4) para dar 1,8 g de producto.

Etapa 2

Se trata el producto de la Etapa 1 mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Etapa 3, para dar el producto.

Ejemplo 12B

Etapa 1

Se usa el procedimiento descrito en la Preparación 11, sustituyendo el 3-amino-1-propanol por 2-amino-etanol para obtener el producto.

Etapa 2

Se trata el producto de la Etapa 1, mediante un procedimiento similar al de la Preparación 12A, usando éster etílico de glicina, en lugar de metilamina.

Etapa 3

Se trata el producto de la Etapa 2, mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Etapa 3, usando desprotección con ácido (HCl en CH_{2}Cl_{2}), en lugar de hidrogenación.

Ejemplo 12C

Se hidroliza el producto del Ejemplo 12B de manera similar a la del Ejemplo 4A para dar el producto deseado.

Ejemplo 12D y 9E

Se trata el producto del Ejemplo 12C mediante un procedimiento de amidación similar al descrito en el Ejemplo 4E para dar el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 12F

Etapa 1

Se usa el procedimiento de la Preparación 11, sustituyendo el 3-amino-1 -propanol por 2-aminoetanol.

Etapa 2

Se trata el producto de la etapa 1, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 6L, Etapas 2-4, para obtener el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 12G-12H

Se trata el producto del Ejemplo 12F, usando un procedimiento similar a los Ejemplos 6M y 6N para obtener los compuestos del epígrafe.

Ejemplo 12I

Se trata el producto del Ejemplo 12F, Etapa 1, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 6P para obtener el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 13

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57

Ejemplo 13A

Se trata el producto de la Preparación 10, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Etapa 3 para dar el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 13B

Se trata el producto del Ejemplo 13A, Etapa 1, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 12I-12L para dar el compuesto del epígrafe.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 14

58

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59

Ejemplo 14A

Etapa 1

Se trata el producto 3,5-dicloro-N-[3-(3,4-diclorofenil)-2-[[hidroximino]-6-metil-5-heptenil]-N-metilbenzamida (84,2 g; 8,6 mmoles) en DMF anhidro (40 mL) a 0ºC con KHMDS (0,5 M, tolueno, 19 mL), manteniendo la temperatura interna a <5ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se añade bromoacetonitrilo (655 \mul, 9,4 mmoles) y se agita durante 10 minutos. Se vierte la mezcla en EtOAc (150 mL)/NaHCO_{3}, (75 mL). Se extrae la capa acuosa, se lavan las capas orgánicas reunidas con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc para obtener 3,83 g (85%) del nitrito en forma de espuma incolora.

Etapa 2

Se enfría una solución de olefina (3,83 g) a partir de la etapa 1 (en CH_{2}Cl_{2} anhidro) (50 mL) a -78ºC y se trata con ozono durante 7 minutos. Se trata la solución con dimetilsulfuro (5,3 mL, 72,6 moles, 10 eq.). Se deja que la solución se caliente a 23ºC y se agita durante 2,5 horas. Se diluye la solución con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lava con Na_{2}SO_{4} al 10%. Se lavan con salmuera las capas orgánicas, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para dar el aldehído.

Etapa 3

Se trata el producto de la etapa 2 usando el procedimiento similar al del Ejemplo 6FF.

Etapa 4

Se trata el producto de la etapa 3, Etapa 1, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 6GG para obtener la correspondiente hidroxiamidina.

Ejemplo 14B

Se trata el producto del Ejemplo 14A, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 14A, Etapa 1, usando LHDMS, en lugar de KHMDS y CH_{3}I, como agente de alquilación para obtener el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 14C

Se trata el producto del Ejemplo 14A, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 14A, Etapa 1 y luego la etapa 4, para dar el compuesto deseado.

Ejemplo 15

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Ejemplo 15A

Se usa un procedimiento similar al del Ejemplo 14A, usando el producto del Ejemplo 6O, Etapa 1, como piperidina en la aminación reductora para la etapa 3. Se continua a la etapa 4 para dar el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 15B

Se usa un procedimiento similar al del Ejemplo 6A, usando bromoacetato de metilo, en lugar de bromoacetonitrilo. Se continua a través de la aminación reductora con el producto del Ejemplo 6O, etapa 1 para dar el éster metílico. Se agita el éster metílico resultante con CH_{3}OH, saturado con NH_{3} durante 18 horas. Se concentra a vacío y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 16

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Se trata el producto del Ejemplo 14A, Etapa 3, para un procedimiento similar al del Ejemplo 6GG para dar el compuesto del epígrafe.

HRMS (FAB, e/m):

Calc.: 772,2063; Enc.: 772,2059

Ejemplo 17

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Etapa 1

Usando un procedimiento similar al de la Preparación 12C-12H y sustituyendo la amina apropiada por el éster metílico de glicina, se prepara la urea cíclica/Boc-piperidina correspondiente.

Etapa 2

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4A, se hidroliza el éster metílico para el ácido carboxílico.

Etapa 3

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4B para preparar la correspondiente amida de pirrolidina.

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Etapa 4

Usando un procedimiento similar al de la Preparación 12A, Etapa 3, se desprotege el grupo Boc y se aísla la base libre de la piperidina resultante.

Etapa 5

Usando el producto de la etapa 4 en un procedimiento similar al del Ejemplo 14 A, Etapas 3 y 4 se prepara el compuesto del epígrafe. HRMS (FAB, M+H^{+}):

Calc.: 811,2424; Enc.: 811,2441.

Ejemplo 18

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Ejemplo 18A

Se trata la 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)-piperidina y el producto de la Preparación 2, usando el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 2, para dar el compuesto del epígrafe.

Ejemplo 18B-18D

Se trata el producto del Ejemplo 18A, usando el procedimiento de los Ejemplos 9B, 9C y 9D para dar los compuestos del epígrafe.

Ejemplo 19

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Ejemplo 19A

Etapa 1

Se trata la Boc-4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)-piperidina (3,0 g 9,46 mmoles) con una mezcla precalentada de NaOH (1,14 g 28,2 mmoles), K_{2}CO_{3} (2,61 g; 18,9 mmoles) y nBuHSO_{4} (0,305 g; 0,9 mmoles) en tolueno (75 mL) durante 30 minutos, se añade 2-bromometoxietano (1,33 mL; 14,2 mmoles) y se calienta a 80ºC durante una hora adicional. Tras enfriamiento, se trata la mezcla con agua EtOAc, se ajusta el pH a 7 usando ácido cítrico al 10%. Se extrae con EtOAc, se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para dar un producto bruto.

Etapa 2

Se desprotege el grupo Boc del producto de la Etapa 1, usando un procedimiento similar al de la Preparación 12A, Etapa 3. Se trata el producto usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Etapa 3B, usando el aldehído ópticamente puro correspondiente (preparado como en la Preparación 1) para dar el producto deseado.

Ejemplo 19B

Se utiliza un procedimiento similar al del Ejemplo 18C, usando el correspondiente aldehído (preparado como en la Preparación 1) para dar un producto. Se disuelve el producto (0,5g, 0,655 mmoles) en 2-metoxietilamina (10 mL) y se calienta a 60ºC durante 24 horas. Tras enfriamiento, se trata la mezcla con agua y EtOAc. Se extrae con EtOAc, se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para dar un producto bruto. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con elución en gradiente de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, (99:1 \longrightarrow 97:3) para obtener 0,277 g del producto deseado.

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I son antagonistas de los receptores NK_{1} y/o NK_{2} y/o NK_{3} y son por lo tanto útiles en el tratamiento de los estados causados o agravados por la actividad de dichos receptores.

La actividad in vitro e in vivo de los compuestos de la fórmula I puede determinarse mediante varios procedimientos conocidos en la técnica, tal como un ensayo para determinar su capacidad para inhibir la actividad de la sustancia P agonista de NK_{1}, un ensayo de NK_{2} en la tráquea de un hámster aislado, un ensayo del efecto de los antagonistas NK_{1} en el goteo microvascular de las vías respiratorias inducido por la sustancia P, medición de la actividad de NK_{2} in vivo en cobayas, medición de broncoconstrición debido a NKA y ensayo(s) de unión al receptor de neuroquinina. La actividad de NK_{3} se determina mediante un procedimiento similar al descrito en la bibliografía, por ejemplo, Molecular Pharmacol., 48 (1995), páginas 711-716. Los procedimientos típicos para determinar la actividad de NK_{1} y de NK_{2} se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.696.267, que se incorpora a la presente como referencia.

El porcentaje de inhibición de la actividad agonista de neuroquinina es la diferencia entre el porcentaje de unión específica máximo (MSB, por sus iniciales en inglés Maximum Specific Binding) y 100%. El porcentaje de MSB se define mediante la siguiente ecuación, donde "dpm" es desintegraciones por minuto.

% de MSB = \frac{\text{(dpm de lo desconocido)}- \text{(dpm de unión no específica)}}{ \text{(dpm de unión total)}- \text{(dpm de unión no específica)}} x 100

Se reconocerá que los compuestos de fórmula I exhiben actividad antagonista de NK_{1}, NK_{2}, y/o NK_{3} de varios grados, por ejemplo, ciertos compuestos tienen actividad antagonista de NK_{1} fuerte, pero más débil que la actividad antagonista de NK_{2} y NK_{3}, si bien otros son antagonistas NK_{2} fuertes, pero más débiles que los antagonistas NK_{1} y NK_{3}. Si bien se prefieren los compuestos con equipotencia aproximada, también se encuentra dentro del alcance de esta invención utilizar compuestos con actividad antagonista NK_{1}, NK_{2}, NK_{3} desigual, cuando sea clínicamente apropiado.

Usando procedimientos de ensayo conocidos se obtuvieron los siguientes datos (% de inhibición o Ki,) en la técnica, para los compuestos preferidos y/o representativos de fórmula I:

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Los compuestos de la presente invención exhiben un intervalo de actividad: el porcentaje de inhibición a una dosis de 1\muM varía desde aproximadamente 0 a aproximadamente 100% de inhibición de NK_{1} y/o aproximadamente desde 0 a aproximadamente 100% de inhibición de NK_{2}. Los compuestos preferidos tienen un Ki \leq 20nM para el receptor NK_{1}. También son preferidos los compuestos que tienen un Ki \leq 20nM para el receptor NK_{2}. Otro grupo de compuestos preferidos tienen un Ki \leq 20nM para cada uno de los receptores NK_{1} y NK_{2}.

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

a es 0, 1, 2, ó 3;

b y d son independientemente 0, 1 ó 2;

R es H_{1} alquilo C_{1}-C_{6}, -OR^{6} ó -F;

A es =N-OR^{1} ó =N-N(R^{2})(R^{3});

cuando d es 0, X es un enlace o -NR^{6}-;

T es H, R^{4}-arilo, R^{4}-heterocicloalquilo o R^{4}-heteroarilo;

Q es R^{5}-fenilo, R^{5}-naftilo o R^{5}-heteroarilo;

R^{4} y R^{5} son independientemente 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halógeno, -OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -OC(O)N(R^{6})(R^{7}), -N(R^{6})(R^{7}), alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -COR^{6}, -CO_{2}R^{6}, -CON(R^{6})(R^{7}), -S(O)_{e}R^{13}, -CN, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -NR^{6}CO_{2}R^{16}, -NR^{6}COR^{7}, -NR^{8}CON(R^{6})(R^{7}), NO_{2}, -N(R^{6})S(O)_{2}(R^{13}) ó -S(O)_{2}N(R^{6})(R); o los sustituyentes R^{4} adyacentes o los sustituyentes R^{5} adyacentes pueden formar un grupo -O-
CH_{2}-O-;

R^{9} se selecciona independientemente del grupo formado R^{6} y -OR^{6};

R^{16} es alquilo C_{1}-C_{6}, R^{15}-fenilo o R^{15}-bencilo;

R^{19} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, C(O)N(R^{10})_{2} o -CO_{2}R^{10};

n y p son independientemente 1-6;

R^{25} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CN, R^{15}-fenilo o R^{15}-bencilo;

Z es

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G, h y j son independientemente 0-2;

K es 1-4;

X^{1} es -O-, -S- ó -NR^{9}-;

J es =O, =S, =NR^{9}, =NCN ó =NOR^{1};

R^{28} es H, -(C(R^{6})(R^{7})_{t}-G ó -CON(R^{6})(R^{7});

t es 0,1, 2 ó 3, con la condición de que cuando j es 0, t es 1, 2 ó 3;

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde d no es 0 y X es -O-, -C(O)-, un enlace, -NR^{9}-, -S(O)_{e}-, -N(R^{9})C(O)-, -C(O)NR^{6}, o -OC(O)NR^{6}-.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde T es R^{4}-arilo o R^{4}-heteroarilo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde Q es R^{5}-fenilo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde Z es

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g y h son cada uno 1; J es =O; j es 0; k es 1 ó 2; R^{28} es H.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde d no es 0 y X es -O-, -C(O)-, un enlace-, -NR^{9}-, -S(O)_{e}-, -N(R^{6})C(O)-, -C(O)NR^{6} u -OC(O)N R^{6}-; T es R^{4}-arilo o R^{4}-heteroarilo; Q es R^{5}-fenilo; Z es

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g y h son cada uno 1; J es =O; j es 0; k es 1 ó 2; y R^{28} es H.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, donde A es =N-O-R^{1}, X es -N(R^{6})C(O)-, T es R^{4}-arilo; Q es R^{5}-fenilo; y R^{6a}, R^{7a}, R^{8a} y R^{9a} son cada uno H.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, donde Z es

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y k es 1 ó 2.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos representados por la fórmula

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donde Z, R^{1} y T son según se define en la Tabla:

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10. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades respiratorias, enfermedades inflamatorias, trastornos de la piel, trastornos oftalmológicos, adicciones, estados del sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales, trastornos de la vejiga, aterosclerosis, trastornos de fibrosis y obesidad.