CN1964969A

CN1964969A - 稠环nk1拮抗剂

Info

Publication number: CN1964969A
Application number: CNA2005800182047A
Authority: CN
Inventors: 肖冬; A·帕拉你; 王澄; 徐汉忠; 石南洋; G·A·理查
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2004-04-07
Filing date: 2005-04-06
Publication date: 2007-05-16
Also published as: WO2005100358A1; TWI303246B; US7498438B2; ATE435226T1; DE602005015210D1; HK1097263A1; EP1747221A1; CA2562138A1; ES2327654T3; US20060040975A1; EP1747221B1; AR048526A1; JP2007532561A; TW200538099A

Abstract

具有示于式(1)中通式结构的化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物可以用于治疗通过NK₁受体介导的疾病或者症状，例如多种生理病症、症状或者疾病，包括呕吐、抑郁症、焦虑和咳嗽。

Description

稠环NK1拮抗剂

技术领域

本发明涉及新颖的神经激肽-1(NK₁或者NK-1)受体拮抗剂、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗NK₁受体介导疾病和症状的治疗方法，所述NK₁受体介导的疾病和症状包括，例如呕吐、抑郁症、焦虑和咳嗽。

背景技术

速激肽是神经激肽受体的肽配体。比如NK₁、NK₂和NK₃的神经激肽受体参与多种生物学进程。它们可以存在于哺乳动物神经系统和循环系统以及末梢组织中。因此，已经对这些受体的调节作用进行了研究，以潜在地治疗或者预防多种哺乳动物疾病状态。例如，据报道，NK₁受体参与微血管渗透和粘液分泌。

神经激肽受体拮抗剂的代表性类型以及利用它们可以治疗的病症包括，例如昏迷、疼痛、偏头痛、呕吐、伤害感受和炎症；参见，例如U.S.6,329,401、U.S.5,760,018、U.S.5,620,989、WO 95/19344、WO94/13639、WO 94/10165、Wu等人的Tetrahedron，56，6279-6290(2000)、Rombouts等人的Tetrahedron，59，4721-4731(2003)和Rogiers等人的Tetrahedron，57，8971-8981(2001)。

提供有效的、选择性的和具有有益治疗学和药理学性能以及良好新陈代谢稳定性的NK₁拮抗剂将是有益的。提供可有效用于治疗多种生理失调、症状和疾病而使副作用最小的NK₁拮抗剂将更为有益。本发明提供这样的NK₁拮抗剂。

发明概述

在一种实施方案中，本发明涉及式1化合物：

式1

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，

Ar¹和Ar²各自独立地选自(R⁷)_n7-芳基-和(R⁸)_n8-杂芳基-；

G选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、-N(R⁶)-、-N(C(O)R⁶)-、-N(S(O₂)R⁶)-、-N(S(O)R⁶)-、-N(C(O)OR⁶)-、-N(C(O)N(R⁶)₂)-、-N(R⁶)S(O₂)-、-S(O₂)N(R⁶)-、-N(R⁶)SO-、-S(O)N(R⁶)-、-N(R⁶)C(O)O-、-OC(O)N(R⁶)-、-N(R⁶)C(O)-、-C(O)N(R⁶)-和-N(R⁶)C(O)N(R⁶)-；

X为-(C(R⁶)₂)_n3-A-(C(R⁶)₂)_n4-，其中n3和n4可以相同或者不同；

Y为-(C(R⁶)₂)_n5-B-(C(R⁶)₂)_n6-，其中n5和n6可以相同或者不同；

A选自-O-、-S-、-C(R⁶)₂-和-N(R¹⁴)-；

B选自-O-、-S-、-C(R⁶)₂-和-N(R¹⁴)-；

n1、n2、n3、n4、n5、n6和n8各自独立地为0～3的整数；

n7为0～5的整数；

n8为1～3的整数；

n9为0～2的整数；

n10为1～5的整数；

Z选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O₂)-、-C(＝NR⁶)-、-C(＝NOR⁶)-和-C(＝NN(R⁶)₂)-；

R¹和R²各自独立地选自H、烷基、羟烷基、环烷基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃和杂环烷基，

其中所述烷基、环烷基或者杂环烷基可以各自未被取代或者被一个或者多个取代基所取代，所述取代基可以相同或者不同并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR⁶、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-N(R⁶)₂、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)N(R⁶)₂、-N(R⁶)C(O)R⁶、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂、-NO₂、-CN、-S(O₂)R⁶和-S(O₂)N(R⁶)₂；或者

R¹和R²连同式1中所示它们连接的碳原子一起形成羰基，条件是G选自-O-、-S-和-N(R⁶)-；或者

R¹和R²连同式1中所示它们连接的碳原子一起形成环亚烷基环，其中所述环亚烷基环可以未被取代或者被一个或者多个取代基所取代，所述取代基可以相同或者不同并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR⁶、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-N(R⁶)₂、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)N(R⁶)₂、-N(R⁶)C(O)R⁶、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂、-NO₂、-CN、-S(O₂)R⁶和-S(O₂)N(R⁶)₂；

R³和R⁴独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基可以各自未被取代或者被一个或者多个取代基所取代，所述取代基可以相同或者不同并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR⁶、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、

-N(R⁶)₂，-C(O)R⁶，-C(O)OR⁶，-OC(O)R⁶，-C(O)N(R⁶)₂，-N(R⁶)C(O)R⁶，

-N(R⁶)C(O)OR⁶，-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂，-NO₂，-CN，-S(O₂)R⁶，和-S(O₂)N(R⁶)₂；

R⁵选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-P(O)(OH)₂，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基可以各自未被取代或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基可以相同或者不同并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR⁶、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、

R⁶选自H、-CN、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以各自未被取代或者各自独立地被一个或者多个可以相同或者不同的取代基所取代，并且所述取代基独立地选自卤素、-OH、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基；

R⁷各自独立地选自H、烷基、环烷基、-OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、

-CN，-NO₂，-CF₃，-CHF₂，

-CH₂F，-OCF₃，-OCHF₂，-OCH₂F，-C(O)OR¹¹，-C(O)NR⁹R¹⁰，-N(R⁹)C(O)R¹¹，

-N(R⁹)C(O)OR¹²，-N(R⁹)C(O)NR⁹R¹⁰，-N(R⁹)S(O₂)R¹²，-NR⁹R¹⁰，-S(O₂)NR⁹R¹⁰，

-S(O)R¹²，-S(O₂)R¹²，

和(R¹⁵)_n8-杂芳基-；

R⁸各自独立地选自H、烷基、环烷基、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-C(O)CF₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、烷氧基、环烷氧基、-C(O)OR¹¹、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-NR⁹COR¹²、-NR⁹CO₂R¹¹、-NR⁹CONR⁹R¹⁰、-NR⁹SO₂R¹²、-S(O)R¹²和-S(O₂)R¹²；

R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、烷基、环烷基和苄基；或者

R⁹和R¹⁰连同它们连接的氮原子一起形成含有0～3个另外选自-O-、-S-和-N(R¹¹)-的杂原子的4～7元杂芳基环；

R¹¹选自H、烷基和环烷基；

R¹²选自烷基、环烷基和-CF₃；

R¹³各自独立地选自-(C(R¹⁷)₂)_n7-D，其中D为H、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN、-OH、-O-烷基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、

NR¹⁸R¹⁹，-SO₂NR¹⁸R¹⁹，-NR¹¹SO₂R¹⁸，-NR¹¹C(O)R¹⁹，-NR¹¹C(O)OR¹⁸，

-NR¹¹(C(O)NR¹⁸R¹⁹)，-C(O)NR¹⁸R¹⁹，-C(O)OR¹⁸，

-环烷基、(R⁷)_n7-芳基-、(R⁸)_n8-杂芳基-、-OC(O)R¹⁹、-OC(O)NR¹⁸R¹⁹、-C(＝NOR¹⁹)(R¹⁸)、-C(O)R¹⁸、-C(OR¹¹)(R¹⁸)(R¹⁹)、任选被1～4个独立地选自R²¹和R²²，的取代基取代的杂环烯基

和

R¹⁴为H、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、-S(O)R⁶、-S(O₂)R⁶、-C(O)OR⁶、-C(O)R⁶和-C(O)N(R⁶)₂；

R¹⁵为H、烷基、环烷基、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、环烷氧基、

-C(O)OR¹¹，-C(O)NR⁹R¹⁰，

-N(R⁹)C(O)R¹¹，-N(R⁹)C(O)OR¹²，-N(R⁹)C(O)NR⁹R¹⁰，-N(R⁹)S(O₂)R¹²，

-NR⁹R¹⁰，-S(O₂)NR⁹R¹⁰，-S(O)R¹²，-S(O₂)R¹²；

R¹⁷各自独立地为H或者烷基；

R¹⁸和R¹⁹各自独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、-CH₂CF₃、芳基和杂芳基；或者

R¹⁸和R¹⁹连同连接它们两个的氮原子一起形成任选被-OR¹¹取代的4～7-元饱和或者不饱和环，其中任选所述环中的一个碳原子被选自-O-、-S-和-NR²⁰-的杂原子替换；

R²⁰为H、烷基、环烷基、环烷基烷基或者羟烷基；

R²¹和R²²连同它们两个连接的碳原子一起形成-C(O)-、-C(S)-、环丙基环或者-C(NR²³)-；

R²³为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、-NO₂、-CN或者OR¹¹；

R²⁴和R²⁵各自独立地选自H和烷基；或者

R²⁴和R²⁵连同连接它们两个的碳原子一起形成-C(O)-或者环丙基；

R²⁶为H、-OH或者烷基；

R²⁷为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、-P(O)(OH)₂、烯丙基、羟烷基、烷氧基烷基、-SO₂R²⁸或者-(CH₂)₂-N(R¹¹)-SO₂-R²⁸；

R²⁸为烷基、环烷基、-CF₃或者-CH₂CF₃；

R²⁹为独立地选自H、烷基、-OH、烷氧基和卤素的1～3个取代基；

X¹为-NR²⁷-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、-CH₂-、-CF₂-或者-CR¹¹F-；

和

X²为-NR²⁰-、-N(C(O)NR¹⁸R¹⁹)-、-N(C(O)OR¹⁸)-、-N(S(O₂)R²⁸)-、-N(C(O)R¹¹)-、-N(S(O₂)NHR¹⁸)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、-CH₂-、-CF₂-或者-CR¹¹F-。

在式1化合物的另一实施方案中，

R¹和R²独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₃)烷基、(C₃-C₈)环烷基、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；或者

R¹和R²连同式1中所示它们连接的碳原子一起形成羰基；或者

R¹和R²连同式1中所示它们连接的碳原子一起形成(C₃-C₆)环亚烷基环；

R³和R⁴为H；

R⁵选自H、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₃)烷基、(C₃-C₈)环烷基、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；

G为-O-或者-N(R¹⁴)-；

R¹⁴为H、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₃)烷基、(C₃-C₈)环烷基、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；

Ar¹为单取代苯基；和

Ar²为二取代苯基。

在式I化合物的另一实施方案中，Ar¹为单取代苯基。

在式I化合物的另一实施方案中，Ar¹为苯基；

在式I化合物的另一实施方案中，Ar²为二取代苯基。

在式I化合物的另一实施方案中，Ar²为3，5-二取代苯基。

在式1化合物的另一实施方案中，Ar²为3，5-二(三氟甲基)苯基。

在式1化合物的另一实施方案中，Ar¹为苯基和Ar²为3，5-二(三氟甲基)苯基。

在式1化合物的另一实施方案中，G为-O-。

在式1化合物的另一实施方案中，R¹和R²各自独立地为H或者C₁-C₆烷基。

在式1化合物的另一实施方案中，R¹为-CH₃；和R²为-H。

在式1化合物的另一实施方案中，R³和R⁴中至少一个为H。

在式1化合物的另一实施方案中，R³和R⁴都为H。

在式1化合物的另一实施方案中，R⁵为H。

在式1化合物的另一实施方案中，n1为1或者2。

在式1化合物的另一实施方案中，n2为0或者1。

在式1化合物的另一实施方案中，n1和n2都为1。

在式1化合物的另一实施方案中，n1为1和n2为0。

在式2化合物的另一实施方案中，n1为2和n2为0。

式1化合物的另一实施方案中，X选自-N(R⁶)-和-O-。

在式1化合物的另一实施方案中，X为-N(R⁶)-。

在式1化合物的另一实施方案中，X为-O-。

在式1化合物的另一实施方案中，Y选自-N(R⁶)-、-O-、-CH₂-、-(CH₂)₂O-、-O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂-、-CH₂N(R⁶)-和-N(R⁶)CH₂-。

在式1化合物的另一实施方案中，Y为-N(R⁶)-。

在式1化合物的另一实施方案中，Y为-O-。

在式1化合物的另一实施方案中，Y为-CH₂-。

在式1化合物的另一实施方案中，Y为-(CH₂)₂O-。

在式1化合物的另一实施方案中，Y为-O(CH₂)₂-。

在式1化合物的另一实施方案中，Y为-(CH₂)₂-。

在式1化合物的另一实施方案中，Y为-CH₂N(R⁶)-。

在式1化合物的另一实施方案中，Y为-N(R⁶)CH₂-。

在式1化合物的另一实施方案中，Z为-C(O)-。

在式1化合物的另一实施方案中，R¹³为H。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式2表示：

式2

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式3表示：

式3

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式4表示：

式4

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式5表示：

式5

其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶式5中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式6表示：

式6

其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式6中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式7表示：

式7

其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式7中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式8表示：

式8

其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式8中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式9表示：

式9

在另一实施方案中，式1化合物可以由式10表示：

式10

在另一实施方案中，式1化合物可以由式11表示：

式11

在另一实施方案中，式1化合物可以由式12表示：

式12

在另一实施方案中，式1化合物可以由式13表示：

式13

其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式13中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式14表示：

式14

其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式14中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式15表示：

式15

其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式15中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式16表示：

式16

其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式16中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

在另一实施方案中，式1化合物可以由式17表示：

式17

在另一实施方案中，式1化合物选自下式化合物：

和

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，式1化合物为下式化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另外的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其中包含有效量的至少一种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

在另外的实施方案中，本发明涉及在单个包装中含有两个或者更多个容器的试剂盒，其中所述包装的各个容器中都含有药物组合物。所述包装中的至少一个容器包含在药学上可接受的载体中的有效量的式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，和所述包装中的至少一个其它容器包含在药学上可接受的载体中的另一种治疗剂。所述试剂盒中的药物组合物可以组合使用。

在另一实施方案中，本发明涉及作用患者NK₁受体的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种式I化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明涉及在需要治疗的患者中治疗NK₁受体介导的症状或者疾病(即，与NK₁受体相关的疾病或者在疾病过程中部分涉及NK₁受体的疾病)的方法，包括给药患者有效量的至少一种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明涉及在需要治疗的患者中治疗疾病(或者病症或者症状)的方法，所述疾病选自：(1)呼吸系统疾病(例如，慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏症、咳嗽和支气管痉挛)；(2)炎性疾病(例如，关节炎和牛皮癣)；(3)皮肤病(例如，特应性皮炎和接触性皮炎)；(4)眼部病症(例如，视网膜炎、眼睛高压和白内障)；(5)中枢神经系统症状，比如抑郁症(例如，神经性抑郁)、焦虑(例如，泛化性焦虑、社交焦虑和恐慌焦虑症)、恐惧症(例如，社交恐惧症)和双相性精神障碍；(6)成瘾(例如，酒精依赖症和神经活性物质滥用)；(7)癫痫症，(8)伤害感受，(9)精神病，(10)精神分裂症，(11)阿尔茨海默氏病，(12)与AIDS相关的痴呆，(13)Towne氏疾病，(14)应激相关性病症(例如，创伤后紧张症)，(15)强迫性/强制病症，(16)摄食性紊乱(例如，食欲过盛、神经性厌食症和过食症)，(17)睡眠障碍，(18)躁狂，(19)经前期综合征，(20)胃肠机能病症(例如，过敏性肠综合征、克罗恩氏病、结肠炎和呕吐)，(21)动脉硬化症，(22)纤维组织形成病症(例如，肺纤维化)，(23)肥胖病，(24)II型糖尿病，(25)疼痛相关病症(例如，头痛(比如偏头痛)、神经性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合症)，(26)膀胱和泌尿生殖疾病(例如，间质性膀胱炎和尿失禁)，(27)呕吐(例如，化学疗法诱发的(例如，通过顺氯氨铂、阿霉素和紫杉烷诱发的呕吐)、辐射诱导、运动病、酒精诱发和术后恶心和呕吐)和(28)恶心，包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，一种)式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明涉及在需要治疗的患者中治疗疾病(或者病症或者症状)的方法，所述疾病选自：呼吸系统疾病(例如，咳嗽)、抑郁症、焦虑、恐惧症、双相性精神障碍、酒精依赖症、精神活性物质滥用、伤害感受、精神病、精神分裂症、应激相关病症、强迫/强制症、食欲过盛、神经性厌食症、过食症、睡眠障碍、躁狂、经前期综合征、胃肠机能紊乱、肥胖病、疼痛相关病症(例如，头痛(比如偏头痛)、神经性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合症)、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、呕吐和恶心，包括给药所述患者有效量的至少一种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗其中存在微血管渗漏和粘液分泌的疾病(或者病症或者症状)的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗哮喘、呕吐、恶心、抑郁症、焦虑、咳嗽和疼痛相关病症的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗呕吐、抑郁症、焦虑和咳嗽的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中拮抗P物质对神经激肽-1受体部位的作用的方法，包括给药所述患者至少一种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中阻断NK₁受体的方法，包括给药所述患者至少一种式I化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗抑郁症和/或焦虑的方法，包括给药所述患者有效量的一种或者多种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物并与有效量的一种或者多种抗抑郁剂和/或一种或者多种抗焦虑剂相结合。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗NK₁受体介导的疾病(或者病症或者症状)的方法，包括给药所述患者有效量的一种或者多种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物并与有效量的一种或者多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRIs”)相结合。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗抑郁症和/或焦虑的方法，包括给药所述患者有效量的一种或者多种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及有效量的一种或者多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗NK₁受体介导的疾病(或者病症或者症状)的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物并结合至少一种选自以下的治疗剂：其它类型的NK₁受体拮抗剂(例如，不是根据本发明的式1的那些NK₁受体拮抗剂)、前列腺素类、H₁受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ET_A拮抗剂、血管紧张肽原酶抑制剂、5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂(例如，昂丹司琼)、5-羟色胺5-HT_2c受体激动剂、痛敏肽(nociceptin)受体激动剂、肾上腺糖皮质激素(例如，地塞米松)、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和多重药物抗性蛋白质5抑制剂。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗NK₁介导的疾病(或者病症或者症状)的方法，包括给药所述患者有效量的式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物并结合至少一种选自以下的治疗剂：前列腺素类，比如前列腺素E1；α-肾上腺素激动剂，比如酚妥拉明甲磺酸盐；多巴胺受体激动剂，比如阿扑吗啡；血管紧张素II拮抗剂，比如洛沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；ET_A拮抗剂，比如波生坦和ABT-627；5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂，比如昂丹司琼；和肾上腺糖皮质激素，比如地塞米松。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗NK₁介导疾病(或者病症或者症状)的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及有效量的至少一种选自以下的治疗剂：其它类型的NK₁受体拮抗剂、SSRIs、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT_2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、肾上腺糖皮质激素和多重药物抗性蛋白质5抑制剂。

在另一实施方案中，本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗呕吐、恶心和/或喷吐的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及有效量的至少一种5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂(例如，昂丹司琼)和/或至少一种肾上腺糖皮质激素(例如，地塞米松)。

在另一实施方案中，本发明还涉及包含在单个包装的分离容器中、联合用于治疗NK₁受体介导疾病(或者病症或者症状)的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物包含在药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将另一种治疗剂包含在药学上可接受的载体中的药物组合物，所述治疗剂选自：SSRIs、其它类型的NK₁受体拮抗剂、前列腺素类、H₁受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、血管紧张肽原酶抑制剂、5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT_2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、肾上腺糖皮质激素、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和多重药物抗性蛋白质5抑制剂。

在另一实施方案中，本发明还涉及包含在单个包装的分离容器中、联合用于治疗抑郁症和/或焦虑的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物包含在药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将抗抑郁剂包含在药学上可接受的载体中的药物组合物，和/或其中分离的容器含有将抗焦虑剂包含在药学上可接受的载体中的药物组合物。

在另一实施方案中，本发明还涉及包含在单个包装的分离容器中、联合用于治疗NK₁受体介导疾病的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物包含在药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将SSRI包含在药学上可接受的载体中的药物组合物。

在另一实施方案中，本发明还涉及包含在单个包装的分离容器中、联合用于治疗抑郁症和/或焦虑的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物包含在药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将SSRI包含在药学上可接受的载体中的药物组合物。

在另一实施方案中，本发明还涉及包含在单个包装的分离容器中、联合用于治疗呕吐和/或恶心的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物包含在药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂包含在药学上可接受的载体中的药物组合物，和/或其中分离的容器含有将肾上腺糖皮质激素包含在药学上可接受的载体中的药物组合物。

在另一实施方案中，本发明还涉及包含在单个包装的分离容器中、联合用于治疗呕吐和/或恶心的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物包含在药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有昂丹司琼，和/或其中分离的容器含有地塞米松。

根据以下详细说明和权利要求书，本发明的其它特征和优点将会显而易见。

发明详述

除非另有说明，以下定义应用于整个说明书和权利要求书。当任何变量在任何部分中出现多于一次时，其各次出现时的定义独立于其再次出现时的定义。化学名、常见名和化学结构可以交替用于描述相同的结构。除非另有说明，不论术语单独使用还是与其它术语联合使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等等的“烷基″部分。

Ac是指乙酰基。

Boc是指叔丁氧羰基。

Bu是指丁基。

t-Bu或者Bu^t是指叔丁基。

Cbz是指苄氧羰基(即，Ph-CH₂-O-C(O)-)。

DIEA是指二异丙基乙胺。

DMPU是指N，NH-二甲基亚丙基脲。

DPPA是指二苯基磷酰叠氮化物。

Et是指乙基。

HOTs是指对甲苯磺酸。

HPLC是指高效液相色谱法。

LiHMDS是指六甲基二硅氮化锂。

Me是指甲基。

MS是指质谱。

Ni(Ra)是指Raney Ni。

OD是指光密度。Ph是指苯基。

i-PA(或者IPA或者iPA)是指异丙基。

PPTS是指对甲苯磺酸吡啶盐。

PTSA是指对甲苯磺酸。

THF是指四氢呋喃。

TLC是指薄层色谱法。

“患者”包括人类和动物。

“哺乳动物”是指人类以及其它哺乳动物。

包括在括弧和/或中括号中的化学式部分表示侧基。例如，-C(O)-是指羰基(即，

)、-N(烷基)-是指带有侧链烷基的二价胺基(即，

)和-N[C(O)R⁶]-是指。“烷基”是指可以为直链或者支链并且在链上含有约1～约20个碳原子的脂族烃基。优选烷基在链上含有约1～约12个碳原子。更优选烷基在链上含有约1～约6个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烷基链上。“低级烷基”是指在可以为直链或者支链的链上具有约1～约6个碳原子基团。术语“取代烷基”是指可以被一个或者多个可以相同或者不同的取代基取代的烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基和-C(O)O-烷基。适宜的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键、可以为直链或者支链并且在链上含有约2～约15个碳原子的脂族烃基。优选烯基在链上含有约2～约12个碳原子；并且更优选在链上含有约2～约6个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烯基链上。“低级烯基”是指在可以为直链或者支链的链上具有约2～约6个碳原子的烯基。上述术语“烯基”包括取代烯基，取代烯基是指所述烯基可以被一个或者多个可以相同或者不同的取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适宜烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。

“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键、可以为直链或者支链并且在链上含有约2～约15个碳原子的脂族烃基。优选炔基在链上具有约2～约12个碳原子；并且更优选在链上具有约2～约4个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链炔基链上。“低级炔基”是指在可以为直链或者支链的链上具有约2～约6个碳原子的炔基。适宜的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代炔基”是指所述炔基可以被一个或者多个可以相同或者不同的取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、芳基和环烷基。

“芳基”是指含有约6～约14个碳原子的芳香单环或者多环系统，优选含有约6～约10个碳原子。所述芳基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如本文所定义的“环状系统取代基”所取代。适宜的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。

“杂芳基”是指含有约5～约14个环原子的芳香单环或者多环环状系统，优选约5～约10个环原子，其中一个或者多个环原子为不是碳原子的元素，例如单独或者联合使用的氮、氧或者硫。

优选杂芳基含有约5～约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如本文所定义的“环状系统取代基”所取代。在杂芳基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂芳基中的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代吡啶酮)、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、2-羟基吲哚基(oxindolyl)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基和四唑基等等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，比如，例如四氢异喹啉基和四氢喹啉基等等。

“芳烷基”或者“芳基烷基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如先前所述。优选芳烷基包括低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。键接至母体部分的键连接烷基。

“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如先前所述。优选烷基芳基含有低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。键接至母体部分的键连接芳基。

“环烷基”是指含有约3～约10个碳原子的非芳香单环或者多环系统，优选含有约5～约10个碳原子。优选环烷基环含有约5～约7个环原子。所述环烷基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如上所定义的“环状系统取代基”所取代。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基等等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降莰烷基和金刚烷基等等以及部分饱和的物质，比如，例如2，3-二氢化茚基和四氢萘基等等。

“卤素”是指氟、氯、溴或者碘。优选卤素为氟、氯和溴。卤素取代的基团(例如，卤代烷基)是指被一个或者多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的基团。

“环状系统取代基”是指连接在芳环或者非芳环系统上的取代基，例如，其替换所述环系统上存在的氢。所述环状系统取代基可以相同或者不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环烷基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-和-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁和Y₂可以相同或者不同并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环状系统取代基”含可以指同时替换环状系统上两个相邻碳原子上存在的两个氢原子(每一个碳上一个H)的单个部分。这种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基和-C(CH₃)₂-等等，它们形成以下部分，比如，例如为：

和

“杂环烷基”是指含有约3～约10个环原子的非芳香饱和单环或者多环环状系统，优选约5～约10个环原子，其中所述环系统中的一个或者多个原子为不是碳原子的元素，例如单独或者联合使用的氮、氧或者硫。在所述环状系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烷基含有约5～约6个环原子。在杂环烷基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂环烷基环中任何-NH都可以以受保护的形式存在，比如，例如为-N(Boc)、-N(CBz)和-N(Tos)基团等等；这种被保护的官能团也认为是本发明的一部分。所述杂环烷基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如本文所定义的“环状系统取代基”所取代。所述杂环烷基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。适宜的单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺和内酯等等。

应当指出，在本发明含杂原子的环状系统中，没有羟基连接在与N、O或者S邻接的碳原子上，以及没有N或者S基团连接在与其它杂原子邻接的碳原子上。由此，例如，在以下环中：

没有-OH直接连接在标记为2和5的碳原子上。

还应当指出，互变异构形式，比如，例如为以下部分：

和

在本发明某些实施方案中认为是等同的。

“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如先前所述。优选炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。键接至母体部分的键连接烷基。适宜的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。

“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基基团，其中所述杂芳基和烷基如先前所定义。优选杂芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。键接至母体部分的键连接烷基。

“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如先前所定义。优选羟烷基的“烷基”部分为低级烷基。适宜的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。

“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或者环烷基-C(O)-，其中的各种基团如先前所述。键接至母体部分的键连接羰基。优选酰基包含低级烷基。适宜的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中所述芳基如先前所述。键接至母体部分的键连接羰基。适宜芳酰基的非限制性实例包括苯甲酰基1-萘甲酰基。

“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基如先前所述。适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。键接至母体部分的键连接醚氧。

“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基如先前所述。适宜的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。键接至母体部分的键连接醚氧。

“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-基团，其中所述芳烷基如先前所述。适宜芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或者2-萘甲氧基。键接至母体部分的键连接醚氧。

“烷基硫基”是指烷基-S-基团，其中所述烷基如先前所述。适宜的烷基硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。键接至母体部分的键连接硫原子。

“芳基硫基”是指芳基-S-基团，其中所述芳基如先前所述。适宜的芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。键接至母体部分的键连接硫原子。

“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团，其中所述芳烷基如先前所述。适宜的芳烷基硫基的非限制性实例为苯甲硫基。键接至母体部分的键连接硫原子。

“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。键接至母体部分的键连接羰基。

“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。键接至母体部分的键连接羰基。

“芳基烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。适宜的芳基烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧羰基。键接至母体部分的键连接羰基。

“烷基磺酰基”是指烷基-S(O₂)-基团。优选其中烷基为低级烷基的那些烷基磺酰基。键接至母体部分的键连接磺酰基。

“芳基磺酰基”是指芳基-S(O₂)-基团。键接至母体部分的键连接磺酰基。

术语“取代”是指指定原子上的一个或者多个氢原子被替换为选定的指定基团，条件是在当前条件下没有超出指定原子的正常价，并且所述取代可以形成稳定的化合物。只有当所述结合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的结合才是允许的。术语“稳定化合物”或者“稳定结构”是指具有足以从反应混合物中分离至有效纯度和配制成有效治疗剂的稳定性的化合物。

术语“任选取代”是指任选被特定基团、自由基或者部分取代。

对于化合物，术语“分离”或者“处于分离形式”是指所述化合物从合成工艺、天然源或者其组合分离后的物质状态。对于化合物，术语“纯化的”或者“为纯化形式”是指根据在此所述纯化工艺或者本领域熟练技术人员所熟知的工艺之后获得的、通过在此所述标准分析技术或者本领域熟练结束人员所熟知的标准分析技术表征的具有充分纯度的所述化合物的物理状态。

还应当指出，在此假定正文、方案、实施例和表格中出现的具有不饱和化合价的任何杂原子具有饱和其化合价数量的氢原子。

当环状系统(例如，环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基)被明确限定范围内变化的许多取代基取代时，应当理解，取代基的总数不超过正常存在状况下可用的化合价。由此，例如，被“n”个取代基(其中“n”为0～5)取代的苯基环可以具有0～5个取代基，同时应当理解，被“n”个取代基取代的吡啶基环具有0～4个取代基。

当化合物中的官能团被称为“受保护”官能团时，这是指该基团处于修饰形式，从而排除当所述化合物进行反应时受保护位置的不期望副反应。适宜的保护基团可以由本领域熟练技术人员确认并且可以参考标准教科书，比如，例如T.W.Greene等人的Protective Groups inorganic Synthesis(1991)，Wiley，New York，其在此引入作为参考。

当任何变量(例如，芳基、杂环烷基、R²等等)在任何组分或者在式I中出现超过一次时，它在各次出现时的定义与其它各次出现时的定义无关。

在本文中使用的术语“组合物”意图包括含有指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。

“烷基杂芳基”是指烷基经杂芳基连接至母体上。

“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-。优选烷基亚磺酰基为其中烷基为低级烷基的那些烷基亚磺酰基。键接至母体部分的键连接亚硫酰基。

“芳基烯基”是指芳基-烯基-基团，其中芳基和烯基如先前所述。优选芳基烯基含有低级烯基。适宜的芳基烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基2-萘乙烯基。键接至母体部分的键连接烯基。

“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。适宜的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。键接至母体部分的键连接羰基。

“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-。适宜的芳基亚磺酰基的非限制性实例包括苯亚磺酰基和萘亚磺酰基。键接至母体部分的键连接亚硫酰基。

氨基甲酸酯基团是指-O-C(O)-N(烷基或者芳基)-基团，和脲基是指-N(烷基或者芳基)-C(O)-N(烷基或者芳基)-基团。

代表性的氨基甲酸酯基团和脲基可以包括以下基团：

“环烯基”是指含有约3～约10个碳原子的非芳香单环或者多环系统，优选含有约5～约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选环烯基环含有约5～约7个环原子。所述环烯基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如上所定义的“环状系统取代基”所取代。适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基等等。适宜的多环环烯基的非限制性实例为降莰烯基。

“环烷基氨基”是指经氮原子连接至母体上的如本文所定义的环烷基。

“环烷基氨基羰基”是指连接至连接羰基的氮原子的环烷基；其整体可以称为取代酰胺。

“杂烷基”是指其中一个或者多个原子为不是碳的元素(例如单独或者组合使用的氮、氧或者硫)的如本文所定义的烷基。

“杂芳基烯基”是指杂芳基-烯基-基团，其中所述杂芳基和烯基如先前所定义。优选在芳基烯基含有低级烯基。适宜的杂芳基烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。键接至母体部分的键连接烯基。

“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基基团，其中所述杂芳基和烷基如先前所定义。优选杂芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。键接至母体部分的键连接烷基。

“杂芳烷基硫基”是指杂芳基-烷基-S基团，其中连接至母体的基团经硫原子连接至母体上。

“杂芳基亚磺酰基”是指杂芳基-S(O)-，其中所述杂芳基如本文所定义并且其中杂芳基亚磺酰基经亚硫酰基连接至母体部分。

“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O₂)-，其中所述杂芳基如本文所定义并且其中杂芳基磺酰基经磺酰基连接至母体部分。

“杂芳基硫基”是指杂芳基-S-基团，其中所述杂芳基如本文所定义并且其中杂芳基亚磺酰基经硫原子连接至母体部分。

“杂环烯基”是指含有约3～约10个环原子的非芳香单环或者多环环状系统，优选约5～约10个环原子，其中环系统中的一个或者多个原子为不是碳原子的元素(例如单独或者联合使用的氮、氧或者硫)并且其中含有至少一个碳-碳双键或者碳-氮双键。在所述环状系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基含有约5～约6个环原子。在杂环烯基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。所述杂环烯基可以任选被一个或者多个环状系统取代基所取代，其中“环状系统取代基”如上所定义。所述杂环烯基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。适宜的单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基和2-吡唑啉基等等。适宜的氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃和氟代二氢呋喃等等。适宜的多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。适宜的单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基和二氢噻喃基等等。

“杂环”是指，除了如下所定义的杂芳基之外，具有至少一个插入由1个或者两个稠环组成的碳环结构的O、S和/或N原子的饱和或者不饱和环状有机基团，其中所述环各自为5元、6元或者7元环并且可以具有或者不具有缺少离域π电子的双键，所述环结构具有2～8个碳原子(优选3～6个碳原子)，例如2-或3-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-吗啉基或者2-或3-硫代吗啉基。

“磺胺”是指磺酰基经酰胺连接至母体部分上。

如本领域所熟知，其中从具体原子上画出的键末端没有表明具体部分的键表示甲基通过该键连接在所述原子上。例如：

表示

表示

表示

表示

和

表示

还应当指出，在整个说明书以及附属于此的权利要求书中，任何未满足化合价的化学式、化合物、部分或者化学品例示被认为具有满足其化合价的氢原子，除非上下文表明其为键。

术语“取代”是指被不是氢的具体基团、或者被一个或者多个可以相同或不同并且例如各自独立选择的基团、部分或者自由基所取代。

术语“任选取代”是指任选被不是氢的具体基团、或者被一个或者多个可以相同或不同并且例如各自独立选择的基团、部分或者自由基所取代。

关于化合物中各部分(例如，取代基、基团或者环)的数目，除非另外限定外，词组“一个或者多个”和“至少一个”是指可以存在化学上允许数量的部分，关于该部分的最大数量的确定完全属于本领域熟练技术人员的知识范围。

作为化学键的波形线

通常表示可能异构体的混合物或者任意一种，例如，含有(R)-和(S)-立体化学。

例如：

意指包含和

当结构中的立体化学没有得到明确表明时，该结构可以具有任何可能的立体异构体或者其混合物。

画于环系统中的线，比如，例如：

表示所示线(键)可以连接在任何可取代的环碳原子上。

还应当指出，在此假定正文、方案、实施例和表格中出现的具不满足化合价的任何杂原子具有饱和其化合价数量的氢原子。

在此还预期包括本发明化合物的前药和溶剂化物。在此使用的术语“前药”表示为药物前体的化合物，该化合物通过给药至主体，通过新陈代谢或者化学过程进行化学转化，从而形成式1化合物或者其盐和/或溶剂化物。关于前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series以及提供于Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，它们的全文都在此引入作为参考。

“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子键和共价健，包括氢键连接。在某些情形中所述溶剂化物能够得到分离，例如，当一个或者多个溶剂分子结合入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适宜的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物和甲醇化物等等。“水合物”为其中溶剂分子为H₂O的溶剂化物。

“有效量”或者“治疗有效量”意图是描述本发明化合物或者组合物有效拮抗神经激肽-1受体并且由此在适宜的患者中产生期望治疗学效果的量。

式1化合物可以形成同样包括在本发明范围内的盐形式。除非另有说明，在此涉及的式1化合物应当理解为包括其盐。在此使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式1化合物兼具碱性部分(比如但不限于吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，其包括在在此使用的术语“盐”中。

优选药学上可接受的(即，无毒、生理学可接受的)盐，不过其它盐也是有效的。式1化合物的盐可以通过以下方式形成，例如，通过使式1化合物与一定量(比如等当量)的酸或者碱在比如一种可使盐沉淀的介质或者水介质中反应，随后将其冻干。

例证性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸酯、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸二甲盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(比如在此所记载的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(亦称甲苯磺酸盐)和十一酸盐等等。

例证性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(比如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(比如钙和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如，有机胺)(比如，N，N′-双苄基乙撑二胺、二环己基胺、哈胺(hydrabamines)(与N，N-二(去氢松香基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨基丁三醇)形成的盐和与氨基酸(比如精氨酸和赖氨酸等等)形成的盐。碱性含氮基团可以与试剂进行季铵化，所述试剂比如低级卤代烷基(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)和其它试剂。通常认为适用于由碱性(或者酸性)药物化合物形成药学上有效的盐的酸(和碱)在以下文献中得到了论述，例如，S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；in The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on their website)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，pp.330-331，它们各自在此引入作为参考。

将所有上述酸式盐和碱式盐都确定为本发明范围内的药学上可接受的盐，并且基于本发明目的，认为所有的酸式盐和碱式盐都相当于相应化合物的游离形式。

式I化合物、其盐、溶剂化物和前药可以以它们的互变异构形式(例如，为酰胺或者亚氨醚)存在。

在此预期所有上述互变异构形式都包括在本发明范围内。

在此还意图将式1化合物以及其盐、溶剂化物和/或前药的多晶形式包括在本发明范围内。

本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体和光学异构体等等)都预期包括在本发明范围内，所述化合物比如由于多种取代基上的不对称碳原子而可以存在立体异构体的化合物，所述立体异构体包括对映异构体形式(即使在不存在不对称碳原子时都可以存在)、旋光异构体、阻转异构体和非对映异构体形式。

本发明化合物的单个立体异构体，例如，可以基本上不含其它异构体，或者可以例如，作为外消旋物存在或者与其它所有或其它选定的立体异构体混合存在。本发明手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或者R构型。术语“盐”、“溶剂化物”和“前药”等等的应用意在同样适用于本发明化合物对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或者前药的盐、溶剂化物和前药。“至少一个”的实例包括1～3、1～2或者1个。

式1化合物是有效的NK₁受体拮抗剂，并且在NK₁受体部位对其内源性激动剂P物质产生作用，并且由此可以用于治疗通过该受体活性引起或者加重的疾病、病症或者症状。

式1化合物的体外和体内NK₁、NK₂和NK₃活性可以通过本领域已知的多种方法进行确定，比如测定它们抑制NK₁激动剂P物质活性的能力的试验。

神经激肽激动剂活性抑制作用百分比为最大特异性连接(“MSB”)百分比和100％的差值。MSB百分比通过以下方程进行定义，其中“dpm”表示“每分钟分解数”：

然后，利用Chang-Prusoff方程，将化合物产生50％连接抑制作用时的浓度用于确定抑制常数(“K_i”)。

体内活性可以通过激动剂诱导的沙鼠足部流出液的抑制作用进行确定，如Science，281，1640-1695(1998)中所述，其全文在此引入作为参考。应当确认，式1化合物可以显示出不同程度的NK₁拮抗剂活性。例如，某些化合物可以显示出比其它化合物更强的NK₁拮抗活性。

本发明化合物对于NK₁受体显示出有效的亲合性，如测定的Ki值所示(为nM)。本发明化合物的活性(效力)通过测定它们的Ki值进行确定。Ki值越小，表明化合物对NK₁受体的拮抗活性越高。本发明化合物显示出宽范围的活性。式1化合物的NK₁平均Ki值通常为0.01nM～约1000nM，优选为约0.01nM～约500nM，更优选为约0.01nM～约100nM。更优选对NK₁受体平均Ki值为0.01nM～约10nM的化合物。特别优选NK₁平均Ki值为0.01nM～约3nM的化合物。更特别优选NK₁平均Ki值为0.01nM～约0.3nM的化合物。化合物1a、4a、4b、5a、6a、7、8和9a(参见以下实施例)的Ki值分别为0.23、0.62、0.32、0.23、0.14、0.3、0.36和0.28nM。

式1化合物具有许多用途。例如，本发明化合物可以用作神经激肽受体拮抗剂，特别是哺乳动物(例如人类)NK₁受体拮抗剂。同样，它们可以用于在需要治疗的患者中治疗和预防一种或者多种哺乳动物(人类和动物)疾病状态(生理失调、症状和疾病)，其中所述疾病状态选自：(1)呼吸系统疾病(例如，慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏症、咳嗽和支气管痉挛)，(2)炎性疾病(例如，关节炎和牛皮癣)，(3)皮肤病(例如，特异性皮炎和接触性皮炎)，(4)眼部病症(例如，视网膜炎、眼高压和白内障)，(5)中枢神经系统症状，比如抑郁症(例如，神经性抑郁)、焦虑(例如，泛化性焦虑、社交焦虑和惊恐性焦虑症)、恐怖症(例如，社交恐怖症)和双相性精神障碍，(6)成瘾(例如，酒精依赖和神经活性物质滥用)，(7)癫痫症，(8)伤害感受，(9)精神病，(10)精神分裂症，(11)阿尔茨海默氏病，(12)与AIDs相关的痴呆病，(13)Towne氏疾病，(14)应激性病症(例如，创伤后紧张症)，(15)强迫症/强制症，(16)摄食性病症(例如，贪食症、神经性厌食症和暴食症)，(17)睡眠障碍，(18)躁狂，(19)经前期综合征，(20)胃肠机能紊乱(例如，过敏性肠综合征、克罗恩氏病、结肠炎和呕吐)，(21)动脉硬化症，(22)纤维组织形成病症(例如，肺纤维化)，(23)肥胖病，(24)II型糖尿病，(25)疼痛相关病症(例如，头痛(比如偏头痛)、神经性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合症)，(26)膀胱和泌尿生殖疾病(例如，间质性膀胱炎和尿失禁)，(27)呕吐(例如，化学治疗诱发(例如，通过顺氯氨铂、阿霉素和紫杉烷诱发)的呕吐、辐射诱导的呕吐、运动性呕吐、酒精诱发的呕吐和术后恶心和呕吐)和(28)恶心。

优选本发明化合物可以用于在需要治疗的患者中治疗和预防一种以下哺乳动物(例如，人类)疾病状态：呼吸系统疾病(例如，咳嗽)、抑郁症、焦虑、恐怖症、和双相性精神障碍、酒精依赖症、精神活性物质滥用、伤害感受、精神病、精神分裂症、应激性疾病、强迫/强制症、贪食症、神经性厌食症和暴食症、睡眠障碍、躁狂、经前期综合征、胃肠机能紊乱、肥胖病、疼痛相关病症、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、呕吐和恶心。特别是，根据式1的化合物可以用于治疗与微血管渗漏和粘液分泌相关的疾病状态。从而，本发明化合物特别可用于治疗和预防哮喘、呕吐、恶心、抑郁症、焦虑、咳嗽和疼痛相关病症，更特别是可用于治疗和预防呕吐、抑郁症、焦虑和咳嗽。

在另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括至少一种式1所表示的化合物(例如，一至三种化合物，优选一种化合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂或者载体。本发明还涉及上述药物组合物在治疗哺乳动物(例如，人类)疾病状态中的用途，所述疾病比如上面所列的那些疾病。

在本发明的另一方面，本发明提供了一种在需要所述治疗的哺乳动物(即患者，例如，人类)中拮抗P物质在神经激肽-1受体部位的作用或者用于阻断一种或者多种神经激肽-1受体的方法，包括给药哺乳动物有效量的至少一种(例如，一种)根据式1的化合物。

在本发明的另一方面，有效量的一种或者多种本发明NK₁受体拮抗剂可以与有效量的一种或者多种抗抑郁剂和/或一种或者多种抗焦虑剂(例如，吉哌隆、吉哌隆盐酸盐、奈法唑酮和奈法唑酮盐酸盐(例如，Serzone))联合用于治疗抑郁症和/或焦虑。U.S.6,117,855(2000)公开了一种治疗或者预防抑郁症或者焦虑的方法，该方法采用了具体NK₁受体拮抗剂与抗抑郁剂和/或抗焦虑剂的联合治疗，其全文在此引入作为参考。由此，抗抑郁剂和/或抗焦虑剂(比如U.S.6,117,855(2000)中所公开的那些)可以与一种或者多种(比如，一种)式1化合物联合用于治疗哺乳动物(优选人类)的抑郁症和/或焦虑疾病状态。

在本发明的另一方面，有效量的一种或者多种(例如，一种)本发明NK₁受体拮抗剂可以与有效量的一种或者多种(例如，一种)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRIs”)联合使用，用于治疗多种哺乳动物疾病状态，比如上述那些疾病状态。SSRIs通过抑制神经元释放的5-羟色胺的突触前再积聚作用改变突触的5-羟色胺作用有效性。U.S.6,162,805(2000)公开了一种利用NK₁受体拮抗剂和SSRI联合治疗法治疗肥胖病的方法，其全文在此引入作为参考。一种或者多种本发明式1化合物可以与SSRI联合包含在一种药物组合物中，或者其可以与SSRI同时、并行或者顺序给药。这种联合用药可以用于治疗肥胖病或者其它上述的人类和动物疾病状态。特别是，有效量的至少一种(例如，一种)式1化合物，单独或者与有效量的至少一种(例如，一种)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一起，可以用于抑郁症和/或焦虑的治疗和预防。

熟知许多化学物质都可以通过抑制神经元释放的5-羟色胺的突触前在积聚而改变5-羟色胺的突触有效性。代表性的SSRIs包括但不限于以下：氟西汀、氟西汀盐酸盐(例如，Prozac)、氟伏沙明、马来酸氟戊肟胺(例如，Luvox)、帕罗西汀、帕罗西汀盐酸盐(例如，Paxil)、珊特拉林、珊特拉林盐酸盐(例如，Zoloft)、西酞普兰、西酞普兰氢溴酸盐(例如，Celexa)、度洛西汀、度洛西汀盐酸盐、文拉法辛和文拉法辛盐酸盐(例如，Effexor)。

其它SSRIs包括公开于U.S.6,162,805(2000)中的那些SSRIs。通过测定它们选择性抑制5-羟色胺再摄取的能力，其它化合物可以得到轻易确定。由此，本发明的一方面涉及药物组合物，其包括至少一种(例如，一种)式1的NK₁受体拮抗剂、至少一种(例如，一种)SSRI和至少一种药学上可接受的赋形剂或者载体。本发明的另一方面涉及治疗上述哺乳动物(例如，人类)疾病状态的方法，该方法包括给药需要所述治疗的患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种(例如，一种)式1的NK₁受体拮抗剂以及至少一种(例如，一种)SSRI(比如上述SSRI中的一种)和至少一种药学上可接受的赋形剂或者载体。

在优选方面中，本发明涉及治疗抑郁症和焦虑的方法，该方法包括给药需要所述治疗的患者有效量的至少一种(例如，一种)式1的NK₁受体拮抗剂以及至少一种(例如，一种)SSRI，比如上述的那些SSRI。当本发明NK₁受体拮抗剂与SSRI联合给药至需要所述治疗的患者时，两种活性成分可以同时给药、连续给药(在相对较短的时间内相继给药)或者顺序给药(一种活性成分给药一段时间后，然后给药另一种活性成分)。通常，当两种活性成分连续或者顺序给药时，优选本发明NK₁受体拮抗剂在SSRI给药之前给药。

本发明的另一实施方案为利用联合治疗法治疗患有多种疾病的患者，所述治疗法包括给药需要所述治疗的患者(例如，哺乳动物，优选人类)至少一种式1化合物和至少一种用于治疗一种或者多种患者所患疾病的其它活性成分(即，药物)。式1化合物和另一种活性成分可以顺序、连续和/或同时给药。式1化合物和另一种活性成分可以以适宜的剂型形式分别给药。

优选，利用口服剂量形式或者利用经皮贴片实现给药。式1化合物和另一种活性成分可以配制在一起和以联合剂型的形式给药。

由此，本发明化合物可以单独使用或者与其它活性成分联合使用。联合治疗法包括给药两种或者更多种活性成分至需要治疗的患者。除了上述NK₁受体拮抗剂/SSRI联合治疗法之外，式1化合物还可以与一种或者多种其它活性剂联用，比如以下活性剂：其它类型的NK₁受体拮抗剂(例如，公开于上述引用的神经激肽受体拮抗剂专利中的那些NK₁受体拮抗剂)、前列腺素类、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、血管紧张肽原酶抑制剂、5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂(例如，昂丹司琼、昂丹司琼盐酸盐(例如，Zolfran)、帕洛诺司琼、格拉司琼和格拉司琼盐酸盐(例如Kytril)、5-羟色胺5-HT_2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、肾上腺糖皮质激素(例如，地塞米松)、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和/或多抗药性蛋白5抑制剂。

优选用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂选自以下：前列腺素类，比如前列腺素E1；α-肾上腺素激动剂，比如酚妥拉明甲磺酸盐；多巴胺受体激动剂，比如阿朴吗啡；血管紧张素II拮抗剂，比如洛沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗剂，比如波生坦和ABT-627；5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂，比如昂丹司琼；和肾上腺糖皮质激素，比如地塞米松。在本发明优选的实施方案中，本发明化合物可以与以下物质联用：其它类型的NK₁受体拮抗剂、SSRIs、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT_2c受体激动剂、痛敏肽受体肾上腺糖皮质激素和/或多抗药性蛋白5抑制剂。

本发明优选的实施方案涉及在需要所述治疗的患者中利用联合治疗法治疗呕吐和/或恶心的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，一种)式1化合物以及有效量的至少一种(例如，一种)5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂(例如，昂丹司琼)和/或至少一种(例如，一种)肾上腺糖皮质激素(例如，地塞米松)。优选式1化合物口服给药或者通过IV给药。

本发明的另一实施方案涉及在需要治疗的患者中治疗生理病症、症状或者疾病的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种式1化合物和有效量的至少一种选自以下的活性成分：其它NK₁受体拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5 HT₃受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT_2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、肾上腺糖皮质激素和多抗药性蛋白5抑制剂，其中所述生理病症、症状或者疾病选自：呼吸道疾病、抑郁症、焦虑、恐怖症、双相性精神障碍、酒精依赖症、神经活性物质滥用、伤害感受、精神病、精神分裂症、应激性病症、强迫症/强制症、贪食症、神经性厌食症、暴食症、睡眠障碍、躁狂、经前期综合征、胃肠机能紊乱、肥胖病、头痛、神经性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛综合症、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、咳嗽、呕吐和恶心。

本发明的另一方面涉及提供一种包括在单个包装分离容器中、联合用于治疗NK₁受体介导的疾病的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将另一种治疗剂包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，所述治疗剂选自：SSRIs、其它类型的NK₁受体拮抗剂、前列腺素类、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、血管紧张肽原酶抑制剂、5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT_2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、肾上腺糖皮质激素、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和多抗药性蛋白5抑制剂。

本发明的另一方面涉及提供一种包括在单个包装分离容器中、联合用于治疗抑郁症和/或焦虑的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将抗抑郁剂包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，和/或其中分离的容器含有将抗焦虑剂包含入药学上可接受的载体中的药物组合物。

本发明的另一方面涉及提供一种包括在单个包装分离容器中、联合用于治疗NK₁受体介导的疾病的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将SSRI包含入药学上可接受的载体中的药物组合物。

本发明的另一方面涉及提供一种包括在单个包装分离容器中、联合用于治疗抑郁症和/或焦虑的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将SSRI包含入药学上可接受的载体中的药物组合物。

本发明的另一方面涉及提供一种包括在单个包装分离容器中、联合用于治疗呕吐和/或恶心的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，和/或其中分离的容器含有将肾上腺糖皮质激素包含入药学上可接受的载体中的药物组合物。

本发明的另一方面涉及提供一种包括在单个包装分离容器中、联合用于治疗呕吐和/或恶心的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有昂丹司琼，和/或其中分离的容器含有地塞米松。

本发明的另一方面涉及提供一种包括在单个包装分离容器中、联合用于治疗NK₁受体介导的疾病的药物组合物的试剂盒，其中一个容器含有将有效量的式1化合物包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，和其中分离的容器含有将另一种治疗剂包含入药学上可接受的载体中的药物组合物，所述治疗剂选自：其它类型的NK₁受体拮抗剂、SSRIs、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT_2c受体激动剂、痛敏肽受体肾上腺糖皮质激素和/或多抗药性蛋白5抑制剂。

药物组合物可以含有重量百分数为约0.1～约99.9的活性成分(式1化合物)，或者重量百分数为约5～约95，或者重量百分数为约20～约80。

对于由本发明所述化合物制备药物组合物而言，惰性、药学上可接受的载体可以为固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包括约5％～约95％的活性成分。适宜的固体载体是本领域已知的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或者乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和制造多种组合物的方法可以发现于A.Gennaro(主编)，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第20版，2000)，Lippincott Williams& Wilkins，Baltimore，MD中，其在此引入作为参考。

液体形式的制剂包括液剂、混悬剂和乳剂，例如，适用于胃肠外注射的水或者水-丙二醇液剂，或者用于口服液剂、混悬剂和乳剂而加入甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂还可以包括用于鼻内给药的液剂。

适用于吸入的气雾制剂可以包括液剂或者粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体联合使用，比如惰性压缩气体(例如氮气)。

还包括用于口服或者胃肠外给药的固体制剂，其在临使用前转化为液体制剂。上述液体形式包括液剂、混悬剂和乳剂。

本发明化合物还可以经皮递送。经皮给药组合物可以为乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包含在本领域用于此目的通常所用的基质或者容器型透皮贴片中。

优选所述化合物口服给药。

优选所述药物制剂为单位剂型形式。在这种形式下，制剂可以被再分成适宜大小的单位剂量，单位剂量含有适当量的活性组分，例如实现期望目的的有效量。

单位制剂剂量中活性化合物的量可以根据具体应用而变化或者调节，其量为约0.01mg～约4000mg，优选约0.02mg～约1000mg，更优选约0.3mg～约500mg，并且最优选约0.04mg～约250mg。

取决于患者需要以及进行治疗的症状的严重程度，使用的实际剂量可以进行变化。根据具体情形确定适当的剂量方案，这在本领域熟练技术人员的能力范围内。为了方便起见，可以根据需要在每日期间将总每日剂量分开和分份给药。

本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率可以根据伺服临床医生的判断进行调节，考虑比如患者年龄、状况和计量以及进行治疗的症状的严重程度。一般口服给药的推荐日剂量方案可以为约0.02mg/天～约2000mg/天，分为2～4个剂量服用。

本发明药物组合物可以每天给药约1～约5次，或者另外，进行连续输液。该给药方式可以用于慢性或者急性治疗。

NK₁受体拮抗剂以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)在单位剂型制剂中的量可以为约10～约300mg NK₁受体拮抗剂联合约10～约100mg SSRI。在另一种组合中，NK₁受体拮抗剂以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)在单位剂型制剂中的量可以为约50～约300mg NK₁受体拮抗剂联合约10～约100mg SSRI。在另一种组合中，NK₁受体拮抗剂以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)在单位剂型制剂中的量可以为约50～约300mg NK₁受体拮抗剂联合约20～约50mg SSRI。

取决于患者需要以及进行治疗的症状的严重程度，使用的实际剂量可以进行变化。对于具体情形确定适当的剂量方案在本领域熟练技术人员的能力范围内。为了方便起见，可以根据需要在每日期间将总每日剂量分开和分份给药。在患者状况得到改善后，如果需要，可以给药持续剂量的本发明化合物、组合物或者联合药物。随后，给药的剂量或者频率或者二者可以根据症状的变化降低到使改善状况得到保持的水平。当所述症状已经降低到期望的水平时，治疗应当停止。然而，当任何疾病症状复发时，患者可能需要长期间歇治疗。

对于任何具体患者，具体剂量和治疗方案可以不同，这取决于多种因素，包括所应用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、全身性健康状态、性别和饮食、给药时间、排泄速率、具体联用药物、进行治疗的症状的严重程度和病程、患者对所治疗症状的态度和主治医师的判断。对于具体情形确定适当的剂量方案在本领域熟练技术人员的能力范围内。

实施例

在此公开的本发明通过以下制备和实施例进行例证说明，并不能将其视为是对本发明公开范围的限制。其它机制途径和类似结构对于本领域熟练技术人员也可以是显而易见的。

如下所示的化合物1～4可以按照WO03/051840(即，分别为化合物23、46、45和42)所述方法进行制备。WO03/051840在此引入作为参考。

制备实施例1：

实施例1a 实施例1b 实施例1c 实施例1d

步骤A：

化合物1 化合物5

将化合物1(13.13g，23.7mmol)溶于40mL无水CH₂Cl₂中并且将其保持在N₂气氛下。然后，将(R)-叔丁基亚磺酰胺(3.0g，23.7mmol)加入其中，随后加入13.7mL Ti(iPrO)₄。将所得溶液搅拌18小时。在剧烈搅拌下，将100mL EtOAc和100mL盐水加入到上述溶液中。将所得悬浮液滤过Celite(即，硅藻土)垫片，并且用100mL EtOAc洗涤该Celite三次。将水层从合并的滤液中分离出来。所得有机层用Na₂SO₄干燥、进行过滤和浓缩，从而得到10.9g(70％)为淡黄色油的化合物5。

步骤B：

在0℃下，将N-(二苯亚甲基)甘氨酸乙酯溶于15mL THF中并且将其保持在N₂气氛下。然后将LiHMDS(在THF中为1.0M，5.3mL)加入其中，并且将所得溶液搅拌5分钟。然后，将化合物5(1.16g，1.78mmol)的5mL无水THF溶液导入上述烯醇化溶液中。在0℃下保持1小时之后，通过加入10mL饱和NH₄Cl溶液将反应混合物猝灭。将所得产物中有机相和水相分离，所得水相用10mL EtOAc提取三次。将有机相合并，并且用饱和NaHCO₃溶液、随后用盐水溶液对其进行洗涤。然后，对经洗涤的有机相进行干燥和浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化后，得到三种异构体：化合物6a、6b和6c。

步骤C：

用2N HCl溶液(2.5mL)对化合物6a(230mg，0.25mmol)的绝对甲醇(2.5mL)溶液进行处理，并且在23℃下将其搅拌18小时。所得反应混合物用Et₂O进行稀释，并且通过加入2N NaOH溶液对该溶液进行碱化，直至其pH值为12为止。将所得水相和有机相分离。所得水相用10mL Et₂O提取三次。将有机相合并，然后用无水K₂CO₃对其进行干燥并且对其进行浓缩。将所得残余物溶于3mL EtOH和0.05mL 1，4-环己二烯中，然后将负载在碳上的Pd(10％，100mg)加入其中。将所得悬浮液在80℃下加热1小时。然后将混悬液滤过硅藻土并进行浓缩。将所得残余物溶于2.5mL CH₂Cl₂中，向其中加入0.5mL DIEA和三光气(36mg，0.12mmol)。将所得混合物搅拌1小时，然后，在10mL EtOAc和10mL 1N HCl溶液之间对其进行分配。所得有机相用NaHCO₃溶液和盐水溶液顺序进行洗涤，然后对其进行干燥和浓缩。所得浓缩物通过制备TLC(硅胶；5％甲醇/CH₂Cl₂)进行纯化，从而得到产品化合物7a(电喷射MS[M+1]⁺487.1)。

利用类似的方法将化合物6b和6c转化为化合物7b和7c(电喷射MS [M+1]⁺化合物6b：487；化合物6c：487.1)。

步骤D：

用0.2mL 30％NaOMe的甲醇溶液对化合物7b(90mg，0.06mmol)的MeOH(2mL)溶液进行处理，并且将其搅拌过夜。通过加入4滴4N HCl的二氧六环溶液将上述反应混合物猝灭，然后在减压下对所得溶液进行浓缩。所得残余物通过利用制备TLC(硅胶；5％甲醇/CH₂Cl₂)进行纯化，从而得到化合物7d。

步骤E：

在0℃下，将LiAlH₄(在Et₂O中为1M，0.268mL)加入到AlCl₃(固体)中，然后将此混合物搅拌10分钟。然后将化合物7a的1mLTHF溶液导入上述混合物中。使上述反应混合物升温至23℃并且将其继续搅拌5小时。然后，用10mL THF对上述混合物进行稀释。然后，将5mL Na，K酒石酸盐溶液小心地加入到上述混合物中，并且将所得混合物搅拌过夜。将所得有机相和水相分离，所得水相用15mL EtOAc提取五次。将有机相合并，然后所得有机相用盐水洗涤、干燥并进行浓缩。所得残基物使用制备TLC(硅胶；5％甲醇/CH₂Cl₂)进行纯化，从而得到实施例1a(电喷射MS[M+1]⁺488.1)。

使用类似的方法将化合物7b～7d转化为实施例1b～1d(电喷射MS[M+1]+化合物1b：488.1；化合物1c：488.1；化合物1d：488.1)。

制备实施例2

实施例2

步骤A：

将化合物5(2.0g，3.05mmol)溶于15mL CH₂Cl₂中，并且将其保持在-78℃。将烯丙基MgBr(在Et₂O中为1M，9.1mmol)加入其中，并且使所得溶液升温至23℃过夜。所得反应混合物用NH₄Cl溶液猝灭并且用EtOAc对其进行提取。所得有机相用盐水洗涤、干燥并进行浓缩。所得粗产品通过快速色谱法(硅胶；5～20％EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到化合物6。

步骤B：

化合物6 化合物7

将化合物6(430mg，0.62mmol)溶于2mL CH₂Cl₂中并且将其冷却至-78℃。将臭氧鼓泡入上述溶液中20分钟，然后将氮气流引入到上述反应混合物中，直至溶液变为无色为止。然后，用碘化四丁铵(457.3mg，1.24mmol)对所得溶液进行处理并且将其搅拌过夜。将所得溶液浓缩并且将所得残余物溶于2mL甲苯中。然后，将大约2粒对甲苯磺酸吡啶盐晶体加入其中，在80℃下将所得溶液加热30分钟。将所得溶液负载在硅胶柱上并且用2％～5％EtOAc/己烷对其进行洗脱，从而得到化合物7。

步骤C：

化合物7 化合物8

将化合物7(120mg，0.176mmol)溶于2mL THF中并且将其冷却至0℃。将BH₃-Me₂S的THF(264mL，2.0M溶液；0.528mmol)溶液加入其中，并且在23℃下将所得反应混合物搅拌过夜。通过用2mLTHF稀释将上述反应混合物猝灭，随后向其中加入2mL 2N NaOH和2mL 30％H₂O₂，然后将其搅拌6小时。将有机相和水相分离，所得水相用10mL Et₂O提取三次。对合并的有机相进行干燥和浓缩。所得残余物使用制备TLC(硅胶；2∶1 EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到产品化合物8。

步骤D：

将化合物8(30mg，0.043mmol)溶于0.5mL甲醇中并且将其保持在0℃。将HCl(在二氧六环中为4N，0.5mL)加入其中，并且在23℃下将该混合物搅拌2小时。将溶剂除去和将所得残余物溶于2mLCH₂Cl₂中并且冷却至0℃。然后，将DIEA(0.1mL)和三光气(6.4mg，0.021mmol)加入其中，将所得溶液搅拌2小时，随后使其通过硅胶垫片和用50％EtOAc对其进行洗涤。将所得洗脱液浓缩并且将所得残余物溶于2mL甲醇中。然后，将Pd/C(在碳上有10％Pd，4.6mg)和0.5mL 1，4-环己二烯加入其中。将所得混合物加热20分钟，然后将其滤过硅藻土垫片、浓缩和将其施加到制备TLC板(硅胶)上，用50％EtOAc/己烷对其进行洗脱，从而得到实施例2化合物(电喷射MS[M+1]⁺489.1)。

制备实施例3

实施例3a 实施例3b

步骤A：

化合物1 化合物9a 化合物9b

将化合物1(3.0g，5.4mmol)溶于27mL THF中，并且将其保持在0℃下。然后，将BF₃-Et₂O(755μL，6.0mmol)加入其中并且将所得混合物搅拌10分钟。将乙烯基溴化镁(在THF中为1.0M，16.2mL，16.2mmol)迅速加入其中，并且将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。然后，用NH₄Cl溶液将上述反应混合物猝灭。将有机相分离、干燥并对其进行浓缩。所得粗产品通过柱色谱(硅胶)进行纯化，使用在5％EtOAc的1∶1己烷/CH₂Cl₂溶液作为洗脱液，从而得到两种异构体，化合物9a和9b。

步骤B：

化合物9a 化合物10a

将化合物9a(380mg，0.65mmol)溶于6.5mL CH₂Cl₂中并且将所得溶液维持在0℃。然后，将Cl₃CC(O)NCO(0.094mL，0.784mmol)加入其中，并且将所得溶液搅拌2小时。将另一份Cl₃CC(O)NCO(0.045mL，0.35mmol)加入其中，并且将反应混合物升温至23℃。1小时之后，对上述反应混合物进行浓缩，和将所得残余物溶于9mL甲醇和1.5mL H₂O中。然后将750mg K₂CO₃加入其中，和将所得混合物在23℃下搅拌1小时。然后，将溶剂除去，和将混合物分配在EtOAc和H₂O之间。所得水相用10mL EtOAc提取三次。然后，对合并的有机相进行干燥和浓缩。对粗产品进行柱色谱分离(硅胶；EtOAc在1∶1己烷/CH₂Cl₂中为5％)，从而得到化合物10a。

步骤C：

化合物10a 化合物11a

将化合物10a(140mg，0.224mmol)溶于1.5mL CH₂Cl₂中并且将其冷却至-78℃。然后，使臭氧鼓泡通过该溶液。在溶液变成浅蓝色后，将氮气引入其中，直至溶液变为无色为止。所得反应混合物用1mLMe₂S处理、升温至23℃并且将其搅拌3小时。然后将溶剂除去。将所得残余物溶于2mL甲苯中，然后将5mg对甲苯磺酸加入其中，将该溶液加热至65～70℃并且保持此温度过夜。然后，将所得反应混合物负载在硅胶吸附塔上和用EtOAc对其进行洗脱，从而得到化合物11a。

步骤D：

化合物11a 实施例3a

将化合物11a(47mg，0.077mmol)溶于1mL EtOH中。将Pd(OH)₂/C(8mg，20％Pd)加入到上述混合物中，并且将氢气球连接在容纳混合物的烧瓶上。将上述混合物氢化过夜。然后，对所得反应混合物进行过滤，并且通过制备TLC(硅胶；EtOAc)对其进行纯化，从而得到实施例3a化合物(电喷射MS[M+1]⁺475.1)。

使用类似的方法将化合物9b转化为实施例3b化合物(电喷射MS[M+1]⁺475.1)。

制备实施例4

实施例4a和4b

步骤A：

化合物2 化合物12

按照与以上实施例3步骤B所述相似的方法将化合物2转化为相应的氨基甲酸酯化合物12。

步骤B：

化合物12 化合物13

将化合物12(300mg，0.48mmol)溶于4.8mL CH₂Cl₂中，并且用Phl(OAC)₂(216.5mg，0.67mmol)、Rh₂(OAc)₄(42mg，0.096mmol)和MgO(44.5mg，1.1mmol)对其进行处理。在40～46℃下将所得混合物加热24小时，然后将其滤过Celite 545垫片、浓缩和使用柱色谱(硅胶；20～50％EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到化合物13。

步骤C：

化合物13 实施例4a和4b

将化合物13(185mg，0.3mmol)溶于3mL EtOH中。将20％Pd(OH)₂/C(25mg)加入到上述溶液中，然后通过将氢气球连接至反应容器对其进行氢化过夜。然后，对所得反应混合物进行过滤、浓缩和使用HPLC OD柱进行纯化，使用1∶9 iPA∶己烷作为洗脱液。产品第一组分实施例4a的保留时间为80.6min，和产品第二异构体实施例4b的保留时间为93.1min(电喷射MS[M+1]⁺实施例4a：489.1；实施例4b：489.1)。

制备实施例5

实施例5a 实施例5b

方法1：

步骤A：

化合物3 化合物14

将化合物3(20.0g，35.5mmol)溶于300mL THF中并且将其冷却至-30℃。然后，一次性将NO₂BF₄(9.5g，68.8mmol)加入其中。使上述溶液升温至23℃并且将其搅拌3小时。然后将200mL饱和NaHCO₃溶液加入其中，并且将所得混合物搅拌30分钟。然后，对其中有机相和水相进行分离。所得水相用30mL Et₂O提取三次。对合并的有机相进行干燥和浓缩，从而得到化合物14，其可以直接应用，不需要进一步进行纯化。

步骤B：

化合物14 化合物15a 化合物15b

向25mL梨形烧瓶中加入化合物14(1.4g，2.30mmol，1.0当量)、无水THF(9mL)、无水EtOAc(0.45mL，4.60mmol，2.0当量)和DMPU(0.7mL)。将所得褐色溶液冷却至-78℃。然后，将1.0M LiHMDS的THF溶液(4.6mL，4.60mmol，2.0当量)注射滴加加入到烧瓶中。然后，将此溶液在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下，所得反应混合物用饱和NH₄Cl溶液进行猝灭，然后使其升温至室温。用乙醚对上述混合物进行稀释，然后对有机相和水相进行分离。所得水相用乙醚进行进一步提取。合并的有机相用无水MgSO₄干燥、过滤并进行浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品在二氧化硅柱(10％～15％EtOAc/己烷洗脱液)上进行纯化，从而得到化合物15a(流出的第二种化合物)(562mg，产率35％)和化合物15b(流出的第一种化合物)(300mg，产率18.8％)。

步骤C：

化合物15a 实施例5a

向250mL Parr振荡烧瓶中加入化合物15a(300mg，0.44mmol，1.0当量)和甲醇(10mL)。在干燥氮气鼓泡通过该反应混合物之后，将Pd(OH)₂/C(63mg，20％wt，0.088mmol，0.2当量)和大约等体积的Raney镍i加入其中。然后，在氢气气氛下(60psi)将该振荡烧瓶振荡48小时。用甲醇对所得反应混合物进行稀释，然后小心地将其通过Celite填充的漏斗。用甲醇对硅藻土垫片进行充分冲洗。所得滤液用MeONa(25mg，0.46mmol，1.05当量)进行处理并且在70℃下将其加热3小时。TLC分析(5％MeOH/CH₂Cl₂；硅胶)显示仅仅存在一种产品。将所得混合物浓缩干燥并且将其再溶于乙醚中，用饱和碳酸氢钠溶液对其进行洗涤，然后对有机相和水相进行分离。所得水相用乙醚进行进一步提取。合并的有机相用无水MgSO₄干燥、过滤和浓缩，从而得到粗产品，在硅胶快速色谱柱(3％MeOH/CH₂Cl₂)上对其进行纯化，从而得到实施例5a化合物(112mg，产率52％)，电喷射MS[M+1]⁺487.1。

使用类似的方法将化合物15b转化为实施例5b化合物(电喷射MS[M+1]⁺487.1)。

方法2：

步骤A：

在-78℃下，通过注射器向化合物14(145mg，0.238mmol)和(1S，2R)-乙酸2-(1′-甲基-1′-苯基-乙基)-环己酯(124mg，0.476mmol)的无水THF(2mL)混合物中滴加加入1.0M的LiHMDS的THF溶液(0.476mL，0.476mmol)。然后，将此溶液在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下，所得反应混合物用饱和NaHCO₃溶液进行猝灭，然后使其升温至室温，随后搅拌16小时。用EtOAc对上述混合物进行稀释，然后对有机相和水相进行分离。所得水相用EtOAc进行进一步提取。合并的有机相用无水MgSO₄干燥、过滤并进行浓缩，从而得到粗产品。在二氧化硅柱(10％～15％EtOAc/己烷洗脱液)上对粗产品进行纯化，从而得到化合物15c(135mg，65％)。

步骤B：

化合物15c 化合物15d

向化合物15c(50mg，0.057mmol)的1mL HOAc溶液中加入Zn粉(77mg)，然后将上述混合物搅拌16小时。上述混合物用10mL Et₂O进行稀释，并且用5mL H₂O、5mL饱和NaHCO₃(水溶液)和5mL盐水进行洗涤。对有机层进行干燥和浓缩。将所得残余物溶于2mL甲醇中，随后向其中加入NaOMe(50mg)，然后将其加热16小时。对反应混合物进行浓缩，然后将其分配在5mL EtOAc和5mL 1N HCl(水溶液)之间。所得有机层用NaHCO₃(水溶液)和盐水洗涤，并且对其进行浓缩。对所得残余物运行制备硅胶TLC，使用1∶1 EtOAc/己烷，从而得到化合物15d(电喷射MS[M+1]⁺ 621.1)。

步骤C：

化合物15d 实施例5a

利用制备实施例3步骤D的方法对化合物15d进行氢化，从而得到实施例5a化合物(电喷射MS[M+1]⁺ 487.1)。

制备实施例6

步骤A：

化合物15a 化合物16

向25mL烧瓶中加入化合物15a(250mg，0.36mmol，1.0当量)和无水THF(3.6mL)。将此无色溶液冷却至0℃。然后，将1.0M LiAlH₄溶液(0.72mL，0.72mmol，2.0当量)注射滴加加入到烧瓶中。在0℃下将所得浑浊溶液搅拌1.5小时。用饱和酒石酸钠钾溶液对上述反应混合物进行猝灭，然后用EtOAc对其进行提取。将有机相分离，用无水Na₂SO₄干燥、过滤和浓缩，从而得到粗产品。将所得粗产品溶于EtOH(20mL)中，和使用Raney镍作为氢化催化剂在Parr振荡器(60psi氢气)中将其氢化16小时。然后，用甲醇对所得反应混合物进行稀释，然后使其通过包含Celite的漏斗。对所得滤液进行浓缩，从而得到粗产品化合物16。

步骤B：

化合物16 化合物17

将粗化合物16(53mg，0.085mmol)溶于无水CH₂Cl₂(4mL)中。将所得几乎无色的溶液冷却至0℃，将二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)和三光气(12mg，0.040mmol)加入其中，然后在室温下将所得混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液将上述反应混合物猝灭，然后用EtOAc对其进行提取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并进行浓缩，从而得到粗产品，用制备TLC(5％甲醇/CH₂Cl₂；硅胶)对该粗产品进行纯化，从而得到化合物17(10mg，产率18％)。

步骤C：

化合物17 实施例6

利用制备实施例3步骤D的方法对化合物17进行氢化，从而得到实施例6a化合物(电喷射MS[M+1]⁺517.1)。

使用类似的方法将化合物15b转化为实施例6b化合物(电喷射MS[M+1]⁺489.1)。

制备实施例7：

实施例7

步骤A：

化合物15a 化合物18

在0℃下将化合物15a(1.2g，1.42mmol)与14mL HOAc混合。将Zn粉(1.2g，18.3mmol)加入到上述混合物中并且在23℃下将其搅拌过夜。用CH₂Cl₂对所得反应混合物进行稀释，并且将其滤过Celite垫片。所得滤液用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤、干燥并进行浓缩。将浓缩滤液再溶于10mL CH₂Cl₂中，然后将Et₃N(0.4mL，2.86mmol)和(Boc)₂O(433mg，1.5mmol)加入其中并且将所得溶液搅拌过夜。所得溶液用Et₂O稀释，用1N NH₄Cl、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，并且对其进行浓缩。所得粗产品通过硅胶色谱法(硅胶；10～30％EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到化合物18。

步骤B：

化合物18 化合物19

在0℃下，将LiAlH₄(在Et₂O中为1M，1.2mL，1.2mmol)加入到化合物18(560mg，0.73mmol)的THF溶液中。将所得反应混合物在0℃下搅拌3小时，通过加入NH₄Cl溶液将其猝灭，然后用Et₂O对其进行提取。将有机相分离、干燥并对其进行浓缩。所得粗产品通过硅胶色谱法(硅胶)进行纯化，从而得到化合物19。

步骤C：

化合物19 化合物20

将氰基亚甲基三丁基膦(140mg，0.552mmol)加入到化合物19(100mg，0.138mmol)中，然后将丙酮氰醇(0.025mL，0.276mmol)和无水甲苯(0.65mL)加入其中。在100～105℃下将所得混合物加热3小时。然后，将上述混合物浓缩，通过使用20～30％EtOAc/己烷洗脱液的柱色谱(硅胶)对所得残余物进行纯化，从而得到化合物20。

步骤D：

化合物20 化合物21

在玻璃管中，将步骤C中制备的化合物20溶于2mL甲醇中，然后将4N HCl的二氧六环(3mL)溶液加入其中。将该试管密封并且在60～65℃下将其加热16小时。然后，将N₂鼓泡入该溶液中1小时。然后，用NaOMe的MeOH溶液(25％w/w，1mL)对上述溶液进行处理，并且在60～65℃下将其加热3小时。然后，将溶剂除去，和将所得残余物分配在EtOAc和水之间。所得水相用EtOAc进行提取。对合并的有机相进行干燥和浓缩。所得粗产品通过制备TLC(硅胶；2∶1EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到化合物21。

步骤E：

化合物21 实施例7

利用制备实施例4步骤C的方法对化合物21进行氢化，从而得到实施例7化合物(电喷射MS[M+1]⁺501.1)。

制备实施例8

实施例8

步骤A：

化合物18 化合物22

将4N NaOH(1mL)加入到化合物18(750mg，0.98mmol)的5mL甲醇溶液中并且将其搅拌4小时。然后，将溶液浓缩，和将所得残余物分配在EtOAc和水之间。然后，用10％HCl对上述混合物进行处理，直至水相酸化至pH值为1～2。将有机相和水相分离，所得水相用10mL EtOAc提取三次。对合并的有机相进行干燥和浓缩，从而得到粗化合物22。

步骤B：

化合物22 化合物23

将粗化合物22(280mg，0.38mmol)溶于10mL甲苯中，然后将Et₃N(0.76mL，5.45mmol)和DPPA(0.478mL，2.27mmol)加入其中。在100℃下将所得混合物加热3小时。将溶剂除去，所得残余物溶于10mL THF和10mL饱和NaHCO₃溶液中，并且将其搅拌过夜。将有机相从水相中分离出来，和用EtOAc对水相进行提取。对合并的有机相进行浓缩，从而得到粗化合物23。

步骤C：

化合物23 化合物24

用5mL 4N HCl的二氧六环溶液对粗化合物23进行处理并且将其搅拌4小时。对上述混合物进行浓缩，将所得残余物溶于8mL CH₂Cl₂中、冷却至0℃、随后向其中加入DIEA(0.33mL，1.9mmol)和三光气(56mg，0.57mmol)并且在23℃下将其搅拌过夜。对上述反应混合物进行浓缩，使用用1∶1 EtOAc/己烷洗脱的制备TLC(硅胶)对所得残余物进行纯化，从而得到化合物24。

步骤D：

化合物24 实施例8

利用制备实施例4步骤C的方法对化合物24进行氢化，从而得到实施例8化合物(电喷射MS[M+1]⁺502.1)。

制备实施例9

实施例9a 实施例9b

步骤A：

化合物4 化合物25

将甲苯磺酸一水合物(146mg，0.77mmol)加入到化合物4(9.83g，15mmol)的150mL EtOH溶液中，并且将所得混合物在80℃下加热16小时。然后，所得反应混合物用1mL Et₃N进行处理，搅拌30分钟，然后对其进行浓缩。通过硅胶色谱法(硅胶；2～10％EtOAc/己烷)对所得粗产品进行纯化，从而得到化合物25(5.6g，产率65％)。

步骤B：

化合物25 化合物26

将NO₂BF₄(1.3g，9.8mmol)一次加入到保持在-35℃的化合物25(4.6g，8.2mmol)的80mL THF溶液中。将其搅拌5分钟之后，使反应混合物升温至23℃并且将其继续搅拌10分钟。然后，将半饱和的NaHCO₃溶液(40mL)加入其中，所得混合物用50mL EtOAc提取三次。合并的有机层用Na₂SO₄进行干燥并且进行浓缩。所得粗产品使用硅胶柱色谱(硅胶；0～10％EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到化合物26。

步骤C：

化合物26 化合物27

将化合物26(4.7g，7.73mmol)溶于80mL EtOH中，然后将NaBH₄(309mg，7.7mmol)加入其中。将上述反应搅拌2小时，然后用饱和NH₄Cl溶液将其猝灭。在真空下将挥发物除去，和将所得残余物分配在EtOAc和饱和NaHCO₃溶液之间。对有机相进行干燥、浓缩和使用硅胶柱色谱(硅胶；5～10％EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到化合物27。

步骤D：

化合物27 化合物28

将Zn粉(0.7g)加入到化合物27(500mg，0.82mmol)的8mL乙酸溶液中，并且将该混合物搅拌过夜。用20mL CH₂Cl₂对所得悬浮液进行稀释并且将其滤过Celite垫片。用30mL CH₂Cl₂对上述Celite进行洗涤。将50％NaOH加入到合并的滤液和洗涤相中，从而将其碱度调节至pH值为11。然后，所得有机相用盐水洗涤、进行干燥和浓缩。将所得残余物溶于8mL CH₂Cl₂中。然后，将Boc₂O(178mg，0.83mmol)和Et₃N(160mL，1.14mmol)加入其中，并且在23℃下将所得溶液搅拌过夜。所得反应混合物用30mL Et₂O进行稀释，并且用10mL 1N HCl、10mL饱和NaHCO₃和10mL盐水进行顺序洗涤。对有机层进行干燥和浓缩。所得粗产品通过硅胶柱色谱(10～20％EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到化合物28。

步骤E：

化合物28 化合物29a 化合物29b

将BH₃-THF(在THF中为1M，2.1mL，2.1mmol)加入到保持在0℃的化合物28的4mL THF溶液中。使上述溶液升温至23℃并且将其搅拌过夜。然后，用10mL THF对上述反应混合物进行稀释并且将其冷却至0℃。将2N NaOH(25mL)滴加加入到上述溶液中，然后将25mL 30％H₂O₂加入其中。在23℃下将所得混合物搅拌4小时，然后用20mL Et₂O将其提取三次。将有机相合并并且对其进行干燥和浓缩。使用制备性薄层色谱法(1∶1 EtOAc/己烷)对所得粗产品进行纯化，从而得到化合物29a和化合物29b。

步骤F：

化合物29a 化合物30a

利用制备实施例8步骤C的方法对化合物29a进行环化，从而得到化合物30a。

步骤G：

化合物30a 实施例9a

利用制备实施例4步骤C的方法对化合物30a进行氢化，从而得到实施例9a化合物(电喷射MS[M+1]⁺489.1)。

通过使用类似的方法，可以将化合物29b转变成实施例9b化合物(电喷射MS[M+1]⁺489.1)。

本发明已经结合上述具体实施方案进行了描述，由此其多种替换方案、变型和变体对于本领域熟练技术人员将是显而易见的。所有这些替换方案、变型和变体都意图包括在本发明的精神和范围之内。

Claims

1.式1化合物：

式1

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，

Ar¹和Ar²各自独立地选自(R⁷)_n7-芳基-和(R⁸)_n8-杂芳基-；

A选自-O-、-S-、-C(R⁶)₂-和-N(R¹⁴)-；

B选自-O-、-S-、-C(R⁶)₂-和-N(R¹⁴)-；

n1、n2、n3、n4、n5、n6和n8各自独立地为0～3的整数；

n7为0～5的整数；

n8为1～3的整数；

n9为0～2的整数；

n10为1～5的整数；

Z选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(＝NR⁶)-、-C(＝NOR⁶)-和-C(＝NN(R⁶)₂)-；

R¹和R²各自独立地选自H、烷基、羟烷基、环烷基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃和杂环烷基，其中所述烷基、环烷基或者杂环烷基可以各自未被取代或者被一个或者多个取代基所取代，所述取代基可以相同或者不同并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR⁶、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-N(R⁶)₂、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)N(R⁶)₂、-N(R⁶)C(O)R⁶、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂、-NO₂、-CN、-S(O₂)R⁶和-S(O₂)N(R⁶)₂；或者

R³和R⁴独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基可以各自未被取代或者被一个或者多个取代基所取代，所述取代基可以相同或者不同并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR⁶、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-N(R⁶)₂、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)N(R⁶)₂、-N(R⁶)C(O)R⁶、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂、-NO₂、-CN、-S(O₂)R⁶和-S(O₂)N(R⁶)₂；

R⁵选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-P(O)(OH)₂，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基可以各自未被取代或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基可以相同或者不同并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR⁶、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-N(R⁶)₂、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)N(R⁶)₂、-N(R⁶)C(O)R⁶、-N(R⁶)C(O)OR⁶、-N(R⁶)C(O)N(R⁶)²、-NO₂、-CN、-S(O₂)R⁶和-S(O₂)N(R⁶)₂；

R⁷各自独立地选自H、烷基、环烷基、-OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)C(O)R¹¹、-N(R⁹)C(O)OR¹²、-N(R⁹)C(O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)S(O₂)R¹²、-NR⁹R¹⁰、-S(O₂)NR⁹R¹⁰、-S(O)R¹²、-S(O₂)R¹²和(R¹⁵)_n8-杂芳基-；

R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、烷基、环烷基和苄基；或者

R¹¹选自H、烷基和环烷基；

R¹²选自烷基、环烷基和-CF₃；

R¹³各自独立地选自-(C(R¹⁷)₂)_n7-D，其中D为H、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN、-OH、-O-烷基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、-NR¹⁸R¹⁹、-SO₂NR¹⁸R¹⁹、-NR¹¹SO₂R¹⁸、-NR¹¹C(O)R¹⁹、-NR¹¹C(O)OR¹⁸、-NR¹¹(C(O)NR¹⁸R¹⁹)、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、-C(O)OR¹⁸、-环烷基、(R⁷)_n7-芳基-、(R⁸)_n8-杂芳基-、-OC(O)R¹⁹、-OC(O)NR¹⁸R¹⁹、-C(＝NOR¹⁹)(R¹⁸)、-C(O)R¹⁸、-C(OR¹¹)(R¹⁸)(R¹⁹)、任选被1～4个独立地选自R²¹和R²²的取代基取代的杂环烯基，

和

R¹⁵为H、烷基、环烷基、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、环烷氧基、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)C(O)R¹¹、-N(R⁹)C(O)OR¹²、-N(R⁹)C(O)NR⁹R¹⁰、-N(R⁹)S(O₂)R¹²、-NR⁹R¹⁰、-S(O₂)NR⁹R¹⁰、-S(O)R¹²、-S(O₂)R¹²；

R¹⁷各自独立地为H或者烷基；

R¹⁸和R¹⁹连同连接它们两个的氮原子一起形成任选被-OR¹¹取代的4～7-元饱和或者不饱和环，其中所述环中的一个碳原子任选被选自-O-、-S-和-NR²⁰-的杂原子替换；

R²⁰为H、烷基、环烷基、环烷基烷基或者羟烷基；

R²³为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、-NO₂、-CN或者OR¹¹；

R²⁴和R²⁵各自独立地选自H和烷基；或者

R²⁶为H、-OH或者烷基；

R²⁸为烷基、环烷基、-CF₃或者-CH₂CF₃；

X¹为-NR²⁷-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、-CH₂-、-CF₂-或者-CR¹¹F-；和

X²为-NR²⁰-、-N(C(O)NR¹⁸R¹⁹)-、-N(C(O)OR¹⁸)-、-N(S(O₂)R²⁸)-、-N(C(O)R¹¹)-、-N(S(O₂)NHR¹⁸)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-CH₂-、-CF₂-或者-CR¹¹F-。

2.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹和R²连同式1中所示它们连接的碳原子一起形成羰基；或者

R³和R⁴为H；

n1+n2≤4；

G为-O-或者-N(R¹⁴)-；

R¹⁴为H、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₃)烷基、(C₃-C₈)环烷基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃；

Ar¹为未取代或者单取代苯基；和

Ar²为未取代、单取代或者双取代苯基。

3.根据权利要求1的化合物，其中Ar¹为单取代苯基。

4.根据权利要求1的化合物，其中Ar²为双取代苯基。

5.根据权利要求1的化合物，其中Ar²为3，5-二(三氟甲基)苯基。

6.根据权利要求1的化合物，其中Ar¹为苯基和Ar²为3，5-二(三氟甲基)苯基。

7.根据权利要求1的化合物，其中G为-O-。

8.根据权利要求1的化合物，其中R¹为-CH₃，和R²为H。

9.根据权利要求1的化合物，其中R³和R⁴都为H。

10.根据权利要求1的化合物，其中R⁵为H。

11.根据权利要求1的化合物，其中n1为1或者2。

12.根据权利要求1的化合物，其中n2为0或者1。

13.根据权利要求1的化合物，其中n1和n2都为1。

14.根据权利要求1的化合物，其中n1为1和n2为0。

15.根据权利要求1的化合物，其中n1为2和n2为0。

16.根据权利要求1的化合物，其中X为-N(R¹⁴)-或者-O-。

17.根据权利要求1的化合物，其中Y选自-N(R¹⁴)-、-O-、-CH₂-、-(CH₂)₂O-、-O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂-、-CH₂N(R¹⁴)-和-N(R¹⁴)CH₂-。

18.根据权利要求1的化合物，其中Z为-C(O)-。

19.根据权利要求1的化合物，由式2～8中的一种表示：

式2 式3

式4 式5

或者

式8

其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式5～8中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

20.根据权利要求1的化合物，由式9～16中的一种表示：

式9 式10

式11 式12

式13 式14

或者

式17

其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式13～16中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

21.根据权利要求2的化合物，由式9表示：

式9

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

22.根据权利要求2的化合物，由式10表示：

式10

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

23.根据权利要求2的化合物，由式11表示：

式11

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

24.根据权利要求2的化合物，由式12表示：

式12

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

25.根据权利要求2的化合物，由式13表示：

式13

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，

26.根据权利要求2的化合物，由式14表示：

式14

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，

27.根据权利要求2的化合物，由式15表示：

式15

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式15中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

28.根据权利要求2的化合物，由式16表示：

式16

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R¹⁶为H、F、烷基或者各个R¹⁶连同式16中所示它们连接的环碳原子一起限定成环烷基环。

29.根据权利要求2的化合物，由式17表示：

式17

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

30.根据权利要求1的化合物，其选自下式化合物：

和

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

31.由下式表示的化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

32.由下式表示的化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

33.由下式表示的化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

34.由下式表示的化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

35.由下式表示的化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

36.由下式表示的化合物：

或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

37.一种药物组合物，包括：

至少一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体。

38.一种药物组合物，包括药学上可接受的载体、至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂和至少一种权利要求1的化合物。

39.一种治疗生理病症、症状或者疾病的方法，包括：

给药需要其治疗的患者有效量的至少一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，

其中所述生理病症、症状或者疾病选自呼吸系统疾病、炎性疾病、皮肤病、眼部病症、中枢神经系统症状、抑郁症、焦虑、恐怖症、双相性精神障碍、成瘾、酒精依赖症、神经活性物质滥用、癫痫症、伤害感受、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、AIDS相关痴呆病、Towne氏疾病、应激性疾病、强迫症/强制症、进食障碍疾患、贪食症、神经性厌食症、暴食症、睡眠障碍、躁狂、经前期综合征、胃肠机能紊乱、动脉硬化症、纤维组织形成病症、肥胖病、II型糖尿病、疼痛相关病症、头痛、神经性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛综合症、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、咳嗽、呕吐和恶心。

40.根据权利要求39的方法，进一步包括：

给药有效量的至少一种权利要求1化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及有效量的至少一种选自以下的活性成分：其它NK₁受体拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT_2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、肾上腺糖皮质激素和多重抗药性蛋白5抑制剂；和

其中所述生理病症、症状或者疾病选自：呼吸道疾病、抑郁症、焦虑、恐怖症、双相性精神障碍、酒精依赖症、神经活性物质滥用、伤害感受、精神病、精神分裂症、应激性病症、强迫症/强制症、贪食症、神经性厌食症、暴食症、睡眠障碍、躁狂、经前期综合征、胃肠机能紊乱、肥胖病、头痛、神经性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛综合症、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、咳嗽、呕吐和恶心。

41.一种在需要所述治疗的患者中治疗呕吐和/或恶心的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及有效量的至少一种5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂和/或至少一种肾上腺糖皮质激素。

42.权利要求41的方法，其中所述5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂为昂丹司琼，和肾上腺糖皮质激素为地塞米松。

43.权利要求39的方法，其中所述生理病症、症状或者疾病是呕吐、抑郁症、焦虑或者咳嗽。

44.权利要求43的方法，其中所述生理病症、症状或者疾病是抑郁症或者焦虑。

45.权利要求43的方法，其中所述生理病症、症状或者疾病是呕吐。

46.权利要求44的方法，进一步包括给药所述患者有效量的至少一种抗抑郁剂和/或至少一种抗焦虑剂。

47.权利要求43的方法，进一步包括给药所述患者有效量的至少一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，和其中所述生理病症、症状或者疾病为抑郁症。

48.一种在需要治疗的患者中拮抗P物质在神经激肽-1受体部位产生作用或者阻断至少一种神经激肽-1受体的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

49.一种试剂盒，包括：

在单个包装中的两个或者更多个分离容器，其中各个容器都含有药物组合物；

其中所述包装的第一容器含有将有效量的权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物包含在药学上可接受的载体中的第一药物组合物；

所述包装的第二容器含有将其它治疗剂包含在药学上可接受的载体中的第二药物组合物，和

其它治疗剂选自：SSRIs、其它类型的NK₁受体拮抗剂、前列腺素类、H₁受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、血管紧张肽原酶抑制剂、5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT_2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、肾上腺糖皮质激素、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和多重抗药性蛋白5抑制剂。

50.根据权利要求30的纯化化合物。