CN104496988A - 用于合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体 - Google Patents

用于合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体 Download PDF

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Abstract

本申请公开合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的新方法，该化合物可例如作为NK-1抑制剂化合物用于药物制剂，所述方法中使用的中间体和用于制备所述中间体的方法，本发明还公开从N-杂环卡宾(carbine)金属络合物去除金属的方法。

Description

用于合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体
本申请是申请日为2009年9月4日，申请号为200980144713.2，发明名称为“用于合成8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本申请涉及可用于制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7--二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和可用于其合成的中间体及由其制备的中间体化合物。
背景技术
在此部分或本申请任何部分中任何出版物、专利或专利申请的识别不是承认此出版物为本发明的现有技术。
2006年5月23日颁布的美国专利号7,049,320(′320专利)描述制备二氮杂螺癸-2-酮，例如，8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I的化合物)，所述专利的公开内容全文通过引用结合到本文中。
′320专利中所述的化合物被分类为速激肽化合物，并且为神经肽神经激肽-1受体的拮抗剂(在本文中称为“NK-1”受体拮抗剂)。其他NK1受体拮抗剂及其合成已描述于例如Wu et al，Tetrahedron 56.3043-3051(2000)；Rombouts et al，Tetrahedron Letters 42.7397-7399(2001)；Rogiers et al，Tetrahedron 57.8971-8981(2001)及已公布的国际申请号WO05/100358，这些文献各自全文通过引用结合到本文中。制备式I化合物的方法也公开于2008年3月20日提交的美国申请号2008/003640(′640申请)。
“NK-1”受体拮抗剂已显示为例如治疗疼痛、炎症、偏头痛、呕吐(呕吐)和伤害感受的有用治疗剂。在上述′320专利中公开的很多化合物中有几种新的二氮杂螺癸-2-酮，包括式I的化合物，可用于治疗与任何呕吐源相关的恶心和呕吐，例如，与从麻醉或化疗治疗恢复相关的呕吐(化疗诱发的恶心和呕吐，在本文中称为CINE)。
在提供8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物中，在′320专利中描述的制备式I的化合物的合成方法一般按照流程A。
流程A
′320专利中所述制备式I的化合物的方法从市售原料在18个单独步骤中进行，在′320专利中所述方法的很多步骤中，中间体化合物必须在用于随后步骤之前分离或分离并纯化，通常为此利用柱层析。通常，在′320专利中所述的合成流程消耗大于需要百分数的起始化合物和中间体化合物，产生不需要的异构体。
在′640申请中所述的制备式I化合物的方法一般按照流程B：
流程B
流程B中所述的方法包括与流程A相比约一半步骤数，并且比流程A以更大产率制备化合物，然而，两种流程均有差的非对映异构选择性。
因此，需要具有改善的非对映异构选择性的更收敛和有效的方法。
发明内容
需要一种制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的合成流程，所述合成流程具有减少的步骤数，提高非对映异构选择性，并提供获得实际规模的反应流程，最高达适用于工业规模制备的批量大小。
这些和其他目的有利的由本发明提供，一方面，如流程I所示，为一种制备(5S，8S)-8-[{1-(R)-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐一水合物，即式VIII的化合物的方法。
流程I
其中所述方法包括：
a)提供式VIa[5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-乙氧基]-甲基]-1-苯基-2-丙烯基]氨基]甲基]-5-乙烯基-2-吡咯烷酮][盐2]的盐化合物，其中“盐2”表示至少一个质子结合到式VIa化合物中的碱官能团，例如氮电子对，从而形成铵阳离子，并与配位阴离子部分缔合，例如酸的共轭碱，并用闭环易位催化剂，使式VIa的二烯-胺盐化合物环化；
b)使来自步骤a)的环化产物转化成盐，以得到式VII[(5R，8S)-8-[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-2-酮]盐3的化合物，其中“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；
c)用例如式M-OH的碱氢氧化物处理步骤(b)中提供的式VII的盐化合物，其中“M”为碱金属或碱土金属，以提供式VIIb的相应游离碱化合物，还原式VIIb的游离碱化合物，并用HCl处理还原产物，以得到式VIII的1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐水合物；和
d)任选使式VIII的HCl盐重结晶，从而得到式Ia的化合物。
在流程I的一些实施方案中，优选对式VII的盐化合物进行步骤“c”中的还原，而不由其释放游离碱形式，并回收由其产生的经还原盐产物，而不是沉淀游离碱还原产物的盐。
在本发明的一些实施方案中，优选流程I的步骤(a)在足量所加的酸存在下进行，以减小所用闭环易位催化剂的负载量(存在的催化剂的量)。
在步骤(a)中使用所加酸的流程I的一些实施方案中，优选使用具有约等于或小于在反应中环化的式VI的二烯化合物的pKa的酸，例如，具有等于或小于6.5的pKa的酸。在步骤(a)中使用所加酸的流程I的一些实施方案中，优选酸为(i)无机酸，例如HCl、HBr或硫酸；(ii)单或二有机酸，例如乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸或酒石酸；或(iii)磺酸，例如烷基磺酸或经取代的烷基磺酸，例如甲磺酸、4-甲基苯磺酸一水合物或三氟甲磺酸，或芳族芳基磺酸，例如对甲苯磺酸或经取代的芳基磺酸。在步骤2中使用过量酸的一些实施方案中，酸优选为芳基磺酸，更优选为对甲苯磺酸。在步骤2中使用过量酸的一些实施方案中，优选以相对于反应混合物中初始存在的底物(substrate)的量约0.1至约2.0当量的量加入酸。
在流程I的一些实施方案中，优选在步骤(a)通过流程Ia所示的方法进行环化反应。
流程Ia
其中
结构XX的化合物的虚线表示任选的双键，“盐2”如上定义；
Ar为芳基部分，例如苯基或2，4，6-三甲苯基(2，4，6-三甲基苯基)；
L为P(R2a)3，其中R2a独立选择，为苯基、芳基、烷氧基苯基或烷基；
M为钌、钯或铱的金属；
X为卤素；
R为H、芳基或杂芳基；并且
HX为酸性物质，优选其中”X”为卤素，例如氯离子、溴离子或碘离子；硫酸根；亚硫酸根；或磺酸根部分，例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根或芳基磺酸根，例如甲苯磺酸根，
所述方法包括：
(i)使式VI的仲胺盐与式HX的酸接触；
(ii)优选以相对于所用式VI化合物量的亚化学计量的量，将闭环易位催化剂加入到来自步骤(i)的混合物；和
(iii)加热混合物，以使式VI的化合物环化。
在流程Ia的一些实施方案中，在反应中使用的闭环易位催化剂优选选自式XXa、XXb或XXd的化合物：
其中金属(M)优选为过渡金属，具有提供8个“d”轨道电子的形式氧化态(第8族过渡金属，例如钌、钯或铱，或第6族过渡金属，例如钼)，“L1”为具有基本上π反键合(backbonding)能力的σ键合的碳配位体，例如式XXa和XXd的化合物中所示的咪唑配位体，L2为单齿配位体，例如，膦配位体，例如(Cy3P)，或者如所示，L2任选结合到卡宾(carbene)配位体的R3取代基，并且在任选通过R3结合到卡宾配位体时，如L2和R3之间的半圆虚线所示，L2形成二齿配位体，并且L2为螯合部分，例如，氧、磷或氮部分，例如式XXd催化剂中所示烷氧基苄叉基二齿配位体中的氧部分，例如异丙氧基-苄叉基配位体，R1独立选自芳基、杂芳基、烷基或氢，R3为烷基杂芳基或芳基，例如苯基部分，或者在R3不结合到L2时，R3可以为氢，(X)为强酸的共轭碱，优选X为磺酸根部分，例如甲苯磺酸根，或卤素部分，例如氯离子。
应理解，在以上所示的反应流程I中，虽然式Ia的化合物为(S，S，R)对映异构体，但本发明的方法可使用适合立体异构体构型的原料，以制备式I的化合物的所有异构体，即，
在本发明的一些实施方案中，优选由流程Iaa的方法提供流程I中所用式VIa的化合物
流程Iaa
其中所述方法包括：
a)提供式III的吡唑烷-5-酮(pyrazolo-5-one)；
b)提供式IV[(1S)-1-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-1-苯基丙-2-烯基)胺的游离碱化合物，并使其与步骤(a)中提供的式III的化合物反应，以得到式V[((5R)-5-((Z)-{[(1S)-1-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)-苯基]-乙氧基}甲基)-1-苯基丙-2-烯-1基]亚氨基}甲基)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮)]的二烯-亚胺；
c)还原步骤(b)中制备的式V的二烯-亚胺化合物，以得到相应的二烯-胺化合物，并使其转化成式VI[5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3，5-双-(三氟甲基)-苯基]-乙氧基]-甲基]-1-苯基-2-丙烯基]氨基]甲基]-5-乙烯基-2-吡咯烷酮]的相应盐化合物[盐2]，其中“盐2”表示至少一个质子结合到式VI化合物中的碱官能团，例如化合物中氮原子中的电子对，并与配位阴离子部分缔合。
在本发明的一些实施方案中，优选通过用适合的碱(例如三乙胺)处理式II(3R)-(1，1-二甲基乙基)-7aR-乙烯基四氢-1(R/S)-羟基-3H，5H-吡咯并[1，2-c]唑-5-酮，提供流程1aa的步骤(a)中式III的吡咯烷-5-酮化合物。在本发明的一些实施方案中，优选通过用水溶性碱(例如氢氧化钠)处理式IVa的相应盐化合物，提供流程1aa的步骤(b)中式IV的游离碱化合物，
其中“盐1”表示至少一个质子结合到式IVa化合物中的碱官能团，例如胺取代基，并与配位阴离子部分缔合。制备式IVa的盐化合物所用的适合酸为例如有机酸，例如马来酸、琥珀酸或苹果酸；和无机酸，例如HCl、HBr和HI。
在本发明的一些实施方案中，在步骤中2，优选闭环易位催化剂为流程4(以下)中所述式XX的闭环易位催化剂。
在本发明的一些实施方案中，优选用流程2步骤2-3等所示的方法制备式IV的中间体。在一些实施方案中，优选提供用于制备式IV化合物的结构X的中间体，如流程II步骤2-1和2-2所示。
流程2
其中所述方法包括：
步骤2-1：
使所示的2-苯基甘氨酸衍生物与PhCH(OCH3)2环化，以得到式IX的唑烷酮，其中Cbz为羧基苄基-胺保护基；
步骤2-2：
使式IX的化合物与[3，5-双(三氟甲基)苯基]-乙氧基-溴甲基醚结合，以得到式X的内酯；
步骤2-3：
还原式X的内酯，以得到式XI的内半缩醛；
步骤2-4：
使式XI的内半缩醛的环打开，以得到式XII的醛；
步骤2-5：
使式XII的醛转化成式XIII的烯基胺；和
步骤2-6：
使式XIII的烯基胺脱保护，并使如此得到的相应游离碱转化成式IV的盐。
在本发明方法的一些实施方案中，优选根据流程3所示的方法制备式II的中间体。
流程3
其中所述方法包括：
步骤3-1：
用三甲基乙醛和甲磺酸处理焦谷氨酸，以得到式XIV的(3R，6S)-3-叔丁基二氢-1H-吡咯并[1，2-c][1，3]唑-1，5(6H)-二酮；
步骤3-2：
使式XIV的吡咯并[1，2-c][1，3]唑-1，5(6H)-二酮与甲酸甲酯反应，以得到式XV的吡咯并[1，2-c]唑-7a-甲醛；
步骤3-3：
使式XV的甲醛转化成式XVI的7a-乙烯基-二氢-吡咯并[1，2-c][1，3]唑-1，5-二酮；和
步骤3-4：
还原式XVI的二酮，以得到式II的(3R)-1，1-二甲基-7a(R)-乙烯基-四氢-1(R/S)-羟基-3H，5H＝吡咯并[1，2-c]唑-5-酮。
本发明的另一方面涉及在流程1-3所示方法中使用或制备的以下新中间体：
流程4显示在闭环后完成从反应混合物去除易位催化剂的化学方法。在本发明的一些实施方案中，优选在流程1所示反应步骤2结束用流程4所示的化学方法，去除与环化反应中所用易位催化剂缔合的金属。因此，流程4显示去除式XXa′的易位催化剂，优选式XXa′的络合物为N-杂环卡宾金属络合物，但应理解，可用此方法从反应混合物化学去除任何金属易位催化剂。
流程4
其中
虚线表示任选的键；
Ar为苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二甲基苯基；
M优选为过渡金属，具有提供8个“d”轨道电子的形式氧化态(第8族过渡金属，例如钌、钯或铱)，或第6族过渡金属，例如钼；
L2为膦配位体，例如P(R)3，其中“R”为苯基芳基或烷基，例如(Cy)3P，或者任选L2通过R3结合到卡宾取代基，如L2和R3之间的半圆虚线所示，从而形成二齿配位体，其中L2为螯合部分，例如，氧、磷或氮部分，例如式XXd(本文中)催化剂中所示异丙氧基-苄叉基二齿配位体中的氧部分，
R1独立选自芳基、烷基或氢；
R2为H、OH或＝O；
R3为芳基、烷基或苯基部分或H(如果L2不结合到R3)，并且
(X)为强酸的共轭碱，例如卤素、硫酸根、亚硫酸根或磺酸根阴离子，优选“X”为磺酸根阴离子(例如甲苯磺酸根)，或者为氯离子或溴离子的卤素部分，
所述方法包括：
(i)在包含水不混溶有机溶剂和式[XX]、[XXa]、[XXb]或[XXd]的至少一种N-杂环卡宾金属络合物的溶液存在下，加热还原剂的水溶液的混合物，优选还原剂为焦亚硫酸钠(Na2S2O5)、亚硫酸钠(Na2SO3)、亚硫酸氢钠(NaSO3H)、次磷酸(次膦酸H3PO2)、甲酸钠(NaOCHO)或亚磷酸钠盐(NaH2PO3)或两种或更多种的混合物；和
(ii)通过(a)过滤，在金属络合物为不溶性时；或者(b)在金属络合物为可溶性时，使金属络合物吸收进入含水层，并分离有机和含水层，在加热步骤(i)后从有机层分离式ML2的金属络合物。
在一些实施方案中，优选在相转移催化剂存在下进行流程4的方法，相转移催化剂如季铵盐，例如式[(Ra3)4N]+X-的季铵盐，其中Ra3为烷基，例如正丁基，X为卤离子、磺酸根或硝酸根。
在一些实施方案中，优选用以下物质作为还原剂：(i)一种或多种无机盐化合物，例如Na2S2O5、Na2SO3或NaH2PO3；(ii)亚磷酸，例如H3PO2；(iii)一种或多种金属氢化物，例如氢化钠、硼氢化钠或氢化铝锂；(iv)用氢和催化剂进行还原，催化剂如钯/碳；(v)有机还原剂，例如抗坏血酸和草酸；(vi)过氧化氢；或(vii)一种或多种金属还原剂，例如铜、锌、铁或镁。应理解，虽然流程4用式XXa的易位催化剂举例说明，但如果在任何易位催化剂存在下使用，所述方法将得到类似结果和优势。
通过以下详细描述，本发明的其他方面和优点将变得显而易见。
具体实施方式
制备式I的化合物的以前方法包括制备哌啶基部分，随后反应，以加上螺吡咯烷基环，而目前要求保护的方法使3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基]-1-苯基-2-丙烯基]氨基]甲基]-5-乙烯基-2-吡咯烷酮环化。与前面方法比较，制备式I的化合物的本发明收敛而且更短，提供改善的对映异构和非对映异构选择性，以较高产率提供所述化合物，并且使用更容易，更成本有效。
在本文一般流程、实施例和整个说明书中所用的术语包括以下缩写与其含义，除非在以后使用点另外说明，否则：Me(甲基)；Bu(丁基)；t-Bu(叔丁基)；Cbz-(羧基苄基)；Et(乙基)；Ac(乙酰基)；t-Boc或t-BOC(叔丁氧基羰基)；DMF(二甲基甲酰胺)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(二异丙基乙胺)；RT(室温，一般25℃)；TFA(三氟乙酸)；TEA(三乙胺)；NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；MTBE或TBME(叔丁基·甲基醚)；Me(甲基)；Mes，在用作结构取代基时(2，4，6-三甲苯基，其为2，4，6-三甲基苯基部分)；Ph(苯基)；NaHMDS(六甲基二硅氨基钠)；DMI(1，3-二甲基-2-咪唑烷酮)；AcOH(乙酸)；
LHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；
TMSCl(三甲基氯硅烷或三甲基甲硅烷基氯)；TFAA(三氟乙酸酐)；和IPA(异丙醇)。
应理解，除非另外指明，本文所用以下术语具有以下含义：
烷基指具有1至6个碳原子的直链或支链脂族烃基。
卤素指卤素部分，例如氟、氯、溴或碘。
PTC，相转移催化剂，为促进反应混合物中反应部分或反应产物从一相转移到另一相的试剂。
在结构上出现并使官能团结合到键位置中的结构的波状线一般表示可能的异构体的混合物或其之一，例如含(R)-和(S)-立体化学的异构体。例如，
表示含和/或之一或两者。
在本领域熟知，从其中在键末端无部分描绘的具体原子划出的键表示通过那个键结合到那个原子的甲基，除非另外说明。例如：
表示
然而，在本文实施例中，有时在结构中明确包括CH3部分。在本文中，描绘甲基的任何常规的使用表示相当，并且为了方便，这些常规可以互换使用，而不是要改变常规对描绘理解的含义。
用于化合物的术语“分离的”或“分离形式”是指所述化合物在从工艺中分离后的物理状态。用于化合物的术语“纯化的”或“纯化形式”是指用本文所述或本领域的技术人员熟知的纯化方法，以可由本文所述或本领域的技术人员熟知的标准分析技术表征的足够纯度获得后所述化合物的物理状态。
在描绘本发明的反应流程中，包围结构的括号表示化合物不一定在那个阶段纯化或分离，但优选直接用于下一步骤。另外，在一般反应流程中的不同步骤不规定分离所需产物的分离或纯化方法，但本领域的技术人员应认识到，可使用多种熟知的方法。
以下讨论流程1中所述方法的一般参数。
关于以上流程I，在一些实施方案中，一般根据以下反应流程进行步骤1：
在一些实施方案中，优选通过进行步骤1a提供式III的化合物，其中通过在约0℃至约80℃温度(优选约10℃至约60℃，更优选约20℃至约30℃)并经约3小时至约10小时，在与水混溶的溶剂(例如，低级醇，即具有约1至约6个碳原子的醇，例如乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇或其混合物)中，用碱(例如，低级烷基胺，例如，叔胺，例如，三乙胺、二异丙基乙胺或三丁基胺)处理，使式II的化合物转化成式III的化合物。
在步骤1b，将式III的化合物例如作为来自步骤1a的混合物加入到式IV的游离碱的溶液，并加热，以使两者反应。加入后，将混合物加热到回流，并通过共沸蒸馏去除反应中产生的水，以驱动反应。在一些实施方案中，通过用溶于低极性溶剂(例如，甲苯)或非极性溶剂（例如，二甲苯)或两者的混合物的水溶性碱(例如NaOH)，处理式IVa的盐，从式IVa的盐制备式IV的游离碱。
在一些实施方案中，在步骤1c，为了得到式VI的游离碱，优选在酸存在下，例如乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸或三氟甲磺酸及其混合物，用氢化物源还原步骤1b的产物，例如，金属氢化物还原剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，优选在甲苯、乙腈、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其两种或更多种的混合物中进行反应。在一些实施方案中，进行此反应优选在约0℃至约80℃温度，优选约10℃至约60℃，更优选约15℃至约25℃。在一些实施方案中，此反应优选进行约2小时至约10小时。在得到式VI的游离碱后，通过用酸试剂处理使其转化(步骤1c′)成式VIa的盐化合物，酸试剂如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、HCI、HBr或硫酸。在一些实施方案中，优选在水混溶性溶剂中转化成式VIa的盐化合物，溶剂如具有约1至约6个碳原子的烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇及其异构体或其两种或更多种的混合物，随后分离盐产物。
在步骤2，使式VIa的盐化合物转化成游离碱，然后用闭环易位催化剂环化，并再次使所得产物转化成盐，并分离。
闭环易位催化剂优选为含金属与卡宾配位体的催化剂，例如式XX的催化剂：
其中金属(M)优选为过渡金属，具有提供8个“d”轨道电子的形式氧化态(第8族过渡金属，例如钌、钯或铱)，或第6族过渡金属，例如钼；(X)为强酸的共轭碱，优选X为磺酸根部分，例如甲苯磺酸根；或卤素部分，例如氯离子；(L1)为具有基本上π反键合能力的σ键合的碳配位体，例如式XXa的催化剂所示，咪唑烷配位体(其中Ar为芳基部分，例如苄基、苯基或2，4，6-三甲苯基(2，4，6-三甲基苯基)部分)，L2为膦配位体，例如(Cy3P)，或者如所示，L2任选结合到R3，如L2和R3之间的半圆虚线所示，在L2通过R3结合到卡宾部分时，它形成二齿配位体，并且L2为螯合部分，例如，氧、磷或氮部分，例如式XXd催化剂中所示异丙氧基-苄叉基二齿配位体中的氧部分，R1独立选自芳基、烷基或氢，R3为烷基或苯基部分，或者在R3不结合到L2时，R3可以为氢。
适合的闭环易位催化剂可以购得，例如(i)美国专利号6,215,019描述为“Grubbs第一代催化剂”的催化剂和已公布PCT申请WO99/51344和WO 00/71554描述为“Grubbs第二代催化剂”的催化剂以及已公布PCT申请PCT/US01/24955描述为“Hoveyda-Grubbs第一代和第二代催化剂”的催化剂，两者均购自Materia；(ii)已公布国际申请公布号WO 2007/003135所述的Zhan催化剂，购自Zannan Pharma；以及(iii)已公布国际申请公布号WO2004/035596所述的Grela催化剂，购自Boehringer-Ingelheim。在本发明的一些实施方案中，优选使用以下的催化剂，所述催化剂具有(i)螯合异丙氧基苄叉基配位体；和(ii)双(2，4，6-三甲基苯基)取代的N-杂环卡宾配位体，例如Hoveyda-Grubbs第二代催化剂。
在一些实施方案中，优选利用下式的催化剂：
在一些实施方案中，优选利用下式的催化剂：
其中R4为“H-”、硝基部分(-NO2)或磺酰胺基部分(-SO2N(R5)2)，其中R5为10个碳原子或更少碳原子的烷基部分。
关于流程1步骤2，在一些实施方案中，优选使用反应混合物，该反应混合物以相对于反应混合物中开始存在的式V的化合物的量约100％摩尔至约0.1％摩尔的量负载闭环易位催化剂(催化剂负载)，更优选所用催化剂为约20％摩尔至0.1％摩尔，更优选约10％摩尔至约0.5％摩尔。如上提到，在步骤2酸加到反应混合物，例如4-甲基苯磺酸一水合物或甲苯磺酸，可减少在给定反应条件下底物完全或几乎完全转化所需的反应混合物催化剂负载量。以下表I显示不同量对甲苯磺酸加入到反应混合物并作为催化剂负载量的函数观察加酸和不加酸的底物转化量得到的结果。在加酸减少催化剂负载量的一些实施方案中，优选酸以相对于反应混合物中初始存在的底物的量约0.01当量(eq.)至约2当量(eq.)的量加入，更优选酸以约0.1eq.至约1.8eq.的量加入，更优选酸以相对于反应混合物中初始存在的底物的量约0.2eq.至约1.5eq.的量加入。
不想受理论限制，发明人相信，通过向反应混合物加入具有pKa≤6.5(中间体IV的计算pKa)的酸，可达到在步骤2用所加酸减少催化剂负载量的最佳结果。相信不同类型的酸可用于减少达到底物高转化所需的催化剂负载量，例如但不限于(i)无机酸，例如HCl、HBr、HI、磷酸或硫酸或其混合物；和(ii)有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸、卤素取代的苯磺酸或杂芳族磺酸或其混合物。
表I：转化率vs.催化剂负载量vs.所含的TsOH
关于表I，进行流程I的步骤2的环化反应(以上)利用相对于待环化底物的量0至约2摩尔当量(eq.)的所加酸。这些数据显示，在步骤2中酸加到反应混合物可使达到高百分数底物转化率的反应混合物中所需的催化剂负载量按大于4.5的系数减少。因此，在不加酸下达到接近100％底物转化率需要7％摩尔或更多负载量时，可在反应混合物中用1.0％摩尔催化剂负载量与150％摩尔另外的酸联合达到接近100％底物的转化率。
在一些实施方案中，优选在含非配位介质极性溶剂的无水经脱气(例如，使用N2)反应介质中，进行步骤2的闭环反应，溶剂如甲苯、三氟甲苯、氯苯、苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。一般反应在大气压或略高于大气压的压力进行。在一些实施方案中，进行闭环易位反应优选通过催化剂溶于与反应溶剂相同或相似的溶剂，并经约30分钟缓慢加入催化剂溶液，同时使反应混合物温度保持在约20℃至约100℃，优选约30℃至约90℃，更优选约60℃至约80℃。
在一些实施方案中，在环化反应结束，优选用流程4中所述的方法从催化剂去除金属，即，用还原剂的水溶液处理闭环步骤的产物，并使所得金属物质萃取进入含水层。适合的还原剂包括但不限于无机试剂，例如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠、甲酸钠、硼氢化钠及其衍生物。
在利用流程4的方法从易位催化剂去除金属的一些实施方案中，也优选在反应混合物中利用相对于所用还原剂的量约0.05％摩尔PTC至相对于所用还原剂的量约200％摩尔PTC的相转移催化剂(PTC)，优选利用相对于所用还原剂的量约0.1％摩尔至约100％摩尔的PTC。用于所述方法的适合相转移催化剂包括但不限于式(R*4N+X-)的季铵盐，其中“R*”为本文定义的烷基，“X”为阴离子，优选X为Cl-、Br-、I-、F-或NO3 -。发明人意外地发现，当此方法在适合相转移催化剂存在下进行时，PTC允许在较低温度(例如低至25℃)在较短时间(例如，在小于1小时内)完全进行还原，或者根据所选择温度方案，与相转移催化剂不存在下达到完全还原所需的相比，反应时间减少并且反应温度降低。
在一些实施方案中，优选通过用试剂处理含环化产物的反应混合物使已去除催化剂的环化产物转化成盐，所述试剂包括：(i)无机酸，例如HCl、HBr、HI、H3PO4或H2SO4；(ii)有机酸或经取代的有机酸，例如马来酸、富马酸、酒石酸或三氟乙酸；(iii)磺酸或经取代的磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸。在一些实施方案中，优选制备式VI的化合物的HCl盐。
关于流程I，在步骤3，使式VII的盐转化成游离碱形式。在一些实施方案中，优选通过用碱处理式VII的化合物完成转化，碱如NaOH、KOH、NaOR(其中“R，”为含约1至约12个碳原子的烷基)。在一些实施方案中，步骤3中式VII化合物的转化在反应溶剂中进行，包括低极性有机溶剂，例如甲苯、二甲苯、醚(例如乙醚和甲基·叔丁基醚)，以得到VII的游离碱，随后，通过氢化将游离碱还原成式VIII的化合物，例如，在氢化催化剂存在下用氢处理，氢化催化剂如钯/碳、铂/碳、氧化钯、钌或Wilkinson催化剂或其混合物。在一些实施方案中，进行步骤3优选在低极性有机溶剂中，例如甲苯或二甲苯，或者在极性有机溶剂中，例如醇(C1至C12直链或支链烷基)或醚，或在水中，或在其两种或更多种的混合物中。在一些实施方案中，在氢化还原完成后，例如通过过滤从反应混合物去除在步骤3使用的催化剂，然后用酸处理反应混合物中的产物化合物，以产生相应的盐，例如，在此步骤用HCl处理产物化合物的实施方案中，作为盐酸盐水合物得到式VIII的化合物(流程I)。
发明人已意外的发现，关于以上流程I，或者可直接还原式VII的四氢吡啶盐化合物，以产生相应的胺-盐化合物。在式VII的化合物为盐酸盐时，还原式VII的盐化合物直接产生式VIII的盐酸盐水合物，而不必产生四氢吡啶的中间体游离碱形式，即式VIIb的化合物。在利用直接还原式VII的四氢吡啶盐化合物的一些实施方案中，优选在还原反应完成后，使还原中使用的催化剂从反应混合物通过机械方法去除，例如，通过过滤，并从滤液回收所得胺盐。
为了直接还原式VII的盐化合物而不首先提供四氢吡啶的游离碱形式，发明人已意外的发现，反应优选在以下溶剂中进行，所述溶剂为(i)低极性有机溶剂，例如甲苯或二甲苯或其混合物；(ii)极性有机溶剂，例如包含约1个碳原子至约12个碳原子的醇或其两种或更多种的混合物；(iii)包含约2至约12个碳原子的有机醚或其两种或更多种的混合物；和(iv)水，或其任何两种或更多种的混合物。
将四氢吡啶化合物的盐形式还原成相应环己基胺的此类方法包括在氢化催化剂存在下用氢处理式VII的化合物。适合的氢化催化剂包括例如钯/碳、氧化钯、铂/碳、钌和Wilkinson催化剂或其两种或更多种的混合物。
在一些实施方案中，在流程I的步骤3后，优选进行步骤4，从醇/水溶液使步骤3的产物重结晶，从而提供式Ia的化合物的需要的结晶形式。用于进行步骤4的适合醇溶剂包括但不限于具有约1至约12个碳原子的醇或其两种或更多种的混合物。作为重结晶的替代，可使式VIII的化合物悬浮于甲苯，悬浮液用含水NaOH萃取，然后用HCl处理，以沉淀式Ia的化合物。
如上提到，在本发明的一些实施方案中，优选用流程2所示的方法制备式IV的中间体。在用流程2的方法提供式IV的化合物的一些实施方案中，优选在进行流程2中使用以下流程2ab中所示的条件和参数。
流程2ab
在流程2ab的方法中，步骤2-1至2-3描述于以上提到的美国专利号7,049,320(′320专利)实施例第43至44栏，化合物1至3和从进行流程2ab所示步骤2-5.1得到的氧化三苯基膦的去除描述于欧洲已公开申请号EP 0850902的4至5页。
在一些实施方案中，优选在溶剂中用碱进行流程2ab的步骤2-4，碱如KHCO3或NaHCO3，溶剂如NMP、水、乙腈和水的混合物或丙酮和水的混合物。在一些实施方案中，优选搅拌反应混合物，同时使反应混合物保持在约0℃至约60℃，优选约5C至约50℃，更优选约15℃至约25℃，并且在搅拌一段时间后，将反应混合物加热到小于约90℃温度，优选小于约70℃温度，更优选约45℃至约55℃，随后使反应混合物冷却到环境温度(一般约25℃)，并用有机溶剂萃取环境温度反应混合物，有机溶剂如甲基·叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯或其两种或更多种的混合物。
进一步参照流程2ab，在-20℃至60℃温度，优选5至40℃，更优选10至25℃，通过将步骤2-4的产物加入到有机溶剂(例如甲苯、THF、MTBE)中Ph3PCH3X(X＝Cl、Br或I)和六甲基二硅氨基钠或锂或二异丙基氨基锂、醇钠或醇钾的混合物，进行步骤2-5。将反应混合物温热至室温，并搅拌，然后冷却到-30至40℃，优选-20至30℃，更优选-10至20℃，用稀乙酸猝灭反应，并用碳酸氢钠溶液洗涤。产物用MgCl2处理，并在室温搅拌，然后用硅胶处理。过滤固体得到式XIII的化合物。
在步骤2-6，粗产物式XIII用TMSI(三甲基碘硅烷)处理，并用约1至约12个碳原子的醇猝灭反应，从而提供(参照流程I，步骤1b)式IV的游离碱。如流程2ab的步骤2-6所示，用酸处理所提供式IV的游离碱，例如马来酸、盐酸和氢溴酸，以生成相应的盐，优选使用马来酸，从而提供式IVa的相应马来酸盐化合物。在一些实施方案中，优选使盐结晶，从而从甲苯和抗溶剂提供盐的结晶形式，抗溶剂如己烷、庚烷或辛烷。
如上提到，在本发明的一些实施方案中，优选用流程3所示的方法制备式II的中间体。在用流程3的方法提供式II的化合物的一些实施方案中，优选在进行流程3中使用以下流程3ab中所示的条件和参数。
流程3ab
关于流程3ab，在一些实施方案中，优选用几种方法之一进行步骤3-1：
a)使焦谷氨酸与二甘醇二甲醚、三甲基乙醛和强酸(例如甲磺酸)一起回流；或者
b)将焦谷氨酸与三甲基乙醛和强酸(例如甲磺酸)一起加热；或者
c)使焦谷氨酸与六甲基二硅氮烷一起回流，然后使产物与三甲基乙醛和甲磺酸反应；或者
d)将焦谷氨酸和三乙胺与三甲基氯硅烷一起加热，然后使产物与三甲基乙醛和强酸(例如甲磺酸)反应；或者
e)将三氟乙酸酐加入到焦谷氨酸、三甲基乙醛和强酸的混合物，并使温度保持在约50℃至约100℃，直到反应完成。
在方法(a)中，在三甲基乙醛和强酸存在下，通过使焦谷氨酸在二甘醇二甲醚溶剂中回流，制备式XIV的化合物。在一些实施方案中，强酸优选为三氟乙酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸。在方法(a)的一些实施方案中，与焦谷氨酸一起回流在回流装置上用Dean Stark除水装置在回流温度，在共溶剂存在下进行，直到反应完成，共溶剂如甲苯、二甲苯、环己烷、THF或其两种或更多种的混合物。
在方法(b)中，没有在方法(a)中使用的二甘醇二甲醚溶剂，在允许除水的装置中加热焦谷氨酸与三甲基乙醛和强酸的混合物，例如DeanStark除水装置。在方法(b)中，如方法(a)中那样，在一些实施方案中，优选选择强酸为三氟乙酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸。在一些实施方案中，将混合物加热到回流，一般约100℃至约120℃，同时使水通过阱共沸馏出，并继续回流，直到除水完全。在工作台规模设备中，这一般在约14.5小时内完成。
在方法(c)中，将溶剂中焦谷氨酸和六甲基二硅氮烷加热到回流经历约6小时至约12小时，溶剂优选为二氧杂环己烷、二甘醇二甲醚、甲苯或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。向产物加入三甲基乙醛和强酸，例如三氟乙酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸，并将所得混合物加热到90℃经历约4小时至约12小时。
在方法(d)中，将三甲基氯硅烷加入到甲苯中焦谷氨酸和三乙胺的混合物，同时使温度保持在30℃下，然后将混合物加热到回流，直到甲硅烷基化完成。将所得三甲基甲硅烷基保护的化合物加入到溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮或乙腈，用三甲基乙醛和强酸处理，强酸如三氟乙酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸，将反应混合物温度保持在约50℃至约100℃，优选约60℃至约90℃，更优选约70℃至约85℃，直到反应完成，一般约18小时至约24小时。
在方法(e)中，制备焦谷氨酸、三甲基乙醛和强酸的混合物，并向其加入三氟乙酸酐。在一些实施方案中，强酸选自有机酸，例如三氟乙酸；无机酸，例如磷酸或硫酸；磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸。在一些实施方案中，优选在有机溶剂中进行反应，例如甲苯或N-甲基-吡咯烷酮。在一些实施方案中，优选使反应混合物保持在约70℃至约95℃温度，更优选温度保持在约80℃至约95℃。一般使反应混合物保持在所需温度范围，直到反应完成，一般约5至约10小时。
在步骤3-2中，使式XIV的化合物与下列物质混合：(i)溶剂，优选为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)或四氢呋喃；(ii)甲酸甲酯或甲酸乙酯；和(iii)任选的路易斯酸，例如CuCl或ZnCl2。在利用路易斯酸时，路易斯酸一般以相对于所用式XIV化合物的量最多约1eq.的量加入。在一些实施方案中，在此步骤中用路易斯酸增加产率，并简化反应混合物的后处理。在成分加入后，使反应混合物冷却到约[-100]C至约[-55]℃温度，然后保持反应混合物温度，并向反应混合物加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)，随后加入三甲基氯硅烷(TMSCl)。加入完成后，使反应混合物温热至约0℃至约[+10]℃温度，并与柠檬酸或乙酸溶液的等分试样混合。所得中间体用三氟乙酸处理，以得到式XV的吡咯并[1，2-c]唑-7a-甲醛。
在步骤3-3中，通过Wittig反应使式XV的甲醛转化成式XVI的7a-乙烯基-二氢-吡咯并[1，2-c][1，3]唑-1，5-二酮，例如，通过在约[-20]℃至约[+60]℃温度，优选约[-10]℃至约[+30]℃，更优选约[+5]℃至约[+15]℃，在有机溶剂中，优选甲苯、THF或MTBE，用卤化甲基三苯基磷(卤离子＝Cl、B或I)和六甲基二硅氨基钠或锂或二异丙基氨基锂、醇钠或醇钾处理，然后通过加入NaCl和乙酸使反应混合物猝灭。产物用MgCl2处理，如此生成的MgCl2-氧化三苯基膦络合物通过过滤从反应混合物分离。使保留在反应混合物中的产物从甲苯和庚烷结晶，以得到式XVI的化合物。
在步骤3-4中，使式XVI的化合物溶于醚溶剂，醚溶剂优选为四氢呋喃或MTBE，或溶于低极性有机溶剂，例如甲苯。使反应混合物保持在约[-40]℃至约0℃温度，优选约[-30]℃至约[-5]℃，更优选约[-25]℃至约[-15]℃，然后用氢化三(叔丁氧基)铝锂、氢化铝锂或氢化二异丁基铝锂处理，使温度经约10小时至约16小时升高到约[-10]℃至约[+10]℃，并保持，直到反应完成。在反应完成时，反应混合物用乙酸酯溶剂猝灭，乙酸酯溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯，然后依次与酸(优选冰乙酸或三氟乙酸)等分试样接触，然后与十水硫酸钠等分试样接触，以得到式II的化合物。
对于要求保护的中间体化合物本身，即，
在一些实施方案中，优选使化合物IV分离为马来酸盐，包括其水合物，或分离为盐酸盐，包括其水合物。在一些实施方案中，优选使式VI和VII的化合物分离为盐酸盐或4-甲基-苯磺酸盐，更优选4-甲基-苯磺酸盐的水合物。
如上提到，在流程1的步骤2结束时，可用以上流程4中所示的方法从闭环易位反应的反应混合物去除金属，从而使金属循环，并提供基本上不合来自易位催化剂污染的中间体化合物产物。
关于本文以上所示的流程4，发明人意外的发现，在闭环反应完成时，通过用与易位催化剂反应的还原剂处理含易位催化剂的反应混合物，可从反应混合物去除易位催化剂。流程4中所述的方法包括，通过使反应混合物与含还原剂的水溶液接触，使催化剂在含水不混溶溶剂的反应混合物中还原，其中易位催化剂的还原产物可溶于含水层，并因此利用两层的不混溶性例如通过分离或滗析从有机层物理分离，或者不溶于有机或含水层，并因此通过过滤从反应混合物物理分离。
关于进行以上流程4中所述的易位还原反应，适合的还原剂包括：(i)一种或多种无机盐化合物，为Na2S2O5、Na2SO3、NaSO3H、NaOC(O)H或NaH2PO3；(ii)亚磷酸，例如H3PO2；(iii)一种或多种金属氢化物，例如氢化钠、硼氢化钠或氢化铝锂；(iv)氢，在还原催化剂存在下，例如钯/碳；(v)有机还原剂，例如抗坏血酸和草酸；(vi)过氧化氢；或(vii)能够进行还原反应的一种或多种金属，例如铜、锌、铁或镁。
在一些实施方案中，优选在反应中包含无机盐化合物，无机盐化合物可在反应中作为相转移催化剂(PTC)，例如季铵盐，例如(CH3(CH2)3)4N+X-，其中X优选为氯离子、溴离子、碘离子、氟离子、硫酸氢根(HSO4 -)、硫酸根(SO4 -2)或硝酸根阴离子。发明人意外地发现，包含PTC可允许反应在低至约20℃的温度进行，而没有PTC，反应就需要约40℃的温度才能进行。另外，在反应中存在PTC可显著减少在特定温度完成反应所需的时间，例如，使特定温度需要约1小时反应时间的反应减少至约6分钟。
因此，在用流程4的反应方法去除合成中闭环所用易位催化剂的一些实施方案中，优选利用含水不混溶溶剂的反应混合物，水不混溶溶剂如甲苯、三氟甲苯、氯苯、苯、二甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷或其两种或更多种的混合物。在用流程4的反应方法去除合成中闭环所用易位催化剂的一些实施方案中，优选在约20℃至约100℃温度进行还原反应。在用流程4的反应方法去除合成中闭环所用易位催化剂的一些实施方案中，优选反应进行约0.1小时至约24小时。通常，在用此方法去除易位催化剂时，反应继续，直到已还原所有的易位催化剂。在还原反应结束，经还原的金属，一般为ML2络合物形式，可溶，因此在反应过程中被萃取到含还原剂的水溶液，或者不溶于有机或含水层，因此，从有机和含水混合物沉淀。
在用流程4的反应方法去除合成中闭环所用易位催化剂的一些实施方案中，在易位催化剂(例如，式XXa的易位催化剂)的“M”为钌时，优选在氢作为还原剂存在下利用Na2SO5、Na2SO3或Pd/碳。在用流程4的反应方法去除合成中闭环所用易位催化剂的一些实施方案中，在易位催化剂(例如，式XXa的易位催化剂)的“M”为钌时，优选也包含上述PTC，更优选在易位催化剂的“M”为钌的方法中，优选用[(CH3(CH2)3)4N+(HSO4 -)]或[(CH3(CH2)3)4N+]2(SO4 -2)]作为相转移催化剂。
应理解，可用以上为在反应结束从反应混合物分离易位催化剂提出的新方法从利用此类催化剂的其他反应干净地去除金属易位催化剂，只要含金属的还原产物不溶于还原后得到的混合相反应产物，或可溶于混合相反应产物的含水相。
以下实施例举例说明本发明的方法。除非另外说明，所有试剂均为商品实验室级，并且到货即用。
实施例1
制备[(1S)-1-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-1-苯基丙-2-烯基]胺单马来酸盐
步骤1：
向室温NMP(200mL)中式XI的化合物(如WO 2003/054840所述制备)(100.0g，154.9mmol)的溶液依次加入KHCO3(4.6g，45.9mmol)和水(3mL，166.7mmol)。在20℃剧烈搅拌所得混合物16小时。然后使温度升高到50℃，并将反应搅拌另外2小时。在反应冷却回到室温后，加入200mL水。所得溶液用TBME(2×200mL)萃取。合并的有机层依次用水中14％NaHSO3和7％AcOH的溶液(2×100ml)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将式XII的粗化合物带到下一阶段，不用进一步纯化。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ9.53(s，1H)，8.36(s，1H)，8.00(s，1H)，7.89(s，1H)，7.34(m，10H)，5.09(dd，2H)，4.72(dd，1H)，4.03(d，1H)，3.90(d，1H)，1.34(d，3H).
步骤2：
在-15℃向甲苯(200mL)中Ph3PCH3Br(78.0g，217.0mmol)的浆料缓慢加入NaHMDS(13％，在甲苯中，306g，217mmol)。在使所得混合物浆化1小时后，缓慢加入来自步骤1的粗产物。然后使反应温热至室温，并搅拌另外1小时。在冷却到0℃后，用6％AcOH水溶液(400mL)猝灭反应，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后用MgCl2(25g，263mmol)处理有机层，并在室温搅拌3小时。过滤后，用硅胶(100g)处理有机层，并搅拌30分钟。过滤后，固体用甲苯(2×100mL)洗涤。收集滤液，并在真空中浓缩，得到甲苯中式XIII的粗产物，将粗产物带到下一步骤，不用进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59，(1H，s)，7.38(2H，s)，7.10-7.22(10H，m)，6.15-6.22(1H，dd)，5.50(1H，s)，5.17(1H，d)，5.02(1H，d)，4.91(2H，dd)，4.33(1H，q)，3.65(1H，宽峰)，3.48(1H，宽峰)，1.26(3H，d).
步骤3：
向甲苯(300mL)中步骤2产物的溶液缓慢加入三甲基碘硅烷(21mL，152.4mmol)。将所得反应混合物搅拌3小时。然后，用MeOH(12.4mL，305mmol)猝灭反应，并依次用15％NaHSO3水溶液(200mL)洗涤和饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤。将含式XIII的游离碱的粗产物的有机层带到下一阶段，不用进一步纯化。
步骤4：
向以上甲苯中步骤3的粗产物加入溶于MeOH(50mL)的马来酸(18g，155mmol)。使所得混合物搅拌1小时。然后，在40℃真空蒸馏下使所得溶液的体积减少到100mL。在40℃向所得溶液加入正庚烷(100mL)。在冷却到室温后，马来酸盐结晶，并加入另外的正庚烷(500mL)。搅拌2小时后，将固体过滤，用甲苯(400mL)、正庚烷(200mL和水(250mL)洗涤。将湿饼在45℃在真空下干燥12小时，得到式IVa的化合物(61g，77％产率，来自619734-D)。
MP.135℃-140℃.1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.87(s，2H)，7.94(s，1H)，7.90(s，2H)，7.45(t，1H)，7.41(t，2H)，7.37(d，2H)，6.16(dd，1H)，6.06(s，2H)，5.47(d，1H)，5.36(d，1H)，4.83(q，1H)，3.97(d，1H)，3.83(d，1H)，1.43(d，3H).13C NMR(DMSO-ds，500MHz)□167.5，146.6，137.4，136.4，136.0，130.8，130.5，130.3，130.0，128.5，128.3，126.9，126.6，126.1，124.4，122.3，121.2，120.1，117.9，76.6，71.8，62.1，22.9.
LC-MS：为[C20H20F6NO+]计算精确质量，计算值：404.14436，实测值：404.14456。
实施例2
[(1S)-1-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-1-苯基丙-2-烯基]胺盐酸盐一水合物
向甲苯中来自实施例1的步骤3的粗产物(游离碱)的溶液加入浓HCl(13mL，156mmol，37％，在水中)。在搅拌1小时后，在40℃真空蒸馏下使所得混合物的体积减少到200mL，然后加入水(6.6mL，465mmol)。在冷却到室温后，缓慢加入正庚烷(700ml)。将所得浆料在室温搅拌6小时，然后冷却到0℃，并搅拌另外6小时。将产物过滤，用正庚烷(200ml)洗涤，并在室温在真空下干燥12小时，得到IVb，为白色固体(51.8g，73％摩尔产率(从XI计算))。Mp.(分解)37℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.4(bs，3h)，7.8-7.4(m，8H)，8.2(dd，1H)，5.2(m.2h)，4.6(q，1H)，4.1(d，1h)，3.8(s，1H)，1.5(d，3h).
实施例3
步骤1：
制备(3R，6S)-3-叔丁基二氢-1H-吡咯并[1，2-c][1，3]唑-1，5(6H)-二酮，
方法(a)：
向装配有搅拌器、温度计、Dean Stark、回流冷凝器和氮气进口管的250mL三颈烧瓶加入L-焦谷氨酸(20.0g，154.8mmol)、甲苯(60mL)、二甘醇二甲醚(60mL)、三甲基乙醛(40.0g，464.4mmol)和CH3SO3H(1.5g，15.6mmol)。将反应混合物在102-120℃(回流)加热到回流，保持14.5小时，或直到反应完成，同时通过Dean-Stark装置除水。使反应混合物冷却到35℃，并在真空下蒸馏到50mL最终体积。使混合物冷却到20℃经历1小时，并经1小时加入正庚烷(140mL)。使反应混合物冷却到-5℃经历1小时，并搅拌1小时。将浆料过滤，用庚烷(60ml)和水(60ml)洗涤，在50℃在真空下干燥，得到XIV(23.9g，79％产率)，为灰白色结晶固体。Mp.(分解)116-168℃，
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.32(s，1H)，4.53(t，J＝8.1Hz，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，1H)，2.30(m，1H)，2.29(m，1H)，0.91(s，9H).
LC/MS：C10H16NO3计算值，[M+H]+(m/z)：197.231；实测值：197.227。
方法(b)：
向装配有搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气进口管的250mL三颈烧瓶加入L-焦谷氨酸(200g，1.6mol)、NMP(400mL)、三甲基乙醛(500ml，397g，4.6mol)和CH3SO3H(30ml，44.5g，0.46mol)。将反应混合物加热到82.5℃(回流)保持15分钟，并经4.5小时缓慢加入TFAA(240mL，1.1eq.)。使温度在82.5℃保持另外4.5小时。使烧瓶冷却到20℃经历1小时，将混合物转移到在5℃水(2L)中NaHCO3(325g，3.9mmol)的浆料经历1小时。将浆料过滤，然后用冰冷水(400mL)洗涤。然后将湿饼在50℃在真空下干燥，得到XIV(244g，72％产率)，为灰白色结晶固体。
方法(c)：
向装配有搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气进口管的250mL三颈烧瓶加入L-焦谷氨酸(250g，1.94mol)、甲苯(1000mL)和(CH3)3SiNHSi(CH3)3(890mL，4.26mol)。将混合物加热到回流保持6小时，在此期间回流温度缓慢从80℃升高到100℃。6小时后，将混合物在80mm Hg和50℃蒸馏到400mL体积。加入另外的甲苯(1000mL)，并在真空中将混合物蒸馏到400mL体积。然后加入三甲基乙醛(500mL，397g，4.6mol)和CH3SO3H(30mL，44.5g，0.46mol)，并将反应混合物加热到90℃保持4小时。使反应混合物冷却到35℃，加入甲苯(1200mL)，并在真空下将混合物蒸馏到1000mL最终体积。使烧瓶冷却到20℃，将混合物转移到在-5℃水(1250L)中NaHCO3(65g)的溶液经历1小时。将浆料过滤，用冰冷水(400mL)洗涤，然后用冰冷异丙醇(100mL)洗涤。然后将湿饼在50℃在真空下干燥，得到式XIV的化合物(267g，68％产率)，为灰白色结晶固体。
方法(d)：
向装配有搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气进口管的1L三颈烧瓶加入L-焦谷氨酸(50g，0.39mol)、甲苯(450mL)和Et3N(113mL，0.81mol)。加入(CH3)3SiCl(103mL，0.81mol)，同时保持温度低于30℃。将反应混合物加热到110℃，并搅拌3小时。使悬浮液冷却到5℃，并用庚烷(100mL)稀释。通过过滤去除三乙铵盐酸盐，并用甲苯/庚烷溶液(200mL)洗涤。将滤液浓缩至150mL最终体积，加入NMP(50mL)、三甲基乙醛(100mL，0.78mol)和CH3SO3H(2.5mL，0.04mol)。将反应混合物加热到80℃保持24小时，然后冷却到40℃。使反应混合物浓缩到约100mL，并用丙酮(100mL)稀释。将反应混合物转移到在20℃水(250mL)中NaHCO3(13g)的溶液。使悬浮液冷却到5℃，并搅拌1小时。将浆料过滤，用冰冷水(50mL)洗涤，然后用冰冷异丙醇(50mL)洗涤。然后将产物在45℃在真空下干燥，得到XIV(48.3g，63％)，为灰白色结晶固体。
方法(e)：
向装配有搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气进口管的1L三颈烧瓶加入L-焦谷氨酸(20g，0.16mol)、三甲基乙醛(50mL，0.39mol)、甲磺酸(1.4ml，0.02mol)、甲苯(140mL)和N-甲基吡咯烷酮(20mL)。将混合物加热到90℃，并保持在90℃，同时缓慢加入三氟乙酸酐(27mL)。将反应保持在90℃8小时，达到100％酸转化率。
步骤2：
向装配有搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气进口管的2L三颈烧瓶加入XIV(100g，0.5mol)、CuCl(10g)、DMI(100mL)、THF(1.2L)和甲酸甲酯(100mL)。在冷却到低于[-60]℃后，以使温度不超过-60℃的速率加入LHMDS(700mL，1.0M，在THF中)。在加入LHMDS后，以使温度不超过[-60]℃的速率加入TMSC1。使混合物温热至0至10℃经历30分钟，在真空中将此批浓缩至250mL，并加入EtOAc(300mL)。然后经30分钟向在5℃柠檬酸(120g)、水(1L)和EtOAc(1L)的混合物转移粗反应混合物，同时使温度保持在0和15℃之间。然后用EtOAc(200mL)清洗含粗混合物的烧瓶。在搅拌10分钟后，使层分离，有机层用12.5％柠檬酸水溶液(800mL)、10％柠檬酸水溶液(700mL)和8％柠檬酸水溶液(600mL)依次洗涤。经10分钟向在5℃的有机层和水的混合物(300mL)加入三氟乙酸(30mL)，同时使温度保持在5和15℃之间。使加入完成后，使混合物温热至25℃，并搅拌3.5小时。在温度保持低于20℃的同时，经30分钟加入KHCO3的水溶液(200mL，20％)，随后加入饱和NaCl溶液(500mL)，使层分离并分开。水层用EtOAc(250mL)反萃取。EtOAc部分用饱和NaCl溶液(500mL)洗涤。将水(35mL)加到合并的有机层，溶液在真空中浓缩到100mL最终体积。加入MTBE(400mL)，使混合物在真空中浓缩到100mL最终体积。加入另外的MTBE(400mL)，将悬浮液在室温搅拌2小时。将所得浆料过滤，用MTBE(200mL)清洗，在45℃真空中干燥12小时后，以61％产率(70g)得到XV。MP 196℃-198℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.7(s，1H)，5.5(s，1H)，2.7(m，1H)，2.6(m，1H)，2.4(m，2H)，0.9(s，9H).13CNMR(400MHz，CDCl3)：□192.0，181.1，169.7，97.6，73.4，36.5，31.7，30.6，24.6.
ES-MS：为C11H15NO4计算的[M+H+]：226.10；实测值：226.27
步骤3：
向装配有温度计和机械搅拌器的1L三颈烧瓶加入Ph3PCH3Br(122.9g，344.1mmol)和甲苯(100mL)。在10℃，缓慢加入甲苯中NaHMDS的溶液(540mL，13％)，使温度保持在10℃。将此浆料在10℃搅拌1小时，然后，经2-4小时通过蠕动泵缓慢加到在10℃甲苯(100mL)中XV(50g，222mmol)的浆料。在搅拌另外1小时后，在25℃经30分钟使此批猝灭进入NaCl(10％水溶液)、AcOH(38.5mL，666mmol)和甲苯(50mL)的溶液。将所得混合物搅拌30分钟，使层沉降，分开，并去除下面的含水层。然后在室温用MgCl2粉末(70g，776mmol)处理有机层2小时。然后滤出固体，固体MgCl2-氧化三苯基膦络合物用MTBE(100mL)洗涤。将有机滤液合并，用NaCl水溶液(100mL，10％)洗涤，并在真空中浓缩到100mL。向所得浆料加入庚烷(400mL)，在真空中使体积减少到100mL。加入另外的庚烷(400mL)，在真空中使体积减少到250mL。加入第三部分庚烷(400mL)，然后使此批冷却到0℃经历2小时，并在此温度搅拌另外2小时。然后通过过滤去除固体，用冰冷的正-庚烷(200mL)洗涤。然后将湿饼在30℃在真空下干燥18小时，得到62g XVI(63％产率)，为灰白色固体。Mp 85℃-87℃
1H-NMR(CDCl3)δ5.98(m，1H)，5.31(m，3H)，2.56(m，1H)，2.17(m，3H)，0.81(s，9H).
ES-MS：为C12H18NO3计算的[M+H+]：224.12；实测值：224.38
步骤4：
向装配有搅拌器、温度计和氮气进口管的500mL三颈烧瓶(1)加入XVI(30.0g，132mmol)和THF(300mL)。在使混合物冷却到-20℃后，经2小时加入氢化三(叔丁氧基)铝锂(1M THF，162mL)，同时使温度保持在约-20℃然后使温度升高到0℃经历12小时。用经30分钟加入EtOAc(12.0mL)猝灭反应，随后在0℃搅拌30分钟，然后经30分钟缓慢加入冰AcOH(12.0mL)。向装配有搅拌器、温度计和氮气进口管的另一个1L三颈烧瓶(2)加入磨细的十水硫酸钠(30g，93mol)和在0℃的THF(150mL)。将烧瓶(1)中的反应混合物缓慢转移到含十水硫酸钠溶液的烧瓶(2)，同时使温度保持在0℃。经1小时使烧瓶(2)的温度升高，并在20℃搅拌1小时。过滤烧瓶(2)的内容物，湿饼用THF洗涤三次(180mL，120mL，然后120mL)，将滤液合并，并在真空中浓缩到60mL。向装配有搅拌器、温度计和氮气进口管的1000mL三颈烧瓶(3)加入水(300mL)。使来自烧瓶(2)的混合物冷却到5℃，然后加到水中，并且在高速搅拌下经历2小时，随之产物沉淀。使浆料在真空中浓缩到450mL，并通过过滤分离固体。将湿饼在50℃干燥12小时，得到25.1g式II的化合物，为白色/灰白色固体，83％产率。Mp 88℃.
1H-NMR 500MHz(DMSO-d6)δ6.92(d，J＝3，9Hz，1H)，6.03(dd，J＝15.8，11.1Hz，1H)，5.36(d，J＝3.9Hz，1H)，5.24(d，J＝17.6Hz，1H)，5.11(d，J＝11.1Hz，1H)，4.75(s，1H)，2.72(ddd，J＝16.8，10.2，8.7Hz，1H)，2.28(ddd，J＝16.7，10.5，3.7Hz，1H)，2.45(ddd，J＝12.8，10.4，8.9Hz，1H)，1.82(ddd，J＝12.9，10.5，3.7Hz，1H)，0.85(s，9H).13C-NMR(125MHz DMSO-d6)δ180.7，142.1，113.3，96.2，93.9，73.6，34.5，33.2，26.8，25.9ppm.
LC/MS：为C10H20NO3计算质量，[M+H]+(m/z)：226.14377；实测值：226.14398。
实施例4
5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基]-1-苯基-2-丙烯基]氨基]甲基]-5-乙烯基-2-吡咯烷酮4-甲基苯磺酸盐水合物
a)在室温向EtOH(50mL)和Et3N(50mL)中II(49.6g，0.22mol)的混合物加入水(50mL)。在25℃搅拌所得混合物。在4小时后，加入另外的EtOH(350mL)，并使混合物在真空中浓缩到180mL
b)在室温向甲苯(440mL)中IVa(100g，0.193mol)的混合物加入NaOH水溶液(440mL，1N)。在室温搅拌反应混合物30分钟。分离含水层，有机层用10％NaCl水溶液(440mL)洗涤两次。粗产物IV游离碱无需进一步纯化即可使用。
然后将EtOH中III的粗溶液加入到甲苯中IV游离碱的以上溶液，并将所得混合物加热到回流。通过共沸蒸馏从反应除水，并再加入甲苯/EtOH(3/2v/v)，如果转化必需。在反应完成后，通过与甲苯进行溶剂交换去除EtOH，并将甲苯中V的粗溶液(530mL)缓慢加入到在室温甲苯(270mL)中NaBH(OAc)3(57.3g，0.27mol)和AcOH(15.5mL，0.27mol)的混合物。将反应混合物在室温搅拌约6小时，然后缓慢加入水(440mL)，并将所得混合物在室温搅拌1小时。分离含水层，有机层用5％NaHCO3水溶液(440mL)洗涤一次，用10％NaCl水溶液(440mL)洗涤两次，得到VI的溶液。通过真空蒸馏使溶剂交换到异丙醇。
c)在室温向异丙醇中VI的粗游离碱溶液(200mL)加入异丙醇(270mL)中对甲苯磺酸(40.4g，0.212mol)的溶液，随后加入水(440mL)。混合物用约0.5g结晶VIa接种，并在室温搅拌1小时，随后加入另外的水(880mL)。在室温搅拌8小时后，过滤收集结晶，用异丙醇/水、水和庚烷洗涤，并干燥，得到VIa，为白色结晶粉末(122g，产率88％，基于V)。Mp 80.2-93.4℃.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.52(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.33(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.55(s，2H)，7.52-7.50(m，2H)，7.37-7.29(m，3H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.22(dd，J＝17.5，11.1Hz，1H)，5.90(dd，J＝17.2，10.6Hz，1H)，5.56(d，J＝11.0Hz，1H)，5.34(d，J＝17.1Hz，1H)，5.25(d，J＝17.5Hz，1H)，5.23(d，J＝10.6Hz，1H).4.79(q，J＝6.3Hz，1H)，4.35(d，J＝10.5Hz，1H)，3.83(d，J＝10.4Hz，1H)，3.35-3.18(m，2H)，2.35(s，3H)，2.35-2.15(m，3H)，2.00-1.91(m，1H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例5
(5R，8S)-8-[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮盐酸盐
在50℃减压(60-80mm Hg)下，将甲苯(3.25L)中130.0g(181.4mmol)Via(VI对甲苯磺酸(TsOH)一水合物)和51.7g(272.1mmol)甲苯磺酸的溶液蒸馏到1.95L最终体积。蒸馏完成后，将含VIa和甲苯磺酸的甲笨溶液抽空到～80mm Hg，然后通过浸没针头用N2吹扫。此鼓泡过程重复两次。在第二反应器中，使1.14g(1.8mmol)具有以下结构的Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(HG-II)
溶于无水经脱气的甲苯(650mL，以与上面甲苯溶液相同的方法制备)。将此催化剂溶液在60℃至80℃之间经30分钟缓慢加入到第一反应器。将反应混合物在相同温度范围搅拌4小时，并通过HPLC监测转化率。在反应完成后，将16％Na2S2O5水溶液(650mL)经30分钟加入到反应器，并在60℃至80℃搅拌3小时，随后使混合物冷却到25℃，并加入0.5N NaHCO3水溶液(650mL)。然后将双相混合物在25℃搅拌1小时，使其沉降，并去除下面的含水层和界面。有机相用0.5NNaHCO3水溶液(1.3L)洗涤，然后用10％NaCl水溶液(1.3L)洗涤，最后用水(1.3L)洗涤。有机相通过硅藻土垫过滤，并向滤液加入12N HCl水溶液(14.4mL)。在真空(50-60mm Hg)下，在高于50℃温度，使甲苯/H2O浓缩到低于390mL。使所得溶液冷却到45℃，并用庚烷(65mL)中的VIIa接种。在45℃搅拌30分钟后，使反应混合物从45℃冷却到20℃经历6小时。然后将庚烷(1.82L)经3小时加到在20℃的反应混合物。将固体沉淀过滤，并用庚烷(520mL)洗涤。将湿饼在25℃干燥4小时，然后在65℃在真空烘箱中干燥过夜，得到83g VIIa(85％产率)，为浅灰色至灰白色固体。另外，可合并含水层并过滤，以回收Ru-盐。Mp 190-195℃.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.58(bs，1H)，10.21(bs，1H)，8.25(s，1H)，7.70(s，1H)，7.58-7.43(m，7H)，6.16(d，J＝11，1H)，6.05(d，J＝11，1H)，4.65(q，J＝6Hz，1H)，4.23(d，J＝9.4Hz，1H)，3.81(d，J＝13.6Hz，1H)，3.73(d，J＝9.5Hz，1H)，2.99(app.t，J＝11Hz，1H)，2.48-2.40(m，2H)，2.06-1.94(m，2H)，1.43(d，J＝6.4Hz，1H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ176.7，145.8，135.1，132.5，132.4，132.0，130.0，129.7，127.5，127.0，126.5，124.8，122.1，122.0，122.0，78.4，73.1，63.5，55.9，50.0，32.2，29.6，24.3ppm.
ES-MS：为C25H25F6N2O2计算的[M+H+]：499.18；实测值：499.05.
实施例5a-在PTC存在下易位催化剂的还原
如上所述重复实施例5，直到HPLC指示式VIa的化合物完全转化成式VIIa的化合物。在反应完成后，将16％Na2S2O5水溶液(650mL)与2.5g氯化四正丁基铵经30分钟一起加入到反应器。将混合物搅拌0.7小时，使反应混合物保持在60℃和80℃之间的温度，随后使混合物冷却到25℃，并加入0.5N NaHCO3水溶液(650mL)。然后将双相混合物在25℃搅拌1小时，使其沉降，并去除下面的含水层和界面，反应混合物如实施例5中所述后处理。结果相同，证明了在通过以上本文所述流程4的方法，在还原易位催化剂中使用PTC提供的优点。
实施例6
(5S，8S)-8-[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐水合物
向甲苯(600mL)中VIIa(100g，0.187mol)的混合物加入NaOH水溶液(5％，300mL)。在搅拌混合物15分钟后，使有机层分离，并用盐水(10％，2×500mL)洗涤。然后，在60至80psi压力下，利用Pd/C(10g，在碳中10％(50％水分(wet)))和Nuchar-Aquaquard(50g)，使有机层经过氢化4至8小时，或直到反应完成。将反应物通过硅藻土垫过滤。硅藻土用甲苯(100mL)洗涤。将合并的甲苯溶液浓缩到500mL。将HCl水溶液(～35％，20ml，～1.3eq)缓慢加入到反应溶液，并使混合物缓慢冷却到0℃。产物通过过滤收集，并用甲苯和MTBE(1∶1)的溶液洗涤。将湿饼在40至45℃干燥，得到95g VIII(95％产率)，为白色至灰白色固体。Mp 152-154℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.62(dd，J＝10，12Hz，，1H，N-H)，9.62(d，J＝12Hz，1H，N-H)，7.92(br，NH)，7.92(s，2H)，7.66(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，2H)，7.44(m，2H)，7.40(m，1H)，4.65(q，J＝6.4Hz，1H)，4.30(d，J＝10Hz，1H)，3.36(d，J＝10Hz，1H)，3.22(d，J＝13Hz，1H)，2.88(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.49(md，J＝14.5Hz，1H)，2.19(md，J＝14.5Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.24(m，1H)，1.88(m，1H)，1.67(m，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，1.79(md，J＝13.5Hz，1H)，1.39(md，J＝13.5Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO)：δ175.3，146.6，134.7，130.1(2)(2JCF＝33Hz)，128.5(2)，128.0，126.4(2)，126.3(2)(3JCF＝2.6Hz)，120.9(3JCF＝3.7Hz)，119.9(2)(JCF＝273Hz)，75.8，73.2，63.1，55.6，48.9，31.2，30.8，28.8，24.8，23.1.
实施例7
(5S，8S)-8-(1-(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基)-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐一水合物
方法1：使VIII(20g)悬浮于155.0g EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液(储备溶液制备：168.6g无水EtOH，368.7g水，11.6g异丙醇，1.6g37％HCl)，并加热到回流(78-79℃)，直至得到澄清溶液。然后使混合物缓慢冷却到72和73℃之间的温度，任选用悬浮于20ml储备溶液的0.4g微粉化Ia接种。所用晶种的量可在0.0和2.0g之间变化，以改变产物的粒径分布(PSD)。以0.5℃/分钟的速率进一步使此批冷却到0℃，在真空下过滤，并用40mL储备溶液洗涤。最后，将此批在40℃温度在真空下干燥至少18小时，以得到18.7g(91.2％)Ia，为白色固体。
方法2：使30g VIII悬浮于231-232g 40:60％体积EtOH-水储备溶液(储备溶液制备：400mL EtOH(95％EtOH，5％MeOH)，600mL水)，并加热到回流(78-79℃)，直至得到澄清溶液。然后使混合物缓慢冷却到67.5和68.5℃之间的温度，用悬浮于30mL储备溶液的1.5g微粉化Ia接种。所用晶种的量可在0.0和3.0g之间变化，以改变产物的PSD。以0.5℃/分钟的速率进一步使此批冷却到0℃，加入另外35g水，以提高产率。将此批在真空下过滤，并用60mL 35:65体积EtOH:水溶液洗涤。最后，将此批在40℃温度在真空下干燥至少18小时，以得到28.2-28.9g(89.6-91.8％)Ia。
方法3：在室温使VIII(11.6g)溶于EtOH(47mL)。向溶液经约35分钟加入水(186mL)，并使悬浮液的温度保持在25℃。使所得悬浮液冷却到0℃，以提高产率，并搅拌30分钟。然后将此批在真空下过滤，并用25mL 20:80体积EtOH:水溶液洗涤。最后，将此批在40℃温度在真空下干燥至少18小时。产率：9.7g(83.6％).
方法4：在室温使VIII(22.9g)溶于EtOH(76mL)。然后将溶液过滤，并经约25分钟加到水中(366.8g)。使所得悬浮液冷却到0℃，以提高产率，并搅拌30分钟。然后将此批在真空下过滤，并用70mL 20:80体积EtOH:水溶液洗涤。最后，将此批在40℃温度在真空下干燥至少18小时。产率：20.4g(89.1％).
方法5：使VIII(16.4g)在25℃悬浮于甲苯(115mL)。将50mL 1NNaOH溶液加入到悬浮液，并将此批搅拌30-60分钟。然后使此批分开约30分钟，去除含水底层。向有机层加入2.82g 37％HCl，以生成并沉淀Ia盐酸盐一水合物。将此批搅拌30分钟，然后在真空下过滤，并用甲苯(32mL)洗涤。最后，将此批在40℃温度在真空下干燥至少18小时，得到12.4g(75.6％)Ia。
用类似方法制备异构体Ib至Ih。化合物的物理数据如下：
式Ib(S，R，R)：
在柱层析后分离为浅棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23(dd，J＝10，12Hz，，1H，N-H)，9.68(d，J＝12Hz，1H，N-H)，7.93(s，1H)，7.75(s，2H)，7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.35(m，1H)，4.53(q，J＝6.4Hz，1H)，3.82(d，J＝10Hz，1H)，3.67(d，J＝10Hz，1H)，3.00(d，J＝13Hz，1H)，2.65(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.46(md，2H)，2.15(m，1H)，2.24(m，1H)，1.81(m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.53(md，J＝13.5Hz，1H)，1.62(md，J＝13.5Hz，1H)；13CNMR(100Mhz，DMSO)：δ175.9，147.1，134.9，130.4(2)(2JCF＝33Hz)，130.0(2)，128.5，127.0(2)，125.0(2)(3JCF＝2.6Hz)，122.3(3JCF＝3.7Hz)，121.3(2)(JCF＝273Hz)，76.5，73.7，62.9，56.0，47.5，31.1，30.9，29.4，25.6，22.8.
MS：C25H26F6N2O2.HCl.H2O计算值，[M+H]+500.47(m/z)：500.19.
式Ic(R，S，R)：
从乙醚分离为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95(d，J＝12Hz，1H，N-H)，7.79(d，J＝7.5Hz，2H)，7.52(md，2H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.21(m，1H)，4.55(q，J＝6.4Hz，1H)，3.28(d，J＝10Hz，1H)，3.11(d，J＝10Hz，1H)，2.50(d，J＝13Hz，1H)，2.40(d，J＝13，1H)，2.22(md，2H)，2.18(m，2H)，1.76(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.45(md，J＝13.5Hz，2H)；13C NMR(1D0Mhz，DMSO)：δ175.9，147.9，142.2，130.6(2)(2JCF＝33Hz)，129.8(2)，128.4，127.5(2)，126.6(2)(3JCF＝2.6Hz)，125.0，122.3，121.2(2)，78.4，76.4，58.4，57.4，50.4，33.3，29.8，27.9，23.6.
MS：C25H26F6N2O2.HCl.H2O计算值，[M+H]+500.47(m/z)：500.18.
式Id(R，R，R)：
在通过柱层析纯化后，在1∶2乙醚/庚烷中经过研磨，分离为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.71(dd，J＝10，12Hz，1H，N-H)，8.92(d，J＝12Hz，1H，N-H)，8.51(br，NH)，7.99(s，1H)，7.88(s，2H)，7.66(d，J＝7.5Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.48(m，1H)，4.61(q，J＝6.4Hz，1H)，4.03(d，J＝10Hz，1H)，3.78(d，J＝10Hz，1H)，3.22(d，J＝13Hz，1H)，2.88(m，J＝13，10Hz，1H)，2.49(md，J＝14.5Hz，1H)，2.19(md，J＝14.5Hz，1H)，2.25(m，3H)，1.90(m，2H)，1.87(md，1H)，1.72(md，J＝13.5Hz，1H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)；13CNMR(100Mhz，DMSO-d6)：δ173.6，147.0，135.4，130.2(2)(2JCF＝33Hz)，129.O，128.6，127.8(2)，127.0，126.3(2)(3JCF＝2.6Hz)，120.9，122.3，121.4，119.6，76.6，73.3，63.4，52.9，49.1，31.5，29.2，24.9，22.6.
MS：C25H26F6N2O2.HCl.H2O计算值，[M+H]+500.47(m/z)：500.34.
式Ie(S，S，S)：
在柱层析后，通过在10℃在乙醚中研磨3小时，分离为细白色HCl盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.58(dd，J＝10，12Hz，，1H，N-H)，76(d，J＝12Hz，1H，N-H)，8.57(s，1H)，8.11(s，1H)，7.89(d，J＝12Hz，2H)，7.61(d，J＝10Hz，2H)，7.55(m，3H)，4.66(q，J＝6.4Hz，1H)，4.09(d，J＝10Hz，1H)，3，83(d，J＝10Hz，1H)，3.27(d，J＝13Hz，1H)，2.65(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.35(md，2H)，2.29(m，1H)，1.97(m，1H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，1.58(dd，J＝13.5Hz，9Hz，1H)，1.78(md，J＝13.5Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ175.7，147.0，134，9，130.4(2)(2JCF＝33Hz)，130.0(2)，128.5，127.0(2)，126.9(2)(3JCF＝2.6Hz)，122.3(3JCF＝3.7Hz)，121.4(2)(JCF＝273Hz)，76.6，73.7，63.1，56L0，47.8，31.6，31.1，29.2，25.9，22.9、
MS：C25H26F6N2O2.HCl.H2O计算值，[M+H]+500.47(m/z)：500.4.
式If(S，R，S)：
在通过柱层析纯化后，从乙醚分离为灰白色HCl盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30(dd，J＝10，12Hz，，1H，N-H)，9.81(d，J＝12Hz，1H，N-H)，8.11(s，1H)，7.86(s，1H)，7.58(m，4H)，7.46(m，4H)，4.84(q，J＝6.4Hz，1H)，4.28(d，J＝13Hz，1H)，3.59(s，1H)，3.52(d，J＝10Hz，1H)，3.36(d，J＝10Hz，1H)，3.01(d，J＝13Hz，1H)，2.72(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.43(md，2H)，2.08(m，2H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H)，1.85(md，J＝13.5Hz，1H)，1.72(md，J＝13.5Hz，1H)；13C NMR(100Mhz，DMSO-d6)：δ175.7，147.1，134.6，130.7(2)(2JCF＝33Hz)，130.3(2)，128.9，128.4(2)，126.8(2)(3JCF＝2.6Hz)，122.3(3JCF＝3.7Hz)，121.3(2)(JCF＝273Hz)，76.2，73.7，66.9，49.3，43.8，31.1，31.6，29.2，25.2，23.5.
MS：C25H26F6N2O2.HCl.H2O计算值，[M+H]+500.47(m/z)：500.3.
式Ig(R，S，S)
在通过柱层析纯化后，在5℃在乙醚中研磨12小时，分离为灰白色HCl盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.00(dd，J＝10，12Hz，，1H，N-H)，9.64(d，J＝12Hz，1H，N-H)，7.94(s，1H)，7.78(s，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.37(m，1H)，4.55(q，J＝6.4Hz，1H)，3.82(d，J＝10Hz，1H)，3.69(d，J＝10Hz，1H)，3.10(d，J＝13Hz，1H)，2.76(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.20(md，2H)，2.15(m，1H)，1.94(m，1H)，1.83(m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，2.44(md，J＝13.5Hz，2H)；13C NMR(100Mhz，DMSO-d6)：δ175.8，147.1，134.9，130.2(2)(2JCF＝33Hz)，129.0(2)，127.8，127.0(2)，125.0(2)(3JCF＝2.6Hz)，122.3(3JCF＝3.7Hz)，121.3(2)(JCF＝273Hz)，76.5，73.7，62.9，56.0，47.5，31.1，30.9，29.4，25.7，22.8.
MS：C25H26F6N2O2.HCl.H2O计算值，[M+H]+500.47(m/z)：500.33.
式Ih(R，R，S)
在通过柱层析纯化后，在5℃在乙醚中研磨3小时，分离为HCl盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.56(dd，J＝10，12Hz，，1H，N-H)，9.42(d，J＝12Hz，1H，N-H)，7.97(s，1H)，7.97(s，1H)，7.52(s，2H)，7.46(d，J＝7.5Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.35(m，1H)，4.60(q，J＝6.4Hz，1H)，4.20(d，J＝10Hz，1H)，3.59(s，J＝10Hz，1H)，3.16(d，J＝13Hz，1H)，2.87(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.19(md，2H)，2.12(m，1H)，1.94(m，1H)，1.72(m，1H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H).1，63(md，J＝13.5Hz，1H)，13C NMR(1D0Mhz，DMSO-d6)：δ175.8，147.1，131.2，130.4(2)(2JCF＝33Hz)；130.1(2)，128.5，126.7(2)，124.9(2)(3JCF＝2.6Hz＝)，122.2(3JCF＝3.7Hz)，121.3(2)(JCF＝273Hz)，119.5，76.3，73.7，66.1，56.1，47.6，31.1，30.9，26.1，23.8.
MS：C25H26F6N2O2.HCl.H2O计算值，[M+H]+500.47(m/z)：500.3.
本发明的以上描述用于说明，而非限制。本领域的技术人员可想到本文所述实施方案的多种变化或修改。可在不脱离本发明的范围或精神下作出这些变化。

Claims (21)

1.一种制备式VIIIa化合物的方法，
式VIII
所述方法包括：
(a)使式VIa的盐化合物
式VIa
在闭环易位催化剂存在下，并任选在加酸存在下环化，从而生成式VIIb的相应二氮杂螺癸烯-酮化合物，
式VIIb；
(b)使来自步骤“a”的式VIIb的化合物转化成式VII的盐化合物，
式VII
其中式的“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合，并将式VII的盐化合物提供到步骤(c)；
(c)还原来自步骤(b)的式VII的化合物，以得到式VIII的化合物，
式VIII ；和
(d)任选使式VIIIa的化合物的HCl盐沉淀，以得到式VIII的盐化合物，
式VIII ，
并任选使沉淀的盐形式重结晶，以得到式Ia的化合物，
式Ia。
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)在最多2当量的所加4-甲基苯磺酸一水合物存在下进行。
3.权利要求1或2中任一项的方法，所述方法进一步在步骤(a)之后且在步骤(b)之前包括还原步骤，所述还原步骤包括(i)使反应混合物与含还原剂的含水相在适用于还原所述易位催化剂的条件下接触；和(ii)使反应混合物从含水相和在还原步骤(i)期间生成的任何沉淀分离。
4.权利要求3的方法，其中所述还原步骤部分(i)的含水相还包含相转移催化剂。
5.权利要求4的方法，其中所述相转移催化剂为季铵盐。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述闭环易位催化剂包含第8族过渡金属或第6族过渡金属和卡宾配位体。
7.权利要求6的方法，其中所述易位催化剂为：
(i)式XXa的催化剂，
式XXa
其中：
虚线表示任选的键；
Ar为苯基、2,4,6-三甲基苯基或2,6-二甲基苯基；
L2，在不结合到R3时(L2和R3之间的半圆虚线表示任选的键)，为膦配位体，在结合到R3时，如L2和R3之间的半圆任选键虚线所示，L2与R3形成二齿配位体，其中L2为氧、磷或具有或不具有另外的取代基的氮部分；
R1独立选自芳基、烷基或氢；
R3为烷基或芳基部分，或者在R3不结合到L2时，R3为烷基部分、芳基部分或氢原子；
(X)为强酸的共轭碱；并且
M为钌、钯或铱；
(ii)式XX的催化剂，
，
其中，
金属(M)为钌、钯、铱或钼；
(L)为：(i)膦配位体；或(ii)螯合配位体；
X为强酸的共轭碱；并且
R1和R2各自独立为H、苯基、卤素或烷基；或者
(iii)式XXd的催化剂，
式XXd ，
其中，
虚线表示任选的双键；
(M)为钼、钌、钯或铱；
R1独立为芳基、烷基或氢；
Ar为芳基或苄基；并且
X为卤素或磺酸根部分。
8.权利要求7的方法，其中所述易位催化剂为式XXd1的化合物：
式XXd1 ，
其中“Mes”为2,4,6-三甲基苯基部分。
9.权利要求6的方法，其中所述易位催化剂为式XXd2的催化剂：
式XXd2 ，
其中“Mes”为2,4,6-三甲基苯基部分。
10.权利要求9的方法，其中所述易位催化剂为式XXd3的化合物：
式XXd3，
其中“Mes”为2,4,6-三甲基苯基部分。
11.权利要求9的方法，其中所述易位催化剂为式XXd4的化合物：
式XXd4 。
12.权利要求2至11中任一项的方法，其中在步骤(a)后使用的还原剂为：(i) Na2S2O5、Na2SO3、NaSO3H、NaOC(O)H或NaH2PO3中的一种或多种；(ii)亚磷酸；(iii)氢化钠、硼氢化钠或氢化铝锂中的一种或多种；(iv)用氢和金属氢化催化剂进行的还原；(v)抗坏血酸或草酸；(vi)过氧化氢；或(vii)铜、锌、铁或镁金属中的一种或多种。
13.权利要求12的方法，其中所述还原剂为焦亚硫酸钠(Na2S2O5)、亚硫酸钠(Na2SO3)、亚硫酸氢钠(NaHSO3)、甲酸钠(NaOC(O)H)、次磷酸(次膦酸H3PO2)或亚磷酸钠盐(NaH2PO3)或其两种或更多种的混合物。
14.权利要求4至11中任一项的方法，其中在易位还原步骤中包含相转移催化剂，并且所述相转移催化剂具有式(CH3(CH2)3)4N+X-，其中“X-”为Cl-、Br-、F-、I-、HSO4 -或半当量(SO4 -2)。
15.权利要求1至14中任一项的方法，其中式VI的化合物通过流程Aa中所示的方法提供：
流程Aa
其中所述方法包括：
(i)在叔胺存在下在水混溶溶剂中提供式III的游离碱化合物；
(ii)使来自步骤(i)的溶液与式IV的游离碱化合物混合，并加热混合物，同时从混合物共沸蒸馏水，从而制备式V的亚胺化合物；
(iii)还原在步骤(ii)中制备的式V的二烯-亚胺化合物，以得到式VIa的相应二烯-亚胺化合物，
式VIa，
并使其转化成式VI的相应盐化合物，
式VI ，
[5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基]-1-苯基-2-丙烯基]氨基]甲基]-5-乙烯基-2-吡咯烷酮][盐2]，
其中“盐2”表示至少一个质子结合到式VI化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合。
16.权利要求1至15中任一项的方法，其中式III的化合物通过用碱处理式II的化合物提供，
式II 。
17.权利要求1至16中任一项的方法，其中式IV的化合物通过流程2中所示的方法提供，
流程2
所述方法包括：
步骤2-1：
使所示的2-苯基甘氨酸衍生物用PhCH(OCH3)2环化，以得到式IX的唑烷酮，其中Cbz为羧基苄基-胺保护基；
步骤2-2：
使式IX的化合物与[3,5-双(三氟甲基)苯基]-乙氧基-溴甲基醚结合，以得到式X的内酯；
步骤2-3：
将式X的内酯还原成式XI的内半缩醛；
步骤2-4：
使式XI的内半缩醛的环打开，以得到式XII的醛；
步骤2-5：
使式XII的醛转化成式XIII的烯基胺；和
步骤2-6：
使式XIII的烯基胺脱保护，并使如此得到的相应游离碱转化成式IV的盐。
18.权利要求1至16中任一项的方法，其中式II的化合物根据流程III中所示的方法提供，
流程III
所述方法包括：
步骤3-1：
用三甲基乙醛和甲磺酸处理焦谷氨酸，以得到式XIV的(3R,6S)-3-叔丁基二氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]唑-1,5(6H)-二酮；
步骤3-2：
使式XIV的吡咯并[1,2-c][1,3]唑-1,5(6H)-二酮与甲酸甲酯反应，以得到式XV的吡咯并[1,2-c]唑-7a-甲醛；
步骤3-3：
使式XV的甲醛转化成式XVI的7a-乙烯基-二氢-吡咯并[1,2-c][1,3]唑-1,5-二酮；和
步骤3-4：
还原式XVI的二酮，以得到式II的(3R)-1,1-二甲基-7a(R)-乙烯基-四氢-1(R/S)-羟基-3H,5H=吡咯并[1,2-c]唑-5-酮。
19.权利要求1的方法，其中步骤“c”任选由包括以下步骤的方法代替：
(i)通过用碱处理，使来自步骤(b)的式VII的化合物转化成式VIIb的相应游离碱；和
(ii)还原式VIIb的游离碱，以得到式VIIIa的化合物，
式VIIIa 。
20.权利要求1的方法，其中步骤“c”通过直接用还原剂处理式VII的盐化合物来进行，不用提供相应的游离碱中间体。
21.一种下式的化合物：
。
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