MX2011002475A - Procedimiento e intermediarios para la sintesis de compuestos de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-d iaza-espiro[4.5]decan-2-ona. - Google Patents

Procedimiento e intermediarios para la sintesis de compuestos de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-d iaza-espiro[4.5]decan-2-ona.

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Xiaoyong Fu
Ingrid Mergelsberg
George G Wu
Ji Xie
Frank Xing Chen
Jian Cui
Gerald Werme
Robert K Orr
Victoria M Sprague
Liansheng Zeng
Fucheng Zhang
Louis Peter Castellanos
Yuyin Chen
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Abstract

Esta solicitud describe un procedimiento novedoso para sintetizar compuestos de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]- 8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona, que se pueden usar, por ejemplo, como compuestos inhibidores de NK-1 en intermediarios de preparaciones farmacéuticas que sean útiles en dicho procedimiento, y procedimientos para preparar dichos intermediarios; también se describe un procedimiento para la remoción de metales de complejos metálicos de carbina N-heterociclica.

Description

PROCEDIMIENTO E INTERMEDIARIOS PARA LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE 8-r(1-(3.5-BIS-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETOXIl- METIU-8-FENIL-1.7-DIAZA-ESPIROr4.51PECAN-2-ONA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud se refiere a procedimientos útiles en la preparación de compuestos de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi}-metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona, e intermediarios útiles en las síntesis de los mismos, y los compuestos intermediarios preparados mediante los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La identificación de cualquier publicación, patente o solicitud de patente en esta sección o cualquier sección de esta solicitud no es una admisión de que dicha publicación sea técnica anterior a la presente invención.
La preparación de diazaespirodecan-2-onas, por ejemplo 8-[{1-(S^-bis-itrifluorometi feni etoxiJ-metilJ-S-fenil-i y-diaza-espiro^ SJdecan^-ona, por ejemplo la (5S,8S)-8[{1 R)-1 -(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi}-metil]-8-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decan]-2-ona (el compuesto de fórmula I), se ha descrito en la patente de EE. UU. No. 7,049,320 (la patente '320), expedida el 23 de mayo de 2006, la descripción de la cual se incorpora aquí en su totalidad como referencia.
Fórmula I Los compuestos descritos en la patente '320 se clasifican como compuestos de taquicinina, y son antagonistas de los receptores de neurocinina 1 de neuropéptido (aquí, antagonistas del receptor "??- ). Se han descrito otros antagonistas del receptor NKi y sus síntesis, por ejemplo los que se describen en Wu et al, Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000); Rombouts eí al, Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001); y Rogiers et al, Tetrahedron 57, 8971-8971 (2001), y en la solicitud internacional publicada No. WO 05/100358, cada una de las cuales se incorpora aquí en su totalidad como referencia. También se describe un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I en la solicitud de EE. UU. No. 2008/003640, presentada el 20 de marzo de 2008 (la solicitud '640).
Se ha mostrado que los antagonistas del receptor "NKi" son agentes terapéuticos útiles, por ejemplo en el tratamiento del dolor, inflamación, migraña, emesis (vómito) y nocicepción. Entre muchos compuestos descritos en la patente '320 anteriormente mencionada, hay varias diazaespirodecan-2-onas novedosas que incluyen el compuesto de fórmula I, que son útiles en el tratamiento de la náusea y la emesis asociada con cualquier fuente de emesis, por ejemplo la emesis asociada con la recuperación de la anestesia o los tratamientos de quimioterapia (náusea y emesis inducida por quimioterapia, aquí CINE).
El método de síntesis para preparar el compuesto de fórmula I descrito en la patente '320 sigue generalmente el esquema A en la provisión de compuestos de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi}-metil]-8-fenil-1 ,7- diaza-espiro[4.5]decan-2-ona.
ESQUEMA A El procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I descrito en la patente '320 se efectúa en 18 pasos individuales partiendo de materiales iniciales disponibles comercialmente, y en muchos pasos del procedimiento descrito en la patente '320, se deben aislar o aislar y purificar compuestos intermediarios antes de usarlos en un paso subsiguiente, utilizando muchas veces cromatografía en columna para ese propósito. En general, el esquema sintético descrito en la patente '320 consume un porcentaje mayor que el deseable de los compuestos iniciales e intermediarios en la producción de isómeros no deseados.
El procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I descrito en la solicitud '640 sigue generalmente el esquema B.
ESQUEMA B El procedimiento descrito en el esquema B comprende aproximadamente la mitad del número de pasos en comparación con el esquema A, y produce el compuesto con un rendimiento mayor que en el esquema A; sin embargo, los dos esquemas tienen una escasa diasteroselectividad.
Por consiguiente, se requiere un procedimiento más convergente y eficiente que tenga diasteroselectividad mejorada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se requiere un esquema sintético para la preparación de compuestos de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona, que tenga un menor número de pasos, aumente la diasteroselectividad, y se pueda escalar ascendentemente a un tamaño de lote adecuado para la preparación a escala comercial.
Estos y otros objetivos son provistos ventajosamente por la presente invención que, en un aspecto, como se ilustra en el esquema I, es un procedimiento de preparación del clorhidrato de (5S,8S)-8-[{1-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi}-metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona monohidratado, el compuesto de fórmula VIII.
ESQUEMA I en donde el procedimiento comprende: a) Proveer el compuesto de sal de fórmula Vía, [5(R)-[[[1 (S)-[[1 (R)-[3,5-b¡s(trifluorometil)-fenil]etoxi]metil]-1-fenil-2-propenil]amino]metil]-5-etenil-2-pirrolidinona] [sal 2], en donde "sal 2" representa por lo menos un protón unido a un grupo funcional básico en el compuesto de fórmula Vía, por ejemplo un par de electrones de nitrógeno, formando así un catión de amonio, y asociado con el mismo una porción aniónica coordinada, por ejemplo, el conjugado básico de un ácido, y ciclizar el compuesto de sal de dieno-amina de fórmula Vía usando un catalizador de metátesis de cierre de anillo; b) Convertir el producto ciclizado del paso (a) en una sal para obtener el compuesto de fórmula VII [(5R,8S)-8-[1-(f?)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etoximetil]-8-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-2-ona]-sal 3, en donde "sal 3" representa por lo menos un protón unido un grupo funcional básico en el compuesto de fórmula VII, y asociado con el mismo una porción aniónica coordinada; c) Tratar el compuesto de sal de fórmula VII provisto en el paso (b) con una base de hidróxido de fórmula M-OH, por ejemplo en donde "M" es un metal alcalino o metal alcalinotérreo, para proveer el compuesto de base libre correspondiente de fórmula Vllb, reduciendo el compuesto de base libre de fórmula Vllb y tratando el producto de la reducción con HCI para obtener el clorhidrato de 1 ,7-diazaespiro[4.5]dec-2-ona hidratada de fórmula VIII; y d) Opcionalmente recristalizar la sal de HCI de fórmula VIII obteniendo asi el compuesto de fórmula la.
En algunas modalidades del esquema I se prefiere efectuar la reducción del paso "c" sobre el compuesto de sal de fórmula VII sin liberar la forma de base libre del mismo, y recuperar el producto de sal reducida producido de esa manera en lugar de precipitar la sal del producto de reducción de la base libre.
En algunas modalidades de la presente invención, preferiblemente el paso (a) del esquema I se efectúa en presencia de una cantidad suficiente de ácido añadido para reducir la carga utilizada del catalizador de metátesis de cierre de anillo (cantidad del catalizador presente). En algunas modalidades del esquema I donde se usa ácido añadido en el paso (a), se prefiere usar un ácido que tenga un pKa aproximadamente igual o menor que el pKa del compuesto dieno de fórmula VI ciclizado en la reacción, por ejemplo un ácido con un pKa menor o igual que 6.5. En algunas modalidades del esquema I donde se utiliza ácido añadido en el paso (a), se prefiere que el ácido: (i) sea un ácido mineral, por ejemplo HCI, HBr, o ácido sulfúrico; (ii) sea un ácido mono- o di-orgánico, por ejemplo ácido acético, propiónico, maleico, fumárico, trifluoroacético, o tartárico; o (iii) un ácido sulfónico, por ejemplo un ácido alquiisulfónico o un ácido alquiisulfónico sustituido, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico monohidratado, o ácido trifluorometanosulfónico, o un ácido arilsulfónico aromático, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico o un ácido arilsulfónico sustituido. En algunas modalidades que utilizan un exceso de ácido en el paso 2, preferiblemente el ácido es un ácido arilsulfónico, preferiblemente ácido p-tolilsulfónico. En algunas modalidades que utilizan un exceso de ácido en el paso 2, se prefiere añadir el ácido en una cantidad de aproximadamente 0.1 equivalentes a aproximadamente 2.0 equivalentes con respecto a la cantidad de substrato presente inicialmente en la mezcla de reacción.
En algunas modalidades del esquema I, se prefiere efectuar la reacción de ciclización del paso (a) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema la.
ESQUEMA la .5-5 mol% VI VII en donde: la línea de puntos del compuesto de la estructura XX representa un doble enlace opcional, y "sal 2" es como se define arriba.
Ar es una porción de arito, por ejemplo fenilo o mesitilo (2,4,6-trimetilfenilo); L es P( 2a)3 en donde R2a se selecciona independientemente y es fenilo, arilo, alcoxifenilo o alquilo; M es un metal que es rutenio, paladio, o iridio; X es halógeno; R es H, arilo o heteroarilo; y HX es una especie pacida, preferiblemente en donde "X" es: halógeno, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro; sulfato; sulfito; o una porción de sulfonato, por ejemplo mesilato, trifluorometilsulfonato o un arilsulfonato, por ejemplo tosilato, el procedimiento comprendiendo: i) Poner en contacto una sal de amina secundaria de fórmula VI con un ácido de fórmula HX; ii) Agregar un catalizador de metátesis de cierre del anillo a la mezcla del paso (i), preferiblemente en una cantidad que es inferior a la estequiométrica con respecto a la cantidad usada del compuesto de fórmula VI; iii) Calentar la mezcla para ciclizar el compuesto de fórmula VI.
En algunas modalidades del esquema la, el catalizador de metátesis de cierre de anillo usado en la reacción se selecciona preferiblemente de los compuestos de las fórmulas XXa, XXb, o XXd: XXa XXb XXd en donde el metal (M) es preferiblemente un metal de transición con un estado de oxidación formal que provee 8 electrones de orbital "d" (un metal de transición del grupo 8, por ejemplo rutenio, paladio o iridio, o un metal de transición del grupo 6, por ejemplo molibdeno); "L1" es un ligando de carbono con enlace sigma con capacidad sustancial de retroenlace pi, por ejemplo el ligando de imidazol mostrado en los compuestos de las fórmulas XXa, y XXd; y L2 es un ligando monodentado, por ejemplo un ligando de fosfina, por ejemplo (Cy3P), o como se indica, L2 está unido opcionalmente al sustituyente R3 del ligando de carbeno, y cuando está unido opcionalmente al ligando de carbeno por medio de R3, ilustrado por la línea de puntos semicircular entre L2 y R3, L2 forma un ligando bidentado y L2 es una porción quelante, por ejemplo una porción de oxígeno, fósforo o nitrógeno, por ejemplo la porción de oxígeno en el ligando bidentado de alcoxibencilideno mostrado en el catalizador de fórmula XXd, por ejemplo un ligando de isopropoxi-bencilideno; R1 se selecciona independientemente de arilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno; R3 es un alquil heteroarilo o arilo, por ejemplo una porción de fenilo, o cuando R3 no está unido a L2, R3 puede ser hidrógeno; y (X) es una base conjugada de un ácido fuerte, preferiblemente X es una porción de sulfonato, por ejemplo tosilato, o una porción de halógeno, por ejemplo cloruro.
Se apreciará que en el esquema de reacción I mostrado arriba, aunque el compuesto de fórmula la es el enantiómero (S,S,R), el procedimiento de la invención se puede utilizar usando materiales iniciales de la configuración apropiada de estereoisómero para preparar todos los isómeros del compuesto de fórmula I, esto es, En algunas modalidades de la invención se prefiere proveer el compuesto de fórmula Vía usado en el esquema I mediante el procedimiento del esquema laa: ESQUEMA laa en donde el procedimiento comprende: a) Proveer la pirazol-5-ona de fórmula III; b) Proveer el compuesto de base libre de fórmula IV, [(1S)-1-({(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}metil)-1-fenilprop-2-enil)amina, y hacerlo reaccionar con el compuesto de fórmula III provisto en el paso (a) para producir la dieno-imina de fórmula V, [((5R)-5-((Z)-{[(1S)-1-({(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}metil)-1-fenilprop-2-en-1il]imino}metil)-5-vinilpirrolidin-2-ona)]; c) Reducir el compuesto de dieno-imina de fórmula V preparado en el paso (b) para obtener el compuesto de dieno-amina correspondiente, convirtiéndolo en el compuesto de sal correspondiente de fórmula VI, [5(R)-[[[1 (S)-[[1 (R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]metil]-1 -fenil-2-propenil]amino]metil]-5-etenil-2-pirrolidinona] [sal 2], en donde "sal 2" representa por lo menos un protón unido a un grupo funcional básico en el compuesto de fórmula VI, por ejemplo el par electrónico de un átomo de nitrógeno en el compuesto, y asociado con el mismo una porción aniónica coordinada.
En algunas modalidades de la presente invención se prefiere proveer el compuesto de pirazol-5-ona de fórmula III en el paso (a) del esquema laa por tratamiento del compuesto de fórmula II, (3f?)-(1 ,1-dimetiletil)-7a- ?-eteniltetrahidro-1( VS)-hidroxi-3H,5H-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona, con una base apropiada, por ejemplo trietilamina. En algunas modalidades de la presente invención se prefiere proveer el compuesto de base libre de fórmula IV del paso (b) del esquema laa, por tratamiento del compuesto de sal correspondiente de fórmula IVa con una base soluble en agua, por ejemplo hidróxido de sodio: Fórmula IVa en donde sal 1 representa por lo menos un protón unido a un grupo funcional básico, por ejemplo el sustituyente amino, en el compuesto de fórmula IVa, y asociado con el mismo una porción aniónica coordinada. Los ácidos adecuados para preparar los compuestos del sal de fórmula IVa son, por ejemplo, ácidos orgánicos, por ejemplo ácido maleico, ácido succínico o ácido málico; y ácidos inorgánicos, por ejemplo HCI, HBr y Hl.
En algunas modalidades de la presente invención, en el paso 2 preferiblemente el catalizador de metátesis de cierre de anillo es un catalizador de metátesis de cierre de anillo de la fórmula XX, descrito en el esquema 4 (más abajo).
En algunas modalidades de la presente invención se prefiere preparar el intermediario de fórmula IV usando el procedimiento ilustrado en el esquema 2, pasos 2-3 y posteriores. En algunas modalidades se prefiere proveer el intermediario de estructura XX para usarse en la preparación del compuesto de fórmula IV como se muestra en el esquema II, pasos 2-1 y 2-2. en donde el procedimiento comprende: Paso 2-1 : Ciclizar el derivado de 2-fenilglicina mostrado con PhCH(OCH3)2 para obtener la oxazolidinona de fórmula IX, en donde Cbz es un grupo protector de amino carboxibencilo; Paso 2-2: Combinar el compuesto de fórmula IX con el éter de [3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-bromometilo para obtener la lactona de fórmula X; Paso 2-3: Reducir la lactona de fórmula X para obtener el lactol de fórmula XI; Paso 2-4: Abrir el anillo del lactol de fórmula XI para obtener el aldehido de fórmula XII; Paso 2-5: Convertir el aldehido de fórmula XII en la alquenilamina de fórmula XIII; y Paso 2-6: Desproteger la alquenilamina de fórmula XIII y convertir la base libre correspondiente así obtenida en la sal de fórmula IV.
En algunas modalidades del procedimiento de la invención se prefiere preparar el intermediario de fórmula II de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el esquema 3.
ESQUEMA 3 en donde el procedimiento comprende: Paso 3-1 : Tratar el ácido piroglutámico con trimetilacetaldehído y ácido metanosulfónico para obtener la (3R,6S)-3-ter-butildihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-c]- [1 ,3]oxazol-1 ,5(6H)-diona de fórmula XIV; Paso 3-2: Hacer reaccionar la pirrolo[1 ,2-c][1 ,3]oxazol-1 ,5(6H)-d¡ona de fórmula XIV con formiato de metilo para obtener el pirrolo[1 ,2-c]oxazol-7a- carbaldehído de fórmula XV; Paso 3-3: Convertir el carbaldehído de fórmula XV en la 7a-vinil-dihidro- pirrolo[1 ,2-c][1 ,3]oxazol-1 ,5-diona de fórmula XVI; y Paso 3-4: Reducir la diona de fórmula XVI para obtener la (3R)-1 ,1-dimetil-7a(R)-etenil-tetrahidro-1(R/S)-hidroxi-3H,5H-pirrolo[1 ,2-c]oxazol-5-ona de fórmula II.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los siguientes intermediarios novedosos usados o preparados en los procedimientos representados en los esquemas 1-3: El esquema 4 ilustra un procedimiento químico para separar el catalizador de metátesis de la mezcla de reacción después de terminar el cierre del anillo. En algunas modalidades de la presente invención se prefiere utilizar el procedimiento químico ilustrado en el esquema 4 al final de la reacción del paso 2 mostrada en el esquema 1 , para separar el metal asociado con el catalizador de metátesis utilizado en la reacción de ciclización. Por consiguiente, el esquema 4 ilustra la eliminación del catalizador de metátesis de fórmula XXa'; preferiblemente el complejo de fórmula XXa' es un complejo N-heterocíclico de metal de carbino, pero se apreciará que el procedimiento se puede utilizar para separar químicamente cualquier catalizador de metátesis de metal de la mezcla de reacción.
ESQUEMA 4 en donde: las líneas de puntos representan enlaces opcionales; Ar es fenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, o 2,6-dimetilfenilo; M es, preferiblemente, un metal de transición con un estado de oxidación formal que provee 8 electrones de orbital "d" (un metal de transición del grupo 8, por ejemplo rutenio, paladio o iridio), o un metal de transición del grupo 6, por ejemplo molibdeno; L2 es un ligando de fosfino, por ejemplo P(R)3, en donde "R" es fenil arilo, o alquilo, por ejemplo (Cy^P, u opcionalmente L2 está unido al sustituyente carbeno por medio de R3, indicado por la línea de puntos semicircular entre L2 y R3, formando un ligando bidentado en donde L2 es una porción quelante, por ejemplo una porción de oxígeno, fósforo o nitrógeno, por ejemplo la porción de oxígeno en el ligando bidentado de isoproxi-bencilideno mostrado en el catalizador de fórmula XXd (aquí); R se selecciona independientemente de arilo, alquilo o hidrógeno; R2 es H, OH, u =O; R 3 es una porción de arilo, alquilo o fenilo, o H si L2 no está unido a R3, y (X) es una base conjugada de un ácido fuerte, por ejemplo un anión de halógeno, sulfato, sulfito o sulfonato; preferiblemente "X" es un anión sulfonato, por ejemplo tosilato o una porción de halógeno que es cloruro o bromuro; el procedimiento comprendiendo: i) Calentar una mezcla de una solución acuosa de un reactivo reductor, preferiblemente un reactivo reductor que es metabisulfito de sodio (Na2S2Os), sulfito de sodio (Na2SO3), bisulfito de sodio (NaS03H), ácido hipofosforoso (ácido fosfinico, H3PO2), formiato de sodio (NaOCHO), o la sal de sodio del ácido fosforoso (NaH2PO3), o mezclas de dos o más, en presencia de una solución que comprende un disolvente orgánico inmiscible en agua y por lo menos un complejo N-heterocíclico de metal de carbino de la fórmula [XX], [XXa], [XXb] o [XXd]; y ii) Separar el complejo de metal de la fórmula ML2 de la capa orgánica después del calentamiento del paso (i): a) por filtración, en donde el complejo de metal es insoluble, o b) cuando el complejo de metal es soluble, por incorporación del complejo de metal en la capa acuosa y separación de las capas orgánica y acuosa.
En algunas modalidades se prefiere efectuar el procedimiento del esquema 4 en presencia de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo una sal de amonio cuaternario, por ejemplo una sal de amonio cuaternario de la fórmula [(Ra3)4N]+X", en donde Ra3 es alquilo, por ejemplo, n-butilo, y X es un halogenuro, sulfonato o nitrato.
En algunas modalidades se prefiere utilizar como reactivo reductor: (i) uno o más compuestos inorgánicos de sal, por ejemplo Na2S20s, Na2SC>3, o NaH2P03¡ (ii) un ácido fosforoso, por ejemplo H3PO2; (iii) uno o más compuestos de hidruro de metal, por ejemplo de hidruro de sodio borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio; (iv) una reducción efectuada con hidrógeno y un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbono; (v) un reactivo reductor orgánico, por ejemplo ácido ascórbico y ácido oxálico; (vi) peróxido de hidrógeno; (vii) uno o más reactivos reductores de metal, por ejemplo, cobre, zinc, hierro o magnesio. Será apreciado que aunque el esquema 4 se ilustra con el catalizador de metátesis de fórmula XXa, el procedimiento producirá resultados y ventajas similares si se usa en presencia de cualquier catalizador de metátesis.
Otros aspectos y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los procedimientos anteriores para la preparación del compuesto de fórmula I incluyen la preparación de la porción de piperidinilo, seguido por reacciones para añadir el anillo de espiro-pirrolidinilo, mientras que el procedimiento actualmente reclamado cicliza una 3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]metil]-1-fenil-2-propenil]amino]metil]-5-etenil-2-pirrolidinona. En comparación con los procedimientos anteriores para preparar el compuesto de fórmula I, la presente invención es convergente y más corta, mejora la selectividad enantiomérica y diasteromérica, provee el compuesto con un rendimiento más alto, y es mas fácil de usar y mas económica.
Los términos usados en los esquemas generales de la presente, en los ejemplos y en toda la especificación, incluyen las siguientes abreviaturas con el significado que se indica, a menos que se defina de otra manera más adelante donde se use: Me (metilo); Bu (butilo); t-Bu (ter-butilo); Cbz- (carboxibencilo); Et (etilo); Ac (acetilo); t-Boc o t-BOC (f-butoxicarbonilo); DMF (dimetilformamida); THF (tetrahidrofurano); DIPEA (diisopropiletilamina); t a. (temperatura ambiente, generalmente 25 °C); TFA (ácido trifluoroacético); TEA (trietilamina); NMP (1-metil-2-pirrolidinona); MTBE o TBME (éter metílico de ter-butilo); Me (metilo); Mes, cuando se usa como un sustituyente estructural, mesitilo (que es la porción 2,4,6-trimetilfenilo); Ph (fenilo); NaHMDS (hexametildisilazano de sodio); DMI (1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona); AcOH (ácido acético); LHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio); TMSCI (clorotrimetilsilano o cloruro de trimetilsililo); TFAA (anhídrido trifluoroacético); e IPA (isopropanol).
Como se usa aquí, se entiende que los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: Alquilo significa un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono.
Halógeno significa una porción de halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo.
PTC, catalizador de transferencia de fase, un agente que facilita la transferencia de una porción reactiva o producto de reacción de una fase a otra fase en una mezcla de reacción.
Una linea ondulada pj , que aparece en una estructura uniendo un grupo funcional a la estructura en la posición de un enlace, indica en general una mezcla de los isómeros posibles, o cualquiera de ellos, por ejemplo los que contienen la estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo: significa que contiene uno de: , o ambos.
Como es muy conocido, un enlace dibujado desde un átomo particular en donde no se representa ninguna porción en el extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo: Sin embargo, algunas veces en los ejemplos de la presente se incluye explícitamente la porción CH3 en una estructura. Como se usa aquí, el uso de cualquier convención para representar los grupos metilo significa que es equivalente, y las convenciones se usan aquí intercambiablemente por conveniencia sin pretender alterar el significado entendido convencionalmente para cualquier representación.
El término "aislado" o "en forma asilada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un proceso. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de uno o más procedimientos de purificación aquí descritos o muy conocidos para el experto en la materia, con una pureza suficiente para ser caracterizable mediante las técnicas analíticas estándares descritas en la presente o conocidas para los expertos en la materia.
En los esquemas de reacción que representan las presentes invenciones, los paréntesis alrededor de una estructura indican que el compuesto no necesariamente está purificado o aislado en esa etapa, sino que se usa preferiblemente de forma directa en el siguiente paso. También, los diversos pasos de los esquemas generales de reacción no especifican procedimientos de separación o purificación para aislar los productos deseados, pero los expertos en la materia reconocerán que se usan procedimientos muy conocidos.
Los parámetros típicos del procedimiento descrito en el esquema 1 se exponen mas abajo.
Haciendo referencia al esquema 1 anterior, en algunas modalidades el paso 1 se efectúa típicamente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: En algunas modalidades se prefiere proveer el compuesto de fórmula III efectuando el paso 1a, en donde el compuesto de fórmula II es convertido en el compuesto de fórmula III, por tratamiento con una base, por ejemplo una alquilamina inferior, por ejemplo una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, o tributilamina, en un disolvente que es miscible en agua, por ejemplo un alcohol inferior (esto es, que tiene aproximadamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono), por ejemplo etanol, metanol, isopropanol, butanol, o mezclas de los mismos, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 80 °C, de preferencia de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 60 °C, de preferencia de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, durante un periodo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 10 horas.
En el paso 1b, el compuesto de fórmula III, por ejemplo, como la mezcla del paso 1a, se agrega a una solución de la base libre de la fórmula IV y se calienta para que reaccionen los dos. Después de la adición, la mezcla se calienta a reflujo y el agua generada en la reacción es eliminada por medio de destilación azeotrópica para impulsar la reacción. En algunas modalidades, la base libre de la fórmula IV se prepara una sal de fórmula IVa tratando la sal de la fórmula IVa con una base soluble en agua, por ejemplo NaOH, disuelta en un disolvente de baja polaridad, por ejemplo tolueno, o un disolvente no polar, por ejemplo xileno, o mezclas de los dos.
En algunas modalidades, en el paso 1c se prefiere reducir el producto del paso 1b con una fuente de hidruro, por ejemplo reactivos reductores de hidruro de metal, por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de sodio, en presencia de un ácido, por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico, y mezclas de los mismos, para obtener la base libre de la fórmula VI. En algunas modalidades se prefiere efectuar la reacción en tolueno, acetonitrilo, 1 ,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, o mezclas de dos o más de los mismos. En algunas modalidades se prefiere efectuar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 80 °C, de preferencia de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 60 °C, muy de preferencia de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C. En algunas modalidades se prefiere efectuar la reacción durante un periodo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas. Después de obtener una base libre de fórmula VI, esta es convertida (paso 1c') en un compuesto de sal de fórmula Vía por tratamiento con un reactivo ácido, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, HCI, HBr, o ácido sulfúrico. En algunas modalidades se prefiere efectuar la conversión a un compuesto de sal de fórmula Vía en un disolvente miscible en agua, por ejemplo un alcohol de alquilo de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, o butanol, y sus isómeros, o una mezcla de dos o mas de los mismos, y posteriormente aislar el producto de sal.
En el paso 2, el compuesto de sal de la fórmula Vía se convierte en una base libre, que entonces se cicliza con un catalizador de metátesis de cierre de anillo, y el producto resultante se convierte nuevamente en una sal y se aisla.
Preferiblemente los catalizadores de metátesis de cierre de anillo son los que contienen un metal con un ligando de carbeno, por ejemplo el catalizador de fórmula XX: XXa XXb XXd en donde el metal (M) es preferiblemente un metal de transición con un estado de oxidación formal que provee 8 electrones de orbital "d" (un metal de transición del grupo 8, por ejemplo rutenio, paladio o iridio), o un metal de transición del grupo 6, por ejemplo molibdeno; (X) es una base conjugada de un ácido fuerte, preferiblemente X es: una porción de sulfonato, por ejemplo tosilato, o una porción de halógeno, por ejemplo cloruro; (L1) es un ligando de carbono de enlace sigma con capacidad sustancial de retroenlace p¡, por ejemplo como se muestra en el catalizador de fórmula XXa, un ligando de imidazolidina: (en donde Ar es una porción de arilo, por ejemplo bencilo, fenilo o mesitilo (2,4,6-trimetilfenilo); L2 es un ligando de fosfino, por ejemplo (C 3P), o como se indica, opcionalmente L2 está unido a R3, ilustrado por la línea de puntos, semicircular entre L2 y R3, cuando L2 está unido a la porción de carbeno por medio de R3, forma un ligando bidentado y L2 es una porción quelante, por ejemplo una porción de oxígeno, fósforo o nitrógeno, por ejemplo la porción de oxígeno en el ligando bidentado de isopropoxi-bencilideno mostrado en el catalizador de fórmula XXd; R1 se selecciona independientemente de arilo, alquilo o hidrógeno; y R3 es una porción de alquilo o fenilo, o cuando R3 no está unido a L2, R3 puede ser hidrógeno.
Los catalizadores de metátesis adecuados de cierre de anillo están disponibles comercialmente, por ejemplo: (i) los catalizadores descritos como "catalizadores de Grubbs de primera generación" en la patente de EE. UU. No. 6,215,019, y los descritos como "catalizadores de Grubbs de segunda generación" en las solicitudes de PCT Nos. WO 99/51344 y WO 00/71554, y los catalizadores descritos como "catalizadores de Hoveyda-Grubbs de primera y segunda generación" en la solicitud publicada de PCT No. PCT/US01/24955, ambos disponibles de Materia; (ii) el catalizador de Zhan descrito en la publicación de la solicitud internacional No. WO 2007/003135, disponible de Zannan Pharma; y (iii) el catalizador de Grela descrito en la publicación de la solicitud internacional No. WO 2004/035596, disponible de Boehringer-lngelheim. En algunas modalidades de la presente invención, se prefiere utilizar un catalizador que tiene: (i) un ligando quelante de isopropoxibencilideno; y (ii) un ligando N-heterociclico de carbeno sustituido con bismesitileno, por ejemplo el catalizador de Hoveyda-Grubbs de segunda generación.
En algunas modalidades se prefiere utilizar un catalizador de la fórmula: En algunas modalidades se prefiere utilizar un catalizador de la fórmula: en donde R4 es "H-", una porción de nitro (-NO2), o una porción de sulfonamida (-S02N(R5)2, en donde R5 es una porción de alquilo de 10 átomos de carbono o menos).
Haciendo referencia al esquema 1 , en algunas modalidades prefiere usar en el paso 2 en la mezcla de reacción una carga del catalizador de metátesis de cierre de anillo (carga de catalizador) en una cantidad de aproximadamente 100 mol % a aproximadamente 0.1 mol %, de preferencia el catalizador se usa en una cantidad de aproximadamente 20 mol % a aproximadamente 0.1 mol %, y muy de preferencia de aproximadamente 10 mol % a aproximadamente 0.5 mol %, con respecto a la cantidad del compuesto de fórmula V presente inicialmente en la mezcla de reacción. Como se menciona arriba, la adición de ácido a la mezcla de reacción en el paso 2, por ejemplo el ácido 4-metilbencenosulfónico monohidratado o ácido toluenosulfónico, puede reducir la carga de catalizador de la mezcla de reacción requerida para obtener la conversión completa o casi completa del substrato, bajo las condiciones de reacción dadas. El cuadro 1 que se da mas abajo ilustra los resultados obtenidos agregando varias cantidades de ácido p- toluenosulfónico a la mezcla de reacción y observando la cantidad de conversión de substrato en función de la carga de catalizador, con y sin ácido añadido. En algunas modalidades en donde se agrega ácido para reducir la carga de catalizador, se prefiere añadir el ácido en una cantidad de aproximadamente 0.01 equivalentes (eq) a aproximadamente 2 equivalentes (eq) con respecto a la cantidad de substrato presente inicialmente en la mezcla de reacción, mas preferiblemente se agrega ácido en una cantidad de aproximadamente 0.1 eq a aproximadamente 1.8 eq, y de preferencia se agrega el ácido en una cantidad de aproximadamente 0.2 eq a aproximadamente 1.5 eq con respecto a la cantidad de substrato presente inicialmente en la mezcla de reacción.
Sin desear limitarse por teoría, los inventores creen que se obtendrán mejores resultados con respecto al uso del ácido añadido en el paso 2 para la reducción de la carga de catalizador, agregando a la mezcla de reacción un ácido que tiene un pKa < 6.5, que es el pKa calculado del intermediario IV. Se cree que varios tipos de ácido son útiles para reducir la carga de catalizador requerida para obtener una conversión alta del substrato, por ejemplo, sin limitación: (i) ácido mineral, por ejemplo HCI, HBr, Hl, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o mezclas de los mismos; y (ii) ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido p-nitrobencenosulfónico, ácido bencenosulfónico sustituido con halógeno, o ácido sulfónico heteroaromático, o mezclas de los mismos.
CUADRO I Conversión contra carga de catalizador contra TsOH cargado Haciendo referencia al cuadro I, se efectuaron reacciones de ciclizáción de acuerdo con el paso 2 del esquema I (mostrado arriba) utilizando de 0 a cerca de 2 moles equivalentes (eq) de ácido añadido, con respecto a la cantidad de substrato por ciclizar. Estos datos muestran que la adición de ácido a la mezcla de reacción en el paso 2 puede reducir, en un factor de más de 4.5, la carga de catalizador requerida en la mezcla de reacción para obtener un alto porcentaje de conversión del substrato. Por consiguiente, cuando fueron necesarias cargas de 7 mol % o más para obtener casi 100% de conversión de substrato sin añadir ácido, se pudieron obtener conversiones cercanas a 100% de substrato usando una carga de catalizador de 1.0 mol % en conjunto con 150 mol % de ácido adicional en la mezcla de reacción.
En algunas modalidades se prefiere efectuar la reacción de cierre de anillo del paso 2 en un medio de reacción anhidro desgasificado (por ejemplo usando N2) que comprende un disolvente de polaridad media no coordinador, por ejemplo tolueno, trifluorotolueno, clorobenceno, benceno, xileno, cloroformo, diclorometano, o dicloroetano. En general, la reacción se efectúa a presión atmosférica o a una presión ligeramente mayor de la presión atmosférica. En algunas modalidades se prefiere efectuar la reacción de metátesis de cierre de anillo disolviendo el catalizador en un disolvente que es el mismo disolvente de la reacción o uno similar, y añadiendo la solución de catalizador lentamente durante unos 30 minutos, manteniendo al mismo tiempo la temperatura de reacción dentro de una escala de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, de preferencia de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 90 °C, muy de preferencia de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 80 °C.
En algunas modalidades, al final de la reacción de ciclización se prefiere separar el metal del catalizador usando el procedimiento descrito en el esquema 4, esto es, el producto del procedimiento de cierro de anillo se trata con una solución acuosa de un reactivo reductor, y la especie de metal resultante se extrae en la capa acuosa. Los reactivos reductores adecuados incluyen, sin limitación, reactivos inorgánicos, por ejemplo bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfito de sodio, formiato de sodio, borohidruro de sodio y sus derivados.
En algunas modalidades donde se utiliza el procedimiento del esquema 4 para separar el metal del catalizador de metátesis, se prefiere utilizar también en la mezcla de reacción un catalizador de transferencia de fase (PTC), en una cantidad de aproximadamente 0.05 mol % de PTC con respecto a la cantidad utilizada de reactivo reductor, hasta aproximadamente 200 mol % de PTC con respecto a la cantidad utilizada de reactivo reductor; preferiblemente, el PTC se utiliza en una cantidad que es de aproximadamente 0.1 mol % a aproximadamente 100 mol % con respecto a la cantidad utilizada de reactivo reductor. Los catalizadores de transferencia de fase adecuados para usarse en el proceso incluyen, sin limitación, sales de amonio cuaternario de la fórmula (R N+X"), en donde "R*" es un grupo alquilo, como aquí se define, y "X" es un anión; preferiblemente "X" es CI", Br", G, F", o NO3". Los inventores han encontrado sorprendentemente que cuando el procedimiento se efectúa en presencia de un catalizador de transferencia de fase adecuado, el PTC permite que la reducción proceda hasta su terminación a una temperatura baja, por ejemplo tan baja como 25 °C, en un periodo mas corto, por ejemplo menos de 1 hora, o dependiendo del régimen de temperatura seleccionado, tanto el periodo de reacción como la temperatura de reacción se pueden reducir para obtener una reducción completa en ausencia de un catalizador de transferencia de fase.
En algunas modalidades se prefiere convertir en una sal el producto ciclizado del que se ha separado el catalizador, por tratamiento de la mezcla de reacción que contiene el producto ciclizado con un reactivo que comprende: (i) un ácido mineral, por ejemplo HCI, HBr, Hl, H3P04, o H2S0 , (ii) un ácido orgánico o ácido orgánico sustituido, por ejemplo ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico o ácido trifluoroacético; (iii) un ácido sulfónico o ácido sulfónico sustituido, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido trifiuorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o ácido p-nitrobencenosulfónico. En algunas modalidades se prefiere preparar la sal de HCI del compuesto de fórmula VI.
Haciendo referencia al esquema I, en el paso 3, la sal de la fórmula VII es convertida en la forma de base libre. En algunas modalidades se prefiere efectuar la conversión tratando el compuesto de fórmula VII con una base, por ejemplo NaOH, KOH, NaOR (en donde "R" es un grupo alquilo que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono). En algunas modalidades, la conversión del compuesto de fórmula VII en el paso 3 se efectúa en un disolvente de reacción que comprende un disolvente orgánico de polaridad baja, por ejemplo tolueno, xileno, éteres (por ejemplo éter dietílico, y éter metil-t-butílico), para obtener la base libre de VII, y subsiguientemente se reduce la base libre para obtener el compuesto de fórmula VIII por hidrogenación, por ejemplo por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo paladio sobre carbono, platino sobre carbono, óxido de paladio, rutenio o catalizador de Wilkinson, o mezclas de los mismos. En algunas modalidades se prefiere efectuar el paso 3 en un disolvente orgánico de polaridad baja, por ejemplo tolueno o xileno, o en un disolvente orgánico polar, por ejemplo alcoholes (de alquilo lineal o ramificado de C1 a C12), o éteres, o en agua, o mezclas de dos o más de los mismos. En algunas modalidades, después de terminarse la reducción de hidrogenación, el catalizador utilizado en el paso 3 se separa de la mezcla de reacción, por ejemplo por filtración, y el compuesto producto de la mezcla de reacción se trata entonces con un ácido para hacer la sal correspondiente; por ejemplo, en modalidades en donde el compuesto producto se trata con HCI en este paso, el compuesto de fórmula VIII (esquema I) se obtiene como el clorhidrato hidratado.
El inventor ha encontrado sorprendentemente que alternativamente, con respecto al esquema I anterior, la sal de tetrahidropiridina del compuesto de fórmula VII se puede reducir directamente para producir el compuesto de sal de amina correspondiente. Cuando el compuesto de fórmula VII es una sal clorhidrato, la reducción del compuesto de sal de fórmula VII produce directamente el compuesto clorhidrato hidratado de fórmula VIII, sin tener que generar la forma intermediaria de base libre de la tetrahidropiridina, el compuesto de fórmula Vllb. En algunas modalidades donde se utiliza reducción directa de la sal de tetrahidropiridina del compuesto de fórmula VII, preferiblemente después de terminarse la reacción de reducción, el catalizador utilizado en la reducción es separado de la mezcla de reacción por medios mecánicos, por ejemplo por filtración, y la sal de amina resultante se recupera del filtrado.
Para reducir directamente una sal del compuesto de fórmula VII sin proveer primero la forma de base libre de la tetrahidropiridina, los inventores han encontrado sorprendentemente que la reacción se efectúa preferiblemente en un disolvente que es: (i) un disolvente orgánico de polaridad baja, por ejemplo tolueno o xileno, o una mezcla de los mismos; (ii) un disolvente orgánico polar, por ejemplo alcoholes que comprenden de aproximadamente 1 átomo de carbono a aproximadamente 12 átomos de carbono, o una mezcla de dos o mas de los mismos; (iii) éteres orgánicos que comprenden de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o una mezcla de dos o mas de los mismos, y (iv) agua, o mezclas de cualesquiera dos o mas de los mismos.
Los métodos adecuados para reducir la forma de sal del compuesto tetrahidropiridina para obtener la ciclohexilamina correspondiente incluyen tratamiento del compuesto de fórmula VII con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación. Los catalizadores de hidrogenación adecuados incluyen, por ejemplo, paladio sobre carbono, óxido de paladio, platino sobre carbono, rutenio y catalizador de Wilkinson, o mezclas de dos o más de los mismos.
En algunas modalidades, después del paso 3 del esquema I se prefiere efectuar el paso 4 recristalizando el producto del paso 3 de una solución de alcohol/agua, suministrando así una forma cristalina deseable del compuesto de fórmula la. Los disolventes de alcohol adecuados útiles para efectuar el paso 4 incluyen, sin limitación, alcoholes que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o una mezcla de dos o más de los mismos. Alternativamente a la recristalizacion, el compuesto de fórmula VIII se puede suspender en tolueno; la suspensión se extrae con NaOH acuoso y después se trata con HCI para precipitar el compuesto de fórmula la.
Como se menciona arriba, en algunas modalidades de la presente invención se prefiere preparar el intermediario de fórmula IV usando el procedimiento ilustrado en el esquema 2. En algunas modalidades donde se utiliza el procedimiento del esquema 2 para proveer el compuesto de fórmula IV, se prefiere utilizar las condiciones y parámetros ilustrados más abajo en el esquema 2ab para realizar el esquema 2. xm rva En el procedimiento del esquema 2ab, los pasos 2-1 a 2-3 se describen en la patente de EE. UU. No. 7,049,320 arriba mencionada (la patente '320), en los ejemplos, columnas 43 a 44, compuestos 1 a 3; y la separación del óxido de trifenilfosfina que se origina del paso 2-5.1 mostrado en el esquema 2ab se describe en las páginas 4 a 5 de la solicitud Europea publicada No. EP 0850902.
En algunas modalidades se prefiere efectuar el paso 2-4 del esquema 2ab usando una base, por ejemplo KHC03 o NaHCC>3, en un disolvente, por ejemplo NMP, agua, una mezcla de acetonitrilo y agua, una mezcla de acetona y agua. En algunas modalidades, se prefiere agitar la mezcla de reacción mientras se mantiene la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C, de preferencia de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 50 °C, de preferencia de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C, y después de un periodo de agitación, la mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura menor de aproximadamente 90 °C, preferiblemente a una temperatura menor de aproximadamente 70 °C, de preferencia de aproximadamente de 45 °C a aproximadamente 55 °C, seguido por enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente (típicamente alrededor de 25°C), y se extrae la mezcla de reacción a temperatura ambiente con un disolvente orgánico, por ejemplo éter metil-t-butílico (MTBE), acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, xileno, o una mezcla de dos o más de los mismos.
Haciendo referencia adicionalmente al esquema 2ab, el paso 2-5 se efectúa agregando el producto del paso 2-4 a una mezcla de Ph3PCH3X (X = Cl, Br, o I) y hexametildisilizano de sodio o litio o diisopropilamida de litio, alcóxido de sodio o potasio, en un disolvente orgánico, por ejemplo tolueno THF, MTBE, a una escala de temperatura de -20 °C a 60 °C, preferiblemente de 5 °C a 40 °C, preferiblemente de 10 °C a 25 °C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita; después se enfría a una escala de -30 °C a 40 °C, preferiblemente de -20 °C a 30 °C de preferencia de - 0 °C a 20 °C, y se apaga con ácido acético diluido y se lava con una solución de bicarbonato de sodio. El producto se trata con MgCfe y se agita a temperatura ambiente; después se trata con gel de sílice. La filtración del sólido da el compuesto de fórmula XIII.
En el paso 2-6, el producto crudo de fórmula XIII se trata con TMSI (yodotrimetilsilano) y se apaga con un alcohol que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, suministrando así la base libre de fórmula IV (haciendo referencia al esquema I, paso 1b). Como se ilustra en el paso 2-6 del esquema 2ab, la base libre de fórmula IV provista se trata con un ácido, por ejemplo ácido maleico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, para formar la sal correspondiente, preferiblemente se usa ácido maleico, suministrando así la sal de maleato correspondiente del compuesto de fórmula IVa. En algunas modalidades se prefiere cristalizar la sal así provista de tolueno y un antidisolvente, por ejemplo hexano, heptano u octano, para proveer una forma cristalina de la sal.
Como se menciona arriba, en algunas modalidades de la presente invención se prefiere preparar el intermediario de fórmula II usando el procedimiento ilustrado en el esquema 3. En algunas modalidades que utilizan el procedimiento del esquema 3 para proveer el compuesto de fórmula II, se prefiere usar las condiciones y parámetros ilustrados más abajo en el esquema 3ab para realizar el esquema 3.
ESQUEMA 3ab XIV XV XVI Haciendo referencia al esquema 3ab, en algunas modalidades se prefiere efectuar el paso 3-1 usando uno de varios métodos: a) Poner a reflujo ácido piroglutámico con éter dimetilico de dietilenglicol, trimetilacetaldehído y un ácido fuerte, por ejemplo ácido metanosulfónico; o b) Calentar el ácido piroglutámico con trimetilacetaldehído y un ácido fuerte, por ejemplo ácido metanosulfónico; o c) Poner a reflujo el ácido piroglutámico con hexametildisilizano, y después hacer reaccionar el producto con trimetilacetaldehído y ácido metanosulfónico; o d) Calentar el ácido piroglutámico y trietilamina con clorotrimetilsílano, y después hacer reaccionar el producto con trimetilacetaldehído y un ácido fuerte, por ejemplo ácido metanosulfónico; o e) Agregar anhídrido trifluoroacético a una mezcla de ácido piroglutámico, trimetilacetaldehído y un ácido fuerte, y mantener la temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C hasta terminarse la reacción.
En el método (a), el compuesto de fórmula XIV se prepara poniendo a reflujo el ácido piroglutámico en un disolvente de éter dimetílico de dietilenglicol, en presencia de trimetilacetaldehído y un ácido fuerte. En algunas modalidades se prefiere que el ácido fuerte sea ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido p-nitrobencenosulfónico. En algunas modalidades del método (a), el reflujo con ácido piroglutámico se efectúa en presencia de un codisolvente, por ejemplo tolueno, xileno, ciclohexano, THF, o una mezcla de dos o más de los mismos, a la temperatura de reflujo, utilizando un aparato de separación de agua Dean Stark en el aparato de reflujo hasta terminarse la reacción.
En el método (b), una mezcla de ácido piroglutámico con trimetilacetaldehído y un ácido fuerte, sin el disolvente de éter dimetílico de dietilenglicol usado en el método (a), se calienta en un aparato que permite la separación del agua, por ejemplo un aparato de separación de agua Dean Stark. En el método (b) como en el método (a), en algunas modalidades se prefiere seleccionar como ácido fuerte el ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido p-nitrobencenosulfónico. En algunas modalidades, la mezcla se calienta a reflujo, típicamente de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 120 °C, mientras que el agua se separa por destilación azeotrópica a través de la trampa, y el reflujo se continúa hasta que termina la separación del agua. En un equipo de escala laboratorio esto se realiza típicamente en aproximadamente 14.5 horas.
En el método (c), el ácido piroglutámico y hexametildisilizano en un disolvente que es preferiblemente dioxano, diglima, tolueno o N-metilpirrolidinona (NMP), se calientan a reflujo durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas. Se le agregan al producto trimetilacetaldehído y un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido p-nitrobencenosulfónico, y la mezcla resultante se calienta a 90 °C durante un periodo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas.
En el método (d), se agrega clorotrimetilsilano a una mezcla de ácido piroglutámico y trietilamina en tolueno, manteniendo la temperatura debajo de 30 °C, y después la mezcla se calienta a reflujo hasta terminarse la sililación. El compuesto protegido con trimetilsililo resultante se agrega a un disolvente, por ejemplo N-metil-2-pirrolidona o acetonitrilo, y se trata con trimetilacetaldehído y un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifuorometanosuífónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido p-nitrobencenosulfónico, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción en una escala de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C, de preferencia de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 90 °C, muy de preferencia de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 85 °C, hasta terminarse la reacción, típicamente un periodo de aproximadamente 18 horas a aproximadamente 24 horas.
En el método (e), se prepara una mezcla de ácido piroglutámico, trimetilacetaldehído y un ácido fuerte, y a esta mezcla se le agrega anhídrido trifluoroacético. En algunas modalidades, el ácido fuerte se selecciona de: un ácido orgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético; un ácido mineral, por ejemplo ácido fosfórico o ácido sulfúrico; un ácido sulfónico, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido p-nitrobencenosulfónico. En algunas modalidades se prefiere efectuar la reacción en un disolvente orgánico, por ejemplo tolueno o N-metil-pirrolidona. En algunas modalidades se prefiere mantener la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 95 °C; preferiblemente la temperatura se mantiene de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 95 °C. En general, la mezcla de reacción se mantiene en la escala de temperatura deseada hasta que se termina la reacción, típicamente de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 10 horas.
En el paso 3-2, el compuesto de fórmula XIV se mezcla con (i) un disolvente que es preferiblemente 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) o tetrahidrofurano; (ii) formiato de metilo o formiato de etilo; y (iü) opcionalmente un ácido de Lewis, por ejemplo CuCI o ZnCI2. Cuando se utiliza un ácido de Lewis, típicamente el ácido de Lewis se agrega en cantidades de hasta aproximadamente 1 eq con respecto a la cantidad utilizada del compuesto de fórmula XIV. En algunas modalidades se utiliza un ácido de Lewis en este paso para aumentar el rendimiento y simplificar el tratamiento de la mezcla de reacción. Después de la adición de los constituyentes, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de aproximadamente [-100] °C a aproximadamente [-55] °C, entonces, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción, a la mezcla de reacción se le agrega bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), seguido por clorotrimetilsilano (TMSCI). Después de terminarse la adición, la mezcla de adición se calienta a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente [+10] °C, y se combina con una alícuota de una solución de ácido cítrico o ácido acético. El intermediario resultante se trata con ácido trifluoroacético para obtener el pirrolo[1 ,2-c]-oxazol-7a-carbaldehído de fórmula XV.
En el paso 3-3, el carbaldehído de fórmula XV se convierte en la 7a-vinil-dihidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3]oxazol-1 ,5-diona de fórmula XVI mediante una reacción de Wittig, por ejemplo tratándolo con halogenuro de metiltrifenilfosfonio (halogenuro = Cl, Br, o I) y hexametildisilizano de sodio o litio o diisopropilamida de litio, alcóxido de sodio o potasio en un disolvente orgánico, preferiblemente tolueno, THF, o MTBE, a una escala de temperatura de aproximadamente [-20] °C a aproximadamente [+60] °C, de preferencia de aproximadamente [-10] °C a aproximadamente [+30] °C, muy de preferencia de aproximadamente [+5] °C a aproximadamente [+15] °C; después, la mezcla de reacción se apaga agregando NaCI y ácido acético. El producto se trata con MgC y el complejo de MgC -óxido de trifenilfosfina así formado se separa de la mezcla de reacción por filtración. El producto remanente en la mezcla de reacción se cristaliza de tolueno y heptano para producir el compuesto de fórmula XVI.
En el paso 3-4, el compuesto de fórmula XVI se disuelve en un disolvente de éter que es preferiblemente tetrahidrofurano o MTBE, o en un disolvente orgánico de baja polaridad, por ejemplo tolueno. La mezcla de reacción se mantiene a una temperatura de aproximadamente [-40] °C a aproximadamente 0 °C, de preferencia a una temperatura de aproximadamente [-30] °C a aproximadamente [-5] °C, muy de preferencia a una temperatura de aproximadamente [-25] °C a aproximadamente [-15] °C, y después la mezcla de reacción se trata con hidruro de litio y tri(t-butoxi)aluminio, hidruro de litio y aluminio, o hidruro de litio y diisobutil-aluminio, y la temperatura se eleva de aproximadamente [-10] °C a aproximadamente [+10] °C, durante un periodo de entre aproximadamente 10 horas y aproximadamente 16 horas, y se mantiene hasta terminarse la reacción. Cuando se termina la reacción, la mezcla de reacción se apaga con un disolvente de acetato, que es preferiblemente acetato de etilo, acetato de metilo o acetato de isopropilo, y después se pone en contacto consecutivamente con alícuotas de un ácido, preferiblemente ácido acético glacial o ácido trifluoroacético, y después una alícuota de sulfato de sodio decahidratado, para obtener el compuesto de fórmula II.
Para los compuestos intermediarios reclamados per se, esto es: VI o una sal del mismo del mismo en algunas modalidades se prefiere aislar el compuesto IV como una sal maleato, que incluye los hidratos de la misma, o como una sal clorhidrato, incluye los hidratos de la misma. En algunas modalidades, los compuestos de las fórmulas VI y VII se aislan preferiblemente como una sal clorhidrato o una sal del ácido 4-metil-bencenosulfónico, preferiblemente el hidrato de una sal de ácido 4-metil-bencenosulfónico.
Como se menciona arriba, a la terminación del paso 2 del esquema 1 , el procedimiento ilustrado en el esquema 4 anterior se puede utilizar para separar el metal de la mezcla de reacción en una reacción de metátesis de cierre de anillo, permitiendo reciclar el metal y suministrando el compuesto intermediario producto sustancialmente libre de contaminación del catalizador de metátesis.
Haciendo referencia al esquema 4 ilustrado arriba, los inventores han encontrado sorprendentemente que el catalizador de metátesis se puede separar de la mezcla de reacción cuando se termina la reacción de cierre de anillo por tratamiento de la mezcla de reacción, que contiene el catalizador de metátesis, con un reactivo reductor que reacciona con el catalizador de metátesis. El procedimiento descrito en el esquema 4 comprende reducir el catalizador en la mezcla de reacción que comprende un disolvente inmiscible en agua, poniendo en contacto la mezcla de reacción con una solución acuosa que contiene un reactivo reductor, en donde el producto de reducción del catalizador de metátesis es soluble en la capa acuosa y por lo tanto se separa físicamente de la capa orgánica usando la inmiscibilidad de las dos capas, por ejemplo por separación o decantación; o es insoluble en la capa orgánica o acuosa y por lo tanto se separa físicamente de la mezcla de reacción por filtración.
Para efectuar la reacción de reducción de metátesis descrita en el esquema 4 anterior, los reactivos reductores adecuados incluyen: (i) uno o mas compuestos de sal inorgánica, que son Na2S205, Na2S03, NaSOsH, NaOC(0)H, o NaH2P03; (ii) un ácido fosforoso, por ejemplo H3P02: (i¡¡) uno o mas compuestos de hidruro de metal, por ejemplo hidruro de sodio, borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio; (iv) hidrógeno en presencia de un catalizador de reducción, por ejemplo paladio sobre carbono; (v) un reactivo reductor orgánico, por ejemplo ácidos ascórbico y oxálico; (vi) peróxido de hidrógeno; o (vii) uno o mas metales capaces de efectuar una reacción de reducción, por ejemplo cobre, zinc, hierro o magnesio.
En algunas modalidades se prefiere incluir en la reacción un compuesto de sal inorgánica que puede funcionar en la reacción como un catalizador de transferencia de fase (PTC), por ejemplo una sal de amonio cuaternario, por ejemplo (Ch iChbb^r^X", en donde X es preferiblemente un anión cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, bisulfato (HS04"), sulfato (S04~2), o nitrato. Los inventores han encontrado sorprendentemente que incluyendo un PTC la reacción se puede efectuar a una temperatura tan baja como aproximadamente 20 °C, mientras que sin un PTC la reacción requiere una temperatura de aproximadamente 40 °C para proceder. Además, la presencia de un PTC en la reacción puede reducir significativamente el tiempo requerido para completar la reacción a una temperatura particular; por ejemplo, puede reducir el tiempo a aproximadamente 6 minutos de una reacción que requiere un tiempo de aproximadamente 1 hora, para una temperatura particular.
Por consiguiente, en algunas modalidades donde se utiliza el procedimiento de reacción del esquema 4 para separar el catalizador de metátesis utilizado para el cierre de anillo en la síntesis, se prefiere utilizar como disolvente inmiscible en agua que comprende la mezcla de reacción: tolueno, trifluorotolueno, clorobenceno, benceno, xileno, diclorometano o dicloroetano, o mezclas de dos o más de los mismos. En algunas modalidades donde se utiliza el procedimiento de reacción del esquema 4 para separar el catalizador de metátesis usado para el cierre de anillo en la síntesis, se prefiere efectuar la reacción de reducción a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas modalidades donde se utiliza el procedimiento de reacción del esquema 4 para separar el catalizador de metátesis usado para el cierre de anillo en la síntesis, se prefiere realizar la reacción durante un periodo de aproximadamente 0.1 horas a aproximadamente 24 horas. Generalmente, cuando se utiliza este método para separar el catalizador de metátesis, la reacción se continúa hasta que todo el catalizador de metátesis se ha reducido. Al final de la reacción de reducción, el metal reducido es soluble, típicamente en forma de un complejo ML2, y por lo tanto durante de la reacción es extraído a la solución acuosa que comprende el reactivo reductor, o es insoluble en las capas orgánica o acuosa y por lo tanto se precipita de la mezcla orgánica y acuosa.
En algunas modalidades donde se utiliza el procedimiento de reacción del esquema 4 para separar el catalizador de metátesis usado para el cierre del anillo en la síntesis, en donde el "M" del catalizador de metátesis, por ejemplo el catalizador de metátesis de fórmula XXa, es rutenio, se prefiere utilizar como agente reductor Na2S205, Na2SO3 o Pd sobre carbono en presencia de hidrógeno. En algunas modalidades donde se utiliza el procedimiento de reacción del esquema 4 para separar el catalizador de metátesis usado para el cierre del anillo en la síntesis, en donde el "M" del catalizador de metátesis, por ejemplo el catalizador de metátesis de fórmula XXa, es rutenio, también se prefiere incluir un PTC como se describe arriba; preferiblemente, en procedimientos en donde el " " del catalizador de metátesis es rutenio, se prefiere utilizar [(CH3(CH2)3)4N+(HS04")] o [(CH3(CH2)3)4N+]2(S04"2)] como catalizador de transferencia de fase.
Se apreciará que el método novedoso arriba presentado para separar un catalizador de metátesis de la mezcla de reacción al final de la reacción, se puede usar para separar limpiamente un catalizador de metátesis de metal de otras reacciones que utilizan dichos catalizadores, siempre que el producto de reacción que contiene el metal sea insoluble en el producto de reacción de fase mixta obtenido después de la reducción, o sea soluble en la fase acuosa del producto de reacción de fase mixta.
A continuación se dan ejemplos que ¡lustran los procedimientos de la invención. A menos que se especifique de otra manera, todos los reactivos son artículos comerciales grado laboratorio y se usaron tal como se recibieron.
EJEMPLO 1 Preparación de monomaleato de G(1 S)-1 -f (1 R>-1 -G3.5- bis(trifluorometil)fenil1etoxi)metil)-1-fenilprop-2-eninamina IVa Paso 1 : A una solución del compuesto de fórmula XI (preparado como se describe en WO 2003/054840) (100.0 g, 154.9 mmol) en NMP (200 mi) a t.a., se le agregó secuencialmente KHC03 (4.6 g, 45.9 mmol) y agua (3 mi, 166.7 mmol). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 16 h a 20 °C. Después, la temperatura se elevó a 50 °C y la reacción se agitó otras 2 h. Después de eso la reacción se volvió a enfriar a t.a. y se le agregaron 200 mi de agua. La solución resultante se extrajo con TBME (2 x 200 mi). La capa orgánica combinada se lavó secuencialmente con una solución de aHS03 al 14% y AcOH al 7% en agua (2 x 100 mi), una solución acuosa saturada de NaHCO3, y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El compuesto crudo de fórmula XII se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. 1H RMN (DMSO-de, 600 MHz) d 9.53 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.34 (m, 10H), 5.09 (dd, 2H), 4.72 (dd, 1 H), 4.03 (d, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 1.34 (d, 3H).
Paso 2 A una suspensión de Ph3PCH3Br (78.0 g, 217.0 mmol) en tolueno (200 mi) se le agregó NaHMDS (13% en tolueno, 306 g, 217 mmol), lentamente, a -15 °C. Después de agitar la mezcla resultante durante 1 h se le agregó lentamente el producto crudo del paso . La reacción se calentó a t.a. y se agitó una hora más. Después de enfriar a 0 °C, la reacción se apagó con una solución acuosa de AcOH al 6% (400 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se trató entonces con MgCk (25 g, 263 mmol) y se agitó 3 h a t.a. Después de filtrar, la capa orgánica se trató con gel de sílice (100 g) y se agitó 30 min. Después de filtrar, la sal se lavó con tolueno (2 x 100 mi). El filtrado se recogió y se concentró al vacío para producir el producto crudo de fórmula XIII en tolueno, que se llevó al siguiente paso sin más purificación.
H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.59, (1 H, s), 7.38 (2H, s), 7.10 -7.22 (10H, m), 6.15-6.22 (1H, dd), 5.50 (1 H, s), 5.17 (1H, d), 5.02 (1H, d), 4.91 (2H, dd), 4.33 (1H, q), 3.65 (1 H, amplio), 3.48 (1 H, amplio), 1.26 (3H, d).
Paso 3 A la solución del producto del paso 2 en tolueno (300 mi) se le agregó lentamente yoduro de trimetilsililo (21 mi, 152.4 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h. La reacción se apagó entonces con MeOH (12.4 mi, 305 mmol) y se lavó secuencialmente con NaHSO3 acuoso al 15% (200 mi), seguido por una solución acuosa saturada de NaHC03 (200 mi). La capa orgánica que contenia el producto crudo de la base libre de la fórmula XIII se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Paso 4 Al producto crudo del paso 3 anterior en tolueno se le agregó ácido maleico (18 g, 155 mmol) disuelto en MeOH (50 mi). La mezcla resultante se agitó 1 h. El volumen de la solución resultante se redujo entonces a 100 mi por destilación al vacío a 40 °C. A la solución resultante se le agregó a 40 °C n-heptano (100 mi). Después de enfriar a t.a., ocurrió cristalización de la sal de maleato, y se le agregó más n-heptano (500 mi). Después de agitar 2 h, la sal se filtró y se lavó con tolueno (400 mi), n-heptano (200 mi) y agua (250 mi). La torta húmeda se secó a 45 °C al vacio durante 12 h, para producir el compuesto de fórmula IVa (61 g; 77% de rendimiento de 619734-D).
P.f. 135 °C - 140 °C. 1H RMN (DMSO-de, 600 MHz) d 8.87 (s, 2 H), 7.94 (S, 1 H), 7.90 (S, 2H), 7.45 (t, 1 H), 7.41 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.16 (dd, 1 H), 6.06 (s, 2H), 5.47 (d, 1H), 5.36 (d, 1 H), 4.83 (q, 1 H), 3.97 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 1.43 (d, 3H). 13C RMN (DMSO-de, 500 MHz)? 167.5, 146.6, 137.4, 136.4, 136.0, 130.8, 130.5, 130.3, 130.0, 128.5, 128.3, 126.9, 126.6, 126.1 , 124.4, 122.3, 121.2, 120.1 , 117.9, 76.6, 71.8, 62.1 , 22.9.
LC-MS, masa exacta calculada para [C2oH2oF6 O+]: 404.14436, encontrada: 404.14456.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de r(1S -í(MRM-r3.5-bis(trifluorometil)fen¡netoxi>metil)-1- fenilprop-2-enillamina IVb A una solución del producto crudo del paso 3 del ejemplo 1 (base libre) en tolueno se le agregó HCI conc. (13 mi, 156 mmol, 37% en agua). Después de agitar durante 1 h, el volumen de la mezcla resultante se redujo a 200 mi por destilación al vacío a 40 °C y después se le agregó agua (6.6 mi, 465 mmol). Después de enfriar a t.a., se le agregó lentamente n-heptano (700 mi). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 6 h; después se enfrió a 0 °C y se agitó 6 h más. El producto se filtró, se lavó con n-heptano (200 mi) y se secó al vacío a t.a. durante 12 h para producir IVb como un sólido blanco (51.8 g; rendimiento de 73 moles % desde XI).
P.f. (con descomposición) 37 °C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.4 (bs, 3H), 7.8-7.4 (m, 8H), 6.2 (dd, 1H), 5.2 (m, 2H), 4.6 (q, 1H), 4.1 (d, 1 H), 3.8 (s, 1 H), 1.5 (d, 3H).
EJEMPLO 3 Paso 1 : Preparación de (3R,6S)-3-ter-butildihidro-1 H-pirroloH .2-c1-?1 ,31??3???-1 ,5(6? ????3 Método (a): A un matraz de tres cuellos de 250 mi, equipado con agitador, termómetro, aparato de Dean Stark, condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno, se le agregó ácido L-piroglutámico (20.0 g, 154.8 mmol), tolueno (60 mi), éter dimetílico de dietilenglicol (60 mi), trimetilacetaldehido (40.0 g, 464.4 mmol), y CH3SO3H (1.5 g, 15.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 102-120 °C (reflujo) durante 14.5 h, o hasta la terminación de la reacción, con separación de agua por medio de un aparato de Dean- Stark. La mezcla de reacción se enfrió a 35 °C y se destiló al vacío hasta un volumen final de 50 mi. La mezcla se enfrió a 20 °C durante 1 h, y se le agregó n-heptano (140 mi) durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -5 °C durante 1 h y se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró y se lavó con heptano (60 mi) y agua (60 mi), y se secó al vacío a 50 °C para producir XIV como un sólido cristalino blanquecino (23.9 g, 79% de rendimiento).
P.f. (con descomposición) 116-168 °C; 1H-RMN (DMSO-d6) d 5.32 (s, 1 H), 4.53 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.43 (m, 1H), 2.30 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 0.91 (s, 9H).
LC/MS calculado para Ci0H16NO3 (M+H)+ (m/z): 197.231 ; encontrado: 197.227.
Método (b): A un matraz de tres cuellos de 250 mi equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno, se le agregó ácido L-piroglutámico (200 g, 1.6 mol), NMP (400 mi), trimetilacetaldehido (500 mi, 397 g, 4.6 mol) y CH3SO3H (30 mi 44.5 g, 0.46 mol). La mezcla de reacción se calentó a 82.5 °C (reflujo) durante 15 min y se le agregó lentamente TFAA (240 mi, 1.1 eq) durante un periodo de 4.5 h. La temperatura se mantuvo a 82.5 °C durante 4.5 h más. El matraz se enfrió a 20 °C durante 1 h y la mezcla se transfirió a una suspensión de NaHC03 (325 g, 3.9 mmol) en agua (2 L) a 5 °C, durante 1 h. La suspensión se filtró y se lavó con agua enfriada con hielo (400 mi). La torta húmeda se secó entonces al vacío a 50 °C para producir XIV como un sólido cristalino blanquecino (244 g, 72% de rendimiento).
Método (c): A un matraz de tres cuellos de 250 mi equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno, se le agregó ácido L-piroglutámico (250 g, 1.94 mol), tolueno (1000 mi) y (CH3)3SiNHSi(CH3)3 (890 mi, 4.26 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h, durante las cuales la temperatura del reflujo se aumentó lentamente de 80 °C a 100 °C. Después de 6 h, la mezcla se destiló hasta un volumen de 400 mi a 80 mm de Hg y 50 °C. Se cargó más tolueno (1000 mi) y la mezcla se destiló al vacio hasta un volumen de 400 mi. Después se cargó trimetilacetaldehído (500 mi, 397 g, 4.6 mol) y CH3SO3H (30 mi 44.5 g, 0.46 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 35 °C, se le agregó tolueno (1200 mi) y la mezcla se destiló al vacío hasta un volumen final de 000 mi. El matraz se enfrió a 20 °C y la mezcla se transfirió a una solución de NaHC03 (65 g) en agua (1250 mi) a -5 °C durante 1 h. La suspensión se filtró y se lavó con agua enfriada con hielo (400 mi) y después con alcohol isopropílico enfriado con hielo (100 mi). Después, la torta húmeda se secó al vacío a 50 °C para producir el compuesto de fórmula XIV como un sólido cristalino blanquecino (267 g, 68% de rendimiento).
Método (d): Un matraz de tres cuellos de 1 L equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno, se cargó con ácido L-piroglutámico (50 g, 0.39 mol), tolueno (450 mi) y Et3N (113 mi, 0.81 mol). Se le agregó (CH3)3SiCI (103 mi, 0.81 mol) manteniendo la temperatura por abajo de 30 °C. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante un periodo de 3 h. La suspensión se enfrió a 5 °C y se diluyó con heptano (100 mi). La sal de clorhidrato de trietilamonio se removió por filtración y se lavó con una solución de tolueno/heptano (200 mi). El filtrado se concentró hasta un volumen final de 150 mi y se le agregó NMP (50 mi), trimetilacetaldehído (100 mi, 0.78 mol) y CH3S03H (2.5 mi, 0.04 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 24 h y después se enfrió a 40 °C. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 100 mi y sé diluyó con acetona (100 mi). La mezcla de reacción se transfirió a una solución de NaHC03 (13 g) en agua (250 mi) a 20 °C. La suspensión se enfrió a 5 °C y se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró y se lavó con agua enfriada con hielo (50 mi) y después con alcohol isopropílico enfriado con hielo (50 mi). Después, el producto se secó al vacío a 45 °C para producir XIV como un sólido cristalino blanquecino (48.3 g, 63%).
Método (e): En un matraz de tres cuellos de 1 L equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno, se cargó ácido L-piroglutámico (20 g, 0.16 mol), trimetilacetaldehído (50 mi, 0.39 mol), ácido metanosulfónico (1.4 mi, 0.02 mol), tolueno (140 mi) y N-metilpirrolidona (20 mi). La mezcla se calentó a 90 °C y se mantuvo a 90 °C agregando lentamente anhídrido trifluoroacético (27 mi). La reacción se mantuvo a 90 °C durante 8 horas, obteniéndose 100% de conversión del ácido.
Paso 2 XV En un matraz de tres cuellos de 2 L equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno, se cargó XIV (100 g, 0.5 mol), CuCI (10 g), DMI (100 mi), THF (1.2 L) y formiato de metilo (100 mi). Después de enfriar por abajo de -60 °C, se cargó LH DS (700 mi, 1.0 M en THF) a una velocidad tal que la temperatura no excediera de -60 °C. Después de la adición de LHMDS, se cargó TMSCI a una velocidad tal que la temperatura no excediera -60 °C. La mezcla se calentó hasta 0-10 °C durante 30 min y el lote se concentró al vacío hasta 250 mi y se le agregó EtOAc (300 mi). Entonces la mezcla de reacción cruda se transfirió a una mezcla de ácido cítrico (120 g), agua (1 I) y EtOAc (1 I) a 5 °C, durante 30 min, manteniendo la temperatura a 0-5 °C. El matraz que contenía la mezcla cruda se enjuagó entonces con EtOAc (200 mi). Después de agitar durante 10 min, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó secuencialmente con solución acuosa de ácido cítrico al 12.5% (800 mi), ácido cítrico al 10% (700 mi) y ácido cítrico al 8% (600 mi). A una mezcla de la capa orgánica y agua (300 mi) a 5 °C, se le agregó ácido trifluoroacético (30 mi) durante 10 min manteniendo la temperatura a 5-15 °C. Después de terminar la adición, la mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 3.5 h. Se cargó una solución acuosa de KHCO3 (200 mi, 20%) durante 30 min, manteniendo la temperatura por abajo de 20 °C, seguido por una solución saturada de NaCI (500 mi), y las capas se separaron y se dividieron. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (250 mi). La fracción de EtOAc se lavó con una solución saturada de NaCI (500 mi). A la capa orgánica combinada se le agregó agua (35 mi) y la solución se concentró al vacío hasta un volumen final de 100 mi. Se agregó MTBE (400 mi) y la mezcla se concentró al vacio hasta un volumen final de 100 mi. Se le agregó más MTBE (400 mi) y la suspensión se agitó 2 h a t.a. La suspensión resultante se filtró y se enjuagó con MTBE (200 mi), y después de secar al vacío a 45 °C durante 12 h se obtuvo XV con un rendimiento de 61% (70 g).
P.f. 196 °C - 198 °C; 1H RMN (400 MHz en CDCI3): d 9.7 (s, 1 H), 5.5 (s, 1 H), 2.7(m, 1 H), 2.6 (m, 1 H), 2.4 (m, 2H), 0.9 (s, 9H). 3C RMN (400 MHz, CDCI3):? 192.0, 181.1 , 169.7, 97.6, 73.4, 36.5, 31.7, 30.6, 24.6.
ES-MS: [M+H+] cale, para CnH15N04: 226.10; encontrada: 226.27.
Paso 3 En un matraz de tres cuellos de 1 L equipado con termómetro y agitador mecánico se cargó Ph3PCH3Br (122.9 g; 344.1 mmol) y tolueno (100 mi). A 10 °C se le agregó una solución de NaHMDS en tolueno (540 mi, 13%), lentamente para mantener la temperatura a 10 °C. Esta suspensión se agitó a 10 °C durante 1 h y después se agregó lentamente a una suspensión de XV (50 g, 222 mmol) en tolueno (100 mi) a 10 °C por medio de una bomba peristáltica, durante un periodo de 2-4 h. Después de agitar una hora más, el lote se apagó transfiriéndolo a una solución de NaCI (acuosa al 10%), AcOH (38.5 mi, 666 mmol) y tolueno (50 mi), durante 30 min a 25 °C. La mezcla resultante se agitó 30 min y las capas se asentaron, se dividieron, y la capa acuosa se removió. La capa orgánica se trató entonces con MgCI2 en polvo (70 g, 776 mmol) durante 2 h a t.a. Después, el sólido se filtró y el complejo sólido de MgCI2-óxido de trifenilfosfina se lavó con MTBE (100 mi). Los filtrados orgánicos se combinaron y el producto se lavó con NaCI acuoso (100 mi, 10%) y se concentró al vacío hasta 100 mi. A la suspensión resultante se le agregó heptano (400 mi) y el volumen se redujo al vacío hasta 100 mi. Se le agregó más heptano (400 mi) y el volumen se redujo al vacío hasta 250 mi. Se le agregó una tercera porción de heptano (400 mi); el lote se enfrió entonces a 0 °C durante 2 h y se agitó otras 2 h a esta temperatura. El sólido se removió por filtración y se lavó con p-heptano enfriado con hielo (200 mi). La torta húmeda se secó al vacío a 30 °C durante 18h para producir 62 g de XVI como un sólido blanquecino (63% de rendimiento).
P.f. 85 °C - 87 °C; 1H-R N (CDCI3) d 5.98 (m, 1 H), 5.31 (m, 3H), 2.56 (m, 1 H), 2.17 (m, 3H), 0.81 (s, 9H).
ES-MS: [M+H+] cale, para C12H18N03: 224.12; encontrada: 224.38.
Paso 4 A un matraz de tres cuellos de 500 mi (1) equipado con agitador, termómetro y una entrada de nitrógeno, se le agregó XVI (30.0 g, 132 mmol) y THF (300 mi). Después de enfriar la mezcla a -20 °C, se le agregó hidruro de litio y tri(r-butoxi)aluminio (1 en THF; 162 mi) durante 2 h, manteniendo la temperatura cerca de -20 °C. Después, la temperatura se elevó a 0 °C durante 12 h. La reacción se apagó con la adición de EtOAc (12.0 mi) durante 30 min, seguido por agitación durante 30 min a 0 °C, y después una lenta adición de AcOH glacial (12.0 mi) durante 30 min. A otro matraz de tres cuellos de 1 L (2) equipado con agitador, termómetro y una entrada de nitrógeno, se le agregó sulfato de sodio decahidratado finamente molido (30 g, 93 mol) y THF (150 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción del matraz (1) se transfirió lentamente al matraz (2) que contenía la solución de sulfato de sodio decahidratado, manteniendo la temperatura a 0 °C. La temperatura del matraz (2) se elevó durante un periodo de 1 h y se agitó durante 1 h a 20 °C. El contenido del matraz (2) se filtró, la torta húmeda se lavó tres veces con THF (180 mi, 120 mi y luego 120 mi); los filtrados se combinaron y el producto se concentró al vacío hasta 60 mi. A un matraz de tres cuellos de 1000 mi (3) equipado con agitador, termómetro y una entrada de nitrógeno se le agregó agua (300 mi). La mezcla del matraz (2) se enfrió a 5 °C y después se le agregó al agua con agitación intensa durante un periodo de 2 h, después de lo cual el producto se precipitó. La suspensión se concentró al vacío hasta 450 mi y la sal se aisló por medio de filtración. La torta húmeda se secó a 50 °C durante 12 h para producir 25.1 g del compuesto de fórmula II como un sólido blanco/blanquecino, con 83% de rendimiento.
P.f. 88 °C. 1H-RMN 500 MHz (DMSO-d6) d 6.92 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 6.03 (dd, J = 15.8, 11.1 Hz, 1 H), 5.36 (d, J=3.9 Hz, 1 H)1 5.24 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 5.11 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 2.72 (ddd, J = 16.8, 10.2, 8.7 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J=16.7, 10.5, 3.7 Hz, 1 H), 2.45 (ddd, J = 12.8, 10.4, 8.9 Hz, 1 H), 1.82 (ddd, J=12.9, 10.5, 3.7 Hz, 1 H), 0.85 (s, 9H). 3C-RMN (125 MHz DMSO-d6) d 180.7, 142.1 , 113.3, 96.2, 93.9, 73.6, 34.5, 33.2, 26.8, 25.9 ppm.
LC/MS: masa calculada para C12H20NO3 [M+H]+ (m/z) 226.14377, encontrada 226.14398.
EJEMPLO 4 4-Metilbencenosulfonato de 5(?)-GGG1 (SMM (ftH3,5-bis(trifluorometil)- fenil1etoxnmetin-1-fenil-2-propen¡namino1metin-5-etenil-2-pirrolidinona hidratado o Vía base libre a) A una mezcla de II (49.6 g, 0.22 mol) en EtOH (50 mi) y Et3N (50 mi) se le agregó agua (50 mi) a t.a. La mezcla resultante se agitó a 25 °C. Después de 4 h se le agregó más EtOH (350 mi) y la mezcla se concentró al vacío hasta 180 mi. b) A una mezcla de IVa (100 g, 0.193 mol) en tolueno (440 mi) se le agregó NaOH acuoso (440 mi, 1 N), a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa de NaCI al 10% (440 mi). El producto crudo IV de base libre se usó sin más purificación.
La solución cruda de III en EtOH se agregó entonces a la solución de la base libre IV arriba mencionada en tolueno, y la mezcla resultante se calentó a reflujo. El agua se removió de la reacción por destilación azeotrópica y según fue necesario se le agregó más tolueno/EtOH (3/2 v/v) basándose en la conversión. Después de la terminación de la reacción, el EtOH se removió por medio de intercambio de disolvente con tolueno, y la solución cruda de V en tolueno (530 mi) se agregó lentamente a una mezcla de NaBH(OAc)3 (57.3 g, 0.27 mol) y AcOH (15.5 mi, 0.27 mol) en tolueno (270 mi), a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante cerca de 6 h y después se le agregó lentamente agua (440 mi); la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 h. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó una vez con una solución acuosa de NaHCÜ3 al 5% (440 mi) y dos veces con una solución acuosa de NaCI al 10% (440 mi), para obtener una solución de VI. El disolvente se cambió a isopropanol por medio de destilación al vacío. c) A la solución de la base libre cruda VI en isopropanol (200 mi) se le agregó a t.a. una solución de ácido p-toluenosulfónico (40.4 g, 0.212 mol) en isopropanol (270 mi), seguido por agua (440 mi). La mezcla se sembró con aproximadamente 0.5 g de Vía cristalino y se agitó a t.a. durante 1 h, antes de la adición de más agua (880 mi). Después de agitar durante 8 h a t.a., los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con isopropanol/agua, agua y heptano, y se secaron para producir Vía como un polvo cristalino blanco (122 g; rendimiento de 88% basado en V).
P.f. 80.2-93.4 °C.
H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.52 (bs, 1 H), 8.80 (bs, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.55 (s, 2H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 17.5, 1 1.1 Hz, 1 H), 5.90 (dd, J = 17.2, 10.6 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 4.79 (q, J = 6.3 Hz1 1 H), 4.35 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 5 Clorhidrato de (5 8S)-8-M -(R)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etoximetil1-8- fenil-1J-diazaespirof4.51dec-9-en-2-ona Una solución de 130.0 g (181.4 mmol) de Via (Vl-ácido p-toluenosulfónico (TsOH) monohidratado) y 51.7g (272.1 mmol) de ácido toluenosulfónico en tolueno (3.25 L), se destiló bajo presión reducida (60 - 80 mm de Hg) a 50 °C, hasta un volumen final de 1.95 L. Al terminarse la destilación, la solución de tolueno que contenía Vía y ácido toluenosulfónico se evacuó a ~ 80 mm de Hg y después se purgó con N2 por medio de una aguja sumergible. Este procedimiento de rociado se repitió dos veces. En un segundo reactor se disolvieron 1.14 g (1.8 mmol) de un catalizador de segunda generación de Hoveyda-Grubbs (HG-II), que tiene la estructura: en tolueno desgasificado anhidro (650 mi, preparado de la misma manera que la solución de tolueno arriba indicada). Esta solución de catalizador se cargó lentamente en el primer reactor durante 30 min a una temperatura de 60-80 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma escala de temperatura durante 4 h y la conversión se monitoreó por HPLC. Al terminarse la reacción se agregó al reactor una solución acuosa de Na2S2Ü5 al 16% (650 mi) durante 30 min, y se agitó a 60-80 °C durante 3 h, después de las cuales la mezcla se enfrió a 25 °C y se le agregó una solución acuosa 0.5 N de NaHCÜ3 (650 mi). Después, la mezcla bifásica se agitó a 25 °C durante 1 h, se dejó asentar, y la capa acuosa inferior y la interfaz se removieron. La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso 0.5 N (1.3 L), después NaCI acuoso al 10% (1.3 L) y finalmente agua (1.3 L). la fase orgánica se filtró a través de una almohadilla de celite y al filtrado se le agregó HCI acuoso 12 N (14.4 mi). El tolueno/H20 se concentró al vacío (50 - 60 mm de Hg) hasta menos de 390 mi, a una temperatura mayor de 50 °C. La solución resultante se enfrió a 45 °C y se sembró con Vlla en heptano (65 mi). Después de agitar 30 min a 45 °C, la mezcla de reacción se enfrió de 45 °C a 20 °C durante 6 h. Después se agregó heptano (1.82 L) a la mezcla de reacción, a 20 °C, durante 3 h. El precipitado sólido se filtró y se lavó con heptano (520 mi). La torta húmeda se secó a 25 °C durante 4 h y después a 65 °C en un horno de vacío durante la noche para producir 83 g de Vlla (85% de rendimiento), como un sólido de color grisáceo a blanquecino. Además, las capas acuosas se pueden combinar y filtrar para recuperar las sales de Ru.
P.f. 190 - 195 °C.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.58 (bs, 1 H), 10.21 (bs, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.58 - 7.43 (m, 7H), 6.16 (d, J = 1 1 , 1 H), 6.05 (d, J = 11 , 1H), 4.65 (q, J = 6 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.99 (t ap., J = 11 Hz, 1 H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 1 H); 13C RMN (100.6 MHz, CDCI3) d 176.7, 145.8, 135.1 , 132.5, 132.4, 132.0, 130.0, 129.7, 127.5, 127.0, 126.5, 124.8, 122.1 , 122.0, 122.0, 78.4, 73.1 , 63.5, 55.9, 50.0, 32.2, 29.6, 24.3 ppm.
ES-MS: [M+H+] cale, para C25H25F6N2O2: 499.18; encontrada: 499.05.
EJEMPLO 5A Reducción del catalizador de metátesis en presencia de un PTC El procedimiento del ejemplo 5 se repitió como se describe arriba, hasta que una HPLC indicó la conversión completa del compuesto de fórmula Vía en el compuesto de fórmula Vlla. Al terminarse la reacción, se agregó al reactor una solución acuosa de Na2S2O5 al 16% (650 mi) durante 30 min, junto con 2.5 g de cloruro de tetra-n-butil-amonio. La mezcla se agitó durante 0.7 horas manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura entre 60 °C y 80 °C, después de lo cual la mezcla se enfrió a 25 °C y se le agregó una solución acuosa de NaHC03 0.5 N (650 mi). La mezcla bifásica se agitó entonces a 25 °C durante 1 h, se dejó asentar, y la capa acuosa inferior y la interfaz se removieron; la mezcla de reacción se trató como se describe en el ejemplo 5. Los resultados fueron los mismos, demostrando la ventaja del uso de un PTC en la reducción del catalizador de metátesis por medio del procedimiento del esquema 4 que se describe arriba.
EJEMPLO 6 Clorhidrato de (5S,8S)-8-n-(R)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etoximetin-8- fenil-1,7-d¡azaespiror4.51decan-2-ona hidratada A una mezcla de Vlla (100 g, 0.187 mol) en tolueno (600 mi) se le agregó NaOH acuoso (5%, 300 mi). Después de agitar la mezcla durante 15 min, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (10%, 2x 500 mi). La capa orgánica se sometió entonces a hidrogenación con Pd/C (10 g, 10% en carbón, 50% de humedad) y Nuchar-Aquaquard (50 g), bajo una presión de 0.41 MPa a 0.55 MPa durante 4 a 8 h, o hasta terminarse la reacción. La reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El celite se lavó con tolueno (100 mi). La solución combinada de tolueno se concentró a 500 mi. A la solución de reacción se le agregó lentamente una solución de HCI acuoso (~ 35%, 20 mi, -1.3 eq) y la mezcla se enfrió lentamente a 0 °C. El producto se recogió por filtración y se lavó con una solución de tolueno y MTBE (1 :1). La torta húmeda se secó a 40-45 °C para producir 95 g de VIII como un sólido blanco a blanquecino (95% de rendimiento).
P.f. 152-154 °C. 1H RMN (400 MHz en DMSO-d6): d 10.62 (dd, J=10, 12Hz, 1 H, N-H), 9.62 (d, J=12Hz, 1 H, N-H), 7.92 (br, NH), 7.92 (s, 2H), 7.66 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.40 (m, 1 H), 4.65 (q, J = 6.4Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.22 (d, J = 13Hz, 1 H), 2.88 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2.49 (md, J = 14.5Hz, 1 H), 2.19 (md, J = 14.5Hz, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.41 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.79 (md, J = 13.5Hz, 1 H), 1.39 (md, J = 13.5Hz, 1 H); 3C RMN (100 MHz, DMSO): d 175.3, 146.6, 134.7, 130.1 (2) (2JCF = 33Hz), 128.5 (2), 128.0, 126.4 (2), 126.3 (2) (3JCF = 2.6Hz), 120.9 (3JCF = 3.7Hz), 119.9(2) (JCF = 273Hz), 75.8, 73.2, 63.1 , 55.6, 48.9, 31.2, 30.8, 28.8, 24.8, 23.1.
EJEMPLO 7 Clorhidrato de (5S.8S)-8-(1 -(f?)-r3.5-bis(trifluorometinfenilletoxi)metih-8- fenil-1 ,7-diazaespirof4.51decan-2-ona monohidratada Método 1 : Se suspendió VIII (20 g) en 155.0 g de una solución de reserva de EtOH-isopropanol-agua-HCI (preparación de la solución de reserva: 168.6 g de EtOH absoluto, 368.7 g de agua, 11.6 g de isopropanol, 1.6 g de HCI al 37%), y se calentó a reflujo (78-79 °C) hasta que se obtuvo una solución clara. Después, la mezcla se enfrió lentamente a una temperatura de 72-73 °C, y opcionalmente se sembró con 0.4 g de la micronizado suspendido^ en 20 mi de la solución de reserva. La cantidad usada de semilla se puede variar de 0.0-2.0 g para hacer cambios de la distribución del tamaño de partícula (PSD) del producto. El lote se enfrió a 0 °C a una velocidad de 0.5 °C/min, se filtró al vacío y se lavó con 40 mi de solución de reserva. Finalmente, el lote se secó al vacío a una temperatura de 40 °C durante por lo menos 18 h, para producir 18.7 g (91.2%) de la como un sólido blanco.
Método 2: Se suspendieron 30 g de VIII en 231-232 g de una solución de reserva de EtOH-agua 40:60 % en volumen (preparación de la solución de reserva: 400 mi de EtOH (95% de EtOH, 5% de MeOH), 600 mi de agua), y se calentó a reflujo (78-79 °C) hasta que se obtuvo una solución clara. Después, la mezcla se enfrió lentamente a una temperatura de 67.5-68.5 °C y se sembró con 1.5 g de la micronizado en 30 mi de la solución de reserva. La cantidad usada de semilla se puede variar de 0.0-3.0 g para hacer cambios de la PSD del producto. El lote se enfrió a 0 °C a una velocidad de 0.5 °C/min, y se le agregaron 35 g más de agua para mejorar el rendimiento. El lote se filtró al vacío y se lavó con 60 mi de una solución de EtOH:agua 35:65 en volumen. Finalmente, el lote se secó al vacío a una temperatura de 40 °C durante por lo menos 18 h, para producir 28.2-28.9 g (89.6-91.8 %) de la.
Método 3: Se disolvió VIII (11.6 g) en EtOH (47 mi) a t.a. A la solución se le agregó agua (186 mi) durante aproximadamente 35 min, y la temperatura de la suspensión se mantuvo a 25 °C. La suspensión resultante se enfrió a 0 °C para mejorar el rendimiento y se agitó durante 30 min. Después, el lote se filtró al vacío y se lavó con 25 mi de una solución de EtOH:agua 20:80 en volumen. Finalmente, el lote se secó al vacío a una temperatura de 40 °C durante por lo menos 18 h; rendimiento: 9.7 g (83.6%).
Método 4: Se disolvió VIII (22.9 g) en EtOH (76 mi) a t.a. Después, la solución se filtró y se agregó durante aproximadamente 25 min a agua (366.8 g). La suspensión resultante se enfrió a 0 °C para mejorar el rendimiento y se agitó durante 30 min. Después, el lote se filtró al vacio y se lavó con 70 mi de una solución de EtOH:agua, 20:80 en volumen. Finalmente, el lote se secó al vacío a una temperatura de 40 °C durante por lo menos 18 h; rendimiento: 20.4 g (89.1 %).
Método 5: Se suspendió VIH (16.4 g) en tolueno (115 mi) a 25 °C. A la suspensión se le agregaron 50 mi de una solución de NaOH 1 N y el lote se agitó durante 30-60 min. Después, se dejó que el lote se dividiera durante aproximadamente 30 min y la capa acuosa inferior se removió. A la capa orgánica se le agregaron 2.82 g de HCI al 37% para formar y precipitar la, la sal clorhidrato monohidratada. El lote se agitó durante 30 min y después se filtró al vacío y se lavó con tolueno (32 mi). Finalmente, el lote se secó al vacío a una temperatura de 40 °C durante por lo menos 18 h, para producir 12.4 g (75.6%) de la.
Usando procedimientos similares se prepararon los isómeros Ib a Ih. Los datos físicos de los compuestos son de la siguiente manera: Fórmula Ib (S.R.RV.
Aislado como un aceite pardo pálido después de cromatografía en columna. 1H RMN (400 MHz en DMSO-d6): d 10.23 (dd, J=10, 12Hz, 1 H, N-H), 9.68 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 7.93 (s, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.61 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.53 (q, J = 6.4Hz, 1H), 3.82 (d, J = 10Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 13Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2.46 (md, 2H), 2.15 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.81 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.53 (md, J = 13.5Hz, 1 H), 1.62 (md, J = 13.5Hz, 1H); 3C RMN (100 MHz, DMSO): d 175.9, 147.1 , 134.9, 130.4 (2) (2JCF = 33Hz), 130.0 (2), 128.5, 127.0 (2), 125.0 (2) (3JCF = 2.6Hz), 122.3 (3JCF = 3.7Hz), 121.3 (2) (JCF = 273Hz), 76.5, 73.7, 62.9, 56.0, 47.5, 31.1 , 30.9, 29.4, 25.6, 22.8.
MS calculada para C25H26F6N2O2-HCI-H2O, (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.19.
Fórmula le (R.S.R): Aislado como un sólido blanquecino de éter dietílico. 1H RMN (400 MHz en DMSO-d6): d 7.95 (d, J=12Hz, 1 H, N-H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (md, 2H), 7.43 (d, J = 7.5Hz, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.55 (q, J = 6.4Hz, 1 H), 3.28 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.11 (d, J = 10Hz, 1 H), 2.50 (d, J = 13Hz, 1 H), 2.40 (d, J = 13, 1 H), 2.22 (md, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.45 (md, J = 13.5Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO): d 175.9, 147.9, 142.2, 130.6 (2) (2JCF = 33Hz), 129.8 (2), 128.4, 127.5(2), 126.6 (2) (3JCF = 2.6Hz), 125.0, 122.3, 121.2 (2), 78.4, 76.4, 58.4, 57.4, 50.4, 33.3, 29.8, 27.9, 23.6.
MS calculada para C25H26F6N2O2-HCI-H2O (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.18.
Fórmula Id (R.R.R): Aislado como un sólido blanquecino después de purificación por cromatografía en columna, por medio de trituración en éter dietílico /heptano 1 :2. 1H RMN (400 MHz en DMSO-d6): d 9.71 (dd, J=10, 12Hz, 1 H, N-H), 8.92 (d, J=12Hz, 1 H, N-H), 8.51 (br, NH), 7.99 (s, 1 H), 7.88 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.48 (m, 1 H), 4.61 (q, J = 6.4Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 10Hz, 1H), 3.22 (d, J = 13Hz, 1H), 2.88 (m, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2.49 (md, J = 14.5Hz, 1 H), 2.19 (md, J = 14.5Hz, 1 H), 2.25 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.87 (md, 1 H), 1.72 (md, J = 13.5Hz, 1 H), 1.28 (d, J = 6.5Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): d 173.6, 147.0, 135.4, 130.2 (2) (2JCF = 33Hz), 129.0, 128.6, 127.8 (2), 127.0, 126.3 (2) (3JCF = 2.6Hz), 120.9, 122.3, 121.4, 1 19.6, 76.6, 73.3, 63.4, 52.9, 49.1 , 31.5, 29.2, 24.9, 22.6.
MS calculada para C25H26F6N2O2-HCI-H2O (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.34.
Fórmula le (S.S.S) Aislado como una sal de HCI blanca fina por trituración en éter dietílico a 10 °C durante 3 horas, después de cromatografía en columna.
H RMN (400 MHz en DMSO-d6): d 10.58 (dd, J=10, 12Hz, 1 H, N-H), 76 (d, J=12Hz, 1 H, N-H), 8.57 (s, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 12Hz, 2H), 7.61 (d, J=10 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 4.66 (q, J = 6.4Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.27 (d, J = 13Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2.35 (md, 2H), 2.29 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1 .58 (dd, J = 13.5Hz, 9Hz, 1 H), 1.78 (md, J = 13.5Hz, 1 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): d 175.7, 147.0, 134.9, 130.4 (2) (2JCF = 33Hz), 130.0 (2), 128.5, 127.0 (2), 126.9 (2) (3JCF = 2.6Hz), 122.3 (3JCF = 3.7Hz), 121.4 (2) (JCF = 273Hz), 76.6, 73.7, 63.1 , 56.0, 47.8, 31.6, 31.1 , 29.2, 25.9, 22.9.
MS calculada para C25H26F6N2O2-HCI-H2O (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.4.
Fórmula If (S.R.S): Después de purificación por cromatografía en columna, se aisló de éter dietílico como una sal de HCI blanquecina.
H RMN (400 MHz en DMSO-d6): d 10.30 (dd, J=10, 12Hz, 1 H, N-H), 9.81 (d, J=12Hz, 1 H, N-H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.58 (m, 4H), 7.46 (m, 4H), 4.84 (q, J = 6.4Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 13Hz, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 3.52 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.01 (d, J = 13Hz, 1 H)1 2.72 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2.43 (md, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4Hz1 3H), 1.85 (md, J = 13.5Hz, 1 H), 1.72 (md, J = 13.5Hz, 1 H); 3C RMN (100 MHz, DMSO-d6): d 175.7, 147.1 , 134.6, 130.7 (2) (2JCF = 33Hz), 130.3 (2), 128.9, 128.4 (2), 126.8 (2) (3JCF = 2.6Hz), 122.3 (3JCF = 3.7Hz), 121.3 (2) (JCF = 273Hz), 76.2, 73.7, 66.9, 49.3, 43.8, 31.1 , 31.6, 29.2. 25.2, 23.5.
MS calculada para C25H26F6 2O2-HCI-H2O (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.3.
Fórmula lq (R.S.S) Aislado como una sal de HCI blanquecina triturada en éter dietílico a 5 °C durante 12 horas, después de purificación por cromatografía en columna. 1H RMN (400 MHz en DMSO-d6): d 10.00 (dd, J=10, 12Hz, 1 H, N-H), 9.64 (d, J=12Hz, 1 H, N-H), 7.94 (s, 1 H), 7.78 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.37 (m, 1 H), 4.55 (q, J = 6.4Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.69 (d, J = 10Hz, 1 H), 3.10 (d, J = 13Hz, 1 H), 2.76 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2.20 (md, 2H), 2.15 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.14 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.44 (md, J = 13.5Hz, 2H)¡ 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): d 175.8, 147.1 , 134.9, 130.2 (2) (2JCF = 33Hz), 129.0 (2), 127.8, 127.0 (2), 125.0 (2) (3JCF = 2.6Hz), 122.3 (3JCF = 3.7Hz), 121.3 (2) (JCF = 273Hz), 76.5, 73.7, 62.9, 56.0, 47.5, 31.1 , 30.9, 29.4, 25.7, 22.8.
MS calculada para C25H26F6N2O2-HCI-H2O (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.33.
Fórmula Ih (R.R.S): Aislado como la sal de HCI por trituración en éter dietílico a 5 °C durante 3 horas, después de purificación por cromatografía en columna. 1H RMN (400 MHz en DMSO-d6): d 9.56 (dd, J=10, 12Hz, 1 H, N-H), 9.42 (d, J=12Hz, 1 H, N-H), 7.97 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.52 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.35 (m, 1 H), 4.60 (q, J = 6.4Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 10Hz, 1H), 3.59 (s, J = 10Hz, 1 H), 3.16 (d, J = 13Hz, 1 H), 2.87 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2.19 (md, 2H), 2.12 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.63 (md, J = 13.5Hz, 1H); 3C RMN (100 MHz, DMSO-d6): d 175.8, 147.1 , 131.2, 130.4 (2) (2JCF = 33Hz), 130.1 (2), 128.5, 126.7 (2), 124.9 (2) (3JCF = 2.6Hz), 122.2 (3JCF = 3.7Hz), 121.3 (2) (JCF = 273Hz), 119.5, 76.3, 73.7, 66.1 , 56.1 , 47.6, 31.1 , 30.9, 26.1 , 23.8.
MS calculada para C25H26F6N2O2-HCI-H2O (M+H)+ 500.47 (m/z): 500.3.
La anterior descripción de la invención pretende ser ilustrativa y no limitativa. A los expertos en la materia se les pueden ocurrir varios cambios o modificaciones de las modalidades descritas. Estos cambios se pueden hacer sin apartarse del alcance o espíritu de la invención.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula VIII: Fórmula VIII que comprende: (a) ciclizar el compuesto de sal de fórmula Vía: Fórmula Vía en presencia de un catalizador de metátesis de cierre de anillo y opcionalmente en presencia de ácido añadido, formando así el compuesto de diazaespirodecen-ona correspondiente de fórmula Vllb: Fórmula Vllb (b) convertir el compuesto de fórmula Vllb del paso puesto de sal de fórmula VII: Fórmula VII en donde "sal 3" en la fórmula representa por lo menos un protón unido a un grupo funcional básico en el compuesto de formula VII y asociado con el mismo una porción aniónica coordinada, y proveer el compuesto de sal de fórmula VII para el paso (c); (c) reducir el compuesto de fórmula VII del paso (b) para obtener el compuesto de fórmula VIII: Fórmula VIII y (d) opcionalmente precipitar la sal de HCI del compuesto de fórmula Villa para obtener el compuesto de sal de fórmula VIII: Fórmula VIII y opcionalmente recristalizar la forma de sal precipitada para obtener el compuesto de fórmula la: Fórmula la
2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso (a) se efectúa en presencia de hasta dos equivalentes de ácido 4-metil-bencenosulfónico monohidratado.
3. - El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque comprende, después del paso (a) y antes del paso (b), un paso de reducción que comprende: (i) poner en contacto la mezcla de reacción con una fase acuosa que comprende un reactivo reductor, bajo condiciones adecuadas para reducir dicho catalizador de metátesis; y (ii) separar la mezcla de reacción de la fase acuosa y cualquier precipitado formado durante el paso de reducción (i).
4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la fase acuosa de dicho paso de reducción (i) también comprende un catalizador de transferencia de fase.
5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario.
6. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el catalizador de metátesis de cierre de anillo comprende un metal de transición del grupo 8 o un metal de transición del grupo 6, y un ligando de carbeno.
7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho catalizador de metátesis es: (i) un catalizador de la fórmula XXa: Fórmula XXa en donde: las líneas de puntos representan enlaces opcionales; Ar es fenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, o 2,6-dimetilfenilo; L2, cuando no está unido a R3 (línea de puntos semicircular entre L2 y R3 que indica un enlace opcional), es un ligando de fosfina; y cuando L2 está unido a R3, indicado por la línea de puntos semicircular del enlace opcional entre L2 y R3, forma un ligando bidentado con R3 en donde L2 es una porción de oxígeno, fósforo o nitrógeno, con o sin sustituyentes adicionales; R1 se selecciona independientemente de arilo, alquilo o hidrógeno; R3 es una porción de alquilo o arilo o, cuando R3 no está unido a L2, R3 es una porción de alquilo, una porción de arilo o un átomo de hidrógeno; (X) es una base conjugada de un ácido fuerte; y M es rutenio, paladio o iridio; (ii) un catalizador de la fórmula XX: en donde: el metal (M) es rutenio, paladio, iridio o molibdeno; (L) es: (i) un ligando de fosfina, o (ii) un ligando quelante; X es la base conjugada de un ácido fuerte; y R1 y R2, cada uno independientemente, es H, fenilo, halógeno o alquilo; o (¡ii) un catalizador de la fórmula XXd: Fórmula XXd en donde: la línea de puntos representa un enlace doble opcional; (M) es molibdeno, rutenio, paladio o iridio; R1 es independientemente arilo, alquilo o hidrógeno; Ar es arilo o bencilo; y X es una porción de halógeno o sulfonato.
8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el catalizador de metátesis es el compuesto de la fórmula XXd1 : Fórmula XXd1 en donde "Mes" es una porción de 2,4,6-trimetilfenilo.
9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el catalizador de metátesis es un catalizador de la fórmula XXd2: Fórmula XXd2 en donde "Mes" es una porción de 2,4,6-trimetilfenilo.
10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el catalizador de metátesis es el compuesto de la fórmula XXd3: Fórmula XXd3 en donde "Mes" es una porción de 2,4,6-trimetilfenilo.
1 1.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el catalizador de metátesis es el compuesto de la fórmula XXd4: Fórmula XXd4
12. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11 , caracterizado además porque el reactivo reductor usado después del paso (a) es: (i) uno o más de Na2S205, Na2S03, NaS03H, NaOC(0)H, o NaH2P03; (ii) un ácido fosforoso; (iii) uno o más de hidruro de sodio, borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio; (iv) una reducción efectuada con hidrógeno y un catalizador de hidrogenación de metal; (v) ácido ascórbico o ácido oxálico; (vi) peróxido de hidrógeno; o (vii) uno o más metales de cobre, zinc, hierro o magnesio.
13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el reactivo reductor es metabisulfito de sodio (Na2S20s), sulfito de sodio (Na2S03), bisulfito de sodio (NaHS03), formiato de sodio (NaOC(O)H), ácido hipofosforoso (ácido fosfínico, H3P02), o la sal de sodio del ácido fosforoso (NaH2PO3), o mezclas de dos o más de los mismos.
14. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11 , caracterizado además porque en el paso de reducción de metátesis se incluye un catalizador de transferencia de fase, y dicho catalizador de transferencia de fase tiene la fórmula (CH3(CH2)3)4N+X", en donde "X"" es Cl", Br", F", I", HS04", o la mitad de un equivalente de (S04)"2.
15. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque el compuesto de fórmula VI es provisto mediante un procedimiento ilustrado en el esquema Aa: ESQUEMA Aa en donde el procedimiento comprende: (i) proveer el compuesto de base libre de fórmula III en un disolvente miscible en agua en presencia de una amina terciaria; (ii) mezclar la solución del paso (i) con el compuesto de base libre de fórmula IV y calentar la mezcla, al mismo tiempo destilando azeotrópicamente el agua de la mezcla, produciendo así el compuesto de imina de fórmula V; (iii) reducir el compuesto de dieno-imina de fórmula V preparado en el paso (ii) para obtener el compuesto de dieno-imina correspondiente de fórmula Vía: Fórmula Vía y convertirlo en el compuesto de sal correspondiente de fórmula Fórmula VI [5(R)-[[[1 (S)-[[1 (R)-[3,5-b¡s(trifluoromet¡l)fenil]etox¡]met¡l]-1 -fenil-2-propenil]am¡no]met¡l]-5-etenil-2-pirrol¡d¡nona] [sal 2], en donde "sal 2" representa por lo menos un protón unido a un grupo funcional básico en el compuesto de fórmula VI y asociado con el mismo una porción aniónica coordinada.
16.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque el compuesto de fórmula III es provisto tratando con una base el compuesto de fórmula II: Fórmula II
17.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque el compuesto de fórmula IV es provisto mediante un procedimiento ilustrado en el esquema 2: el procedimiento comprendiendo: paso 2-1 : ciclizar el derivado de 2-fenilglicina mostrado con PhCH(OCH3)2 para obtener la oxazolidinona de fórmula IX, en donde Cbz es un grupo protector de amino carboxibencilo; paso 2-2: combinar el compuesto de fórmula IX con el éter de [3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-bromomet¡lo para obtener la lactona de fórmula X; paso 2-3: reducir la lactona de fórmula X para obtener el lactol de fórmula XI; paso 2-4: abrir el anillo del lactol de fórmula XI para obtener el aldehido de fórmula XII; paso 2-5: convertir el aldehido de fórmula XII en la alquenilamina de fórmula XIII; y paso 2-6: desproteger la alquenilamina de fórmula XIII y convertir la base libre correspondiente así obtenida en la sal de fórmula IV.
18.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque el compuesto de fórmula II es provisto de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el esquema III: el procedimiento comprendiendo: paso 3-1 : tratar el ácido piroglutámico con trimetilacetaldehído y ácido metanosulfónico para obtener la (3R,6S)-3-ter-butildihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3]oxazol-1 ,5(6H)-diona de fórmula XIV; paso 3-2: hacer reaccionar la pirrolo[1,2-c][1 ,3]oxazol-1 ,5(6H)-diona de fórmula XIV con formiato de metilo para obtener el pirrolo[1 ,2-c]oxazol-7a- carbaldehído de fórmula XV; paso 3-3: convertir el carbaldehído de fórmula XV en la 7a-vinil-dihidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3]oxazol-1 ,5-diona de fórmula XVI; y paso 3-4: reducir la diona de fórmula XVI para obtener la (3R)-1 ,1-dimetil- 7a(R)-etenil-tetrahidro-1 (R/S)-hidroxi-3H,5H-pirrolo[1 ,2-c]oxazol-5-ona de fórmula II.
19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque opcionalmente el paso "c" se reemplaza con el procedimiento que comprende: (i) convertir el compuesto de fórmula VII del paso (b) en la base libre correspondiente de fórmula Vllb, tratándolo con una base; y (ii) reducir la base libre de fórmula Vllb para obtener el compuesto de fórmula Villa: Fórmula Villa
20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso "c" se efectúa tratando el compuesto de sal de fórmula VII directamente con un agente reductor sin proveer un intermediario de base libre correspondiente.
21. - Un compuesto de las siguientes fórmulas: 94
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