JP6400672B2 - アルカフタジンの製造方法 - Google Patents
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Description
式7の酸付加塩とホルムアルデヒドとを反応させて式11の化合物またはその塩を得ること、
式11の化合物またはその塩を酸化させてアルカフタジンを得ること、および
任意にアルカフタジンを薬学的に許容されるその塩に変換することを含み、
式7の酸付加塩が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸などのジカルボン酸(HA)との塩である方法に関する。
式1の化合物と1−メチルピペリジン−4−カルボン酸エチルとを強塩基の存在下で反応させて式4の化合物を得ること、
式4の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、次いで上記で定義されたジカルボン酸(HA)と反応させて式7の酸付加塩を得ること、および
式7の酸付加塩を反応させてアルカフタジンまたは任意に薬学的に許容されるその塩を得ることを含む方法に関する。
本明細書において「強塩基」は、式1の化合物のイミダゾール環の2位から水素を取り除くのに十分な強さを持った塩基を意味するものとする。このような塩基は当業者に公知であり、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウムおよびリチウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられる。
本発明の一態様において、本発明は、アルカフタジンまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
式7の酸付加塩とホルムアルデヒドとを必要に応じて塩基の存在下で反応させて式11の化合物またはその塩を得ること、
式11の化合物またはその塩を酸化させてアルカフタジンを得ること、および
任意にアルカフタジンを薬学的に許容されるその塩に変換することを含み、
式7の酸付加塩が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸などのジカルボン酸(HA)との塩である方法に関する。
式1の化合物と1−メチルピペリジン−4−カルボン酸エチルとを強塩基の存在下で反応させて式4の化合物を得ること、
式4の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、次いで上記で定義されたジカルボン酸(HA)と反応させて式7の酸付加塩を得ること、および
式7の酸付加塩を反応させてアルカフタジンまたは任意に薬学的に許容されるその塩を得ることを含む方法に関する。
ジカルボン酸は、結晶化による式7の酸付加塩の精製を容易にすると共に、該酸付加塩に対応する中性化合物(neutral compound)よりもさらに有利に、ヒドロキシメチル基を分子内に導入するための出発点を提供するという二つの機能を有する。従来の反応では式7の酸付加塩に対応する中性塩基(neutral base)から式11の化合物を得るには反応を少なくとも1週間継続させる必要があったが、式7の酸付加塩を出発点として用いることでわずか約20〜40時間で反応を完了させることができる。
当業者であれば、第一級アルコールを対応するアルデヒドに選択的に酸化するために当技術分野において使用される酸化試薬を熟知しているであろう。これらの酸化試薬としては、Collins試薬(CrO3・Py2)、重クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウムなどのクロム系試薬;塩化オキサリル(Swern酸化)、カルボジイミド(Pfitzner−Moffatt酸化)、SO3・Py錯体(Parikh−Doering酸化)などの求電子試薬とDMSOとの反応によるDMSOの活性化;Dess−Martinペルヨージナンや2−ヨードキシ安息香酸などの超原子価ヨウ素化合物;過剰量のN−メチルモルホリンN−オキシド存在下での触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(Ley酸化);過剰量の次亜塩素酸ナトリウム存在下での触媒量のTEMPO(Anelli酸化);または二酸化マンガンが挙げられる。
出発化合物である式1の化合物(CAS番号49823−14−5)および1−メチルピペリジン−4−カルボン酸エステル(CAS番号24252−37−7)は市販されている。
式4の化合物の閉環は、トリフルオロメタンスルホン酸を酸成分として単独で加えることによって行ってもよい。70〜130℃の温度で4〜20倍容量のトリフルオロメタンスルホン酸を用いて反応を行うと有利である。従って一実施形態においては、70〜130℃の温度、例えば90〜130℃の温度、例えば110〜130℃の温度で反応を行う。別の一実施形態においては、4〜20倍容量、例えば10〜20倍容量、例えば15〜20倍容量のトリフルオロメタンスルホン酸を用いて反応を行う。
式7の酸付加塩は、精製した形態で出発点として用いてもよいし、精製せずに出発点として用いてもよい。いずれの形態で用いても、該酸付加塩に対応する中性塩基(neutral base)を出発点として用いた場合と比較して反応時間はかなり短縮され、精製された中性化合物(neutral compound)を用いた場合と比較しても反応時間はかなり短縮される。
酸化反応の反応条件は選択する酸化試薬によって異なりうる。二酸化マンガンを使用する場合、EP 0 588 858(実施例51)に記載の条件と類似の条件下で反応を行ってもよい。
生成物(アルカフタジン)は、イソプロパノール、酢酸エチル、イソプロピルエーテルなどの溶媒から単離精製することができる。イソプロパノールや酢酸エチルを溶媒として用い、最終収率50〜65%で精製すると有利である。
当業者であれば、アルカフタジンの薬学的に許容される酸付加塩を容易に選択することができるであろう。薬学的に許容される酸付加塩として有用なものは、Bergeら、"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, no. 1, 1 January 1977, pages 1-19に見出すことができる。
本発明の方法には新規の中間体が包含されるが、この新規中間体はアルカフタジンの製造に今まで使用されていなかった。従って、本発明のさらなる一態様は式7の酸付加塩に関する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 1.80-2.00 (4H, m), 2.67 (3H, d, J= 4.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.95-3.10 (2H, m), 3.39 (2H, d, J=11.2 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 4.56 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.15-7.25 (5H, m), 7.50 (1H, s), 11.0 (1H, broad s).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 25.4 (2 x CH2), 36.7 (CH2), 41.0 (CH), 42.5 (CH3), 49.0 (CH2), 52.3 (2 x CH2), 126.5 (CH), 127.6 (CH), 128.4 (2 x CH), 128.7 (2 x CH), 137.6 (C), 137.7 (C), 140.3 (C), 191.9 (C=O)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 1.56 (2H, dq, J= 3.6, 12.4 Hz), 1.71 (1H, d, J= 12.0 Hz), 1.87 (1H, t, J= 11.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.75 (1H, d, J= 11.2 Hz), 2.94 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.50 (1H, tt, J= 3.6, 12.0 Hz), 4.55 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.04 (1H, s), 7.10-7.25 (5H, m), 7.36 (1H, s).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 28.1 (2 x CH2), 36.8 (CH2), 43.3 (CH), 46.1 (CH3), 48.9 (CH2), 54.8 (2 x CH2), 126.3 (CH), 126.9 (CH), 128.2 (2 x CH), 128.6 (2 x CH), 137.7 (C), 141.1 (C), 194.3 (C=O).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 1.80 (2H, m, J= 12.4 Hz), 1.98 (2H, d, J= 12.0 Hz), 2.75 (3H, d, J=4.8 Hz), 2.95 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.08 (2H, qd, J= 3.8, 12.0 Hz), 3.46 (2H, d, J= 12.0 Hz), 3.75 (1H, tt, J= 3.2, 12.0 Hz), 4.57 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.11 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 7.54 (1H, s), 9.57 (1H, broad s).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 25.2 (2 x CH2), 36.6 (CH2), 40.9 (CH), 42.6 (CH3), 49.0 (CH2), 52.5 (2 x CH2), 126.5 (CH), 127.6 (CH) 128.2 (CH), 128.4 (2 x CH), 128.7 (2 x CH), 128.8 (C), 137.6 (C), 140.1 (C), 191.6 (C=O).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 2.25-2.35 (1H, m), 2.49 (3H, s, CH3), 2.45-2.55 (1H, m), 2.67 (1H, t, J=8.4 Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 2.85-3.10 (5H, m), 3.39 (1H, td, J= 3.6, 14.0 Hz), 3.91 (1H, t, J=12.8 Hz), 4.36 (1H, d, J= 12.8 Hz), 6.53 (2H, s, 2 x CH fumaric acid), 6.90 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.23 (2H, quint, J=7.2 Hz), 7.34 (1H, d, J=6.8 Hz), 10.4 (3H, broad s, 2 x COOH + NH).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 28.6 (CH2), 28.7 (CH2), 30.3 (CH2), 43.1 (CH3), 48.3 (CH2), 54.2 (CH2), 54.4 (CH2), 121.2 (CH), 125.5 (C), 126.6 (CH), 127.1 (CH), 127.9 (CH), 128.4 (CH), 128.6 (CH), 134.8 (2 x CH, fumaric acid), 136.8 (C), 137.1 (C), 139.1 (C), 142.6 (C), 167.6 (2 x COO).
・遊離塩基:最終的に得られた有機相を蒸留し、溶媒を酢酸エチル/ヘプタンに置換した。生成物をろ過により単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 1.98 (1H, td, J=3.2, 9.6 Hz), 2.05-2.20 (2H, m), 2.11 (3H, s, CH3), 2.29 (1H, ddd, J= 5.2, 9.2, 13.6 Hz), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.75 (3H, m), 2.92 (1H, dt, J= 3.2, 13.6 Hz), 3.33 (1H, td, J= 4.0, 13.6 Hz), 3.89 (1H, td, J= 3.2, 13.6 Hz), 4.35 (1H, dt, J= 4.0, 13.6 Hz), 6.85 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.05 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, d, J= 6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 30.4 (CH2), 30.7 (CH2), 30.8 (CH2), 45.6 (CH3), 48.2 (CH2), 56.4 (CH2), 56.5 (CH2), 120.8 (CH), 124.0 (C), 126.4 (CH), 127.0 (CH), 127.5 (CH), 128.4 (CH), 128.5 (CH), 137.0 (C), 139.7 (C), 140.5 (C), 143.1 (C).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 2.15-2.25 (1H, m), 2.30 (3H, s, CH3), 2.25-2.45 (3H, m), 2.37 (4H, s, succinic acid), 2.70-2.85 (4H, m), 2.93 (1H, d, J= 14.0 Hz), 3.36 (1H, td, J= 4.0, 14.0 Hz), 3.90 (1H, td, J=2.8, 12.8 Hz), 4.36 (1H, d, J= 12.0 Hz), 6.53 (2H, s, 2 x CH fumaric acid), 6.89 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=6.4 Hz), 9.1 (3H, broad s, 2 x COOH + NH).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 29.5 (CH2), 29.6 (2 x CH2, succinic acid), 29.7 (CH2), 30.4 (CH2), 44.4 (CH3), 48.3 (CH2), 55.3 (CH2), 55.5 (CH2), 121.1 (CH), 124.7 (C), 126.6 (CH), 127.0 (CH), 127.7 (CH), 128.5 (CH), 128.6 (CH), 137.1 (C), 138.6 (C), 139.4 (C), 142.8 (C), 174.2 (2 x COO).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 2.35-2.60 (2H, m), 2.47 (3H, s, CH3), 2.77 (2H, 2), 3.01 (1H, d, J= 14.0 Hz), 3.25-3.55 (4H, m), 4.02 (1H, td, J=3.2, 12.8 Hz), 4.45 (1H, d, J= 13.2 Hz), 6.07 (2H, s, 2 x CH maleic acid), 7.14 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 27.7 (CH2), 27.9 (CH2), 30.0 (CH2), 42.3 (CH3), 48.8 (CH2), 53.2 (CH2), 53.5 (CH2), 122.5 (CH), 127.0 (C), 128.3 (CH), 128.6 (CH), 128.9 (CH), 134.5 (2 x CH, maleic acid), 137.0 (C), 138.4 (C), 139.7 (C), 141.9 (C), 167.1 (2 x COO).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 2.25-2.35 (1H, m), 2.47 (3H, s, CH3), 2.50-2.60 (1H, m), 2.64 (2H, s), 2.80-3.05 (3H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.41 (1H, td, J= 3.6, 14.0 Hz), 3.92 (1H, td, J=3.2, 12.8 Hz), 4.19 (2H, s, tartaric acid), 4.37 (1H, d, J= 12.8 Hz), 6.82 (5 H, broad s, 2 x COOH + 2 x OH + NH), 6.92 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.24 (2H, quint, J= 7.2 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.2 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 28.0 (CH2), 30.3 (CH2), 30.8 (CH2), 42.6 (CH3), 48.4 (CH2), 53.8 (CH2), 54.0 (CH2), 72.2 (2 x CH, tartaric acid), 121.5 (CH), 125.8 (C), 126.8 (CH), 126.9 (CH), 128.1 (CH), 128.4 (CH), 128.7 (CH), 135.7 (C), 137.8 (C), 138.9 (C), 142.4 (C), 173.9 (2 x COO).
酢酸ナトリウム存在下での、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピンのフマル酸塩としての製造(中間体11、フマル酸塩)
酢酸ナトリウム存在下での、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピンのフマル酸塩としての製造(中間体11、フマル酸塩)
炭酸水素ナトリウム存在下での、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピンのフマル酸塩としての製造
炭酸水素ナトリウム存在下での、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン(中間体11)のフマル酸塩としての製造
ピリジン存在下での、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン(中間体11)のフマル酸塩としての製造
マレイン酸塩としての中間体7からの、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン(中間体11)の製造
コハク酸塩としての中間体7からの、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン(中間体11)の製造
(+)−酒石酸塩としての中間体7からの、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン(中間体11)の製造
塩基非存在下での、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン(中間体11)のフマル酸塩としての製造
ピリジン存在下での、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン(中間体11)のフマル酸塩としての製造
TritonB存在下での、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン(中間体11)のフマル酸塩としての製造
先行技術であるEP 0 588 858に記載の方法による、6,11−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン(中間体11)の製造
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: (1.95-2.05, 1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.13 (3H, s, CH3), 2.25-2.35 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.65-2.70 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m). 2.98 (1H, d, J= 14.0 Hz), 3.37 (1H, dt, J= 4.0, 14.0 Hz), 3.89 (1H, dt, J= 4.0, 14.0 Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.90 (1H, broad s, OH), 6.77 (1H, s), 7.05 (1H, d, J= 6.4 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.33 (1H, s, J= 6.4 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 30.0 (CH2), 30.6 (CH2), 30.7 (CH2), 45.5 (CH3), 46.0 (CH2), 52.9 (CH2), 56.2 (CH2), 56.4 (CH2), 124.2 (C), 125.8 (CH), 126.3 (CH), 127.4 (CH), 128.1 (CH), 128.2 (CH),132.0 (C), 136.9 (C), 139.7 (C), 140.2 (C), 143.7 (C).
フマル酸塩としての中間体7からの、ワンポット法による6,11−ジヒドロ−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン−3−カルボキシアルデヒド(アルカフタジン)の製造
コハク酸塩としての中間体7からの、ワンポット法による6,11−ジヒドロ−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5 5H−イミダゾ[2,1−b][3]−ベンザゼピン−3−カルボキシアルデヒド(アルカフタジン)の製造
酢酸エチルによる精製
粗アルカフタジン(2.3g)をジクロロメタン/酢酸エチルに溶解した。ジクロロメタン溶媒を留去し、酢酸エチルに置換して、最終容量を11mlとした。懸濁液を20℃まで冷却し、固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥した。アルカフタジン(1.5g,収率65%)を>99%の純度で得た。
粗アルカフタジン(2.5g)をイソプロピルアルコール(25ml)に懸濁し、アルカフタジンが全て溶けるまで混合物を45〜50℃で加熱した。溶媒を留去して最終容量を7.5mlとし、得られた懸濁液を20℃まで冷却した。固体をろ取し、イソプロパノールで洗浄後、乾燥した。アルカフタジン(1.7g,収率68%)を>99%の純度で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 2.05-2.30 (2H, m), 2.19 (3H, s, CH3), 2.30-2.40 (1H, m), 2.47 (1H, s), 2.55-2.75 (4H, m), 3.03 (1H, d, J= 14.0 Hz), 3.39 (1H, td, J= 3.6, 14.0 Hz), 4.15 (1H, td, J= 2.8, 14.0 Hz), 4.62 (1H, d, J= 14.0 Hz), 7.10 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.24 (2H, quint, J= 7.2 Hz), 7.35 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.87 (1H, s), 9.60 (1H, s, CHO).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 30.0 (CH2), 30.6 (CH2), 30.7 (CH2), 45.1 (CH3), 49.2 (CH2), 55.8 (CH2), 56.0 (CH2), 123.3 (C), 126.7 (CH), 128.1 (CH), 128.5 (2 x CH), 131.9 (C), 136.7 (C), 138.5 (C), 142.3 (CH), 143.7 (C), 149.6 (C), 179.5 (CHO).
Claims (15)
- 前記ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルタコン酸、ムコン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸およびリンゴ酸からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ジカルボン酸が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記ジカルボン酸がフマル酸またはコハク酸である、請求項3に記載の方法。
- 式7の酸付加塩とホルムアルデヒドとを塩基の存在下で反応させる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、カルボン酸塩、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、または有機塩基から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記塩基が酢酸ナトリウム、ピリジンまたは炭酸水素ナトリウムである、請求項6に記載の方法。
- 前記塩基が酢酸ナトリウムである、請求項7に記載の方法。
- 二酸化マンガンとの反応により式11の化合物を酸化させる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記強塩基がリチウムジイソプロピルアミドまたはヘキシルリチウムである、請求項10に記載の方法。
- 前記強塩基がリチウムジイソプロピルアミドまたはヘキシルリチウムである、請求項12に記載の方法。
- アルカフタジンを単離精製することをさらに含み、該単離精製がイソプロピルアルコールまたは酢酸エチル中でアルカフタジンを結晶化させることを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
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