CN114478536A - 四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法。具体而言，本公开提供的四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法通过在催化氢化反应中加入碱性物质，明显抑制杂质的生成，提高产物的纯度和收率，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本公开涉及药物化学领域，具体涉及一类四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法。
背景技术
四氢吡嗪稠环衍生物是多种药物分子的关键片段及合成中间体，例如默沙东公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂西格列汀磷酸盐(Sitagliptin Phosphate，III-b)，于2006年10月获美国FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。同样具有四氢吡嗪稠环衍生物片段的瑞格列汀磷酸盐(Retagliptin Phosphate，III-a)，目前已经申报上市，结果显示其具有优良的DPP-IV抑制效果。
关于四氢吡嗪稠环衍生物的制备，现有技术中有较多报道。例如WO2009082881A公开了如下的制备方法：
以2-氰基吡嗪为起始原料，经还原、酰化及分子内的脱水环合得到3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪，再经过氢气/钯碳的催化氢化得到四氢吡嗪稠环中间体，后续用于瑞格列汀的合成。
CN103724352A、CN106892926A公开了类似的中间体制备方法：
2-氨基-2-吡嗪-乙酸甲酯经TFFA酰化及脱水环合得到咪唑并吡嗪中间体，该中间体经氢气/钯碳的催化氢化得到四氢吡嗪稠环衍生物。
可见，现有技术中通常通过催化氢化制备四氢吡嗪稠环衍生物，但发明人在实际生产过程中发现，吡嗪稠环底物在进行催化氢化时，会出现一大分子杂质，该杂质通过重结晶或打浆等手段较难除去，严重影响终产品的收率和纯度。推测是氢化产物与含单个双键的氢化中间体发生麦克加成所致。
同时，目前的脱水环合步骤普遍采用含磷试剂，工业化生产过程中会产生大量含磷废水，不利于环保的同时也增加了后处理成本。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本公开提供了一种四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法。
第一方面，本公开提供一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如式II所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I所示化合物的步骤：
其中，X为N或C-R3；
R1选自氢、氘、卤素、氰基或任选地被取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基或任选地被取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、-O-R4、-OC(＝O)-R4、-NH-R4、-NHC(＝O)-R4、NHC(＝O)NH-R4、-NHS(＝O)2-R4、-C(＝O)O-R4、-C(＝O)NH-R4、-S(＝O)2NH-R4或任选地被取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R4选自氢、氘、任选被卤素或氘取代的C1-6烷基、任选被卤素或氘取代的C3-8环烷基。
在一些实施方案中，X为N；在另一些实施方案中，X为C-R3。
在一些实施方案中，R1选自氢、氘、卤素、氰基、任选被卤素取代的C1-6烷基、任选被卤素取代的C3-8环烷基；优选自氢、卤素、任选被卤素取代的C1-3烷基、任选被卤素取代的C3-6环烷基；更优选为氢。
在一些实施方案中，R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代。
其中，R2可以进一步选自氢、氘、任选被卤素取代的C1-6烷基、任选被卤素取代的C3-8环烷基；优选自任选被卤素取代的C1-3烷基；更优选为三氟甲基。
当X为C-R3时，R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、-O-R4、-OC(＝O)-R4、-NH-R4、-NHC(＝O)-R4、NHC(＝O)NH-R4、-NHS(＝O)2-R4、-C(＝O)O-R4、-C(＝O)NH-R4、-S(＝O)2NH-R4、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代。
其中，R3可以进一步选自氢、氘、卤素、氰基、-O-R4、-OC(＝O)-R4、-NH-R4、-NHC(＝O)-R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NHR4、任选被卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C3-8环烷基；优选自氢、氘、卤素、氰基、-C(＝O)O-R4、-C(＝O)NH-R4、任选被卤素取代的C1-3烷基、任选被卤素取代的C3-6环烷基；更优选为-C(＝O)O-R4。
在一些实施例中，R4选自氢、氘、任选被卤素或氘取代的C1-3烷基、任选被卤素或氘取代的C3-6环烷基；优选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基；更优选为甲基。
在一个具体的实施方案中，式I和式II所示化合物中，X为C-R3，R1为氢，R2为三氟甲基，R3为-C(＝O)O-R4，R4为甲基；
即，本公开提供一种如式I-a所示化合物的制备方法，包括如式II-a所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I-a所示化合物的步骤：
而在另一个具体的实施方案中，式I和式II所示化合物中，X为N，R1为氢，R2为三氟甲基；
即，本公开还提供一种如式I-b所示化合物的制备方法，包括如式II-b所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I-b所示化合物的步骤：
本公开所述的碱性物质，可以选自无机碱、有机碱或碱性盐，具体可以选自Li2CO3、Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、KF、CsF、Bu4NF、LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2、Pd(OH)2、三乙胺、吡啶、DIPEA、DABCO、NaOR’、KOR’中的一种或多种，其中R’独立地选自C1-6烷基；
碱性物质优选Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、Pd(OH)2中的一种或多种；更优选Pd(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3中的一种或多种；甚至更优选为Pd(OH)2、NaHCO3中的一种或两种。
在一个具体的实施方案中，选用的碱性物质为NaHCO3。
本公开中，碱性物质与催化氢化底物(例如式II、式II-a、式II-b化合物)的摩尔比为0.1～10：1，优选为1～5：1，更优选为2～4：1，甚至更优选为2：1。
催化氢化使用的催化剂并无特殊限制，可选的催化剂包括但不限于钯碳(Pd/C)、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、兰尼镍(Raney Ni)、铂(Pt)、氧化铂(PtO2)、三苯基膦氯化铑((Ph3P)3RhCl)等；
在一些实施方案中，使用钯碳作为催化剂，其中钯的含量为5％-10％。
本公开的催化氢化反应可在水或有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂或醇类溶剂，卤代烃类溶剂可选自二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂可选自四氢呋喃或乙醚，酯类溶剂可选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或醋酸丁酯，酰胺类溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺，腈类溶剂可选自乙腈，醇类溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；
在一些实施方案中，溶剂优选为水、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或乙醇，更优选为水、乙酸乙酯或甲醇，甚至更优选为乙酸乙酯。
第二方面，本公开还提供一种式III所示化合物或其药学上可接受盐的制备方法，其包括式II所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I所示化合物的步骤：
其中，X、R1、R2、R3、R4的定义及反应条件如第一方面所述；
Ar为芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被一个或多个选自卤素、三氟甲基、氨基、氰基、硝基、苯基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；或者，Ar是杂芳基，所述杂芳基选自吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被一个或多个选自卤素、三氟甲基、氨基、氰基、硝基、苯基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，Ar为苯基，其任选被一个或多个卤素所取代。当其被多个卤素取代时，所述多个卤素可以相同或不同。
在一个实施方案中，Ar优选为苯基，其任选被一个或多个氟原子所取代；Ar更优选为
在一些实施方案中，所述制备方法还可以包括如下步骤：
氨基被保护的式V化合物与式I化合物缩合得到式III’化合物，式III’化合物在合适的条件下脱除保护得到式III所示化合物；
所示“PG”为氨基保护基，指能够保护氨基避免发生反应的基团，氨基保护基可选自烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、磺酰基类氨基保护基或烷基类氨基保护基；氨基保护基优选自烷氧羰基类保护基，更优选为叔丁氧羰基(Boc)。
所述制备方法还可以进一步包括由式III化合物制备其药学上可接受盐的步骤。
本公开还提供如式III-a所示化合物或其药学上可接受盐的制备方法，其包括式II-a所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I-a所示化合物的步骤：
可选的催化氢化具体反应条件如第一方面中所述。
在一些实施方案中，碱性物质选自NaHCO3或Pd(OH)2，溶剂选自乙酸乙酯。
在一个实施方案中，以乙酸乙酯作为溶剂，式II-a化合物在存在2当量NaHCO3的条件下，经10％湿钯碳和氢气的催化氢化反应，得到式I-a化合物。
式III-a所示化合物的制备方法还可以进一步包括由IV-a化合物反应得到式II-a化合物的步骤：
在一些实施方案中，式IV-a化合物在POCl3的作用下分子内成环，然后在P2O5的作用下脱水得到式II-a化合物。
在一些实施方案中，式IV-a化合物与三氟乙酸酐(TFFA)反应得到式II-a化合物；三氟乙酸酐的加入量与式IV-a化合物的摩尔比为0.5～3:1，优选1～2:1。
所述生成II-a的反应可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂自卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂或醇类溶剂，优选醚类溶剂、酯类溶剂或酰胺类溶剂，更优选醚类溶剂；
在一些实施方案中，所述醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢呋喃、二氧六环，优选异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、二氧六环，更优选为四氢呋喃。
在一个具体的实施方案中，式IV-a化合物加入到四氢呋喃中，冰浴滴加三氟乙酸酐，之后室温搅拌。反应结束后加甲醇淬灭，减压蒸馏得到油状物，向其中加入饱和NaHCO3溶液搅拌，过滤、水洗得式II-a化合物。
式IV-a化合物可以采用但不限于专利文献CN103724352A、CN106892926A中所公开的方法进行合成。
式III-a所示化合物的制备方法还可以进一步包括式I-a化合物与式V-a化合物反应生成式VI-a所示化合物，再脱除保护基得到式III-a化合物的步骤：
在一些实施方案中，式I-a化合物与式V-a化合物的反应体系中存在N,N'-羰基二咪唑和咪唑盐酸盐。
在一些实施方案中，N,N'-羰基二咪唑的加入量与式V-a化合物的摩尔比为0.5～1.5:1，优选0.8～1.2:1，更优选0.9～1.1:1；
咪唑盐酸盐的加入量与式V-a化合物的摩尔比为0.5～5:1，优选1～3:1，更优选1～2:1。
所述生成式VI-a化合物的反应可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂自卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂或醇类溶剂，优选醚类溶剂、酯类溶剂或酰胺类溶剂，更优选醚类溶剂；
在一些实施方案中，所述醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢呋喃、二氧六环，优选异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、二氧六环，更优选为四氢呋喃。
在一个具体的实施方案中，将式V-a化合物、N,N'-羰基二咪唑及咪唑盐酸盐加入到四氢呋喃中，氮气保护下升温至50～55℃搅拌，之后加入式I-a化合物，保温搅拌。反应结束后，减压浓缩除去大部分溶剂，剩余反应液进行水析、过滤、水洗、烘干得粗品，粗品经过进一步纯化得式VI-a化合物。
再将式VI-a化合物溶于乙酸乙酯，加入HCl二氧六环溶液，室温搅拌。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂得到油状物，加入二氯甲烷后用饱和NaHCO3溶液萃取，有机相干燥、过滤、浓缩得式III-a化合物。
式V-a化合物的合成可以采用但不限于专利文献WO2003004498A1、WO2009082881A1、CN101633625A中所公开的方法。
在一些实施方案中，式III-a所示化合物的药学上可接受盐为磷酸盐，其制备方法还包括由式III-a化合物制备式III-A化合物的步骤：
其中，式III-a化合物在有机溶剂/H3PO4条件下发生反应，得到式III-A化合物。
所述有机溶剂选自卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂或醇类溶剂，卤代烃类溶剂可选自二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂可选自乙醚、四氢呋喃或二氧六环，酯类溶剂可选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或醋酸丁酯，酰胺类溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺，腈类溶剂可选自乙腈，醇类溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。在一些实施方案中，第一步反应的有机溶剂选自乙酸乙酯和二氧六环，第二步反应的有机溶剂选自异丙醇。
在一个具体的实施方案中，将式III-a化合物加入到异丙醇中，加入磷酸，室温搅拌，反应结束后过滤、异丙醇洗涤滤饼，得湿品，湿品经过进一步纯化，得到式III-A化合物。
同时，本公开还进一步提供如式III-b所示化合物的制备方法，其包括式II-b所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I-b所示化合物的步骤：
可选的催化氢化具体反应条件如第一方面中所述。
式II-b化合物的合成可以采用但不限于专利文献WO2003004498A1、WO2005003135A1中所公开的方法。
所述制备方法还可以进一步包括式I-b化合物与式V-a化合物反应生成式VI-b所示化合物，再脱除保护基得到式III-b化合物的步骤：
在一些实施方案中，式I-b化合物与式V-a化合物的反应体系中可以存在N,N'-羰基二咪唑和咪唑盐酸盐；在N,N'-羰基二咪唑和咪唑盐酸盐的加入量如前所述。
在一些实施方案中，式III-b所示化合物的药学上可接受盐为磷酸盐，其制备方法还包括由式III-b化合物制备式III-B化合物的步骤：
第三方面，本公开提供一种包含前述式III-a所示化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的制备方法，包括将化合物或其药学上可接受盐和药物上可接受的辅料混合的步骤，其中，式III-a所示化合物或其药学上可接受的盐根据本公开所提供的方法制备得到。
本公开还提供一种包含前述式III-b所示化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的制备方法，包括将化合物或其药学上可接受盐和药物上可接受的辅料混合的步骤，其中，式III-b所示化合物或其药学上可接受的盐根据本公开所提供的方法制备得到。
采用本公开方法制备四氢吡嗪稠环生物，所得产物中杂质含量相较一般方法明显降低，产物纯度明显提高，特别适合用于瑞格列汀、西格列汀等药物分子的工业化生产。
在本公开的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本公开所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本公开所提供的术语的定义和解释为准。
本公开所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
可以为
或者同时包含
和
两种构型。
本公开所述化合物或其可药用盐、或其异构体的任何同位素标记的衍生物都被本公开所覆盖。能够被同位素标记的原子包括但不限于氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它们可分别被同位素2H(D)、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I等代替。除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少3000倍的丰度的氘(即，至少45％的氘掺入)。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“烷基”指包含1至20个碳原子的直链或支链烷烃取代基，如无特别限定，所述烷基可以是被取代或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。如无特别限定，所述环烷基可以是被取代或未取代的。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。如无特别限定，所述杂环烷基可以是被取代或未取代的。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团。所述芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基。如无特别限定，所述芳基可以是被取代或未取代的。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪、
等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。如无特别限定，所述杂芳基可以是被取代或未取代的。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基的定义如上所述。如无特别限定，所述烷氧基可以是被取代或未取代的。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被卤素或氘取代的C1-6烷基”是指卤素或氘可以但不必须存在，该说明包括C1-6烷基被卤素或氘取代的情形和C1-6烷基不被卤素或氘取代的情形。
“被一个或多个选自A、B…的取代基取代”是指可以被单个或多个取代基取代。当被多个取代基取代时，可以是复数个相同取代基，也可以是一个或复数个不同取代基的组合。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明。具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化合物的光学异构体(异构体)空间构型可进一步通过测量单晶参数的方式确认。
HPLC的测定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷伦Agilent 1200LC高压液相色谱仪(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色谱柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色谱柱或Xtimate C18 2.1*30mm色谱柱)。
MS的测定用Waters SQD2质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为100～1200。
手性HPLC分析测定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mmI.D.，3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um色谱柱；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
快速柱纯化系统使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶100～200目、200～300目或300～400目硅胶为载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60，12g,，25g，40g，80g或其他规格)。
反相柱层析一般使用常州三泰预填超纯C18硅胶柱(20-45μm，
40g，80g，120g，220g或其他规格)。
高压柱纯化系统使用Waters AutoP，配合使用Waters XBridge BEH C18 OBDPrep Column，
5μm，19mm X 150mm或者Atlantis T3 OBD Prep Column，
5μm，19mm X 150mm。
手性制备柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自上海泰坦科技，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBioInc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。
实施例1
二苯甲酮(50.0g，274mmol，1.0eq)加无水二氯甲烷搅拌溶解，置冰水浴，加入TiCl4(72.9g，383.6mmol，1.4eq)后通氨气至原料反应完全。加入水搅拌，分液，收集二氯甲烷相，水洗、干燥、过滤，减压浓缩至残留约500mL时，所得二苯甲酮亚胺溶液直接进入下步反应；
加入甘氨酸甲酯盐酸盐(36.0g，287mmol，1.05eq)，室温反应24小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，得残留物加入石油醚搅拌，过滤、干燥，得到式VIII-a化合物47g；母液冷却到-20℃后过滤，干燥得到式VIII-a化合物11g，共58g，收率83％。
实施例2
式VIII-a化合物(50.0g，197.4mmol，1.0eq)、TBAB(63.6g，197.2mmol，1.0eq)、K2CO3(81.8g，592.2mmol，3.0eq)、2-氯吡嗪(45.2g，394.8mmol，2eq)加入到DMF中，加热至85℃搅拌。反应结束后，体系冷却至室温，往反应液中加入乙酸乙酯，过滤，往滤液中加入水，搅拌分层；水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后干燥过滤，滤液减压浓缩后打浆得到式IX-a化合物53.8g，收率：82.3％。
实施例3
将式IX-a化合物(53.8g，162.7mmol，1.0eq)加入到丙酮中，冰水浴加入浓盐酸(17.6mL)和丙酮的混合溶液，加完后升温至室温反应至原料消失。固体过滤，滤饼用丙酮洗后干燥，得式X-a化合物32.6g，收率：98.6％。
实施例4
将式X-a化合物(32.6g，160.1mmol，1.0eq.)分批加入到三氟醋酸酐(74.5g，354.2mmol，2.2eq.)中，室温搅拌。反应结束后，减压蒸馏得到油状物，再加水搅拌，过滤得到粗品。向粗品中加入异丙醇/石油醚混合液升温搅拌1h，自然降至室温后过滤、洗涤、烘干，得到式IV-a化合物31.66g，收率：77.3％。
实施例5
式IV-a化合物(31.65g，120.26mmol，1.0eq.)加入到四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加TFAA(37.9g，180.2mmol，1.5eq.)，之后室温搅拌反应15h。反应结束后，向反应液中滴加甲醇淬灭，减压蒸馏得到油状物，向其中加入饱和NaHCO3水溶液搅拌，过滤、水洗滤饼、烘干得式II-a化合物27.11g，收率：92.0％。
实施例6
式II-a化合物(26.15g，106.7mmol，1.0eq.)和乙酸乙酯加入到氢化瓶，加入NaHCO3固体(17.92g，213.3mmol，2.0eq.)和10％湿钯碳(1.31g)，依次使用氩气、氢气置换三次，40℃氢化反应18h。反应结束后降至室温，过滤除去反应液中的钯碳和NaHCO3，二氯甲烷洗涤滤饼，减压蒸馏得到粗品。粗品中加入乙酸乙酯/石油醚的混合液，室温搅拌、过滤、洗涤，收集滤饼后干燥得式I-a化合物24.79g，收率：93.3％。
实施例7
将式V-a化合物(31.4g，94.21mmol，1.0eq.)，N,N'-羰基二咪唑(16.03g，98.92mmol，1.05eq.)，咪唑盐酸盐(14.77g，141.31mmol，1.5eq.)加入到四氢呋喃中，氮气保护下将反应液升温至50～55℃搅拌30min。向体系中加入式I-a化合物(24.64g，98.92mmol，1.05eq.)，50～55℃保温搅拌反应7～20h。反应结束后，减压浓缩除去大部分溶剂，剩余反应液滴加入到水中，析出大量固体，过滤、水洗、烘干得到粗品；将粗品加入到异丙醇中，加热至80～85℃搅拌30min后缓慢降温至室温然后搅拌18h，过滤、洗涤、干燥得到式VI-a化合物49.64g，收率：93.3％。
实施例8
将式VI-a化合物(49.52g，87.73mmol，1.0eq.)加入到乙酸乙酯中，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(219mL)，加毕室温搅拌5～7h；将反应液减压浓缩除去溶剂得到油状物，加入二氯甲烷溶解，饱和NaHCO3溶液萃取分层，有机相干燥、过滤、减压浓缩得式III-a化合物。将式III-a化合物加入到异丙醇中，然后滴加磷酸(10.31g，105.2mmol)的异丙醇溶液，室温搅拌2h。反应结束后过滤、异丙醇洗滤饼，收集滤饼得到湿品，湿品加入到纯化水中，加热至50～55℃搅拌30min，过滤，滤液用隔膜泵浓缩干，固体烘干得到式III-a化合物46.06g，收率：93.4％。
对比例
考察不同条件对式II-a化合物催化氢化的影响，具体反应条件如表1所示，采用HPLC检测二聚物杂质的生成量，并计算产物纯度，其他操作与实施例6相同。
表1催化氢化反应条件筛选
从表1可以看出，在中性或酸性条件下进行催化氢化，杂质含量>1％，而当反应体系中存在NaHCO3、Pd(OH)2等碱性物质时，杂质的生成受到了明显抑制，产物的纯度也得到提高。
Claims (26)
1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如式II所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I所示化合物的步骤：
其中，X为N或C-R3；
R1选自氢、氘、卤素、氰基或任选地被取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基或任选地被取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、-O-R4、-OC(＝O)-R4、-NH-R4、-NHC(＝O)-R4、NHC(＝O)NH-R4、-NHS(＝O)2-R4、-C(＝O)O-R4、-C(＝O)NH-R4、-S(＝O)2NH-R4或任选地被取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R4选自氢、氘、任选被卤素或氘取代的C1-6烷基、任选被卤素或氘取代的C3-8环烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，X为N。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，X为C-R3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R1选自氢、氘、卤素、氰基、任选被卤素取代的C1-6烷基、任选被卤素取代的C3-8环烷基；优选自氢、卤素、任选被卤素取代的C1-3烷基、任选被卤素取代的C3-6环烷基；更优选为氢。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；R2优选自氢、氘、任选被卤素取代的C1-6烷基、任选被卤素取代的C3-8环烷基；更优选自任选被卤素取代的C1-3烷基；甚至更优选为三氟甲基。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其中，R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、-O-R4、-OC(＝O)-R4、-NH-R4、-NHC(＝O)-R4、NHC(＝O)NH-R4、-NHS(＝O)2-R4、-C(＝O)O-R4、-C(＝O)NH-R4、-S(＝O)2NH-R4、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；R3优选自氢、氘、卤素、氰基、-O-R4、-OC(＝O)-R4、-NH-R4、-NHC(＝O)-R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NHR4、任选被卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C3-8环烷基；更优选自氢、氘、卤素、氰基、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NHR4、任选被卤素取代的C1-3烷基、任选被卤素取代的C3-6环烷基；甚至更优选为-C(＝O)O-R4。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，R4选自氢、氘、任选被卤素或氘取代的C1-3烷基、任选被卤素或氘取代的C3-6环烷基；优选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基；更优选为甲基。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I和式II所示化合物中，X为C-R3，R1为氢，R2为三氟甲基，R3为-C(＝O)O-R4，R4为甲基：
或者，式I和式II所示化合物中，X为N，R1为氢，R2为三氟甲基：
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，碱性物质选自Li2CO3、Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、KF、CsF、Bu4NF、LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2、Pd(OH)2、三乙胺、吡啶、DIPEA、DABCO、NaOR’、KOR’中的一种或多种，其中R’独立地选自C1-6烷基；碱性物质优选Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、Pd(OH)2中的一种或多种；更优选Pd(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3中的一种或多种；甚至更优选为NaHCO3。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，碱性物质与式II化合物的摩尔比为0.1～10：1，优选为1～5：1，更优选为2～4：1，甚至更优选为2：1。
11.一种如式III所示化合物或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括权利要求1-10中任一项所述的式II所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I所示化合物的步骤，
其中，Ar为芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被一个或多个选自卤素、三氟甲基、氨基、氰基、硝基、苯基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；或者，Ar是杂芳基，所述杂芳基选自吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被一个或多个选自卤素、三氟甲基、氨基、氰基、硝基、苯基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，Ar为苯基，其任选被一个或多个卤素所取代；Ar优选为苯基，其任选被一个或多个氟原子所取代；Ar更优选为
13.一种如式III-a所示化合物或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括式II-a所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I-a所示化合物的步骤：
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中，碱性物质选自NaHCO3或Pd(OH)2，溶剂选自乙酸乙酯。
15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括由式IV-a化合物与三氟乙酸酐反应得到式II-a化合物的步骤：
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，三氟乙酸酐的加入量与式IV-a化合物的摩尔比为0.5～3:1，优选1～2:1。
17.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括式I-a化合物与式V-a化合物反应生成式VI-a化合物，再脱除保护基得到式III-a化合物的步骤：
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中，式I-a化合物与式V-a化合物的反应体系中存在N,N'-羰基二咪唑和咪唑盐酸盐。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其中，N,N'-羰基二咪唑的加入量与式V-a化合物的摩尔比为0.5～1.5:1，优选0.8～1.2:1，更优选0.9～1.1:1。
20.根据权利要求18所述的制备方法，其中，咪唑盐酸盐的加入量与式V-a化合物的摩尔比为0.5～5:1，优选1～3:1，更优选1～2:1。
21.根据权利要求13所述的制备方法，其中，所述药学上可接受盐为磷酸盐，其制备方法还包括由式III-a化合物制备式III-A化合物的步骤：
22.一种如式III-b所示化合物或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括式II-b所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I-b所示化合物的步骤：
23.根据权利要求22所述的制备方法，所述方法还包括式I-b化合物与式V-a化合物反应生成式VI-b所示化合物，再脱除保护基得到式III-b化合物的步骤：
24.根据权利要求22所述的制备方法，其中，所述药学上可接受盐为磷酸盐，其制备方法还包括由式III-b化合物制备式III-B化合物的步骤：
25.一种包含式III-a所示化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的制备方法，包括将化合物或其药学上可接受盐和药物上可接受的辅料混合的步骤，其中，式III-a所示化合物或其药学上可接受盐根据权利要求13-21中任一项所述的方法制备得到。
26.一种包含式III-b所示化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的制备方法，包括将化合物或其药学上可接受盐和药物上可接受的辅料混合的步骤，其中，式III-b所示化合物或其药学上可接受盐根据权利要求22-24中任一项所述的方法制备得到。
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