CN110845515A - 一种叔丁基六氢-2h-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3h)-羧酸酯的制备方法 - Google Patents

一种叔丁基六氢-2h-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3h)-羧酸酯的制备方法 Download PDF

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史桂滨
吕秀芝
孙宝龙
赵强
楚晓丹
刘冬
甄蕊
崔梦佳
于凌波
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种叔丁基六氢‑2H‑吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷‑7(3H)‑羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分六步：首先化合物1和N‑苄基羟胺在醋酸钾作用下生成化合物2，接着在雷尼镍的作用下开环得到化合物3，然后化合物3和氯乙酰氯反应得到化合物4，再在叔丁醇钾的作用下得到关环产物化合物5，通过硼烷还原得到化合物6，最后在钯碳的作用下得到目标产物化合物7：

Description

一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯 的制备方法
技术领域
本发明涉及一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，即一种(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯(CAS:1251006-15-1) 的制备方法。
背景技术
(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分六步，第一步，化合物1和N-苄基羟胺、多聚甲醛、醋酸钾溶于乙醇，加热反应生成化合物2，第二步，化合物2溶于甲醇在雷尼镍的作用下开环得到化合物3，第三步，化合物3溶于三乙胺和氯乙酰氯反应得到化合物4，第四步，化合物4溶于四氢呋喃在叔丁醇钾的作用下得到关环产物化合物5，第五步，化合物5溶于四氢呋喃通过硼烷还原得到化合物6，第六步，化合物6溶于甲醇在钯碳的作用下得到目标产物化合物7，反应式如下：
。
第一步回流反应24小时；第二步室温反应2小时；第三步室温反应 1 小时；第四步室温反应1小时；第五步室温反应18小时；第六步反应温度50℃，反应时间 4小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的方法，该方法合成路线短，整体收率可高达25.8%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
Figure 510052DEST_PATH_IMAGE002
实施例1：a、将化合物1 (500 g, 2.95 mol) 和N-苄基羟胺 (659 g, 4.1 mol), 醋酸钾 (434 g, 4.43 mol), 多聚甲醛 (500 g, 5.0 mol) 溶在乙醇 (5 L)中，将混合物加热至回流，反应24小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10/1) 显示反应结束。将反应体系冷却到室温，加入3L水，用碳酸钠固体将反应液调至pH= 11, 然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到棕色油状的粗品化合物2 (1 kg)。
b、将化合物2 (180 g, 0.56 mol) 溶解在甲醇（2 L）中，然后向体系中加入雷尼镍 (100 g, 3.7 mol)， 控制反应温度室温,压力15psi反应2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1)显示反应结束。反应液经硅藻土过滤，减压蒸馏取出甲醇，剩余物用石油醚/乙酸乙酯重结晶，过滤，滤饼旋干得到白色固体的化合物3(100g), 收率58.6%。
c、将化合物3 (530 g, 1.73 mol) 和三乙胺 (350 g, 3.46 mol) 溶解于二氯甲烷中(4 L)，缓慢滴加氯乙酰氯 (195 g, 3.46 mol)，反应温度维持在室温，滴加完毕后，室温反应1 小时，TLC(二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1)显示反应结束反应，减压蒸馏除去二氯甲烷，粗产品经硅胶柱层析得到淡黄色油状的产品化合物4(460 g),收率70%。
d、将化合物4 (450 g, 1.23 mol) 溶解在四氢呋喃(4 L)中，室温下分批加入叔丁醇钾(413 g, 1.28 mol), 加完后反应1小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1)显示反应结束， 该体系直接用于下一步。
e、室温下向上述溶液中滴加硼烷二甲硫醚(278 g, 3.6 mol), 滴加完毕后，反应液室温下反应18小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯 体积比= 1/1)显示反应结束。将反应液经冷却至0℃， 缓慢加入乙醇直至没有氢气产出，然后将反应液减压蒸馏去除溶剂，剩余物溶解在甲苯和叔丁醇(体积比：2/1, 6L)中，将反应液加热到130度， 反应10小时，减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶解在乙酸乙酯(3 L) 和水(1 L),有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到粗品，粗品经过硅胶柱层析得到油状化合物6 (350 g),收率86.3%。
f、将化合物6 (70 g, 0.21 mol) 溶解于甲醇中(1.5 L)，缓慢分批加入钯碳(20g)，反应液加热到50℃，压力50psi 反应4小时。 TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1)显示反应结束。反应液通过硅藻土过滤，滤液经过减压蒸馏浓缩得到粗品， 粗品化合物经过硅胶柱层析得到目标白色固体化合物7(20 g), 收率70%。
δ(CDCl3)= 4.000-4.264 (m, 1H), 3.964-3.972 (m, 1H), 2.989-3.069 (m,4H), 2.891-2.919 (m, 3H), 2.882-2.885 (m, 1H), 2.688-2.713 (m, 1H), 2.529-2.655 (m, 1H), 1.744 (m, 1H), 1.435 (s, 9H)。

Claims (7)

1.一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，化合物1和N-苄基羟胺、多聚甲醛、醋酸钾溶于乙醇，加热反应生成化合物2，第二步，化合物2溶于甲醇在雷尼镍的作用下开环得到化合物3，第三步，化合物3溶于三乙胺和氯乙酰氯反应得到化合物4，第四步，化合物4溶于四氢呋喃在叔丁醇钾的作用下得到关环产物化合物5，第五步，化合物5溶于四氢呋喃通过硼烷还原得到化合物6，第六步，化合物6溶于甲醇在钯碳的作用下得到目标产物化合物7， 反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，其特征是：第一步回流反应24小时。
3.根据权利要求1所述的一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，其特征是：第二步室温反应2小时。
4.根据权利要求1所述的一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，其特征是：第三步室温反应1小时。
5.根据权利要求1所述的一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，其特征是：第四步反应温度室温，反应时间1小时。
6.根据权利要求1所述的一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，其特征是：第五步室温反应18小时。
7.根据权利要求1所述的一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，其特征是：第六步反应温度50℃，反应时间 4小时。
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