CN111808007B - 一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种手性3‑取代吡咯烷衍生物的制备方法，包括：中间体制备步骤、非对映异构体混合物制备步骤、手性分离步骤以及合成手性3‑取代吡咯烷衍生物步骤。本发明通过催化不对称动力学拆分，将两种非对映异构体的混合物高效率转化为某一单一构型的非对映异构体，实现手性分离，高收率得到关键中间体，进而合成一系列手性3‑取代吡咯烷衍生物。整条反应路线反应条件温和、操作简便、拆分效率高、原子经济性高、成本低、适宜工业规模生产。

Description

一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法。
背景技术
手性3-取代吡咯烷衍生物，如3-羟甲基吡咯烷、手性吡咯烷-3-甲酸、手性N-Boc-3-羟甲基吡咯烷、手性N-Boc-3-氨基吡咯烷、手性N-Boc-3-氰基吡咯烷等是重要的有机合成砌块，也是目前研究用临床新药合成所需的重要中间体。
Roland Furstoss等(J.Org.Chem.1997,62,5215-5218)报道了以3-(苄氧基甲基)环丁酮为原料，通过生物催化的立体选择性Baeyer-Villiger氧化反应制备一种手性内酯进而制备手性3-羟甲基吡咯烷及其衍生物的方法。该方法所用原料不易得，价格昂贵且制备困难；生物催化过程的反应体积数大、效率低，实验规模的反应及后处理时间长达108小时；另外，在合成另外一种构型的3-羟甲基吡咯烷衍生物时，使用到了有剧毒且易爆炸的叠氮化钠，后续的还原步骤使用到价格昂贵且危险性高的还原试剂氢化铝锂，因此不适合大量生产。
2001年，Ennio Valentin等(Tetrahedron:Asymmetry 12(2001)3241–3249)报道了用衣康酸二甲酯为原料制备手性3-羟甲基吡咯烷衍生物。研究人员首先合成了N-苄基-5-氧代3-吡咯烷甲酸甲酯中间体，之后用酶催化水解酯基得到N-苄基-5-氧代3-吡咯烷甲酸，尽管这步反应不对称选择性高达99％，但是收率只有36％。后续的酰胺还原步骤依然使用了危险的硼烷为还原剂。总体的收率和生产实用性不高。
专利文献US20070043023、WO2012096928公开了用衣康酸为原料，与手性α-苯乙胺在160℃下环合得到两个非对映异构体，通过重结晶或者乙酯化后柱色谱分离出其中一个目标异构体，此方法相对简单，但是第一步反应温度高，较苛刻；拆分异构体步骤避免不了至少50％的收率损失；同样，后续的还原步骤要使用危险的氢化铝锂进行还原，操作也较复杂，难于进行工业化生产应用。
Eli Lilly&Company的Javier Mendiola报道《Organic Process Research&Development 2009,13,292–296》的方法是以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺为原料，与丙烯酸甲酯在三氟乙酸作用下先合成外消旋1-苄基-3-吡咯烷甲酸甲酯，再利用酶催化得到手性1-苄基-3-吡咯烷甲酸。该方法起始原料价格昂贵，而且同样面临拆分收率不高的问题。
发明内容
本发明提供一种高效、适合工业生产的合成手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法，利用催化不对称动力学拆分，将两种非对映异构体的混合物高效率转化为某一单一构型的非对映异构体，实现手性分离，进而合成一系列手性3-取代吡咯烷衍生物，能够解决现有合成方法中起始原料价格昂贵且拆分收率不高的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
S1、中间体制备步骤，将单一构型的第一原料SM1与第二原料SM2在第一溶剂中加热反应得到第一中间体A和第二中间体B；所述第一原料SM1包括R-(1-苯基乙基)甘氨酸或S-(1-苯基乙基)甘氨酸，所述第一原料SM1的结构通式为
Figure BDA0002552059440000021
所述第二原料SM2的结构通式为
Figure BDA0002552059440000022
其中R3为烷基；所述第一溶剂为芳烃或醚类；所述第一中间体A和所述第二中间体B的结构通式分别为
Figure BDA0002552059440000023
S2、非对映异构体混合物制备步骤，所述第一中间体A和所述第二中间体B不经过分离纯化直接水解将R3为烷基置换为氢原子，得到第一非对映异构体C和第二非对映异构体D的混合物；
S3、手性分离步骤，所述第一非对映异构体C和第二非对映异构体D的混合物在第二溶剂中通过催化剂的作用不对称动力学拆分，得到单一构型的所述第一非对映异构体C和第二非对映异构体D；所述催化剂为氨、脂肪胺或金鸡纳碱中的一种或多种；所述第二溶剂为以下溶剂中的一种或几种的混合物：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚等烷烃；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙二醇、二乙二醇、丙酮、甲基乙基酮、环己酮、甲基异丁酮；以及
S4、合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤，利用所述第一非对映异构体C或所述第二非对映异构体D合成手性3-取代吡咯烷衍生物，所述手性3-取代吡咯烷衍生物的结构通式为
Figure BDA0002552059440000031
其中R1为酯基(-COOR，R一般为烷基等其他非H基团)或羟甲基(CH2OH)，R2为氢原子、甲酸酯、苄基、烷基中的任一种，“*”表示化合物的手性中心。
进一步地，所述第一溶剂为芳烃时包括甲苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的任一种；所述第一溶剂为醚类时包括1，4-二氧六环或二乙二醇二甲醚。
进一步地，所述催化剂为脂肪胺时包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)、六甲基二硅胺烷中的任一种；所述催化剂为金鸡纳碱时包括辛可宁、辛可尼丁、奎宁、奎宁丁中的任一种；所述催化剂的用量摩尔比为0.5～40％。
进一步地，所述手性分离步骤的反应温度为40℃～80℃。
进一步地，所述合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤S4包括：
S411、主第一代衍生物制备步骤，利用所述第一非对映异构体C或所述第二非对映异构体D通过催化氢化脱除保护基后，得到第一衍生物L或第二衍生物M；其中所述保护基为苯乙基
Figure BDA0002552059440000032
所述第一衍生物L或所述第二衍生物M的结构通式为
Figure BDA0002552059440000033
其中R1为酯基(-COOR，R一般为烷基等其他非H基团)或羟甲基(CH2OH)，R2为氢原子。
进一步地，在所述第一代衍生物制备步骤S411之后还包括：
S412、主第二代衍生物制备步骤，通过化学转化将所述第一衍生物L或所述第二衍生物M的结构通式中的R2为氢原子置换为甲酸酯、苄基、烷基中的任一种，得到第三衍生物N或第四衍生物P。
进一步地，所述合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤包括：
S421、副第一代衍生物制备步骤，所述第一非对映异构体C或所述第二非对映异构体D的结构通式中的R1为酯基(-COOR，R一般为烷基等其他非H基团)在利用金属硼氢化物体系在溶剂中还原为羟甲基(CH2OH)后，制得第五衍生物E或第六衍生物F。
进一步地，所述金属硼氢化物还原体系包括硼氢化钠/碘、硼氢化钾/碘、硼氢化钠/硫酸、硼氢化钾/硫酸、硼氢化钠/硫酸二甲酯、硼氢化钾/硫酸二甲酯、硼氢化锂中的任一种。
进一步地，在所述副第一代衍生物制备步骤之后S421还包括：
S422、副第二代衍生物制备步骤，将所述第五衍生物E或所述第六衍生物F脱除保护基后，得到第七衍生物G或第八衍生物H；其中所述保护基包括苯乙基
Figure BDA0002552059440000041
所述第七衍生物G或所述第八衍生物H的结构通式为
Figure BDA0002552059440000042
其中R1为酯基(-COOR，R一般为烷基等其他非H基团)或羟甲基(CH2OH)，R2为氢原子。
进一步地，在所述副第二代衍生物制备步骤S422之后还包括：
S423、副第三代衍生物制备步骤，通过化学转化将所述第七衍生物G或所述第八衍生物H的结构通式中的R2为氢原子置换为甲酸酯、苄基、烷基中的任一种，得到第九衍生物J或第十衍生物K。
本发明的效果和益处是通过催化不对称动力学拆分，将两种非对映异构体的混合物高效率转化为某一单一构型的非对映异构体，实现手性分离，高收率得到关键中间体，进而合成一系列手性3-取代吡咯烷衍生物。整条反应路线反应条件温和、操作简便、拆分效率高、原子经济性高、成本低、适宜工业规模生产。
附图说明
图1为本实施例所述手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的流程图；
图2为本实施例中一种所述合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤的流程图；
图3为本实施例中另一种所述合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤的流程图。
具体实施方式
以下结合说明书附图详细说明本发明的优选实施例，以向本领域中的技术人员完整介绍本发明的技术内容，以举例证明本发明可以实施，使得本发明公开的技术内容更加清楚，使得本领域的技术人员更容易理解如何实施本发明。然而本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例，下文实施例的说明并非用来限制本发明的范围。
为实现上述目的，本发明提供一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法，利用催化不对称动力学拆分，将两种非对映异构体的混合物高效率转化为某一单一构型的非对映异构体，实现手性分离，进而合成一系列手性3-取代吡咯烷衍生物。此方法合成简便，手性转化效率高，成本低廉，适宜大规模生产。
所述手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的反应过程大体如下：
Figure BDA0002552059440000051
如图1所示，所述手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法包括以下步骤S1-S4。
S1、中间体制备步骤，将单一构型的第一原料SM1与第二原料SM2在第一溶剂中加热反应得到第一中间体A和第二中间体B；所述第一原料SM1包括R-(1-苯基乙基)甘氨酸或S-(1-苯基乙基)甘氨酸，所述第一原料SM1的结构通式为
Figure BDA0002552059440000061
所述第二原料SM2的结构通式为
Figure BDA0002552059440000062
其中R3为烷基；所述第一溶剂为芳烃或醚类；所述第一溶剂为芳烃时包括甲苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的任一种；所述第一溶剂为醚类时包括1，4-二氧六环或二乙二醇二甲醚；所述第一中间体A和所述第二中间体B的结构通式分别为
Figure BDA0002552059440000063
S2、非对映异构体混合物制备步骤，所述第一中间体A和所述第二中间体B不经过分离纯化直接水解将R3为烷基置换为氢原子，得到第一非对映异构体C和第二非对映异构体D的混合物。
S3、手性分离步骤，所述第一非对映异构体C和第二非对映异构体D的混合物在第二溶剂中通过催化剂的作用不对称动力学拆分，得到单一构型的所述第一非对映异构体C和第二非对映异构体D；所述催化剂为氨、脂肪胺或金鸡纳碱中的一种或多种；所述催化剂为脂肪胺时包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)、六甲基二硅胺烷中的任一种；所述催化剂为金鸡纳碱时包括辛可宁、辛可尼丁、奎宁、奎宁丁中的任一种；所述催化剂的用量摩尔比为0.5～40％，优选的为5～20％；所述第二溶剂为以下溶剂中的一种或几种的混合物：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚等烷烃；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙二醇、二乙二醇、丙酮、甲基乙基酮、环己酮、甲基异丁酮；反应温度为40℃～80℃，优选的为50℃～70℃。
S4、合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤，利用所述第一非对映异构体C或所述第二非对映异构体D合成手性3-取代吡咯烷衍生物，所述手性3-取代吡咯烷衍生物的结构通式为
Figure BDA0002552059440000071
其中R1为酯基(-COOR，R一般为烷基等其他非H基团)或羟甲基(CH2OH)，R2为氢原子、甲酸酯、苄基、烷基中的任一种，“*”表示化合物的手性中心。
如图2所示，所述合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤S4包括S411-S412。
S411、主第一代衍生物制备步骤，利用所述第一非对映异构体C或所述第二非对映异构体D通过催化氢化脱除保护基后，得到第一衍生物L或第二衍生物M；其中所述保护基为苯乙基
Figure BDA0002552059440000072
所述第一衍生物L或所述第二衍生物M的结构通式为
Figure BDA0002552059440000073
其中R1为酯基(-COOR，R一般为烷基等其他非H基团)或羟甲基(CH2OH)，R2为氢原子。
S412、主第二代衍生物制备步骤，通过化学转化将所述第一衍生物L或所述第二衍生物M的结构通式中的R2为氢原子置换为甲酸酯、苄基、烷基中的任一种，得到第三衍生物N或第四衍生物P。
在另一实施例中，如图3所示，所述合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤S4包括S421-S423。
S421、副第一代衍生物制备步骤，所述第一非对映异构体C或所述第二非对映异构体D的结构通式中的R1为酯基(-COOR，R一般为烷基等其他非H基团)在利用金属硼氢化物体系在溶剂中还原为羟甲基(CH2OH)后，制得第五衍生物E或第六衍生物F。所述金属硼氢化物还原体系包括硼氢化钠/碘、硼氢化钾/碘、硼氢化钠/硫酸、硼氢化钾/硫酸、硼氢化钠/硫酸二甲酯、硼氢化钾/硫酸二甲酯、硼氢化锂中的任一种。
S422、副第二代衍生物制备步骤，将所述第五衍生物E或所述第六衍生物F脱除保护基后，得到第七衍生物G或第八衍生物H；其中所述保护基包括苯乙基
Figure BDA0002552059440000081
所述第七衍生物G或所述第八衍生物H的结构通式为
Figure BDA0002552059440000082
其中R1为酯基(-COOR，R一般为烷基等其他非H基团)或羟甲基(CH2OH)，R2为氢原子。
S423、副第三代衍生物制备步骤，通过化学转化将所述第七衍生物G或所述第八衍生物H的结构通式中的R2为氢原子置换为甲酸酯、苄基、烷基中的任一种，得到第九衍生物J或第十衍生物K。
下面结合技术方案详细叙述本发明的具体实施例。
实施例1(S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(C)和(R)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(D)混合物的合成
向2L三口瓶中，加入R-(1-苯基乙基)甘氨酸(SM1)71.6g(0.4mol)、多聚甲醛
Figure BDA0002552059440000083
36g(1.2mol)、丙烯酸乙酯
Figure BDA0002552059440000084
(SM2)40g(0.4mol)、甲苯1.4L。将反应混合物加热至100～110℃搅拌反应30～60min，液相色谱中控反应结束。停止加热，将反应混合物自然冷却至室温。减压蒸馏除去溶剂。向剩余物中加入水350mL，氢氧化钠1.8g(0.045mol)，加热至100℃反应10h，液相色谱中控反应结束。减压浓缩除去大部分水后，剩余物过滤，干燥后得到类白色固体68.4g，收率78％。
实施例2(S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(C)和(R)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(D)混合物的合成
向1L三口瓶中，加入S-(1-苯基乙基)甘氨酸(SM1)35.8g(0.2mol)、多聚甲醛18g(0.6mol)、丙烯酸二甲酯
Figure BDA0002552059440000085
(SM2)17.2g(0.2mol)、1，4-二氧六环
Figure BDA0002552059440000086
600mL。将反应混合物加热至100～110℃搅拌反应30～60min，液相色谱中控反应结束。停止加热，将反应混合物自然冷却至室温。减压蒸馏除去溶剂。向剩余物中加入水160mL，氢氧化钾0.56g(0.01mol)，加热至100℃反应12h，液相色谱中控反应结束。减压浓缩除去大部分水后，剩余物过滤，干燥后得到类白色固体30.7g，收率70％。
实施例3(R)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(D)的合成
向2L三口瓶中，加入(S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(C)和(R)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(D)混合物68.4g(0.31mol)、异丙醇340mL、浓氨水3.5g(0.062mol，20％mol)。将反应混合物加热至70～80℃搅拌反应18～36h。停止加热，将反应混合物自然冷却至室温。减压过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤。所得湿品用异丙醇300mL重结晶，冷却、过滤、干燥，得类白色固体52.6g，收率77％，手性纯度大于98％ee。
实施例4(R)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(D)的合成
向2L三口瓶中，加入(S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(C)和(R)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(D)混合物68.4g(0.31mol)、乙醇340mL、甲基叔丁基醚45mL、正庚烷5mL，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)4.7g(0.031mol，10％mol)。将反应混合物加热至40～50℃搅拌反应18～36h。停止加热，将反应混合物自然冷却至室温。减压过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤。所得湿品用异丙醇300mL重结晶，冷却、过滤、干燥，得类白色固体47.2g，收率69％，手性纯度大于98％ee。
实施例5(S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(C)的合成
向1L三口瓶中，加入S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸和(R)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(D)混合物30.7g(0.14mol)、甲基异丁基酮400mL、乙酸乙酯55mL，辛可宁、2.1g(0.007mol，5％mol)。将反应混合物加热至50～60℃搅拌反应18～36h。停止加热，将反应混合物自然冷却至室温。减压过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤。所得湿品用异丙醇120mL重结晶，冷却、过滤，湿品再用异丙醇80mL重结晶，冷却、过滤、干燥，得类白色固体17.2g，收率56％，手性纯度大于98％ee。
实施例6(R)-吡咯烷-3-甲酸(L)的合成
向2L耐压氢化反应瓶中，加入(R)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(D)21.9g(0.1mol)、甲醇210mL、10％Pd/C(2.1g，10％wt)。反应瓶用氢气置换空气2次后，充氢气至45psi，混合物加热至30～40℃搅拌反应10～12h。停止加热，将反应混合物自然冷却至室温。过滤、减压浓缩脱除溶剂，得白色粉末11.2g，收率98％。
实施例7(S)-吡咯烷-3-甲酸(L)的合成
以(S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(C)为原料，实施方法同实施例6。
实施例8(R)-N-Boc吡咯烷-3-甲酸(N)的合成
向2L耐压氢化反应瓶中，加入(R)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(D)21.9g(0.1mol)、甲醇210mL、Boc酸酐21.8g(0.1mol)、10％Pd/C(1.5g，7％wt)。反应瓶用氢气置换空气2次后，充氢气至35～45psi，混合物加热至30～40℃搅拌反应10～12h。停止加热，将反应混合物自然冷却至室温。过滤、减压浓缩脱除溶剂，得类白色粉末20.6g，收率96％。
实施例9(R)-1-((R)-1-苯基乙基)-3-羟甲基吡咯烷(F)的合成
将(R)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(D)43.8g(0.2mol)、四氢呋喃430mL加入到2L三口瓶中，分批缓慢加入硼氢化钠7.56g(0.2mol)，反应混合物冷却至5～10℃，滴加碘25.3g(0.1mol)的100mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，升温至50～60℃，液相色谱中控反应结束。反应液用2N HCl水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，减压浓缩得34.8g淡黄色油状物，收率85％。
实施例10(S)-1-((S)-1-苯基乙基)-3-羟甲基吡咯烷(E)的合成
以将(S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(C)为原料，实施方法同实施例9。
实施例11(R)-3-羟甲基吡咯烷(H)的合成
向2L耐压氢化反应瓶中，加入(R)-1-((R)-1-苯基乙基)-3-羟甲基吡咯烷(F)20.5g(0.1mol)、甲醇200mL、10％Pd/C(1.6g，8％wt)。反应瓶用氢气置换空气2次后，充氢气至35～45psi，混合物加热至35～45℃搅拌反应10～12h。停止加热，将反应混合物自然冷却至室温。过滤、减压浓缩脱除溶剂，得淡黄色油状物9.6g，收率95％，手性纯度大于98％ee。
实施例12(S)-3-羟甲基吡咯烷(G)的合成
以(S)-1-((S)-1-苯基乙基)-3-羟甲基吡咯烷(E)为原料，实施方法同实施例11。
实施例13(R)-1-甲基-3-羟甲基吡咯烷(K)的合成
将(R)-3-羟甲基吡咯烷10.1g(0.1mol)、乙腈150mL、碳酸钾41.4g(0.3mol)、碘甲烷14.2g(0.1mol)加入到500mL三口瓶中，反应液升温至55～65℃搅拌反应2h，液相色谱中控反应结束。反应液过滤、滤饼用50mL乙腈润洗。滤液减压浓缩脱除溶剂，得10.4g淡黄色油状物，收率90％。
本发明的效果和益处是通过催化不对称动力学拆分，将两种非对映异构体的混合物高效率转化为某一单一构型的非对映异构体，实现手性分离，高收率得到关键中间体，进而合成一系列手性3-取代吡咯烷衍生物。整条反应路线反应条件温和、操作简便、拆分效率高、原子经济性高、成本低、适宜工业规模生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的制作方法，其特征在于，包括步骤：
中间体制备步骤，将单一构型的第一原料与第二原料及多聚甲醛在第一溶剂中加热反应得到第一中间体和第二中间体；所述第一原料包括R-(1-苯基乙基)甘氨酸或S-(1-苯基乙基)甘氨酸，所述第一原料的结构通式为
Figure FDA0004128694180000011
所述第二原料的结构通式为
Figure FDA0004128694180000012
其中R3为烷基；所述第一溶剂为芳烃或醚类；所述第一中间体和所述第二中间体的结构通式分别为
Figure FDA0004128694180000013
非对映异构体混合物制备步骤，所述第一中间体和所述第二中间体不经过分离纯化直接水解将R3为烷基置换为氢原子，得到第一非对映异构体和第二非对映异构体的混合物；
手性分离步骤，所述第一非对映异构体和第二非对映异构体的混合物在第二溶剂中通过催化剂的作用不对称动力学拆分，得到单一构型的所述第一非对映异构体和第二非对映异构体；其中所述催化剂为浓氨水，所述第二溶剂为异丙醇；或所述催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述第二溶剂为乙醇和甲基叔丁基醚、正庚烷的混合物；或所述催化剂为辛可宁，所述第二溶剂为甲基异丁基酮和乙酸乙酯的混合物；
合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤，利用所述第一非对映异构体或所述第二非对映异构体合成手性3-取代吡咯烷衍生物，所述手性3-取代吡咯烷衍生物的结构通式为
Figure FDA0004128694180000014
其中R1为酯基或羟甲基，R2为氢原子、甲酸酯、苄基、烷基中的任一种，“*”表示化合物的手性中心。
2.如权利要求1所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的制作方法，其特征在于，所述催化剂的用量摩尔比为0.5～40％。
3.如权利要求1所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的制作方法，其特征在于，所述手性分离步骤的反应温度为40℃～80℃。
4.如权利要求1所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的制作方法，其特征在于，所述合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤包括：
主第一代衍生物制备步骤，利用所述第一非对映异构体或所述第二非对映异构体通过催化氢化脱除保护基后，得到第一衍生物或第二衍生物；其中所述保护基为苯乙基，所述第一衍生物或所述第二衍生物的结构通式为
Figure FDA0004128694180000021
其中R1为酯基或羟甲基，R2为氢原子。
5.如权利要求4所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的制作方法，其特征在于，在所述第一代衍生物制备步骤之后还包括：
主第二代衍生物制备步骤，通过化学转化将所述第一衍生物或所述第二衍生物的结构通式中的R2为氢原子置换为甲酸酯、苄基、烷基中的任一种，得到第三衍生物或第四衍生物。
6.如权利要求1所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的制作方法，其特征在于，所述合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤包括：
副第一代衍生物制备步骤，所述第一非对映异构体或所述第二非对映异构体的结构通式中的R1为酯基在利用金属硼氢化物体系在溶剂中还原为羟甲基后，制得第五衍生物或第六衍生物。
7.如权利要求6所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的制作方法，其特征在于，所述金属硼氢化物还原体系选自硼氢化钠/碘、硼氢化钾/碘、硼氢化钠/硫酸、硼氢化钾/硫酸、硼氢化钠/硫酸二甲酯、硼氢化钾/硫酸二甲酯、硼氢化锂中的任一种。
8.如权利要求6所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的制作方法，其特征在于，在所述副第一代衍生物制备步骤之后还包括：
副第二代衍生物制备步骤，将所述第五衍生物或所述第六衍生物脱除保护基后，得到第七衍生物或第八衍生物；其中所述保护基选自苯乙基，所述第七衍生物或所述第八衍生物的结构通式为
Figure FDA0004128694180000031
其中R1为酯基或羟甲基，R2为氢原子。
9.如权利要求8所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法的制作方法，其特征在于，在所述副第二代衍生物制备步骤之后还包括：
副第三代衍生物制备步骤，通过化学转化将所述第七衍生物或所述第八衍生物的结构通式中的R2为氢原子置换为甲酸酯、苄基、烷基中的任一种，得到第九衍生物或第十衍生物。
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