CN110563731A - 8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法 - Google Patents

8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法 Download PDF

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焦家盛
任文武
周强
陈佩
张莉莉
李贺山
安自强
何燕平
刘月领
刘胜攀
徐富军
杨芳
王瑞琪
于凌波
马汝建
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种8‑叔丁基‑1‑乙基‑6,7‑二氢‑5H‑咪唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑1,8(9H)‑二甲酸基酯制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分9步，合成路线如下：

Description

8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法
技术领域
本发明涉及8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯(CAS: 1094091-81-2)的合成方法。
背景技术
8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，包括以下步骤，本发明分9步，第一步，化合物5A_2和TsOH.H2O 溶解在甲苯中，加入5A_1，反应液加热反应得化合物5A_3；第二步，化合物5A_3溶解在乙醇中，加入硼氢化钠处理后的化合物5A，第三步，化合物1和2A经BF3 .Oet2处理后得化合物2，第四步，化合物2和3A在钠氢作用下得到化合物3，第五步，化合物3溶解于乙酸乙酯和水处理得化合物4，第六步，化合物4溶于四氢呋喃加入5A和硫酸钠反应，然后加入NaBH(OAc)3继续反应得化合物5，第七步，化合物5溶于二氯甲烷，加入二氯亚砜得到化合物6，第八步，化合物6溶于乙腈加入 TEA 处理得化合物7，化合物7溶于乙醇，加入20% 氢氧化钯通氢气氢化同时加入二碳酸二叔丁酯和N,N-二异丙基乙胺得化合物8；反应式如下：
第一步回流反应16小时；第二步室温反应17小时；第三步室温反应24小时；第四步反应反应温度在70-80℃，反应时间12小时；第五步室温反应6小时；第六步室温反应1小时；第七步反应回流反应过夜；第八步反应回流反应过夜；第九步反应反应温度在30 ℃，反应时间4.5小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯的方法，该方法合成路线短，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将化合物5A_2 (212 g, 2.0 mol)和TsOH.H2O (5.7 g, 0.03 mol) 溶解在甲苯(1.5 L)中，加入5A_1 (195 g, 2.6 mol)，反应液加热至回流，并持续反应16小时。将反应体系冷却到室温，并减压蒸馏得到无色油状的化合物5A_3 (400 g) 粗品，直接用于下一步反应。
b、将化合物5A_3 (400 g) 粗品溶解在乙醇(1.8 L)中，在0℃下加入硼氢化钠(114 g, 3.0 mol)。反应控制在室温（20-30℃）下继续反应17小时。加水淬灭，反应液经减压蒸馏取出乙醇，剩余物经由乙酸乙酯(1000 mL x 3)萃取。合并有机相用饱和碳酸钠洗,有机相经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到黄色油状的化合物5A (198 g), 收率60%。
c、控制温度在0℃，将化合物BF3 .OEt2 (28 g, 0.2 mol)慢慢滴入1 (213 g, 2.01mol)和2A (5.7 g, 0.03 mol)的混合物中。反应控制在室温下继续反应24小时，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用甲基叔丁基醚萃取。合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经蒸馏得无色油状的化合物2 (157 g)，收率77%。
δ 5.12 (s, 1H), 3.35 (s, 6H)。
d、控制温度在-20 ℃，钠氢(9.2 g, 0.23 mol) 溶解在二甘醇二甲醚(150 mL)中，再将化合物2 (15.15 g, 0.15 mol)和3A (26.45 g, 0.23 mol) 溶于二甘醇二甲醚(60 mL)的混合物慢慢加入。反应控制在70-80℃下继续反应12小时。将反应体系冷却到室温，加入饱和氯化铵溶液将反应淬灭。用二氯甲烷萃取。合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经蒸馏得棕色油状的化合物。加入甲基叔丁基醚，固体析出，过滤，用甲基叔丁基醚洗固体。拉干得黄色化合物3 (20 g), 收率64%。
δ 7.66 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.19-4.24 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.28 (s,6H), 1.24-1.27 (t, J =7.2 Hz, 3H)。
e、将化合物3(50 g, 0.23 mol)溶解于乙酸乙酯(225 mL)和水(60 mL), 在室温下反应6 小时。减压蒸馏得化合物4 (35.9 g)，产率93%。
δ 10.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 1.29-1.33 (m, 3H)。
f、化合物4(50 g, 0.297 mol)溶解在四氢呋喃(1.50 L)中，加入5A (51.5 g,0.312 mol) 和无水硫酸钠，反应体系在室温下搅拌1小时。然后NaBH(OAc)3 (81.8 g,0.386 mol)分批加入。反应体系搅拌过夜。加水淬灭，加入饱和碳酸氢钠中和反应体系，用二氯甲烷萃取，合并所有有机相,用硫酸钠干燥, 过滤并经减压蒸馏浓缩得粗产品。粗产品经硅胶柱层析得到白色固体的目标产品化合物5(84 g),收率89%。
g、化合物5(152 g, 0.479 mol)溶解在二氯甲烷(2.0 L)中，在0℃加入二氯亚砜,(202.3 g, 1.7 mol)，反应体系回流过夜（12-16小时）。经减压蒸馏浓缩得目标产品化合物6(160 g),收率90%。
h、化合物6(120 g, 0.323 mol) 溶解在乙腈(1.5 L)中，滴加TEA (131 g, 1.292mol)。反应体系回流过夜，然后冷却至室温过滤，滤液旋干。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并所有有机相,用硫酸钠干燥, 过滤并经减压蒸馏浓缩得粗产品。粗产品经硅胶柱层析得到黄色固体，用乙酸乙酯打浆过滤的白色固体目标化合物7(50 g),收率52%。
i、化合物7(39.5 g, 0.132 mol) 溶解在乙醇(1.0 L)中，加入Boc2O (37.5 g,0.172 mol), N,N-二异丙基乙胺（DIEA）(51.1 g, 0.396 mol) 和20% 氢氧化钯 (20 g)。反应体系在50Psi的氢气 30℃反应4.5小时。过滤旋干的粗品。粗品溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤并经减压蒸馏浓缩得的白色固体目标化合物8(38 g),收率93%。
δ 7.39 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.32-4.37 (q, J =7.2 Hz, 2H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 1.36-1.40 (m, 12H)。

Claims (10)

1.一种8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，其特征是：包括以下步骤：化合物5A_2和TsOH.H2O 溶解在甲苯中，加入5A_1，反应液加热反应得化合物5A_3；第二步，化合物5A_3溶解在乙醇中，加入硼氢化钠处理后的化合物5A，第三步，化合物1和2A经BF3 .Oet2处理后得化合物2，第四步，化合物2和3A在钠氢作用下得到化合物3，第五步，化合物3溶解于乙酸乙酯和水处理得化合物4，第六步，化合物4溶于四氢呋喃加入5A和硫酸钠反应，然后加入NaBH(OAc)3继续反应得化合物5，第七步，化合物5溶于二氯甲烷，加入二氯亚砜得到化合物6，第八步，化合物6溶于乙腈加入 TEA 处理得化合物7，化合物7溶于乙醇，加入20% 氢氧化钯氢化同时加入二碳酸二叔丁酯和N,N-二异丙基乙胺得化合物8；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第一步回流反应16小时。
3.根据权利要求1所述的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第二步室温反应17小时。
4.根据权利要求1所述的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第三步室温反应24小时。
5.根据权利要求1所述的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第四步反应反应温度在70-80℃，反应时间12小时。
6.根据权利要求1所述的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第五步室温反应6小时。
7.根据权利要求1所述的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第六步室温反应1小时。
8.根据权利要求1所述的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第七步反应回流反应过夜。
9.根据权利要求1所述的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第八步反应回流反应过夜。
10.根据权利要求1所述的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第九步反应反应温度在30 ℃，反应时间4.5小时。
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CN105008361A (zh) * 2012-12-12 2015-10-28 艾伯维公司 作为钙通道阻滞剂用于治疗疼痛的的二氮杂*衍生物

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