CN105008361A - 作为钙通道阻滞剂用于治疗疼痛的的二氮杂*衍生物 - Google Patents

作为钙通道阻滞剂用于治疗疼痛的的二氮杂*衍生物 Download PDF

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CN105008361A CN201380072724.0A CN201380072724A CN105008361A CN 105008361 A CN105008361 A CN 105008361A CN 201380072724 A CN201380072724 A CN 201380072724A CN 105008361 A CN105008361 A CN 105008361A
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J.T.兰多尔夫
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Abstract

本发明涉及：(a)尤其治疗疼痛的化合物及其盐。式(I)。还公开了(b)可用于制备所述化合物和盐的中间体；(c)包含所述化合物和盐的组合物；(d)制备所述中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e)所述化合物、盐和组合物的使用方法；以及(f)包含所述化合物、盐和组合物的药盒。

Description

作为钙通道阻滞剂用于治疗疼痛的的二氮杂*衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年12月12日提交的美国临时申请号61/736,262和2013年2月5日提交的美国临时申请号61/760,984的优先权，其全部内容并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及：(a) 尤其可用于治疗疼痛的化合物及其盐；(b) 可用于制备所述化合物和盐的中间体；(c) 包含所述化合物和盐的组合物；(d) 制备所述中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e) 所述化合物、盐和组合物的使用方法；以及(f) 包含所述化合物、盐和组合物的药盒。
发明背景
电压门控钙通道已经牵涉于膜离子电导、神经递质释放和细胞兴奋性的调节，并且通常可基于结构和功能的差异被分类为低电压活化和高电压活化的通道。N型钙通道尤其已经通常牵涉于疼痛的调节。
不足的疼痛控制是一个重大的公共健康问题。不断需要开发新的治疗剂来治疗疼痛，包括钙通道阻滞剂治疗剂，其相对于目前用于治疗疼痛的可用治疗剂具有改善的安全性、效力和/或其它期望的药理学性质。本发明提供了通常解决此类需要的化合物(包括其盐)、组合物和治疗方法。
发明概述
在一个方面，本发明涉及在结构上对应于式(I)的化合物：
其中：
R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；
R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基；
关于X1、X2、X3、X4和L：
X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R3)(H)-和-S(O)2-；或
X1是-CH2-；X2和X3之一是-C(O)-且X2和X3中另一个是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-和-C(O)C(R4)(H)-；或
X1和X4之一是-C(O)-且X1和X4中另一个是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R5)(H)-和-S(O)2-；且
R3、R4和R5独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C6-烷基取代。
在另一个方面，本发明涉及本发明的化合物的盐(包括药学上可接受的盐)。
在另一个方面，本发明涉及包含一种或多种本发明的化合物和/或盐，以及任选的一种或多种另外的治疗剂的组合物(包括药物组合物)。
在另一个方面，本发明涉及包含一种或多种本发明的化合物和/或盐，以及任选的一种或多种另外的治疗剂的药盒。
在另一个方面，本发明涉及使用本发明的化合物、盐、组合物和/或药盒以治疗，例如，N型钙通道介导的病况诸如疼痛的方法。
在另一个方面，本发明涉及一种或多种本发明的化合物和/或盐，其用于治疗N型钙通道介导的病况，诸如疼痛。
在另一个方面，本发明涉及一种或多种本发明的化合物和/或盐用于制备药物的用途。所述药物任选可包含一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述药物可用于治疗疼痛。
在另一个方面，本发明涉及用于合成式(I)的化合物或其盐的方法和可用于合成该化合物的中间体。
从阅读本专利申请，本申请人的发明的进一步益处对于本领域技术人员将是显而易见的。以下段落中描述的本发明的实施方案旨在说明本发明，并且不应被认为缩小本发明的范围。
发明详述
A. 定义
关于本申请中公开的发明，以下术语具有下述含义：
术语“氢”(独自或与其它术语结合)是指氢基并可以被描述为-H。
术语“卤素”或“卤代”(独自或与其它术语结合)是指氟基(其可被描述为-F)、氯基(其可被描述为-Cl)、溴基(其可被描述为-Br)或碘基(其可被描述为-I)。
术语“羟基”(独自或与其它术语结合)是指-OH。
术语“氨基”(独自或与其它术语结合)是指-NH2。
术语“氰基”(独自或与其它术语结合)是指-CN，其也可被描述为-C≡N。
术语“烷基”(独自或与其它术语结合)是指直链或支链饱和烃基取代基，通常是含有1至约6个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基。此类取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。如本定义中，在整个本详述中，申请人已经提供了示例性实例。此类示例性实例的提供不应被解释为如同提供的示例性实例是本领域技术人员可得的唯一选择。
术语“环烷基”(独自或与其它术语结合)是指饱和环烃基取代基，通常含有3至6个碳环原子的单碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“烷氧基”(独自或与其它术语结合)是指烷基醚取代基，即-O-烷基。此类取代基的实例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
前缀“卤代”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基团被卤素基团取代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应当认识到，如果取代基被多于1个卤素基团取代，则那些卤素基团可以相同或不同(除非另有说明)。
在一些情况下，烃基取代基(例如烷基或环烷基)中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”表示，其中x为取代基中碳原子的最小数目，y为最大数目。因此，例如，“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C6-环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和烃基环。
如果取代基包含至少一个与一个或多个氢原子键合的碳原子或氮原子，则该取代基是“可取代的”。因此，例如氢、卤素、羟基和氧代不在该定义范畴内。
如果取代基被描述为“取代的”，则非氢基团代替该取代基的碳或氮上的氢基团。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替烷基取代基上的氢基团的烷基取代基。举例来说，单氟烷基是被1个氟基团取代的烷基，二氟烷基是被2个氟基团取代的烷基。应当认识到，如果在取代基上有多于1个取代，则每个非氢基团可以相同或不同(除非另有说明)。
如果取代基被描述为“任选取代的”，则该取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基被描述为任选被多达特定数量的非氢基团取代，则该取代基可以是(1)未取代的；或(2)被多达该特定数量的非氢基团或被多达该取代基上可取代位置的最大数量取代，以较小者为准。
如果取代基被描述为“独立选自”一组取代基，则每个取代基彼此独立选择。因此，每个取代基可以与其它取代基相同或不同。
当用词语描述取代基时，该取代基的最右边描述组分是具有自由价的组分。
当用化学式描述所示化学结构的两个其它要素间的连接要素时，取代基最左边的破折号表示与所示结构的左侧要素结合的取代基部分。另一方面，最右边的破折号表示与所示结构的右侧要素结合的取代基部分。举例来说，如果所示化学结构是X”-L-R2并且L被描述为-C(O)C(R3)(H)-，则该化学结构是X”-C(O)C(R3)(H)-R2。
关于本专利申请(包括权利要求)中的词语“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的使用，申请人指出，除非文中另行要求，这些词语基于它们应可兼性而非排他性解释的清楚理解使用，申请人希望在解释此专利申请，包括下列权利要求时如此解释各个这样的词语。
如本文所用，提及“一个/种(a)”或“一个/种(an)”是指“一个/种或多个/种”。在通篇中，除了指明数字以外，复数和单数应视为可互换。例如，提及“一种化合物”包括单一化合物以及一种或多种其它化合物，提及“一种药学上可接受的载体”包括单一药学上可接受的载体以及一种或多种其它药学上可接受的载体，等。
高级化学开发名称软件已用于生成本专利申请中的化合物名称。
B. 化合物
本发明部分地涉及在结构上对应于式(I)的化合物：
其中：
R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；
R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基；
关于X1、X2、X3、X4和L：
X1 是-CH2-；X2 是-CH2-；X3 是-CH2-；X4 是-CH2-；且 L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R3)(H)-和-S(O)2-；或
X1是-CH2-；X2和X3之一是-C(O)-且X2和X3中另一个是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-和-C(O)C(R4)(H)-；或
X1和X4之一是-C(O)-且X1和X4中另一个是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R5)(H)-和-S(O)2-；且
R3、R4和R5独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C6-烷基取代。
B-1：化合物立体化学
式(I)的化合物可具有如下进一步讨论的式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的构型。
在一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(I-i)：
。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(I-ii)：
。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(I-iii)：
。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(I-iv)：
。
B-2:吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?环
在式(I)的化合物的一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R3)(H)-和-S(O)2-。此类化合物在结构上对应于式(I-A)：
。
在另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2和X3之一是-C(O)-且X2和X3中另一个是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-和-C(O)C(R4)(H)-。此类化合物在结构上对应于式(I-B)：
。
在另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-C(O)-；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-和-C(O)C(R4)(H)-。此类化合物在结构上对应于式(I-B-1)：
。
在另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-C(O)-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-和-C(O)C(R4)(H)-。此类化合物在结构上对应于式(I-B-2)：
。
在另一个实施方案中，X1和X4之一是-C(O)-且X1和X4中另一个是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R5)(H)-和-S(O)2-。此类化合物在结构上对应于式I-C：
。
在另一个实施方案中，X1是-C(O)-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R5)(H)-和-S(O)2-。此类化合物在结构上对应于式I-C-1：
。
在另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-C(O)-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R5)(H)-和-S(O)2-。此类化合物在结构上对应于式I-C-2：
。
式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)和(I-C-2)的化合物可具有对应于上面讨论的式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)中任一个的构型。例如，式(I-C-1)的化合物在结构上可对应于式(I-C-1-i)、(I-C-1-ii)、(I-C-1-iii)和(I-C-1-iv)中任一个。
。
B-3:  L 取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，L选自键、-CH2-、-C(O)-和-S(O)2- 。
在另一个实施方案中，L选自键、-CH2-和-C(O)-。
在另一个实施方案中，L选自键、-CH2-和-S(O)2-。
在另一个实施方案中，L选自键、-C(O)-和-S(O)2-。
在另一个实施方案中，L选自-CH2-、-C(O)-和-S(O)2-。
在另一个实施方案中，L选自键和-CH2。
在另一个实施方案中，L选自键和-C(O)-。
在另一个实施方案中，L选自键和-S(O)2-。
在另一个实施方案中，L选自-CH2-和-C(O)-。
在另一个实施方案中，L选自-CH2-和-S(O)2-。
在另一个实施方案中，L选自-C(O)-和-S(O)2-。
在另一个实施方案中，L是键。
在另一个实施方案中，L是-CH2-。
在另一个实施方案中，L是-C(O)-。
在另一个实施方案中，L是-S(O)2-。
在另一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)-。
在另一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-。
在另一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-。
B-4：R 3 、R 4 和R 5 取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R3、R4和R5独立选自氢、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和氨基，其中所述氨基任选被一个或多个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R3、R4和R5独立选自氢、羟基、C1-C3-烷基和氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R3、R4和R5独立选自氢、羟基和氨基。
在另一个实施方案中，R3选自氢、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R3独立选自氢、羟基、C1-C3-烷基和氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R3选自氢、羟基和氨基。
在另一个实施方案中，R3是氢。
在另一个实施方案中，R3是羟基。
在另一个实施方案中，R3是C1-C3-烷基。
在另一个实施方案中，R3是氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R3选自氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在另一个实施方案中，R3是氨基。
在另一个实施方案中，R3是甲基氨基。
在另一个实施方案中，R3是二甲基氨基。
在另一个实施方案中，R4选自氢、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R4独立选自氢、羟基、C1-C3-烷基和氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R4选自氢、羟基和氨基。
在另一个实施方案中，R4是氢。
在另一个实施方案中，R4是羟基。
在另一个实施方案中，R4是C1-C3-烷基。
在另一个实施方案中，R4是氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R4选自氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在另一个实施方案中，R4是氨基。
在另一个实施方案中，R4是甲基氨基。
在另一个实施方案中，R4是二甲基氨基。
在另一个实施方案中，R5选自氢、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R5独立选自氢、羟基、C1-C3-烷基和氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R5选自氢、羟基和氨基。
在另一个实施方案中，R5是氢。
在另一个实施方案中，R5是羟基。
在另一个实施方案中，R5是C1-C3-烷基。
在另一个实施方案中，R5是氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C3-烷基取代。
在另一个实施方案中，R5选自氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在另一个实施方案中，R5是氨基。
在另一个实施方案中，R5是甲基氨基。
在另一个实施方案中，R5是二甲基氨基。
B-5: R 1 取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代甲基。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，任选的取代基是环丙基。
B-5(a)：R 1 吡啶基或吡嗪基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代甲基。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，任选的取代基是环丙基。
在另一个实施方案中，R1选自表1中列出的取代基。
表1
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R1选自表1中列出的取代基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R1选自表1中列出的取代基。
在另一个实施方案中，R1选自5-环丙基-吡嗪-2-基和5-三氟甲基吡啶-2-基，即式(I)的化合物对应于表1A中所示的结构之一。
表1A
B-5(b)：R 1  吡嗪基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡嗪-2-基。
在另一个实施方案中，R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡嗪-2-基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡嗪-2-基。
在另一个实施方案中，R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡嗪-2-基。
在另一个实施方案中，R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡嗪-2-基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基。
在另一个实施方案中，R1是被三氟甲基取代的吡嗪基。在一个实施方案中，R1是被三氟甲基取代的吡嗪-2-基。在一个实施方案中，R1是5-三氟甲基吡嗪-2-基。
在另一个实施方案中，R1是被环丙基取代的吡嗪基。在一个实施方案中，R1是被环丙基取代的吡嗪-2-基。在一个实施方案中，R1是5-环丙基吡嗪-2-基。
B-5(c)：R 1 吡啶基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-3-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-4-基。
在另一个实施方案中，R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-3-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-4-基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-3-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-4-基。
在另一个实施方案中，R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-3-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-4-基。
在另一个实施方案中，R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-3-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-4-基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-3-基。在一个实施方案中，R1是任选取代的吡啶-4-基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基。
在另一个实施方案中，R1是被三氟甲基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1是被三氟甲基取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1是5-三氟甲基吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1是被三氟甲基取代的吡啶-3-基。在一个实施方案中，R1是6-三氟甲基吡啶-3-基。
在另一个实施方案中，R1是被环丙基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1是被环丙基取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1是5-环丙基吡啶-2-基。在一个实施方案中，R1是被环丙基取代的吡啶-3-基。在一个实施方案中，R1是6-环丙基吡啶-3-基。
在另一个实施方案中，R1选自表1B中列出的取代基：
表1B
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个选自表1B中列出的取代基的取代基取代。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个选自表1B中列出的取代基的取代基取代。
B-5(d)：R 1  嘧啶基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R1是嘧啶基，其中所述嘧啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的嘧啶-2-基。在一个实施方案中，R1是嘧啶-3-基。
在另一个实施方案中，R1是嘧啶基，其中所述嘧啶基任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的嘧啶-2-基。在一个实施方案中，R1是嘧啶-3-基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1是嘧啶基，其中所述嘧啶基任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的嘧啶-2-基。在一个实施方案中，R1是嘧啶-3-基。
在另一个实施方案中，R1是嘧啶基，其中所述嘧啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的嘧啶-2-基。在一个实施方案中，R1是嘧啶-3-基。
在另一个实施方案中，R1是嘧啶基，其中所述嘧啶基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。在一个实施方案中，在一个实施方案中，R1是任选取代的嘧啶-2-基。在一个实施方案中，R1是嘧啶-3-基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C4-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中，R1是嘧啶基，其中所述嘧啶基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基。在一个实施方案中，R1是任选取代的嘧啶-2-基。在一个实施方案中，R1是嘧啶-3-基。
在另一个实施方案中，R1是被三氟甲基取代的嘧啶基。在一个实施方案中，R1是被三氟甲基取代的嘧啶-2-基。在一个实施方案中，R1是5-三氟甲基嘧啶-2-基。在一个实施方案中，R1是被三氟甲基取代的嘧啶-3-基。在一个实施方案中，R1是6-三氟甲基嘧啶-3-基。
在另一个实施方案中，R1是被环丙基取代的嘧啶基 。在一个实施方案中，R1是被环丙基取代的嘧啶-2-基。在一个实施方案中，R1是5-环丙基嘧啶-2-基。在一个实施方案中，R1是被环丙基取代的嘧啶-3-基。在一个实施方案中，R1是6-环丙基嘧啶-3-基。
B-6：R 2 取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是氰基。在一个实施方案中，任选的取代基是C1-C6-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C6-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是C1-C6-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C6-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是氟。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立地是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是氯和氟。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2 选自表2中列出的取代基。
表2
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R2 选自表2中列出的取代基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2选自表2中列出的取代基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物对应于表1A中所示的结构，且R2 选自表2中列出的取代基。
在另一个实施方案中，R2 选自表2A中列出的取代基。
表2A
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R2 选自表2A中列出的取代基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2选自表2A中列出的取代基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物对应于表1A中所示的结构，且R2 选自表2A中列出的取代基。
B-6(a)：R 2  苯基或吡啶基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是氰基。在一个实施方案中，任选的取代基是C1-C6-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C6-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是C1-C6-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C6-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是氟。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立地是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是氯和氟。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲氧基。
B-6(b)：R 2  苯基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R2 是被一个或两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2是被一个或两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基。
在另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是氟。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立地是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是氯和氟。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2是被一个选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R2是被氟取代的苯基(例如，2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基)。在一个实施方案中，R2是被三氟甲基取代的苯基(例如，2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基)。在一个实施方案中，R2是被三氟甲氧基取代的苯基(例如，2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基)。
在另一个实施方案中，R2是被两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R2是被一个氟取代基和一个三氟甲基取代基取代的苯基(例如，2-氟-3-三氟-苯基、3-氟-4-三氟-苯基、2-三氟-3-氟-苯基、3-三氟-4-氟-苯基)。
在另一个实施方案中，R2 选自表2B中列出的取代基。
表2B
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2选自表2B中列出的取代基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物对应于表1A中所示的结构，且R2 选自表2B中列出的取代基。
在另一个实施方案中，R2 选自表2C中列出的取代基。
表2C
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2选自表2C中列出的取代基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物对应于表1A中所示的结构，且R2 选自表2C中列出的取代基。
在另一个实施方案中，R2 选自表2D中列出的取代基。
表2D
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2选自表2D中列出的取代基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物对应于表1A中所示的结构，且R2 选自表2D中列出的取代基。
B-6(c)：R 2  吡啶基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，R2是任选取代的吡啶-2-基。
在另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，R2是任选取代的吡啶-2-基。
在另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，R2是任选取代的吡啶-2-基。
在另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，R2是任选取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R2 是被一个或两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2是被一个或两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，R2是任选取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，任选的取代基选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是氟。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，R2是任选取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立地是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是氯和氟。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2是被一个选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡啶-2-基。在一个实施方案中，R2是被氟取代的吡啶-2-基(例如，3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基或6-氟吡啶-2-基)。在一个实施方案中，R2是被三氟甲基取代的吡啶-2-基(例如，3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或6-三氟甲基吡啶-2-基)。在一个实施方案中，R2是被三氟甲氧基取代的吡啶-2-基(例如，3-三氟甲氧基吡啶-2-基、4-三氟甲氧基吡啶-2-基、5-三氟甲氧基吡啶-2-基或6-三氟甲氧基吡啶-2-基)。
在另一个实施方案中，R2是被两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R2是取代的吡啶-2-基。
在另一个实施方案中，R2 选自表2E中列出的取代基。
表2E
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2选自表2E中列出的取代基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物对应于表1A中所示的结构，且R2 选自表2E中列出的取代基。
在另一个实施方案中，R2 选自表2F中列出的取代基。
表2F
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2选自表2F中列出的取代基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物对应于表1A中所示的结构，且R2 选自表2F中列出的取代基。
B-6(d)：R 2  嘧啶基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R2是嘧啶基，其中所述嘧啶基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2是嘧啶基，其中所述嘧啶基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2是嘧啶基，其中所述嘧啶基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2是嘧啶基，其中所述嘧啶基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R2 是被一个或两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的嘧啶基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2是被一个或两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的嘧啶基。
在另一个实施方案中，R2是嘧啶基，其中所述嘧啶基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是氟。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2是嘧啶基，其中所述嘧啶基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立地是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是氯和氟。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲氧基。
B-6(e)：R 2  吡嗪基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R2是吡嗪基，其中所述吡嗪基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2是吡嗪基，其中所述吡嗪基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2是吡嗪基，其中所述吡嗪基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R2是吡嗪基，其中所述吡嗪基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R2 是被一个或两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡嗪基。
在另一个实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R2是被一个或两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡嗪基。
在另一个实施方案中，R2是吡嗪基，其中所述吡嗪基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷基。在一个实施方案中，任选的取代基是卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基是氟。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，任选的取代基是三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R2是吡嗪基，其中所述吡嗪基各自任选被两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，任选的取代基独立地是卤素。在一个实施方案中，任选的取代基是氯和氟。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是卤素且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氯且另一任选的取代基是三氟甲氧基。在一个实施方案中，一个任选的取代基是氟且另一任选的取代基是三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物对应于表1A中所示的结构，且R2 是被一个选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡嗪基。
在一个实施方案中，R2是5-环丙基哒嗪-2-基。
上面已经讨论了本发明的吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?环和取代基R1、R2、R3、R4、R5和L的各个实施方案。可以组合这些各实施方案以形成式(I)、(I-i)、(I-ii)、(I-iii)、(I-iv)、(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的化合物的各个另外的实施方案。通过组合上面讨论的取代基实施方案而形成的式(I)、(I-i)、(I-ii)、(I-iii)、(I-iv)、(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的化合物的所有实施方案都在本申请人的发明的范围内，下面提供这些化合物的一些代表性实施方案。
B-7: R 1 /R 2 取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤代-C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另外的实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在另外的实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-7(a)：R 1 吡嗪基/R 2 苯基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤代-C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另外的实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在另外的实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-7(b)：R 1 吡嗪基/R 2 吡啶基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤代-C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另外的实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在另外的实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-7(c)：R 1 吡啶基/R 2 苯基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤代-C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡嗪基任选被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另外的实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在另外的实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-7(d)：R 1 吡啶基/R 2 吡啶基取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤代-C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另外的实施方案中，所述化合物对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的结构，且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在另外的实施方案中，所述化合物对应于式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的结构，且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-7(e)：代表性R 1 /R 2 取代基
在式(I)的化合物的一个实施方案中：
R1选自：
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在一个实施方案中，R2是被一个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R2是被两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R2是被一个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R2是被两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡啶基。
在另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2选自：
。
在一个实施方案中，R1 是被一个选自卤代甲基和环丙基的取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1是被一个卤代甲基取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1是被一个三氟甲基取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1是被一个环丙基取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1 是被一个选自卤代甲基和环丙基的取代基取代的吡嗪基。在一个实施方案中，R1是被一个卤代甲基取代基取代的吡嗪基。在一个实施方案中，R1是被一个三氟甲基取代基取代的吡嗪基。在一个实施方案中，R1是被一个环丙基取代基取代的吡嗪基。
在另一个实施方案中：
R1选自：
R2选自：
。
在另一个实施方案中：
R1是
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在一个实施方案中，R2是被一个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R2是被两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R2是被一个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R2是被两个独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的吡啶基。
在另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2 选自：
。
在一个实施方案中，R1 是被一个选自卤代甲基和环丙基的取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1是被一个卤代甲基取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1是被一个三氟甲基取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1是被一个环丙基取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R1 是被一个选自卤代甲基和环丙基的取代基取代的吡嗪基。在一个实施方案中，R1是被一个卤代甲基取代基取代的吡嗪基。在一个实施方案中，R1是被一个三氟甲基取代基取代的吡嗪基。在一个实施方案中，R1是被一个环丙基取代基取代的吡嗪基。
在另一个实施方案中：
R1是
R2 选自：
。
B-8：式(I-A)
在一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(I-A)：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R3)(H)-和-S(O)2；且
R3选自氢、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2 是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自：
R2选自：
。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中：
R1是
R2选自：
。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中，L是键；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中，L是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中，L是-S(O)2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R3是氢。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R3是羟基。
在式(I-A)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R3选自氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在另外的实施方案中，式(I-A)的化合物具有对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的化合物的构型的构型，且R1、R2、R3和L如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-9：式(I-B-1)
在一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(I-B-1)：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
L选自键、-CH2-、-C(O)-和-C(O)C(R4)(H)-；且
R4选自氢、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自：
R2选自：
。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是
R2选自：
。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中，L是键；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R4是氢。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R4是羟基。
在式(I-B-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R4选自氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在另外的实施方案中，式(I-B-1)的化合物具有对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的化合物的构型的构型，且R1、R2、R4和L如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-10：式(I-B-2)
在一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(I-B-2)：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
L选自键、-CH2-、-C(O)-和-C(O)C(R4)(H)-；且
R4选自氢、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自：
R2选自：
。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是
R2选自：
。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中，L是键；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R4是氢。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R4是羟基。
在式(I-B-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R4选自氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在另外的实施方案中，式(I-B-2)的化合物具有对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的化合物的构型的构型，且R1、R2、R4和L如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-11：式(I-C-1)
在一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(I-C-1)：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R5)(H)-和-S(O)2；且
R5选自氢、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自：
R2选自：
。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中：
R1是
R2选自：
。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中，L是键；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-S(O)2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R5是氢。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R5是羟基。
在式(I-C-1)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R5选自氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在另外的实施方案中，式(I-C-1)的化合物具有对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的化合物的构型的构型，且R1、R2、R5和L如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-12：式(I-C-2)
在一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(I-C-2)：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基；
L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R5)(H)-和-S(O)2-；且
R5选自氢、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤代-C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：三氟甲基和环丙基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1选自：
R2选自：
。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中：
R1是
R2选自：
。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中，L是键；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-S(O)2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R5是氢。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R5是羟基。
在式(I-C-2)的化合物的另一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义；且R5选自氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在另外的实施方案中，式(I-C-2)的化合物具有对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的化合物的构型的构型，且R1、R2、R4和L如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-13：式(Ia)
在一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(Ia)：
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基；
关于X1、X2、X3、X4和L：
X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R3)(H)-和-S(O)2-；或
X1是-CH2-；X2和X3之一是-C(O)-且X2和X3中另一个是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-和-C(O)C(R4)(H)-；或
X1和X4之一是-C(O)-且X1和X4中另一个是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R5)(H)-和-S(O)2-；且
R3、R4和R5独立选自氢、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-S(O)2-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)- ；且R3是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)- ；且R3是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)；且R3选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2和X3之一是-C(O)-且X2和X3中另一个是-CH2-；X4是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)- ；且R4是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)- ；且R4是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)；且R4选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-C(O)；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-C(O)-；X4是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，X1和X4之一是-C(O)-且X1和X4中另一个是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-S(O)2-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，X1 -C(O)-；X2是-CH2- ；X3是-CH2- ；X4是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-S(O)2-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)；且R5选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ia)的化合物的另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-C(O)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-S(O)2-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)；且R5选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在另外的实施方案中，式(Ia)的化合物具有对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的化合物的构型的构型，且R1、R2、R3、R4、R5和L如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
B-14：式(Ib)
在一个实施方案中，式(I)的化合物在结构上对应于式(Ib)：
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基；
关于X1、X2、X3、X4和L：
X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R3)(H)-和-S(O)2-；或
X1是-CH2-；X2和X3之一是-C(O)-且X2和X3中另一个是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-和-C(O)C(R4)(H)-；或
X1和X4之一是-C(O)-且X1和X4中另一个是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R5)(H)-和-S(O)2-；且
R3、R4和R5独立选自氢、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2是苯基，其中所述苯基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、卤代-C1-C3-烷基和卤代-C1-C3-烷氧基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2是吡啶基，其中所述吡啶基被两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2选自：
。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-S(O)2-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)-；且R3是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)-；且R3是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R3)(H)；且R3选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2和X3之一是-C(O)-且X2和X3中另一个是-CH2-；X4是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)；且R4选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-C(O)；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-C(O)-；X4是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R4)(H)-；且R4选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，X1和X4之一是-C(O)-且X1和X4中另一个是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-S(O)2-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，X1 -C(O)-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-S(O)2-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)；且R5选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在式(Ib)的化合物的另一个实施方案中，X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-C(O)-；且R1和R2如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。在一个实施方案中，L是键。在一个实施方案中，L是-CH2-。在一个实施方案中，L是-C(O)-。在一个实施方案中，L是-S(O)2-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是氢。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)-；且R5是羟基。在一个实施方案中，L是-C(O)C(R5)(H)；且R5选自氨基、甲基氨基和二甲胺。
在另外的实施方案中，式(Ib)的化合物具有对应于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)的化合物的构型的构型，且R1、R2、R3、R4、R5和L如上面讨论的各个取代基实施方案中所定义。
式(I)的具体化合物包括下面讨论的实施例1至208的化合物。
在一个实施方案中，所述化合物选自实施例1至55的化合物。
在一个实施方案中，所述化合物选自实施例1至21的化合物。
在另一个实施方案中，所述化合物选自实施例22至27的化合物。
在另一个实施方案中，所述化合物选自实施例28至55的化合物。
(i) 异构体
本发明还部分涉及式(I)的化合物及其盐的所有异构体(例如，结构和立体异构体)。结构异构体包括链和位置异构体。立体异构体包括E/Z异构体(即，关于一个或多个双键的异构体)、对映异构体(即，在所有立体中心具有相反构型的立体异构体)和非对映异构体(即，在一个或多个立体中心具有相同构型、但其它立体中心不同的立体异构体)。
如先前所讨论，式(I)的化合物的立体异构体包括下面描述为式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)和(I-iv)的那些：
。
进一步，如先前所讨论，式(I-A)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)或(I-C-2)的化合物的立体异构体可以以类似的方式描述。例如，式(I-A)的化合物的立体异构体包括下面描述为式(I-C-1-i)、(I-C-1-ii)、(I-C-1-iii)和(I-C-1-iv)的那些：
。
立体异构混合物，例如非对映异构体的混合物，可以使用常规的分离方法分离成它们相应的异构体。例如，非对映异构混合物可以借助分级结晶、层析、溶剂分配和类似程序分离成它们的单个非对映异构体。该分离可以发生在化合物合成或纯化的任何适当的步骤，例如，通过使用手性起始化合物或手性中间体化合物，或纯化最终化合物本身。对映异构体可以被分离，例如，通过形成非对映异构盐(例如，通过与对映异构纯的手性酸形成盐)，或借助使用手性层析介质的层析法(例如，高效液相层析法)。
在一个实施方案中，所述化合物以基本上纯的单一异构体存在。在另一个实施方案中，所述化合物以两种或更多种异构体的混合物存在。该实施方案内的化合物的混合物包括化合物的外消旋或等摩尔混合物以及其中化合物的一种异构体形式相对于其它异构体形式富集的混合物。在其它实施方案中，化合物的任何形式，诸如本申请的实施例之一中公开的化合物的异构体形式，可以基于摩尔或重量占该化合物的异构体形式的混合物的约60、70、80、85、90、95、97、99、99.5、99.7、99.9％或更多。在一个说明性实施方案中，所述化合物的特定异构体形式可以基于摩尔或重量占该化合物的异构体形式的混合物的约90%或更多。在另一个说明性实施方案中，所述化合物的特定形式可以基于摩尔或重量占该化合物的异构体形式的混合物的约95%或更多。在又一个说明性实施方案中，所述化合物的特定形式可以基于摩尔或重量占该化合物的异构体形式的混合物的约99%或更多。
(ii) 盐
本领域技术人员将认识到，本申请中描述的化合物，包括实施例中记载的那些，可以以游离形式(即，非盐形式)或以盐形式存在。除了涵盖式(I)的化合物的游离形式以外，本发明部分涉及式(I)的化合物的所有盐。根据具体化合物，由于化合物的盐的一种或多种物理特性，诸如稳定性、溶解性或易于分离、纯化和/或拆分，盐形式相对于非盐形式可能是有利的。在意图将盐给予患者的情况下(而不是，例如，在体外环境中使用)，所述盐优选是药学上可接受的和/或生理学上相容的。盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或单独地例如通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应制备。
术语“药学上可接受的”在本专利申请中用作形容词，是指被修饰的名词适合于用作药物产品或用作药物产品的一部分。药学上可接受的盐包括，通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言，这些盐通常可以通过例如使适当的酸或碱与本发明的化合物反应的常规方式来制备。
式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸或有机酸制备。适合的无机酸的实例通常包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的有机酸通常包括例如脂肪族、脂环族、芳香族、芳代脂肪族(araliphatic)、杂环、羧酸和磺酸类有机酸。适合的有机酸的具体实例通常包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、algenic acid、β-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、海藻酸、酸式硫酸(bisulfate)、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、草酸、棕榈酸(palmoate)、果胶酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一烷酸。
式(I)的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理学上可接受的金属盐。这些盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。优选的有机盐由胺类，诸如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成。碱性含氮基团可用试剂季铵化，所述试剂诸如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等。
药学上可接受的盐的其它实例描述于Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
(iii) 其它形式
本发明的化合物也可以以未溶剂化或溶剂化形式存在。溶剂可以包括，例如，药学上可接受的溶剂，诸如水(产生所述化合物的水合物)、乙醇等。对于本发明的目的而言，所述化合物的溶剂化形式被认为等同于所述化合物的非溶剂化形式，并且两者都包括在本发明的化合物的范围之内。
C. 组合物
本发明还部分地涉及包含一种或多种本发明的化合物和/或盐的组合物。尽管该化合物可以单独或以药物组合物的形式给药，但通常以药物组合物的形式给药。在一些实施方案中，所述组合物包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。优选的组合物取决于给药方法，并且通常包含一种或多种常规的药学上可接受的载体、辅助剂和/或媒介物(统称为“赋形剂”)。此类组合物可以配制用于各种全身或局部递送的途径，例如，通过口服给药、局部给药、经粘膜给药、直肠给药、阴道内给药，或通过皮下、鞘内、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、眼内或脑室内注射给药。
口服给药的固体剂型包括例如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，所述化合物或盐通常与一种或多种赋形剂组合。如果口服给药，化合物或盐可与例如乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装入胶囊以方便给药。这种胶囊剂或片剂可含有控释配方，例如，可以以化合物或盐在羟丙基甲基纤维素中的分散体提供。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂，如柠檬酸钠、或镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。此外，片剂和丸剂可制备有肠溶包衣。
口服给药的液体剂型包括，例如，药学上可接受的乳液(包括水包油型和油包水型乳液)、溶液(包括水和非水溶液)、混悬剂(包括水和非水混悬剂)、糖浆剂和含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如，水)的酏剂。这种组合物还可以包含例如润湿剂、乳化剂、混悬剂、调味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。
肠胃外给药包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。可注射的制剂(例如，无菌可注射的水性或油性混悬液)可使用适合的分散剂、润湿剂和/或混悬剂根据已知技术配制。可接受的媒介物和溶剂包括例如水、1,3-丁二醇、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、无刺激性的非挥发性油(例如，合成的甘油单酯或甘油二酯)、脂肪酸(例如，油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如，离子和非离子型洗涤剂)和/或聚乙二醇。
肠胃外给药的制剂可以例如从含有口服给药制剂中使用的一种或多种赋形剂的无菌粉末或颗粒制备。本发明的化合物或盐可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。必要时，可以用适当的酸、碱或缓冲剂调节pH。
直肠给药的栓剂可以例如通过将本发明的化合物或盐与在常温下是固体但在直肠温度下是液体、并因此在直肠中熔化以释放药物的适当的无刺激性的赋形剂混合来制备。适合的赋形剂包括例如可可脂、合成的甘油单酯、甘油二脂或甘油三脂、脂肪酸和/或聚乙二醇。
本发明的化合物可以配制用于局部给予皮肤或粘膜，即，皮肤或透皮给药。此类给药可以包括使用，例如，透皮贴剂或离子电渗装置。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂。此类治疗剂可以，但不必是，另外的用于治疗疼痛的治疗剂。在一个实施方案中，另外的治疗剂选自对乙酰氨基酚、NSAID(诸如阿司匹林、布洛芬和萘普生)和阿片样物质镇痛药。在另一个实施方案中，另外的治疗剂是对乙酰氨基酚。在另一个实施方案中，另外的治疗剂是NSAID。在另一个实施方案中，另外的治疗剂是阿片样物质镇痛药。
除了上述那些代表性剂型以外，药学上可接受的赋形剂和载体是本领域技术人员通常已知的，并且因此包括在本发明中。药物制剂通常在例如Hoover, J., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., 1975)和Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)中讨论。
对于任何具体患者的治疗有效剂量水平将取决于特定情况，并且可以取决于多种因素，包括所治疗的患者的类型、年龄、体重、性别、膳食和状况；病理状态的严重程度；采用的特定化合物的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和膳食；给药途径；治疗的持续时间；药理学考虑，诸如所用特定化合物或盐的活性、功效、药代动力学和毒理学特性；是否利用药物递送系统；与采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。根据治疗领域中众所周知的方法，知晓本申请公开内容的普通技术医师将能够确定用于将治疗剂给予个体的适当的剂量和方案，并且必要时在治疗过程中调整此类剂量和方案。在比实现期望治疗效果所需的低的水平开始化合物的给药且逐渐增加剂量直到实现期望效果完全在本领域的技术内。因此，实际使用的给药方案可以差别很大，并因此可以从下述优选给药方案中获得。
化合物或盐的优选每日总剂量(单次或分剂量给药) 通常是约0.001至约100 mg/kg，更有选约0.001至约30 mg/kg，甚至更优选约0.01至约10 mg/kg(即，mg化合物或盐/kg体重)。单位剂量组合物可含有这种量或其约数量以构成每日剂量。在许多情况下，化合物或盐的给药将重复多次。如果需要，通常可以利用每天多剂量以增加每日总剂量。
取决于给药的途径和频率，本发明的药物组合物可以含有，例如，约0.1重量％至约99重量％或更多的活性成分。取决于给予的化合物，用于成人治疗的剂量单位组合物中含有的活性成分的量通常可为例如，约0.01 mg至约3000 mg。对于本申请中描述的治疗用途，剂量单位组合物中含有的活性成分的量通常在，例如，约0.1 mg至约1000 mg范围内。在一个实施方案中，剂量单位组合物中含有的活性成分的量在约1 mg至约500 mg范围内。在另一个实施方案中，剂量单位组合物中含有的活性成分的量在约1 mg至约250 mg范围内。在另一个实施方案中，剂量单位组合物中含有的活性成分的量在约1 mg至约25 mg范围内。在另一个实施方案中，剂量单位组合物中含有的活性成分的量在约25 mg至约50 mg范围内。在另一个实施方案中，剂量单位组合物中含有的活性成分的量在约50 mg至约100 mg范围内。在另一个实施方案中，剂量单位组合物中含有的活性成分的量在约100 mg至约150 mg范围内。在另一个实施方案中，剂量单位组合物中含有的活性成分的量在约150 mg至约200 mg范围内。在另一个实施方案中，剂量单位组合物中含有的活性成分的量在约200 mg至约250 mg范围内。
D. 药盒
本发明还部分涉及包含一种或多种本发明的化合物和/或盐的药盒。所述药盒可以任选地含有一种或多种另外的治疗剂和/或例如用于使用该药盒的说明书。在一个实施方案中，所述药盒包括单位剂型和表明所述单位剂型可用于治疗疼痛的标签或包装插页，所述单位剂型包含包装材料内含有的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述药盒包括单位剂型；第二治疗剂；和表明所述单位剂型和第二治疗剂可用于治疗疼痛的标签或包装插页，所述单位剂型包含包装材料内含有的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
E. 使用方法
本发明还部分涉及用于阻断钙通道活化、特别是N型钙通道活化的方法。在一个实施方案中，本发明部分涉及用于体外阻断钙通道活化的方法。在另一个实施方案中，本发明部分涉及用于体内阻断钙通道活化的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗个体中的病况的方法，所述病况可以通过阻断个体中的N型钙通道活化而治疗。这些方法包括给予所述个体一种或多种本发明的化合物和/或盐，以及任选的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，将治疗有效量的所述一种或多种化合物和/或一种或多种盐给予所述个体。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”可以由普通技术医师容易地理解，并且就治疗特定病况而言，可以包括缓解、抑制、根除、预防被治疗的疾病、减少其风险和/或延迟其发作。
“治疗有效量”或“有效量”是指实现治疗靶向病症目标的量。当给予所述化合物或组合物以治疗疼痛时，例如，所述化合物或组合物的治疗有效量是与没有给予所述化合物或组合物的情况下获得的响应相比单独或与其它疗法组合足以提供个体中的抗疼痛效果的量。
术语“个体”包括动物，诸如哺乳动物，包括灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。所述治疗方法特别适合用于人类个体，但也可用于其它动物个体，特别是哺乳动物。
本发明的一个实施方案提供了在有此需要的个体中治疗疼痛的方法。该方法包括给予个体，包括哺乳动物，诸如人，治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。与疼痛相关的病况包括，例如，急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、异常性疼痛、炎性疼痛、炎性痛觉过敏、疱疹后神经痛、术后疼痛、中风后疼痛、神经病、神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、烧伤、背痛、眼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆超敏、骨盆痛、月经痛。
疼痛通常可以分类为急性或慢性。急性疼痛突然开始，并且是短暂的(通常为十二周或更短)。它通常与特定原因诸如特定损伤相关，并且经常是急剧和严重的。它是可以在由手术、牙科工作、应力或扭伤导致的特定损伤后发生的疼痛类型。急性疼痛通常不导致任何持久的心理反应。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续多于三个月，且导致显著的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见实例包括神经性疼痛(例如，疼痛性糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛)、腕管综合征、背痛、头痛、癌症疼痛、关节炎疼痛和慢性手术后疼痛。在一个实施方案中，与疼痛相关的病况是慢性疼痛。在另一个实施方案中，与疼痛相关的病况是急性疼痛。
疼痛也可以根据不同的病理生理学分为许多不同的亚型(包括神经性、伤害性和炎性疼痛)。一些类型的疼痛具有许多病因，并且可以被分入多于一个区域，例如，背痛和癌症疼痛具有伤害性和神经性组分两者。
在一个实施方案中，与疼痛相关的病况选自神经性疼痛、伤害性疼痛和炎性疼痛。
在另一个实施方案中，与疼痛相关的病况是神经性疼痛。神经性疼痛通常被定义为由神经系统中的原发性损害或功能障碍引发或引起的疼痛，并且可以，例如，由创伤或疾病导致。术语神经性疼痛涵盖许多具有各种病因的病况，包括周围神经病变、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV-神经病、幻肢痛、腕管综合征、中枢中风后疼痛、和与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫和维生素缺乏相关的疼痛。
在另一个实施方案中，与疼痛相关的病况是伤害性疼痛。伤害性疼痛由组织损伤或由具有引起损伤的潜能的强烈刺激诱发。当通过创伤或疾病对身体组织发生显著损伤时，伤害感受器活化的特征得到改变，并且在外周中存在致敏，导致个体中疼痛的加重感觉。中度至重度急性伤害性疼痛是来自中枢神经系统损伤、应力/扭伤、烧伤、心肌梗塞和急性胰腺炎的疼痛、术后疼痛(任何类型的手术程序之后的疼痛)、创伤后的疼痛、肾绞痛、癌症疼痛和背痛的突出特征。癌症疼痛可以是慢性疼痛，诸如肿瘤相关的疼痛(例如，骨痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)或与癌症治疗相关的疼痛(例如，化疗后综合征、慢性术后疼痛综合征或辐射后综合征)。癌症疼痛也可以响应于化疗、免疫疗法、激素疗法或放射疗法而发生。背痛可以起因于突出或破裂的椎间盘或腰椎椎间小关节(lumber facet joints)、骶髂关节、椎旁肌或后纵韧带的异常。
在另一个实施方案中，与疼痛相关的病况是炎性疼痛。炎性疼痛的一种常见类型是由类风湿性疾病(诸如强直性脊柱炎)或症状性骨关节炎或退行性关节病产生的关节炎疼痛。另一种类型的炎性疼痛是内脏痛。内脏痛是与内脏相关的疼痛，其涵盖腹腔的器官，包括性器官、脾和消化系统的部分。与内脏相关的疼痛可以分为消化内脏疼痛和非消化内脏疼痛。通常遇到的引起疼痛的胃肠病症包括功能性肠病和炎性肠病。这些胃肠病症包括目前仅仅适度控制的广泛范围的疾病状态，包括，就功能性肠病而言，胃-食管回流，消化不良，肠易激综合征，和功能性腹痛综合征，和，就炎性肠病而言，克罗恩病，回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些通常产生内脏痛。其它类型的内脏痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎和骨盆痛相关的疼痛。
在另一个实施方案中，与疼痛相关的病况由以下导致：肌肉-骨骼病况，诸如肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、抗肌萎缩蛋白病、糖原分解、多肌炎和化脓性肌炎；心脏和血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象、硬皮病(scleredoma)和骨骼肌缺血引起的疼痛；头痛，诸如偏头痛(包括先兆偏头痛和无先兆偏头痛)，丛集性头痛，紧张型头痛混合头痛和与血管病症相关的头痛；和颌面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口综合征和颞下颌肌筋膜痛。
在一些实施方案中，所述方法包括联合疗法，其中本发明的一种或多种化合物和/或一种或多种盐与第二种(或者甚至第三种、第四种等)化合物，诸如例如另一种用于治疗疼痛的治疗剂共同给药。本发明的一种或多种化合物和/或一种或多种盐还可与用于治疗疼痛的治疗剂之外的治疗剂共同给药。在这些共同给药的实施方案中，本发明的一种或多种化合物和/或一种或多种盐和第二种等的治疗剂可以以基本上同时的方式(例如，或彼此在约5分钟内)、以依序方式或二者兼有的方式给药。预期这种联合疗法可包括在另一种治疗剂的给药之间多次给予一种治疗剂。在每种药剂给药之间的时间可以为几秒钟(或更少)至几个小时或几天，并且取决于例如每种组合物和活性成分的性能(例如，效价、溶解性、生物利用度、半衰期和动力学特性)，以及患者的病况。本发明的一种或多种化合物和/或一种或多种盐和第二种等的治疗剂还可以在单一制剂中给药。
在某些实施方案中，所述方法包括共同给予个体本发明的一种或多种化合物和/或一种或多种盐与选自以下的一种或多种化合物：非甾类抗炎药(NSAID)，阿片类镇痛剂，巴比妥酸盐，苯并二氮杂?类(benzodiazapines)，组胺拮抗剂，镇静剂，骨骼肌松弛药，瞬时感受器电位离子通道拮抗剂，α-肾上腺素能药物，三环抗抑郁药，抗惊厥药，速激肽拮抗剂，毒蕈碱拮抗剂，环加氧酶-2选择性抑制剂，安定药，辣椒素(vanilloid)受体激动剂，辣椒素(vanilloid)受体拮抗体，β-肾上腺素能药物，局部麻醉药，皮质类固醇，5-HT受体激动剂，5-HT受体拮抗体，5-HT2A受体拮抗体，胆碱能镇痛药，α2δ配体(诸如加巴喷丁或普瑞巴林)，大麻素受体配体，亲代谢性谷氨酸亚型1受体拮抗体，血清素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，血清素-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，Rho激酶抑制剂，诱生型一氧化氮合酶抑制剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，前列腺素E2亚型4拮抗剂，白细胞三烯B4拮抗剂，5-脂氧合酶抑制剂，钠通道阻断剂，5-HT3拮抗剂，N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂，和磷酸二酯酶V抑制剂。
在一个实施方案中，所述方法包括给予个体治疗有效量的本文所述的化合物或药学上可接受的盐，有或没有药学上可接受的载体，组合选自以下的第二治疗剂：对乙酰氨基酚、NSAID、阿片类镇痛药及其组合。
在一个实施方案中，所述方法包括给予个体治疗有效量的本文所述的化合物或药学上可接受的盐，有或没有药学上可接受的载体，组合一种或多种用于治疗疼痛的另外的治疗剂。在一个实施方案中，另外的治疗剂选自对乙酰氨基酚、NSAID(诸如阿司匹林、布洛芬和萘普生)和阿片类镇痛药。在另一个实施方案中，另外的治疗剂是对乙酰氨基酚。在另一个实施方案中，另外的治疗剂是NSAID。在另一个实施方案中，另外的治疗剂是阿片类镇痛药。
本发明还部分涉及本发明的一种或多种化合物和/或盐，其用于治疗N型钙通道介导的病况，诸如疼痛。
本发明还部分涉及本发明的一种或多种化合物和/或盐，和，任选的一种或多种另外的治疗剂，其用作药物。在一些实施方案中，所述药物用于治疗疼痛。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗神经性疼痛。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗伤害性疼痛。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗炎性疼痛。
本发明还部分地涉及一种或多种本发明的化合物和/或盐和任选的一种或多种另外的治疗剂用于制备药物的用途。在一些实施方案中，所述药物与一种或多种另外的治疗剂共同给药。在一些实施方案中，所述药物用于治疗疼痛。在一些实施方案中，所述药物用于治疗神经性疼痛。在一些实施方案中，所述药物用于治疗伤害性疼痛。在一些实施方案中，所述药物用于治疗炎性疼痛。
F. 中间体化合物
本发明还部分涉及可用于制备式(I)的化合物的新颖中间体和它们的相应盐，如方案1-13中所示和如以下实施例所述。
G. 制备方法
本发明还部分涉及用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，例如，如本申请的反应方案或实施例中任一个所述。本发明还涵盖通过代谢过程制备的本发明的化合物。通过代谢过程的化合物制备包括在人或动物体中(体内)发生的那些或在体外发生的过程。
除非另有说明，其中基团R1、R2和L具有如本发明的简述和本发明的详述部分中所述的含义的本发明的化合物可以如方案1-13中所示合成。本领域技术人员应当理解，本发明的化合物可以通过各种已知用于制备此类化合物的方法来制备，并且以下方法是代表性的，而不包括所有可能的用于制备本发明的化合物的方法。
随后的方案和实施例的描述中已经使用的缩写是：APCI表示大气压化学电离；Bn表示苄基；Boc表示叔丁氧基羰基；Bu表示丁基；i-Bu表示异丁基；DIAD表示偶氮二甲酸二异丙酯；DMSO表示二甲亚砜；ESI表示电喷雾电离；Et表示乙基；LCMS表示液相色谱/质谱；HPLC表示高效液相色谱；Me表示甲基；MeOH表示甲醇；Ms表示甲磺酰基；Ph表示苯基；PPh3表示三苯基膦；和psi表示磅/平方英寸。
方案1
如方案1中所示，式(1-7)的化合物(其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述)可以从式(1-1)的化合物制备。式(1-1)的化合物可以在任选加热的水中在碱诸如氢氧化钾的存在下用丙烯腈处理，以得到式(1-2)的化合物。式(1-2)的化合物然后可以在催化剂诸如Raney?-镍的存在下在任选加热下氢化，以得到式(1-3)的环化化合物。式(1-3)的化合物的羰基然后可以用氢化锂铝还原，并且由此形成的仲胺可以使用本领域技术人员已知的试剂和条件保护，以得到式(1-4)的化合物，其中PG1是氮保护基团。式(1-4)的化合物可以与R1-Hal1 (其中Hal1是卤素诸如氯、溴或碘)与碱诸如叔丁醇钾在本领域技术人员已知的亲核杂芳族取代反应条件下反应，以得到式(1-5)的化合物。从式(1-5)的化合物去除保护基团PG1提供式(1-6)的化合物。式(1-6)的化合物与磺酰氯R2SO2Cl在碱诸如叔胺的存在下反应得到式(1-7)的化合物。式(1-7)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-A)的化合物。
方案2
如方案2中所示，式(2-9)的化合物(其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述)可以从式(2-1)的化合物制备。式(2-1)的化合物(其中LG1是离去基团(诸如磺酸酯、氯、溴或碘))可以用式(2-2)的化合物在任选加热下进行处理，以得到式(2-3)的化合物。式(2-3)的化合物中的伯羟基部分可以使用本领域技术人员已知的条件转化为离去基团LG2(其中LG2是离去基团诸如磺酸酯、氯、溴或碘)，以提供式(2-4)的化合物。式(2-4)的化合物可以用碱诸如氢化钠处理，以形成七元环化合物。随后在二碳酸二叔丁酯的存在下氢化七元环化合物去除苄基且引入叔丁氧基羰基，以得到式(2-5)的化合物。式(2-5)的化合物用碱诸如氨基锂碱和式(2-6)的化合物处理导致邻近于内酰胺羰基的羟化，得到式(2-7)的化合物。式(2-7)的化合物可以与R1-Hal1 (其中Hal1是卤素诸如氯、溴或碘)与碱诸如氢化钠在本领域技术人员已知的亲核杂芳族取代反应条件下反应，以得到式(2-8)的化合物。式(2-8)的化合物的叔丁氧基羰基部分可以在酸性条件下去除，并且暴露的仲胺可以与R2-Hal1在碱诸如叔胺碱的存在下和任选加热下反应，以得到式(2-9)的化合物。式(2-9)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-C-2)的化合物。
方案3
如方案3中所示，式(3-7)的化合物(其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述)可以从式(3-1)的化合物制备。式(3-1)的化合物可以在三步过程中被转化为式(3-2)的化合物。第一步是通过在碱的存在下用氯甲酸酯处理而将羧酸转化为酸酐。然后用还原剂诸如硼氢化钠将混合酸酐还原为相应的伯醇。通过用试剂诸如三氧化硫吡啶络合物或在Swern氧化条件下氧化伯醇来完成该序列以得到式(3-2)的化合物。式(3-2)的化合物然后可以用3-(苄基氨基)丙酸乙酯还原胺化，以得到式(3-3)的化合物。还原胺化可以在乙酸和氰基硼氢化钠或树脂结合的氰基硼氢化物的存在下实现。或者，三乙酰氧基硼氢化钠可以用作还原剂。式(3-3)的化合物中的叔丁氧基羰基部分的去除，随后用碱诸如叔胺碱和任选加热下处理，导致环化为式(3-4)的化合物。或者，叔丁氧基羰基部分去除后，中间体酸盐可以用碱诸如碳酸钠游离成碱(free based)，然后可以将游离碱在溶剂诸如甲苯中加热，以得到式(3-4)的环化化合物。在二碳酸二叔丁酯的存在下氢化式(3-4)的化合物去除两个苄基且选择性引入叔丁氧基羰基部分，以得到式(3-5)的化合物。在方案1和2中所述的杂芳族亲核取代反应条件下引入R1，随后酸去除叔丁氧基羰基保护基团，得到式(3-6)的化合物。式(3-6)的化合物与磺酰氯R2SO2Cl在碱诸如叔胺的存在下反应得到式(3-7)的化合物。式(3-7)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-C-1)的化合物。
方案4
如方案4中所示，可以操控许多中间体的立体化学，以得到非对映异构体。例如，式(4-1)的手性化合物(其可以如方案3中用于从(2S,4R)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸开始制备式(3-2)的化合物所述制备)可以用碱诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯/四氢呋喃差向异构化为式(4-2)的化合物的非对映异构体混合物。使用先前在方案3中描述的方法，可以将式(4-2)的化合物的混合物转化为式(4-3)的化合物，然后转化为式(4-4)和式(4-5)的化合物。可以色谱分离式(4-4)和式(4-5)的非对映异构体化合物。然后可以独立地继续使用每种非对映异构体。例如，式(4-5)的化合物可以在二碳酸二叔丁酯的存在下氢化而转化，以去除两个苄基且选择性引入叔丁氧基羰基部分，以得到式(4-6)的化合物。羟基的立体化学可以在两步过程中反转。在Mitsunobu条件下引入4-硝基苯甲酰基导致羟基立体中心的反转。随后中间体4-硝基苯甲酰基的水解提供式(4-7)的化合物。式(4-7)的化合物可以使用上面和下面方案中描述的方法转化为式(4-8)的化合物。
方案5
如方案5中所示，式(5-1)和式(5-2)的化合物(其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述)可以从式(1-6)的化合物制备。式(1-6)的化合物可以与甲酰氯R2C(O)Cl在碱(诸如叔胺)的存在下反应，以得到式(5-1)的化合物。式(1-6)的化合物也可以通过与羧酸R2CO2H偶联而转化为式(5-1)的化合物。已知由羧酸和胺的混合物产生酰胺的条件的实例包括但不限于：加入偶联试剂，例如但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC、EDAC或EDCI)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOPCl)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HBTU)。可以加入为固体、溶液或与固体支持树脂结合的试剂的偶联试剂。除了偶联试剂以外，辅助偶联试剂可以促进偶联反应。经常用于偶联反应的辅助偶联试剂包括但不限于：(二甲基氨基)吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。反应可以任选在碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下进行。偶联反应可以在溶剂中进行，所述溶剂诸如但不限于：四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷和乙酸乙酯。反应可以在环境温度或升高的温度下进行。式(5-1)的化合物代表式(I)的化合物。
式(1-6)的化合物可以与Het2-Hal2 (其中Het2是如对于R2所述任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；且Hal2是选自氟、氯、溴或碘的卤素)反应，以得到式(5-2)的化合物。反应在碱诸如碳酸钠的存在下在任选加热的溶剂诸如二甲亚砜中进行。式(5-2)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-A)的化合物。
方案6
如方案6中所示，式(6-2)的化合物(其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述)可以从式(2-8)的化合物制备。式(2-8)的化合物可以在用酸处理后脱保护，以得到式(6-1)的化合物。例如，用三氟乙酸/二氯甲烷、盐酸/二氧杂环己烷或乙酰氯/甲醇处理将式(2-8)的化合物转化为式(6-1)的化合物。式(6-1)的化合物与磺酰氯R2SO2Cl在碱诸如叔胺的存在下反应得到式(6-2)的化合物。式(6-2)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-C-2)的化合物。
方案7
如方案7中所示，式(7-3)的化合物(其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述)可以从式(1-3)的化合物制备。式(1-3)的化合物的羟基部分可以被保护，以得到式(7-1)的化合物，其中PG2是羟基保护基团诸如三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。为了安装三乙基甲硅烷基保护基团，例如，式(1-3)的化合物可以在咪唑/N,N-二甲基甲酰胺的存在下用三乙基氯硅烷处理。式(7-1)的化合物可以与R2CH2-Hal1 (其中Hal1是卤素诸如氯、溴或碘)和碱(诸如氢化钠)在溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中反应，以得到式(7-2)的化合物。式(7-2)的化合物可以在两步过程中转化为式(7-3)的化合物。在第一步中，保护基团PG2可以在本领域技术人员已知的条件下去除。在其中PG2是三乙基甲硅烷基的情况下，用乙酸/水处理去除保护基团。在第二步中，与R1-Hal1 (其中Hal1是卤素诸如氯、溴或碘)和碱(诸如叔丁醇钾)在本领域技术人员已知的亲核杂芳族取代反应条件下反应，得到式(7-3)的化合物。式(7-3)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-B-2)的化合物。
方案8
如方案8中所示，式(8-2)的化合物(其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述)可以从式(7-1)的化合物制备。式(7-1)的化合物可以与R2-LG1 (其中LG1是离去基团诸如磺酸酯、氯、溴或碘)交叉偶联，以得到式(8-1)的化合物。一组交叉偶联条件是用三(二亚苄丙酮)二钯(0)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (XANTPHOS)和碳酸铯于去氧和加热的二氧杂环己烷中处理。式(8-1)的化合物可以在两步过程中转化为式(8-2)的化合物。在第一步中，保护基团PG2可以在本领域技术人员已知的条件下去除。在其中PG2是三乙基甲硅烷基的情况下，用乙酸/水处理去除保护基团。在第二步中，与R1-Hal1 (其中Hal1是卤素诸如氯、溴或碘)和碱(诸如叔丁醇钾)在本领域技术人员已知的亲核杂芳族取代反应条件下反应，得到式(8-2)的化合物。式(8-2)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-B-2)的化合物。
方案9
如方案9中所示，式(9-3)的化合物(其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述)可以从式(3-5)的化合物制备。式(3-5)的化合物可以在用酸处理后脱保护，以得到式(9-1)的化合物。例如，用三氟乙酸/二氯甲烷、盐酸/二氧杂环己烷或乙酰氯/甲醇处理将式(3-5)的化合物转化为式(9-1)的化合物。式(9-1)的化合物可以与Het2-Hal2 (其中Het2是如对于R2所述任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；且Hal2是选自氟、氯、溴或碘的卤素)反应，以得到式(9-2)的化合物。反应在碱诸如碳酸钠的存在下在任选加热的溶剂诸如二甲亚砜中进行。式(9-2)的化合物的羟基的立体化学可以任选地使用方案4中描述的将式(4-6)的化合物转化为式(4-7)的化合物的Mitsunobu反应序列反转。式(9-2)的化合物与R1-Hal1 (其中Hal1是卤素诸如氯、溴或碘)与碱(诸如叔丁醇钾)在本领域技术人员已知的亲核杂芳族取代反应条件下反应，得到式(9-3)的化合物。式(9-3)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-C-1)的化合物。
方案10
如方案10中所示，式(3-6)的化合物可以转化为式(10-1)、(10-2)、(10-3)和(10-4)的化合物，其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述。式(3-6)的化合物可以与甲酰氯(R2C(O)Cl)在碱(诸如叔胺)的存在下反应，以得到式(10-1)的化合物。式(3-6)的化合物也可以通过与羧酸(R2CO2H)偶联而转化为式(10-1)的化合物。已知由羧酸和胺的混合物产生酰胺的条件的实例包括但不限于：加入偶联试剂，诸如但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC、EDAC或EDCI)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOPCl)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HBTU)。可以加入为固体、溶液或与固体支持树脂结合的试剂的偶联试剂。除了偶联试剂以外，辅助偶联试剂可以促进偶联反应。经常用于偶联反应的辅助偶联试剂包括但不限于：(二甲基氨基)吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。反应可以任选在碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下进行。偶联反应可以在溶剂中进行，所述溶剂诸如但不限于：四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷和乙酸乙酯。反应可以在环境温度或升高的温度下进行。式(10-1)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-C-1)的化合物。
式(3-6)的化合物可以使用上述方法与R2CH2C(O)Cl或R2CH2CO2H反应，以得到式(10-2)的化合物。式(10-2)的化合物代表式(I)的化合物。
式(3-6)的化合物可以使用上述用于接合羧酸和胺的偶联方法与R2CH(OH)CO2H反应，以得到式(10-3)的化合物。式(10-3)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-C-1)的化合物。
式(10-3)的化合物可以在两步过程中转化为式(10-4)的化合物。在第一步中，羟基部分可以通过在叔胺的存在下用甲磺酰氯处理而转化为相应的磺酸酯。在第二步中，在任选加热下用HNRa1Ra2(其中Ra1和Ra2各自独立地为氢或独立选择的C1-C6-烷基)处理中间体磺酸酯，得到式(10-4)的化合物。式(10-4)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-C-1)的化合物。
方案11
如方案11中所示，式(3-6)的化合物可以转化为式(11-1)和(11-2)的化合物，其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述。式(3-6)的化合物可以用醛R2CHO还原胺化，以得到式(11-1)的化合物。还原胺化可以在乙酸和氰基硼氢化钠或树脂结合的氰基硼氢化物的存在下实现。或者，三乙酰氧基硼氢化钠可以用作还原剂。式(11-1)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-C-1)的化合物。
式(3-6)的化合物也可以与Het2-Hal2 (其中Het2是如对于R2所述任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；且Hal2是选自氟、氯、溴或碘的卤素)反应，以得到式(11-2)的化合物。反应在碱(诸如碳酸钠)的存在下在任选加热的溶剂(诸如二甲亚砜)中进行。式(11-2)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-C-1)的化合物。
方案12
如方案12中所示，式(12-5)、式(12-6)、式(12-7)和式(12-8)的化合物(其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述)可以从式(12-1)的化合物制备。式(12-1)的化合物(其中PG3是合适的羟基保护基团)可以在两步过程中转化为式(12-2)的化合物。最初，伯羟基可以使用本领域技术人员已知的方法转化为离去基团诸如磺酸酯、氯、溴或碘。例如，在叔胺的存在下用甲磺酰氯处理得到相应的磺酸酯。然后，在用叠氮化钠处理后置换离去基团得到式(12-2)的化合物。叔丁氧基羰基部分可以通过用酸处理而去除，然后与丙烯酸乙酯反应得到式(12-3)的化合物。式(12-3)的叠氮化合物的还原得到相应的胺，所述相应的胺在升温后环化以得到式(12-4)的化合物。式(12-4)的化合物可以使用方案7中描述的将式(7-1)的化合物转化为式(7-3)的化合物的方法反应，以得到式(12-5)的化合物。用于去除PG3的条件取决于采用的特定保护基团，并且是本领域技术人员已知的。式(12-5)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-B-1)的化合物。
式(12-4)的化合物也可以转换为式(12-6)的化合物。该转换使用方案8中描述的用于将式(7-1)的化合物转化为式(8-2)的化合物的方法完成。式(12-6)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-B-1)的化合物。
式(12-7)和式(12-8)的化合物也可以从式(12-4)的化合物获得。式(12-4)的化合物可以用R2C(O)Cl或R2CH(R4)C(O)Cl在碱的存在下酰化。随后PG3的去除和用亲核杂芳族取代反应引入R1得到式(12-7)和式(12-8)的化合物。当R4是羟基或氨基时，酰化步骤可能需要保护基团，其中氨基任选被一个C1-C6-烷基取代。在引入R1后，可以去除保护基团，以得到式(12-7)和式(12-8)的化合物。或者，使用在式(10-3)的化合物转化为式(10-4)的化合物中描述的方法，R4可以从羟基转化为氨基部分-NRa1Ra2。式(12-7)和式(12-8)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-B-1)的化合物。
方案13
如方案13中所示，式(12-4)和式(12-5)的化合物(其中R1和R2如本发明的各个实施方案中所述)可以从式(13-1)的化合物制备。式(13-1)的化合物(其中PG3是合适的羟基保护基团)可以通过用H2NCH2R2还原胺化转化为式(13-2)的化合物。式(13-2)的化合物可以与丙烯酰氯反应，以得到式(13-3)的化合物。酸性处理以去除叔丁氧基羰基部分和随后加热后，将式13-3的化合物转换为式(13-4)的化合物。式(13-4)的保护基团PG3的去除、随后在碱的存在下与R1-Hal1反应提供式(12-5)的化合物。用于去除PG3的条件取决于采用的特定保护基团，并且是本领域技术人员已知的。Hal1是卤素，诸如氯、溴或碘。式(12-5)的化合物代表式(I)的化合物，包括式(I-B-1)的化合物。
当R2是式(13-4)的化合物中的苯基时，催化还原或与钠/氨反应将式(13-4)的化合物转化为式(12-4)的化合物。式(12-4)的化合物可以如方案12中所述进一步反应。
对于每一单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同，这取决于所采用的特定的反应物和所使用的反应物中存在的取代基。除非另作说明，溶剂，温度和其它反应条件可以容易地由本领域技术人员进行选择。在实施例部分中提供了具体的程序。反应可以以常规方式进行后处理，例如通过从残余物中除去溶剂和进一步根据本领域通常已知的方法纯化，诸如但不限于，结晶，蒸馏，萃取，研磨和色谱分离。除非另外描述，原材料和试剂或者是市售可得的，或者可以使用化学文献中所述的方法由本领域技术人员从市售可得的材料制备。
常规实验，包括适当操控合成途径的反应条件、试剂和顺序，保护无法与反应条件相容的任何化学官能团，和在方法的反应顺序中在合适点的脱保护，都包括在本发明的范围内。合适的保护基和使用此类合适的保护基保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域技术人员众所周知的，其实例可见于以下文献：T. Greene和P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)，其全部内容引入本文作为参考。本发明的化合物的合成可以通过类似于上文中所述的合成方案中和具体实施例中所述的那些的方法来实现。
原材料，如果不是市售可得的，可以通过选自以下的程序来制备：标准有机化学技术，与已知的、结构类似的化合物的合成类似的技术，或者与上述方案或者合成实施例部分中所述的程序类似的技术。
当需要本发明的化合物的旋光形式时，其可以通过下述方式获得：使用旋光原材料(例如通过合适的反应步骤的非对称性诱导来制备的)进行本文所述的程序中的一种，或者使用标准程序(诸如色谱分离，重结晶或酶促拆分)来拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物。
类似地，当需要本发明的化合物的纯几何异构体时，其可以通过下述方式获得：使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一，或者使用标准程序诸如色谱分离来拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物。
应当理解的是，如实施例部分中说明的合成方案和具体的实施例是说明性的并且不应解读为限制本发明的范围，因为本发明的范围在所附权利要求中进行限定。合成方法和具体实施例的全部替代方案、改变和等同方案包括在权利要求的范围内。
H. 实施例
以下实施例仅仅是说明性的，并且不以任何方式限于该公开内容。
实施例1.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚烷的制备。
部分A.  (4R)-1-(2-氰基乙基)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备。
向(4R)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐 (4.53 g, 25 mmol)于水(10 mL)中的溶液中添加丙烯腈 (6.63 g, 125 mmol)。将混合物搅拌，同时在50℃加热，并且逐滴添加氢氧化钾(1.403 g, 25 mmol)于水(15 mL)中的溶液。将所得混合物加热至70℃并且搅拌两小时。将冷却混合物用乙醚 (4×25 mL)萃取。将合并的乙醚萃取物用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的柱层析使用2-5 % 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化，以获得期望的为无色油状物的标题化合物(2.3 g, 46 %)。
部分B.  (8R,9aS)-8-羟基八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
将250 mL不锈钢压力瓶中的来自部分A的产物(1.3 g, 6.56 mmol)、甲醇 (40 mL)和Raney?-镍 2800水浆料(1.30 g, 22.2 mmol)的混合物在氢气(60 psi)下在80℃搅拌六小时。将混合物通过尼龙膜过滤，并且在真空中浓缩以得到为蜡状固体的标题化合物(1.05 g, 94 %)。
部分C.  (8R,9aS)-8-羟基六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
在10℃向来自部分B的产物(0.60 g, 3.53 mmol)于四氢呋喃(15 mL)中的搅拌溶液中缓慢添加氢化铝锂于四氢呋喃中的2.0 M溶液(5.29 mL, 10.58 mmol)。将所得混合物在65 ℃搅拌48小时。将混合物冷却至0-5℃，并且通过逐滴添加乙酸乙酯 (5 mL)、水 (1 mL)、10% NaOH水溶液 (1 mL)和水 (1 mL)淬灭。将所得混合物在室温搅拌30分钟并且经由硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将粗油状产物溶解于乙腈:水的1:1混合物(30 mL)中。添加三乙胺(0.606 g, 0.835 mL, 5.99 mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(0.923 g, 4.23 mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后将其在真空中浓缩以去除乙腈。将所得水性混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的柱层析使用2-15% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化，以得到为无色油状物的标题化合物(0.235 g, 26%)。
部分D.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
向来自部分C的产物(180 mg, 0.702 mmol)于四氢呋喃 (4 mL)中的溶液中添加叔丁醇钾的1.0 M溶液(0.983 mL, 0.983 mmol)，随后添加2-溴-5-环丙基吡嗪 (168 mg, 0.843 mmol)于四氢呋喃 (2 mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌48小时，然后将其在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯 (20 mL)中，相继用水和盐水洗涤，并且经MgSO4干燥。将溶液过滤并且在真空中浓缩，并且将粗产物通过硅胶上的柱层析使用30% 己烷/乙酸乙酯纯化。获得为蜡状固体的标题化合物(0.120 g, 45.6 %)。
部分E.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚烷的制备。
向来自部分D的产物(0.050 g, 0.134 mmol)于无水甲醇 (2 mL)中的溶液中添加4 M HCl/1,4-二氧杂环己烷 (0.167 mL, 0.668 mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时，然后将其在真空中浓缩。向残余物中添加二氯甲烷 (2 mL)、3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯 (0.033 g, 0.134 mmol)和三乙胺 (0.093 mL, 0.668 mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物相继用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-4% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化，以得到为无色固体的标题化合物(0.039 g, 60 %产率)。
实施例2.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚烷的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例3.  (8S,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮的制备。
部分A.  (9aS)-7-氧代-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
在0℃在N2下，向来自实施例21，部分G的产物(0.10 g, 0.370 mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺 (4 mL)中的溶液中添加氢化钠 (60% 悬浮液，于矿物油中) (0.016 g, 0.407 mmol)，随后添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 (0.125 g, 0.555 mmol)。将所得混合物在室温搅拌四小时，然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物经Na2SO4干燥，将干燥剂通过过滤去除，并且将溶液在真空中浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-5% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(0.113 g, 74%)。
部分B.  (9aS)-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮盐酸盐的制备。
将来自部分A的产物(0.109 g, 0.262 mmol)于1,4-二氧杂环己烷 (1.3 mL)中的溶液用盐酸(4 N，于1,4-二氧杂环己烷中, 0.066 mL, 0.262 mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌90分钟，然后将其浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物。
部分C.  (8S,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮的制备。
向来自部分B的产物(46.1 mg, 0.131 mmol)和三乙胺 (0.055 mL, 0.393 mmol)于二氯甲烷 (1.5 mL)中的溶液中添加3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯 (0.025 mL, 0.157 mmol)。将所得混合物在室温搅拌两小时，然后将其在水和二氯甲烷之间分配(3×)。将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥，将干燥剂通过过滤去除，并且将溶液在真空中浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-5% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。标题化合物是两种立体异构体中首先洗脱的立体异构体，并且其获得为无色固体(6.5 mg, 9%)。
实施例4.  (8R,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮的制备。
从对于实施例3，部分C所述的程序获得标题化合物，所述标题化合物是两种立体异构体在层析过程中第二洗脱的立体异构体(40 mg, 58%)。
实施例5.  (8S,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮的制备。
根据实施例3，部分C中描述的程序获得标题化合物，用4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，所述标题化合物是两种立体异构体在层析过程中首先洗脱的立体异构体。
实施例6.  (8R,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮的制备。
根据实施例3，部分C中描述的程序获得标题化合物，用4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，所述标题化合物是两种立体异构体在层析过程中第二洗脱的立体异构体。
实施例7.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用3-(三氟甲基)苯甲酰氯替代 3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例8.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基](4-氟苯基)甲酮的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用4-氟苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例9.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例10.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例11.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮的制备。
向来自实施例1，部分D的产物(50 mg, 0.134 mmol)于无水甲醇 (2 mL)中的溶液中添加4 M HCl/1,4-二氧杂环己烷 (0.334 mL,1.335 mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时并且在真空中浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷 (8 mL)和三乙胺 (0.093 mL, 0.668 mmol)的混合物中，然后添加5-(三氟甲基)吡啶甲酸 (0.026 g, 0.134 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物 (0.025 g, 0.160 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.031 g, 0.160 mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物相继用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-4% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化，以得到为蜡状固体的标题化合物(0.042 g, 70 %)。
实施例12.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮的制备。
根据实施例11中描述的程序制备标题化合物，用6-(三氟甲基)吡啶甲酸替代5-(三氟甲基)吡啶甲酸。
实施例13.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用4-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例14.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例15.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酮的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例16.  (3-氯-4-氟苯基)[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基]甲酮的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用3-氯-4-氟苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例17.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲酮的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例18.  [(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酮的制备。
根据实施例1，部分E中描述的程序制备标题化合物，用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例19.   (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚烷的制备。
向来自实施例1，部分D的产物(60 mg, 0.160 mmol)于无水甲醇 (2 mL)中的溶液中添加4 M HCl/1,4-二氧杂环己烷 (0.40 mL,1.60 mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于二甲亚砜 (1 mL)中，添加碳酸钠 (0.085 g, 0.801 mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶 (0.038 g, 0.208 mmol)。将所得混合物在115 ℃搅拌16小时。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物相继用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-4% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化，以得到为蜡状固体的标题化合物(0.046 g, 68.4%产率)。
实施例20.   (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚烷的制备。
根据实施例19中描述的程序制备标题化合物，用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶替代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。
实施例21.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮的制备。
部分A.  3-(苄基氨基)丙烷-1-醇的制备。
将3-氨基丙烷-1-醇 (3 g, 39.9 mmol)和苯甲醛 (4.05 mL, 39.9 mmol)于甲醇 (200 mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将溶液冷却至0℃，并且以几份缓慢添加硼氢化钠 (1.813 g, 47.9 mmol)。将所得混合物在室温搅拌三小时，然后将其在水和二氯甲烷之间分配(3×)。将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥，将干燥剂通过过滤去除，并且将溶液在真空中浓缩以得到为油状物的标题化合物(6.5 g, 98%)。
部分B.  甲磺酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯的制备。
在0℃向(5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮 (1.0 g, 8.69 mmol)于二氯甲烷 (40 mL)中的溶液中添加三乙胺 (1.816 mL, 13.03 mmol)，随后逐滴添加甲磺酰氯 (0.812 mL, 10.42 mmol)。将所得混合物在室温搅拌两小时，然后将其在水和二氯甲烷之间分配(3×)。将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥，将干燥剂通过过滤去除，并且将溶液在真空中浓缩以得到为无色、蜡状固体的标题化合物(1.68 g, 定量)。
部分C.  (5S)-5-{[苄基(3-羟基丙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮的制备。
将来自部分B的产物(0.5 g, 2.59 mmol)和来自部分A的产物(1.5 g, 9.08 mmol)的混合物在50℃加热2天。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配(3×)。将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥，将干燥剂通过过滤去除，并且将溶液在真空中浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-5% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(0.468 g, 69%)。
部分D.  甲磺酸3-(苄基{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基}氨基)丙酯的制备。
在0℃向来自部分C的产物(0.45 g, 1.715 mmol)于二氯甲烷 (17 mL)中的溶液中添加三乙胺 (0.359 mL, 2.57 mmol)，随后逐滴添加甲磺酰氯 (0.160 mL, 2.058 mmol)。将所得混合物在0℃搅拌两小时，然后将其在水和乙酸乙酯之间分配(3×)。将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥，将干燥剂通过过滤去除，并且将溶液在真空中浓缩以得到标题化合物(0.58 g, 定量)。
部分E.  (9aS)-2-苄基八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮的制备。
在N2下向来自部分D的产物(0.47 g, 1.38 mmol)于无水1,4-二氧杂环己烷 (47 mL)中的溶液中添加氢化钠 (60%悬浮液，于矿物油中) (66 mg, 1.65 mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌三小时。将混合物倾入水中并且用乙酸乙酯萃取(3×)。将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥，将干燥剂通过过滤去除，并且将溶液在真空中浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-5% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(0.223 g, 74%)。
部分F.  (9aS)-7-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
将4 mL压力瓶中的来自部分E的产物(0.219 g, 0.896 mmol)、乙醇 (3 mL)、20% 湿碳载氢氧化钯 (22.4 mg, 0.160 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (0.224 g, 1.025 mmol)的混合物在60 psi H2下在50℃搅拌3.5小时。将冷却的混合物过滤并且在真空中浓缩，并且将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-5% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(0.21 g, 91%)。
部分G.  (8R,9aS)-8-羟基-7-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯和(8S,9aS)-8-羟基-7-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
在N2下在-78℃经二至三分钟向来自部分F的产物(0.21 g, 0.826 mmol)于无水四氢呋喃 (6 mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0 M溶液，于四氢呋喃中) (1.239 mL, 1.239 mmol)。将所得混合物在-78 ℃搅拌15分钟，并且经由导管经五分钟逐滴添加3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧杂氮杂环丙烷 (0.432 g, 1.651 mmol)于无水四氢呋喃 (3 mL)中的溶液。将所得混合物在-40℃搅拌两小时。添加10% NH4Cl于水中的溶液，使所得混合物升温至室温，然后将其在水和乙酸乙酯 (5×)之间分配。将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥，将干燥剂通过过滤去除，并且将溶液在真空中浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-10% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(0.10 g, 45%)，其根据1H NMR为反式：顺式异构体的约5:1混合物。
部分H.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-7-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
在N2下在0℃，向来自部分G的产物(98 mg, 0.363 mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺 (3.6 mL)中的溶液中添加氢化钠 (60%分散液，于矿物油中) (16 mg, 0.40 mmol)。将所得混合物在0℃搅拌20分钟，然后添加2-溴-5-环丙基吡嗪 (108 mg, 0.544 mmol)。使所得混合物升温至室温，并且在N2下搅拌16小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并且将有机萃取物经Na2SO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，并且将滤液在真空中浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-5% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。使所得产物再经受使用0-100% 乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度的硅胶层析，以便将反式异构体与顺式异构体分离。标题化合物首先洗脱，且获得为无色固体(62 mg, 44%)。
部分I.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮盐酸盐的制备。
向来自部分H的产物(60 mg, 0.154 mmol)于1,4-二氧杂环己烷 (0.2 mL)中的溶液中添加盐酸溶液(4 N溶液，于二氧杂环己烷中) (0.2 mL, 0.800 mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌90分钟。将混合物浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(50 mg, 定量)。
部分J.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮的制备。
向来自部分I的产物(83 mg, 0.257 mmol)和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 (87 mg, 0.386 mmol)于无水1,4-二氧杂环己烷 (3 mL)中的溶液中添加三乙胺 (0.107 mL, 0.771 mmol)，并且将所得混合物在80℃搅拌16小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配(3×)，并且将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，并且将溶液在真空中浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-5% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(55 mg, 49%)。
实施例22.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
部分A.  (8R,9aS)-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
向来自实施例1，部分B的产物(0.33 g, 1.94 mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺 (10 mL)中的溶液中添加咪唑 (0.264 g, 3.88 mmol)和三乙基氯硅烷 (0.488 mL, 2.91 mmol)。将所得溶液在室温搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯 (50 mL)和水(2×50 mL)之间分配，并且将有机萃取物经Na2SO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，并且将滤液在真空中浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-10% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(0.28 g, 51%)。
部分B.  (8R,9aS)-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
在N2下，向来自部分A的产物(50 mg, 0.176 mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺 (1.5 mL)中的溶液中添加氢化钠 (60重量%悬浮液，于矿物油中) (8.4 mg, 0.21 mmol)。将所得混合物在室温搅拌10分钟，并且添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯 (0.032 mL, 0.211 mmol)。将所得混合物在室温搅拌两小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配(3×)，并且将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，并且将滤液在真空中浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-10% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(35 mg, 45%)。
部分C.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
在室温将来自部分B的产物(33 mg, 0.075 mmol)于乙酸 (0.9 mL)和水 (0.3 mL)中的溶液搅拌36小时，浓缩，并且在真空中干燥。将残余物溶解于四氢呋喃 (0.7 mL)中并且添加2-溴-5-环丙基吡嗪 (22.4 mg, 0.113 mmol)，随后添加叔丁醇钾于四氢呋喃中的1.0 M溶液 (0.090 mL, 0.090 mmol)。将所得混合物在室温搅拌两小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配(3×)，并且将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，并且将滤液在真空中浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-5% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(16 mg, 48%)。
实施例23.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
部分A.  (8R,9aS)-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
在N2下，向来自实施例22，部分A的产物(0.10 g, 0.352 mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺 (3.0 mL)中的溶液中添加氢化钠(60重量%悬浮液，于矿物油中) (17 mg, 0.42 mmol)。将所得混合物在室温搅拌10分钟，并且添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯 (0.065 mL, 0.422 mmol)。将所得混合物在室温搅拌两小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配(3×)，并且将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，并且将滤液在真空中浓缩以得到为固体的标题化合物(0.16 g, 定量)。
部分B.  (8R,9aS)-8-羟基-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
在室温将来自部分A的产物(0.16 g, 0.36 mmol)于乙酸 (1.5 mL)和水 (0.5 mL)中的溶液搅拌24小时并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-10% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。标题化合物在8-10% 甲醇洗脱(72 mg, 62%)。
部分C.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
在0℃在N2下，向来自部分B的产物(0.065 g, 0.198 mmol) 和2-溴-5-环丙基吡嗪 (0.059 g, 0.297 mmol)于无水四氢呋喃 (2.0 mL)中的溶液中添加叔丁醇钾于四氢呋喃中的1.0 M溶液 (0.238 mL, 0.238 mmol)。将所得混合物在室温搅拌90分钟。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配(3×)，并且将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，将滤液在真空中浓缩，并且将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-5% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。标题化合物是两种立体异构体中第二个洗脱的立体异构体(21 mg, 24%)。
实施例24.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
从实施例23，部分C中描述的程序获得标题化合物，所述标题化合物是两种立体异构体在层析过程中首先洗脱的立体异构体(9 mg, 10%)。
实施例25.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
部分A.  (8R,9aS)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-8-羟基八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
在N2下，向来自实施例22，部分A的产物(75 mg, 0.264 mmol)于四氢呋喃 (2.0 mL)中的溶液中添加氢化钠(60重量%悬浮液，于矿物油中) (11.6 mg, 0.290 mmol)。将所得混合物在室温搅拌五分钟，并且添加4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯 (0.050 mL, 0.290 mmol)。将所得混合物在室温搅拌两小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配(3×)，并且将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物在乙酸 (1.5 mL)和水 (0.500 mL)的混合物中搅拌24小时。将混合物在真空中浓缩并且通过硅胶上的柱层析使用0-10% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。标题化合物在8-10% 甲醇洗脱(70 mg, 77%)。
部分B.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
在0℃在N2下，向来自部分A的产物(66 mg, 0.191 mmol)和2-溴-5-环丙基吡嗪 (57 mg, 0.286 mmol)于无水四氢呋喃 (2.0 mL)中的溶液中添加叔丁醇钾于四氢呋喃中的1.0 M溶液 (0.20 mL, 0.200 mmol)。将所得混合物在室温搅拌90分钟。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配(3×)，并且将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，将滤液在真空中浓缩，并且将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-5% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(16 mg, 18%)。
实施例26.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
根据实施例25中描述的程序获得标题化合物，用4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯替代4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯。
实施例27.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
部分A.  (8R,9aS)-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
来自实施例22，部分A的产物(100 mg, 0.352 mmol)、1-碘代-3-(三氟甲基)苯 (0.061 mL, 0.422 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (XANTPHOS, 6.10 mg, 10.55 μmol)和碳酸铯 (172 mg, 0.527 mmol)于1,4-二氧杂环己烷 (2.0 mL)中的混合物通过用N2鼓泡20分钟脱氧。添加三(二亚苄丙酮)二钯(0) (57.9 mg, 0.063 mmol)，并且继续N2鼓泡五分钟。将反应容器密封，并且将搅拌的混合物在90℃加热16小时。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配(3×)，并且将有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，将滤液在真空中浓缩，并且将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-10% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(96 mg, 64%)。
部分B.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮的制备。
根据实施例22，部分C中描述的程序获得标题化合物，用来自部分A的产物替代来自实施例22，部分B的产物。
实施例28.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
部分A.  (2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在-10℃，向(2S,4R)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸 (5.00 g, 15.56 mmol)于四氢呋喃 (50 mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉 (1.882 mL, 17.11 mmol)。向此溶液中缓慢添加氯甲酸异丁酯 (2.34 g, 2.25 mL, 17.11 mmol)。将所得混合物搅拌30分钟并过滤，并且在0℃将滤液添加至硼氢化钠 (1.18 g, 31.1 mmol)于水 (1.5 mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌30 min，并且通过添加NH4Cl的饱和溶液淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-2% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化，以得到为无色油状物的标题化合物(3.93 g, 82 %)。
部分B.  (2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在-78℃经由注射器向草酰氯 (2.21 mL, 25.4 mmol)于二氯甲烷 (120 mL)中的搅拌溶液中逐滴添加二甲亚砜 (3.6 mL, 50.8 mmol)。在-78℃将混合物搅拌10分钟，并且添加(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (3.9 g, 12.69 mmol, 部分A)于二氯甲烷 (30 mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌15分钟，并且添加三乙胺 (7.07 mL, 50.8 mol)。15分钟后，使反应混合物升温至0℃并且在该温度搅拌30分钟。将混合物相继用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用20-50 %乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度纯化，以得到为无色油状物的标题化合物(3.25 g, 84 %)。
在-15℃，向(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (20 g, 0.065 mol, 部分A)和三乙胺 (27 ml, 0.195 mol)于二氯甲烷 (200 mL)中的溶液中添加三氧化硫吡啶络合物 (31 g, 0.195 mol) 于二甲亚砜 (200 mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌一小时，然后添加另一批三氧化硫吡啶络合物 (5.1 g, 0.033 mol)/二甲亚砜 (35 mL)。使反应混合物在20-25℃搅拌18小时，然后将其倾入冷水(400 mL)中并且用叔丁基甲基醚 (200 mL×2)萃取。将合并的有机层用10% 柠檬酸溶液(200 mL)、饱和碳酸氢钠溶液 (200 mL)、水 (100 mL)和盐水溶液(100 mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，以得到为浅黄色油状物的(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (17 g, 85 %)，其不经进一步纯化而使用。
部分C.  (2S,4R)-2-{[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]甲基}-4-(苄基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
向来自部分B的产物(3.2 g, 10.48 mmol)和3-(苄基氨基)丙酸乙酯 (2.17, 10.48 mmol)于二氯甲烷 (40 mL)中的溶液中添加乙酸 (1.8 mL)和聚合物支持的氰基硼氢化物 (4.57 g, 47.2 mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用20-50%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度纯化，以得到为无色油状物的标题化合物(4.25 g, 82%)。
部分D.  (8R,9aS)-2-苄基-8-(苄基氧基)八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向来自部分C的产物(4.2 g, 8.46 mmol)于无水甲醇 (15 mL)中的溶液中添加4 M HCl/1,4-二氧杂环己烷 (10.57 mL, 42.3 mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在乙醇 (75 mL)中，添加三乙胺(5.8 mL, 41.8 mmol)，并且将混合物回流48小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯 (100 mL)中，相继用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用20-70%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度纯化，以得到为无色油状物的标题化合物(2.25 g, 76 % 产率)。
部分E.  (8R,9aS)-8-羟基-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
将来自部分D的产物(2.07 g, 5.91 mmol)、乙醇 (25 mL), 20% 湿碳载氢氧化钯 (2.15 g, 15.31 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (1.418 g, 6.50 mmol)的混合物置于250 mL不锈钢压力瓶中。在H2下在30 psi和50℃下将混合物振摇15小时。将混合物通过尼龙膜过滤，并且在真空中浓缩以得到无色固体，将所述无色固体在5% 乙酸乙酯/己烷(20 mL)中成浆并且过滤。获得为无色固体的标题化合物(1.4 g, 84%)。
部分F.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
向来自部分E的产物(1.4 g, 5.18 mmol)于四氢呋喃 (40 mL)中的溶液中添加叔丁醇钾于四氢呋喃中的1.0 M溶液(7.25 mL, 7.25 mmol)，随后逐滴添加2-溴-5-环丙基吡嗪 (1.237 g, 6.21 mmol)于四氢呋喃 (10 mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌48小时并且在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(60 mL)中，相继用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-2 % 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化，以得到为蜡状固体的标题化合物(1.62 g, 81%)。
部分G.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
将来自部分F的产物(60 mg, 0.134 mmol)/无水甲醇 (2 mL)添加至4 M HCl/1,4-二氧杂环己烷 (0.386 mL, 1.545 mmol)中。将所得混合物在室温搅拌18小时，然后将其在真空中浓缩。向残余物中添加二氯甲烷 (4 mL)、3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯 (0.042 g, 0.17 mmol)和三乙胺 (0.108 mL, 0.772 mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物相继用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-4% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化，以得到为无色固体的标题化合物(51 mg, 66.5%)。
实施例29.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28，部分G中描述的程序制备标题化合物，用4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例30.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
部分A.  (8R,9aS)-8-羟基八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐的制备。
向(8R,9aS)-8-羟基-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (122 mg, 0.451 mmol, 实施例28, 部分E)/甲醇 (0.2 mL)中添加HCl溶液(5.42 mmol, 1.35 ml, 4 N，于二氧杂环己烷中)。将混合物在室温搅拌两小时，然后浓缩。残余物不经纯化而使用。MS (APCI) m/z 171 (M+H)+。
部分B.  (8R,9aS)-8-羟基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
在100℃将(8R,9aS)-8-羟基八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐 (90 mg, 0.435 mmol, 部分A)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 (148 mg, 0.635 mmol)和碳酸钠 (138 mg, 1.306 mmol)于二甲亚砜 (0.4 mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物通过硅胶上的层析(乙酸乙酯/甲醇 = 15:1)纯化，以得到135 mg (98% 产率)的标题化合物。
部分C.  4-硝基苯甲酸 (8S,9aS)-5-氧代-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-8-基酯的制备。
将(8R,9aS)-8-羟基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮 (100 mg, 0.317 mmol, 部分B)、三苯基膦 (104 mg, 0.396 mmol)和4-硝基苯甲酸 (80 mg, 0.476 mmol)溶解于四氢呋喃 (2 mL)中，并且将所得溶液冷却至-78℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯 (77 mg, 0.381 mmol)/四氢呋喃 (0.5 mL)。将混合物升温至室温并且搅拌两小时。然后添加1滴水。将混合物通过硅胶上的层析(乙酸乙酯/庚烷 = 1:1，然后100% 乙酸乙酯)纯化，以得到138 mg (94%产率)为固体的标题化合物。
部分D.  (8S,9aS)-8-羟基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向4-硝基苯甲酸 (8S,9aS)-5-氧代-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-8-基酯 (135 mg, 0.291 mmol, 部分 C)/甲醇 (2.5 mL)中添加碳酸钾 (24 mg, 0.174 mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后浓缩。将残余物通过硅胶上的层析(乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇 = 10:1)纯化，以得到78 mg (85%产率)为固体的标题化合物。
部分E.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向(8S,9aS)-8-羟基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮 (74 mg, 0.235 mmol, 部分D)、2-溴-5-环丙基吡嗪 (79 mg, 0.4 mmol)/四氢呋喃 (1.2 mL)中添加叔丁醇钾 (0.47 ml, 0.47 mmol, 1 M, 于四氢呋喃中)。将混合物在室温搅拌过夜。混合物通过硅胶上的层析(乙酸乙酯)纯化，以得到48 mg (47%)为固体的标题化合物。
实施例31.  (8R,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
部分A.  (8R,9aS)-5-氧代-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
根据实施例28，部分F中描述的程序制备标题化合物，用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶替代2-溴-5-环丙基吡嗪。
部分B.  (8R,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28，部分G中描述的程序制备标题化合物，用来自部分A的产物替代来自实施例28，部分F的产物。
实施例32.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28，部分G中描述的程序制备标题化合物，用3-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例33.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28，部分G中描述的程序制备标题化合物，用4-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例34.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28，部分G中描述的程序制备标题化合物，用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例35.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28，部分G中描述的程序制备标题化合物，用3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例36.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28，部分G中描述的程序制备标题化合物，用4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例37.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28，部分G中描述的程序制备标题化合物，用3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例38.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28，部分G中描述的程序制备标题化合物，用4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例39.  (三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向来自实施例28，部分F的产物(95 mg, 0.245 mmol)于无水甲醇 (3 mL)中的溶液中添加4 M HC/1,4-二氧杂环己烷 (0.611 mL, 2.446 mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时，并且将溶剂在真空中去除。将所得固体溶解于二氯甲烷 (3 mL)和三乙胺 (0.112 mL, 0.807 mmol)中。向溶液中添加2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸 (0.055 g, 0.269 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物 (0.041 g, 269 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.052 g, 0.269 mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-2% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。将所得油状物用乙酸乙酯和己烷研磨，以得到固体，所述固体通过过滤收集并干燥，以得到为无色固体的标题化合物(0.085 g, 73%)。
实施例40.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{羟基[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向来自实施例28，部分F的产物(90 mg, 0.232 mmol)于无水甲醇 (3 mL)中的溶液中添加4 M HCl/1,4-二氧杂环己烷 (0.579 mL, 2.317 mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时，并且将挥发物在真空中去除。将残余物悬浮在N,N-二甲基甲酰胺 (3 mL)中，添加2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸 (0.056 g, 0.255 mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐 (HATU, 0.106 g, 0.278 mmol)和N-甲基吗啉 (0.117 g, 1.158 mmol)，并且将所得溶液在室温搅拌16小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-7% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为无色固体的标题化合物(0.065 g, 57 %产率)。
实施例41.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{(甲基氨基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向来自实施例40的产物(50 mg, 0.102 mmol)于二氯甲烷 (2 mL)中的溶液中添加甲磺酰氯 (0.009 mL, 0.112mmol)，随后添加二异丙基乙胺 (0.027 mL, 153 mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，将有机萃取物用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将干燥剂通过过滤去除，并且将滤液在真空中浓缩。将油状残余物溶解于四氢呋喃 (2.0 mL)中，添加甲胺于四氢呋喃中的2.0 M溶液 (0.242 mL, 0.484 mmol)，并且将所得混合物在45℃搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-10% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为蜡状固体的标题化合物(0.011 g, 23%)。
实施例42.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向来自实施例28，部分F的产物(65 mg, 0.167 mmol)于无水甲醇 (3 mL)中的溶液中添加4 M HCl/1,4-二氧杂环己烷 (0.418 mL, 1.673 mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时，并且将挥发物在真空中去除。将所得固体溶解于二氯甲烷 (3 mL)和三乙胺 (0.117 mL, 0.837 mmol)中。向溶液中添加3-(三氟甲基)苯甲醛 (29 mg, 0.167 mmol)、乙酸 (0.029 mL, 0.507 mmol)和聚合物支持的氰基硼氢化物 (73 mg, 0.753 mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时；然后将混合物过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-10% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化。获得为蜡状固体的标题化合物(0.048 g, 64%)。
实施例43.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例42中描述的程序制备标题化合物，用3-(三氟甲氧基)苯甲醛替代3-(三氟甲基)苯甲醛。
实施例44.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例42中描述的程序制备标题化合物，用4-(三氟甲氧基)苯甲醛替代3-(三氟甲基)苯甲醛。
实施例45.  (8R,9aS)-2-[3-(三氟甲基)苄基]-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例42中描述的程序制备标题化合物，用来自实施例31，部分A的产物替代来自实施例28，部分F的产物。
实施例46.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
部分A.  (2R,4R)-4-(苄基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在10℃向(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (17 g, 0.055 mol, 实施例28, 部分B)于四氢呋喃 (180 mL)中的溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (4.25 g, 0.0276 mol)，并且将反应混合物在20-25℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用二氯甲烷 (200 mL)稀释并且用水 (200 mL×2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，以得到为浅褐色油状物的(2R,4R)-4-(苄基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(17 g, 100%)，其不经任何纯化而原样用于下一步骤。
部分B.  (2R,4R)-2-{[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]甲基}-4-(苄基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-2-{[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]甲基}-4-(苄基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在10℃将三乙酰氧基硼氢化钠 (17.7 g, 0.083 mol)添加至3-(苄基氨基)丙酸乙酯 (11.5 g, 0.055 mol)和部分A (17 g, 0.055 mol)于二氯甲烷 (200 mL)中的溶液。将所得混合物在25 ℃搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液 (150 mL)淬灭并且用二氯甲烷 (100 mL)萃取。将有机层分离，用水 (100 mL)和盐水 (50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供为浅黄色油状物的(2R,4R)-2-{[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]甲基}-4-(苄基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-2-{[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]甲基}-4-(苄基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (20.3 g, 73.8 %)，通过HPLC (柱：Agilent ZORBAX? Eclipse XDB C18, 150 mm×4.6 mm, 3.5 μm；梯度：5-90%乙腈/20 mM乙酸铵/水，经九分钟，且在90%再保持七分钟；流速：1.0 mL/分钟；温度：25 ℃)测定比率为2:3。(2R,4R) 异构体的保留时间为13.293分钟，并且(2S,4R) 异构体的保留时间为13.626分钟。
部分C.  (8R,9aR)-2-苄基-8-(苄基氧基)八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向(2R,4R)-2-{[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]甲基}-4-(苄基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-2-{[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]甲基}-4-(苄基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (25 g, 0.050 mol, 部分B)于甲醇 (125 mL)中的2:3混合物中添加4.0 M HCl/二氧杂环己烷 的溶液(125 mL)，同时保持内部温度低于5℃。使反应混合物在20-25℃搅拌22小时，然后浓缩。将残余物用甲苯 (250 mL)和1 M 碳酸钠溶液(250 mL)搅拌。将有机层分离，用水 (100 mL)和盐水 (100 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在115℃将甲苯滤液加热至回流持续四小时，然后浓缩。将异构体通过硅胶柱层析(用乙酸乙酯/己烷 (60:40)洗脱)分离，以得到为深褐色油状物的(8R,9aR)-2-苄基-8-(苄基氧基)八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮 (6.2 g, 35%)。HPLC(柱：Agilent ZORBAX? RX-C8, 150 mm×4.6 mm, 5 μm；梯度：10-80％乙腈/0.1％磷酸/水，经13 分钟，在80％再保持五分钟；流速：1.0 mL/分钟；温度：30℃)。标题异构体的保留时间为7.147分钟，并且(8R,9aS) 异构体的保留时间为6.704分钟。
部分D.  (8R,9aR)-8-羟基-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
在高压灭菌锅中向(8R,9aR)-2-苄基-8-(苄基氧基)八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮 (6 g, 0.017 mol, 部分C)于乙醇 (60 mL)中的溶液中添加20% Pd(OH)2/C (3.5 g)和二碳酸二叔丁酯 (7.5 g, 0.034 mol)。将反应混合物在50℃氢化(30 psi)四小时，然后过滤通过硅藻土床。将滤床用乙醇 (30 mL)洗涤，并且将合并的滤液浓缩。将残余物溶解于水(10 ml)中并且用二氯甲烷萃取(25 mL×3)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将获得的固体用叔丁基甲基醚 (25 mL)洗涤，以得到为白色固体的标题化合物(3 g, 65 %)。HPLC (柱：Agilent ZORBAX? RX-C8, 150 mm×4.6 mm, 5 μm；梯度：40-80%乙腈/0.1％磷酸/水，经13分钟，且在80%再保持五分钟；流速：1.5 mL/分钟；温度：30℃)。标题异构体的保留时间为1.389分钟。手性HPLC(柱：Chiral Technologies Chiralpak? IC?, 250 mm×4.6 mm, 5 μm；洗脱液：15% (1:1)甲醇/乙醇于0.1%三乙胺/庚烷中；流速：1.0 mL/分钟；温度：30℃)。标题异构体的保留时间为17.355分钟。
部分E.  (8S,9aR)-8-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
将(8R,9aR)-8-羟基-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.185 mmol, 1.0当量, 部分D)、三苯基膦 (60.6 mg, 0.231 mmol, 1.25当量)和4-硝基苯甲酸 (46.4 mg, 0.277 mmol, 1.5当量)溶解于四氢呋喃 (1.0 mL)中，并且将所得溶液冷却至-78℃。将偶氮二甲酸二异丙酯 (0.043 mL, 0.222 mmol, 1.2当量)溶解于四氢呋喃 (0.5 mL)中，并且将所得溶液添加至反应混合物。将反应混合物从冷却浴中取出并升温至室温持续0.5小时。添加1滴饱和碳酸氢钠后，将四氢呋喃溶液直接上样至2个相继连接的4 g硅胶筒，用50-100% 乙酸乙酯/庚烷经20分钟洗脱。标题化合物与三苯基氧化膦共洗脱，并且不经另外纯化而使用(225 mg 合并物质)。
部分F.  (8S,9aR)-8-羟基-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
将(8S,9aR)-8-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (156 mg, 0.372 mmol, 1.0当量, 部分E)溶解于甲醇 (3 mL)中。添加碳酸钾 (20 mg, 0.145 mmol, 0.39当量)，并且在室温继续搅拌30分钟。将溶剂在真空中去除，并且将粗物质用二氯甲烷上样至12-g硅胶柱上，用0-5％甲醇:二氯甲烷经15分钟洗脱，在5％甲醇:二氯甲烷保持五分钟，然后用10% 甲醇:二氯甲烷洗脱10分钟，以得到为白色固体的标题化合物(65 mg，0.240 mmol，64.6%产率，经两个步骤)。
部分G.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
将(8S,9aR)-8-羟基-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (55 mg, 0.203 mmol, 部分F)溶解于四氢呋喃 (1.2 mL)中。在室温添加叔丁醇钾 (0.400 mL, 0.400 mmol, 1.0 M, 于四氢呋喃中, 2.0当量)，并且将所得溶液搅拌五分钟。然后添加为四氢呋喃 (0.5 mL)中的溶液的2-溴-5-环丙基吡嗪 (81 mg, 0.407 mmol, 2.0当量)。使反应在室温搅拌16小时，此时将其用3滴饱和碳酸氢钠淬灭。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物上样至12 g硅胶柱上，用100:0至95:5 二氯甲烷:甲醇经20分钟洗脱，以得到为白色固体的标题化合物(41 mg, 52%产率)。
部分H.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
在20-mL闪烁管中将(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (40 mg, 0.103 mmol, 1.0当量, 部分G)溶解于甲醇 (1.0 mL)中。在单独的4-mL小瓶中，在0℃将乙酰氯 (0.073 ml, 1.030 mmol, 10.0当量)添加至甲醇(0.5mL)中，并且将所得酸性溶液添加至反应混合物中。将反应小瓶加盖，并且将反应混合物加热至60℃持续0.5小时。将反应混合物冷却至室温并且浓缩，(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐不经另外纯化而用于下一个步骤中。
将(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐溶解于二甲亚砜 (1.0 mL)中。添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶 (28.0 mg, 0.154 mmol, 1.5当量)和碳酸钠 (65.5 mg, 0.618 mmol, 6.0当量)，并且将所得悬浮液加热至115℃持续14小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，并且经由2个相继连接的4 g硅胶筒上的硅胶层析纯化残余物，用25:75至0:100 庚烷:乙酸乙酯洗脱，以得到为白色固体的标题化合物(16 mg，40 %产率)。
实施例47.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向来自实施例28，部分F的产物(60 mg, 0.160 mmol)于无水甲醇 (2 mL)中的溶液中添加4 M HCl/1,4-二氧杂环己烷 (0.386 mL,1.545 mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时并且在真空中浓缩。将残余物溶解于二甲亚砜 (1 mL)中，添加碳酸钠 (0.082 g, 0.772 mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶 (0.036 g, 0.201 mmol)。将所得混合物在115℃搅拌16小时。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物相继用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱层析使用0-2% 甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度纯化，以得到为无色、结晶固体的标题化合物(0.033 g, 49%)。
实施例48.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例47中描述的程序制备标题化合物，用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶替代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。
实施例49.  (8R,9aS)-2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例47中描述的程序制备标题化合物，用3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶替代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。
实施例50.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例47中描述的程序制备标题化合物，用2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶替代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。
实施例51.  (8R,9aS)-2-(5-环丙基吡嗪-2-基)-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例47中描述的程序制备标题化合物，用来自实施例31，部分A的产物替代来自实施例28，部分F的产物，并且用2-溴-5-环丙基吡嗪替代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。
实施例52.  (8R,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28中描述的程序制备标题化合物，用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶替代实施例28，部分F中的2-溴-5-环丙基吡嗪，并且用4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代实施例28，部分G中的3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例53.  (8R,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28中描述的程序制备标题化合物，用5-氯-2-(三氟甲基)吡啶替代实施例28，部分F中的2-溴-5-环丙基吡嗪。
实施例54.  (8R,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
根据实施例28中描述的程序制备标题化合物，用5-氯-2-(三氟甲基)吡啶替代实施例28，部分F中的2-溴-5-环丙基吡嗪，并且用4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代实施例28，部分G中的3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
实施例55.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
部分A.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
将(8R,9aR)-8-羟基-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (60 mg, 0.222 mmol, 1.0当量, 实施例46, 部分D)溶解于四氢呋喃 (1.0 mL)中。在室温添加叔丁醇钾 (0.311 mL, 0.311 mmol, 1 M,  于四氢呋喃, 1.4当量)，并且将所得黄色溶液搅拌五分钟。然后添加为四氢呋喃 (0.5 mL)中的溶液的2-溴-5-环丙基吡嗪 (57.4 mg, 0.289 mmol, 1.3当量)，并且将反应混合物在相同温度搅拌16小时。用1滴饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物，在真空中去除溶剂，并且将粗物质用5% 甲醇/二氯甲烷上样至12 g硅胶柱上，并且用100:0至95:5 二氯甲烷:甲醇经20分钟洗脱，以得到为白色固体的标题化合物(50 mg, 0.129 mmol, 58.0 %产率)。
部分B.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
在20-mL闪烁管中将(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.103 mmol, 部分A)溶解于甲醇 (1.0 mL)中。在单独的4-mL小瓶中，在0℃将乙酰氯 (0.090 ml, 1.29 mmol)添加至甲醇(0.5 mL)中，并且将所得酸性溶液添加至反应小瓶中。将小瓶加盖，并且将反应混合物加热至60℃持续0.5小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩，以提供(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐，其不经另外纯化而用于下一步骤。
将(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐溶解于二甲亚砜 (1.0 mL)中。添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶 (36.0 mg, 0.198 mmol, 1.9当量)和碳酸钠 (82.0 mg, 0.774 mmol, 7.5当量)，并且将所得悬浮液加热至115℃持续14小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，并且经由2个相继连接的4 g硅胶筒上的硅胶层析纯化残余物，用25:75至0:100 庚烷:乙酸乙酯洗脱，以得到为白色固体的标题化合物(26 mg, 0.055 mmol, 47 %产率)。
实施例56.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
在4-mL闪烁管中，将(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐 (60 mg, 0.185 mmol, 如实施例55, 部分B中所述制备)悬浮于二氯甲烷 (1.0 mL)中。添加4-(三氟甲氧基)苯甲醛 (45.7 mg, 0.240 mmol, 1.3当量)，随后添加三乙胺 (0.051 mL, 0.369 mmol, 2.0当量)。搅拌10分钟之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠 (94 mg, 0.443 mmol, 2.4当量)，并且在室温将反应搅拌另外四小时。将悬浮液直接上样至4 g硅胶柱，用乙酸乙酯 (流速 = 18 mL/分钟)经20分钟洗脱，以得到为淡黄色油状物的标题化合物(42 mg, 50%)。
实施例57.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
在4-mL闪烁管中，将(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐 (27.6 mg, 0.085 mmol, 1当量, 如实施例55, 部分B中所述制备)悬浮于二氯甲烷 (1.0 mL)中。添加为二氯甲烷 (0.1 mL)中的溶液的3-(三氟甲基)苯甲酰氯 (23.05 mg, 0.111 mmol, 1.3当量)，随后添加三乙胺 (0.059 mL, 0.425 mmol, 5.0当量)和4-(二甲基氨基)吡啶 (1.0 mg, 0.0085 mmol, 0.1当量)。将所得溶液在室温搅拌另外30分钟。将反应物直接上样至4 g硅胶柱，用50:50至100:0 乙酸乙酯:庚烷 (流速 = 18 mL/分钟)，经20分钟洗脱，以得到为白色固体的标题化合物(25 mg, 64%)。
实施例58.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
在4-mL闪烁管中，将(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐 (27.6 mg, 0.085 mmol, 1.0当量,  如实施例55, 部分B中所述制备)悬浮于二氯甲烷 (1.0 mL)中。添加三乙胺 (43 mg, 0.425 mmol, 5.0当量)，随后添加为二氯甲烷 (0.1 mL)中的溶液的4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯 (27 mg, 0.11 mmol, 1.3当量)。将反应搅拌15分钟。将混合物直接上样至4 g硅胶柱并且用0:100至50:50 乙酸乙酯:庚烷 (流速 = 18 mL/分钟)经20分钟洗脱，以得到为白色固体的标题化合物(25 mg, 62%)。
实施例59.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
部分A.  (8S,9aS)-8-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
将(8R,9aS)-8-羟基-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (370 mg, 1.369 mmol,  如实施例28, 部分E中所述制备)、三苯基膦 (449 mg, 1.711 mmol)和4-硝基苯甲酸 (343 mg, 2.053 mmol)溶解于四氢呋喃 (6.0 mL)中，并且将所得溶液冷却至-78℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯 (332 mg, 1.642 mmol)/四氢呋喃 (1.5 mL)。将混合物升温至室温并且搅拌两小时。然后添加一滴水。将混合物浓缩。将残余物通过硅胶上的层析(乙酸乙酯/庚烷 = 1:1然后乙酸乙酯)纯化，以得到500 mg (87%产率)为油状物的标题化合物。
部分B.  (8S,9aS)-8-羟基-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
向(8S,9aS)-8-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (495 mg, 0.291 mmol, 部分A)/甲醇 (8 ml)中添加碳酸钾 (98 mg, 0.708 mmol)。将混合物在室温搅拌一小时，然后浓缩。将残余物通过硅胶上的层析(乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇 = 10:1)纯化，以得到280 mg (88%产率)为固体的标题化合物。
部分C.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
向(8S,9aS)-8-羟基-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (270 mg, 1 mmol, 部分B)和2-溴-5-环丙基吡嗪 (299 mg, 1.5 mmol)/四氢呋喃 (3 mL)和二氯甲烷 (1 mL)中添加叔丁醇钾 (3 mL, 3 mmol, 1 M, 于四氢呋喃中)。将混合物在室温搅拌三天，然后浓缩。将残余物通过硅胶上的层析(乙酸乙酯)纯化，以得到255 mg (65.6%产率)为固体的标题化合物。
部分D.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐的制备。
向(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-甲酸叔丁酯 (254 mg, 0.654 mmol, 部分C)/(甲醇/二氯甲烷) (1:1, 1 mL)中添加二氧杂环己烷 (3 mL)中的4 N HCl溶液。将混合物在室温搅拌三小时，然后浓缩，以得到212 mg (100%产率)为固体的标题化合物，其不经纯化而使用。
部分E.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐 (50 mg, 0.154 mmol, 部分D)/无水二氯乙烷 (0.7 mL)中添加4-(三氟甲氧基)苯甲醛 (38 mg, 0.2 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (39.8 mg, 0.308 mmol)。10分钟之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠 (75 mg, 0.354 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过硅胶上的层析(乙酸乙酯)纯化，以得到33 mg (46.4%产率)为固体的标题化合物。
实施例60.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐 (50 mg, 0.154 mmol, 如实施例59, 部分D中所述制备)/二氯甲烷 (1 mL)中添加三乙胺 (62.3 mg, 0.616 mmol)，随后添加3-(三氟甲基)苯甲酰氯 (38.5 mg, 0.185 mmol)/二氯甲烷 (0.5 mL)。将混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。将残余物通过硅胶上的层析(乙酸乙酯)纯化，以得到34 mg (48%产率)为固体的标题化合物。
实施例61.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
向(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐 (50 mg, 0.154 mmol, 如实施例59, 部分D中所述制备)/二氯甲烷 (1 mL)中添加三乙胺 (62.3 mg, 0.616 mmol)，随后添加4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯 (45.2 mg, 0.185 mmol)/二氯甲烷 (0.5 mL)。将混合物在室温搅拌18小时，然后浓缩。将残余物通过硅胶上的层析(乙酸乙酯)纯化，以得到37 mg (48.4%产率)为固体的标题化合物。
实施例62.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
在4-mL闪烁管中，将(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐(45 mg, 0.139 mmol, 如实施例46, 部分H中所述制备)悬浮于二氯甲烷 (1.5 mL)中。添加三乙胺 (28.0 mg, 0.277 mmol)，随后添加为二氯甲烷 (0.2 mL)中的溶液的4-(三氟甲氧基)苯甲醛 (34.2 mg, 0.180 mmol)。将所得溶液在室温搅拌15分钟，此时以一份添加为纯固体的三乙酰氧基硼氢化钠 (70.5 mg, 0.333 mmol)，并且将所得悬浮液在室温搅拌另外4小时。将悬浮液直接上样至4 g硅胶柱，用乙酸乙酯 (流速 = 18 mL/分钟)经15分钟洗脱，以得到为无色油状物的标题化合物(34 mg, 53%)。
实施例63.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
在4-mL闪烁管中，将(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐(40 mg, 0.123 mmol, 1.0当量, 如实施例46, 部分H中所述制备)悬浮于二氯甲烷 (1.0 mL)中，并且添加三乙胺 (0.051 mL, 0.37 mmol, 3.0当量)。添加为0.1 mL二氯甲烷中的溶液的3-(三氟甲基)苯甲酰氯 (33.4 mg, 0.160 mmol, 1.3当量)，随后添加4-(二甲基氨基)吡啶 (1.50 mg, 0.012 mmol, 0.1当量)。将反应搅拌30分钟。将反应溶液直接上样至4 g硅胶柱，用50:50至100:0 乙酸乙酯:庚烷 (流速 = 18 mL/分钟)经20分钟洗脱，以得到为白色固体的标题化合物(31 mg, 54%)。
实施例64.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮的制备。
在4-mL闪烁管中，将(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮盐酸盐 (35 mg, 0.108 mmol, 1.0当量, 如实施例46, 部分H中所述制备)悬浮于二氯甲烷 (1.0 mL)中。添加三乙胺 (32.7 mg, 0.323 mmol, 3.0当量)，随后添加4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯 (34.3 mg, 0.140 mmol, 1.3当量)。使所得溶液在室温搅拌30分钟。将反应溶液直接上样至4 g硅胶柱，用0:100至50:50 乙酸乙酯:庚烷 (流速 = 18 mL/分钟)经20分钟洗脱，以得到为白色固体的标题化合物(30 mg, 56%)。
下面列出式(I)的化合物的其它实施例。此类化合物可以使用一般制备方法讨论、上述特定合成实施例和/或本申请通篇讨论进行制备。
实施例65.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例66.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例67.  (8S,9aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例68.  (8R,9aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例69.  (8S,9aR)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例70.  (8R,9aR)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例71.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例72.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基](4-氟苯基)甲酮；
实施例73.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮；
实施例74.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例75.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮；
实施例76.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮；
实施例77.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例78.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例79.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例80.  (3-氯-4-氟苯基)[(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基]甲酮；
实施例81.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例82.  [(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例83.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例84.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例85.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例86.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例87.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例88.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例89.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例90.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例91.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例92.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例93.  (8R,9aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例94.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例95.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例96.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例97.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例98.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例99.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例100.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例101.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{羟基[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例102.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{(甲基氨基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例103.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例104.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例105.  (8R,9aR)-2-[3-(三氟甲基)苄基]-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例106.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例107.  (8R,9aR)-2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例108.  (8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例109.  (8R,9aR)-2-(5-环丙基吡嗪-2-基)-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例110.  (8R,9aR)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例111.  (8R,9aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例112.  (8R,9aR)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例113.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例114.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例115.  (8R,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例116.  (8S,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例117.  (8R,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例118.  (8S,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例119.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例120.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基](4-氟苯基)甲酮；
实施例121.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮；
实施例122.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例123.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮；
实施例124.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮；
实施例125.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例126.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例127.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例128.  (3-氯-4-氟苯基)[(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基]甲酮；
实施例129.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例130.  [(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例131.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例132.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例133.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例134.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例135.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例136.  (8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例137.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例138.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例139.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例140.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例141.  (8S,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例142.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例143.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例144.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例145.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例146.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例147.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例148.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例149.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{羟基[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例150.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{(甲基氨基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例151.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例152.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例153.  (8S,9aS)-2-[3-(三氟甲基)苄基]-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例154.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例155.  (8S,9aS)-2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例156.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例157.  (8S,9aS)-2-(5-环丙基吡嗪-2-基)-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例158.  (8S,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例159.  (8S,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例160.  (8S,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例161.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例162.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例163.  (8R,9aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例164.  (8S,9aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例165.  (8R,9aR)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例166.  (8S,9aR)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例167.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例168.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基](4-氟苯基)甲酮；
实施例169.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮；
实施例170.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例171.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮；
实施例172.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮；
实施例173.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例174.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例175.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例176.  (3-氯-4-氟苯基)[(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基]甲酮；
实施例177.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例178.  [(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
实施例179.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例180.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
实施例181.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
实施例182.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例183.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例184.  (8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例185.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例186.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例187.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
实施例188.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例189.  (8S,9aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例190.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例191.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例192.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例193.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例194.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例195.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例196.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例197.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{羟基[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例198.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{(甲基氨基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例199.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例200.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例201.  (8S,9aR)-2-[3-(三氟甲基)苄基]-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例202.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例203.  (8S,9aR)-2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例204.  (8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例205.  (8S,9aR)-2-(5-环丙基吡嗪-2-基)-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例206.  (8S,9aR)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
实施例207.  (8S,9aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；和
实施例208.  (8S,9aR)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮。
I. 生物学数据
在随后的生物学数据的描述中已经使用的缩写是：EDTA表示乙二胺四乙酸；FBS表示胎牛血清；FLIPR表示荧光成像读板器；HBSS表示汉克平衡盐溶液；HEPES表示4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；i.p.表示腹膜内；MEM表示极限必需培养基；MEM NEAA表示极限必需培养基非必需氨基酸；p.o.表示per orem(经口)。
(A) 钙通道活性的体外评估
测试化合物对内源表达人Cav2.2的细胞中的钙通量的影响。具体地，使用免洗钙指示染料(Calcium 4染料：Molecular Probes)和FLIPR技术(Lubin, ML; 等人  Assay and Drug Development Technologies, 2006, 4(6), 689-694)，测定内源性表达人Cav2.2的IMR32细胞的Ca2+流入量(influx)。将IMR32细胞维持在含有10%(v/v)FBS，1%(v/v)抗生素/抗有丝分裂剂，1%(v/v)丙酮酸钠和1%(v/v)MEM NEAA的MEM培养基中。在0.05%(v/v)胰蛋白酶/EDTA中解离后，将细胞以1-1.2×105细胞/孔的密度接种到黑色1×96-孔板(Corning Cellbind)中，并且在37℃在上述维持培养基中孵育48小时。临进行测定前，取出培养基并且在室温用在含有HEPES的HBSS(137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.25 mM Na2HPO4 , 0.44 mM KH2PO4, 1.3 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 4.2 mM NaHCO3)(pH 7.4)中制备的1×Calcium 4染料负载细胞1.5小时。在染料负载和随后在1.3mM CaCl2和2μM硝苯地平的存在下与化合物(从10 μM至0.1nM的全对数稀释(full log dilutions))预孵育60分钟以阻断内源性L-型通道后，将外部Ca2+浓度增加至5mM CaCl2并且同时用80mM KCl使细胞去极化来测定通道活性。
为了测定IC50值，测定每个浓度的化合物相对于在不存在抑制剂的情况下的活性的抑制百分率，并且用GraphPadPrism?使用非线性回归S形剂量响应曲线分析来拟合数据。除非另有说明(*)，所报告的值是来自至少两次运行的平均值(即，n≥2)。结果报导于表3中。
表3
(B) 体内镇痛作用(神经性疼痛模型)
可以在神经性疼痛的体内模型中评估测试化合物的镇痛作用。具体地，通过使用在一爪中诱导神经性疼痛的外科手术准备动物用于测试。遵循啮齿动物存活手术的IACUC指南。在干净、整洁的手术台上进行所有手术程序。在使用前后用70％乙醇溶液擦拭区域。所有仪器通过高压灭菌器或化学消毒剂(诸如2％戊二醛> 10小时)进行消毒。外科医生穿戴无菌手套(用于初始程序)，干净实验服或擦洗物，头罩或帽，半面罩呼吸器(当无法在罩下工作时)。外科医生穿戴无菌手套前彻底洗手。通过用聚维酮碘、氯己定或70％乙醇清洗至少30秒在动物之间消毒手套。如果进行多次外科手术，则仪器在程序之间用热玻璃珠清洗和消毒(> 10秒)。为了防止热或 化学 灼伤，仪器在使用前通过在无菌盐水中冲洗而冷却。
雄性Sprague Dawley?大鼠(175-200 g)用于外科手术。为了在外科手术过程中尽可能减少手术后脱水/维持血液体积，在外科手术前后立即皮下给予10-15 mL/kg的温热无菌盐水或乳酸林格氏溶液。这促进外科手术后的更好肾功能和据推测麻醉产品排泄。对于所有外科手术程序，用4-5％异氟烷诱导麻醉。在外科手术过程中用1-3％异氟烷维持麻醉。诱导后，仔细剃光外科手术部位，并且用聚维酮碘擦洗溶液和70％乙醇无菌处理暴露区域2-3次。
通过遵循Bennett和Xie的方法产生慢性缩窄性损伤(CCI)（一种神经性疼痛的模型）(Bennett, G., 等人 Pain, 1988, 33, 87-107)。完成上面概述的部位消毒和麻醉程序之后，在大腿中部水平进行1.5 cm切口，以暴露股二头肌和臀肌表面(右侧)，然后将其通过钝器剥离进行分离。将常见坐骨神经暴露，分离和通过四个5-0铬肠线结扎(每个之间间隔<1 mm)松散结扎。在各层中闭合外科手术部位 – 肌肉用6.0可吸收缝线闭合，皮肤用伤口夹闭合。使动物在加温板上恢复，并且当完全走动时回到其家笼。动物直到手术后至少10天才用于测试。
为了测量机械灵敏度，使用校准的von Frey长丝(Stoelting, Wood Dale, IL)测量触觉异常性疼痛，如Chaplan等人所述.(Chaplan S., 等人, J of Neuroscience Methods 1994, 53, 55-63)。使用的长丝强度为：0.4、0.6、1.0、2、4、6、8和15 g。将大鼠置于悬线网格顶部的倒置的单独塑料容器(20×12.5×20 cm)中，并且使其适应测试箱至少20分钟。将长丝垂直应用于中间跖足表面，其具有足够力量以引起轻微弯曲，并且原位保持6-8秒。阳性反应包括将爪从刺激突然收回或在去除刺激后立即畏缩行为。所应用的最大力为15 g。使用Dixon (Dixon W.  Ann Rev Pharmacol Toxicol 1980, 20, 441-462)的上下方法(up-down method)以克(g)计算50％缩足阈值(PWT)。仅使用表现出机械灵敏度增加的大鼠(低于5 g的阈值反应)。以2.0 mL/kg的体积于10％二甲亚砜/聚乙二醇中以10 mg/kg口服给予所有化合物，并且在化合物给药后60分钟测定机械异常性疼痛。
结果报导于表4中。结果报导为log g值，并且用下式使用log g值计算最大可能效应的百分比(％MPE)：
。
在log g值上运行所有统计程序。
表4
可以使用本领域已知的常规体内伤害性疼痛模型评估本发明的化合物减轻伤害性疼痛的能力。此类模型包括，例如，Pain (1996) 64:493-501；和Pain (2001) 93:69-76中描述的模型。
可以使用本领域已知的常规体内伤害性疼痛模型评估本发明的化合物减轻炎性疼痛的能力。此类模型包括，例如，Pain (1999) 80:67-82中描述的模型。
尽管上面已经描述了具体实施方案和实施例，但这些实施方案和实施例仅仅是说明性的，并不限制本发明的范围。可以根据本领域普通技术进行变化和修改，而在如以下权利要求所限定的其更广方面不偏离本发明。例如，本文描述的任何实施方案可以与本文描述的任何其它合适的实施方案组合以提供其它实施方案。
如技术人员应当理解，所有数字，包括表达成分量、特性诸如分子量、反应条件等等的数字是近似值，并且理解为在所有情况下被术语“约”修饰。这些值可以根据本领域技术人员利用本发明的教导寻求获得的期望性质而变化。还应当理解，这些值固有地含有必然由其各自测试测量中存在的标准偏差导致的变异。
如本领域技术人员应当理解，对于任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合以及构成范围的各个值，特别是整数值。任何列出的范围可以被容易地认为充分描述且使得相同范围被细分为至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。如本领域技术人员还理解的，所有语言，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”、“多于”、“或更多”等包括所述数值，并且是指随后可以分解为如上面所讨论的子范围的范围。以相同的方式，本文公开的所有比率还包括落入更宽比率内的所有子比率。
本领域技术人员还将容易地认识到，当成员以共同方式在一起成组(诸如马库什组)时，本发明不仅涵盖作为一个整体列出的整个组，而且分别涵盖组的每个成员和主要组的所有可能的亚组。此外，出于所有目的，本发明不仅涵盖主要组，而且涵盖缺少一个或多个组成员的主要组。本发明也设想所要求保护的发明中的一个或多个任何组成员的明确排除或放弃。
以上引用的所有参考文献(专利和非专利)并入本专利申请作为参考。讨论那些参考文献仅仅旨在概述其作者的主张。完全不承认任何参考文献(或任何参考文献的一部分)是相关的现有技术(或现有技术)。申请人有权质疑所引用的参考文献的准确性和相关性。

Claims (25)

1.化合物或其盐，其中：
所述化合物在结构上对应于式(I)：
R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；
R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述取代基各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基；
关于X1、X2、X3、X4和L：
X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R3)(H)-和-S(O)2-；或
X1是-CH2-；X2和X3之一是-C(O)-且X2和X3中另一个是-CH2-；X4是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-和-C(O)C(R4)(H)-；或
X1和X4之一是-C(O)-且X1和X4中另一个是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且L选自键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(R5)(H)-和-S(O)2-；且
R3、R4和R5独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氨基，其中所述氨基任选被一个或两个独立选择的C1-C6-烷基取代。
2.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物在结构上对应于式(I-i)：
。
3.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物在结构上对应于式(I-ii)：
。
4.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物在结构上对应于式(I-iii)：
。
5.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物在结构上对应于式(I-iv)：
。
6.权利要求1至5中任一项的化合物或盐，其中X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且X4是-CH2-。
7.权利要求1至5中任一项的化合物或盐，其中X1是-CH2-；X2是-C(O)-；X3是-CH2-；且X4是-CH2-。
8.权利要求1至5中任一项的化合物或盐，其中X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-C(O)-；且X4是-CH2-。
9.权利要求1至5中任一项的化合物或盐，其中X1是-C(O)-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且X4是-CH2。
10.权利要求1至5中任一项的化合物或盐，其中X1是-CH2-；X2是-CH2-；X3是-CH2-；且X4是-C(O)-。
11.权利要求1至6、9和10中任一项的化合物或盐，其中L是-S(O)2-。
12.权利要求1至10中任一项的化合物或盐，其中L是键。
13.权利要求1至10中任一项的化合物或盐，其中L是-CH2-。
14.权利要求1至10中任一项的化合物或盐，其中L是-C(O)-。
15.权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
16.权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自任选被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
17.权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；且
R2是苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
18.权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其中：
R1是吡嗪基，其中所述吡嗪基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；且
R2是吡啶基，其中所述吡啶基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C3-C6-环烷基。
19.权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其中：
R1选自：
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
20.权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其中：
R1选自吡啶基和吡嗪基，其中所述取代基各自被一个选自以下的取代基取代：卤代甲基和环丙基；且
R2选自：
。
21.权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其中：
R1选自：
R2选自：
。
22.权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其中：
R1是
R2选自苯基和吡啶基，其中所述取代基各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和三氟甲氧基。
23.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物选自：
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
(8S,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
(8R,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
(8S,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
(8R,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基](4-氟苯基)甲酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基]甲酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-2(3H)-基][2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-7H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-7-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-1-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{羟基[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{(甲基氨基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-2-[3-(三氟甲基)苄基]-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-2-(5-环丙基吡嗪-2-基)-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8R,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8S,9aS)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；
(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮；和
(8S,9aR)-8-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?-5-酮。
24.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
25.权利要求1至23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于通过向个体给予治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐而治疗所述个体的疼痛。
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