CN110551133A - 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法 - Google Patents

叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种叔丁基‑5‑(羟甲基)‑7‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸基酯的制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明通过六步合成，第一步：化合物1通过斯文氧化反应生成化合物2；第二步：通过霍纳尔‑沃兹沃思‑埃蒙斯反应得到化合物3；第三步：通过迈克尔加成得到化合物4；第四步：化合物4通过四氢铝锂还原得到化合物5；第五步：在钠氢作用下化合物5得脱水扣环到化合物6；第六步：氢化脱去保护基，再上保护集团得到目标化合物7，本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

Description

叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基 酯的制法
技术领域
本发明涉及叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯 (CAS:1357353-23-1) 的合成方法。
背景技术
叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法，包括以下步骤，本发明分六步，第一步：在草酰氯、二甲基亚砜和二氯甲烷中加入化合物1然后加入三乙胺通过氧化生成化合物2；第二步：化合物2在四氢呋喃溶液中加入钠氢和化合物9反应得到化合物3；第三步：化合物3在四氢呋喃溶液中加入钠氢和化合物10通过迈克尔加成反应得到化合物4；第四步：化合物4在四氢呋喃溶液中通过四氢铝锂还原得到化合物5；第五步：化合物5在四氢呋喃溶液中在钠氢作用下与化合物8脱水关环反应得到化合物6；第六步：化合物6在甲醇中加氢氧化钯通氢气氢化脱去保护基，再与Boc2O反应得到化合物7，反应式如下：
第一步和第二步反应均不需要纯化，简单处理可用于下一步；第一步-78℃搅拌反应1小时；第二步25℃搅拌反应1小时；第三步25℃搅拌反应16小时；第四步20℃搅拌反应16小时；第五步25℃搅拌反应16小时；第六步50 Psi的氢气下45℃搅拌3小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的方法，该方法合成路线较短，六步总收率可高达20%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：
a、将草酰氯（10.6 g, 84 mmol）加入二甲基亚砜（6.5 g, 84 mmol）的二氯甲烷（200mL）溶液中，控制反应温度在-78℃，持续搅拌0.5小时，然后在相同温度下滴加化合物1（10g, 42 mmol）的50 毫升二氯甲烷溶液。将反应液在-78℃持续搅拌1小时。将三乙胺（42 g,0.42 mol）加入到反应体系。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1) 显示反应结束。将反应液滴加入饱和的氯化铵（150 mL）溶液中，有机相用30 mL 洗四次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色固体化合物2（9 g, 收率92 %）。
b、将化合物9 (50 g, 0.221 mol) 的四氢呋喃（50 mL）滴加入钠氢（8.8 g,0.221 mol）的四氢呋喃（200 mL）溶液中，反应体系控制在0℃，并搅拌1小时。将化合物2的四氢呋喃（75 mL）滴加入0℃反应体系。反应体系保持25℃搅拌1小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10/1）显示反应结束。将反应体系加入到饱和氯化铵（500 L）, 水相用乙酸乙酯（500 L*3）萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色固体化合物3（67 g，粗品）。
c、将钠氢（21 g, 0.529 mol）加入化合物10 (85 g, 0.529 mol) 的四氢呋喃（250 mL）溶解中，温度控制在0-10℃，并搅拌1小时。将化合物3（65 g, 0.212 mol）的四氢呋喃（120 mL）溶液滴加入反应体系。控制反应温度在25℃，持续搅拌16小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10/1）显示反应结束。将反应体系滴加入饱和氯化铵（500 mL），用乙酸乙酯（100 mL x 3）萃取。合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 = 100/1到5/1) 得到无色油状的目标产品化合物4(79 g, 收率80%)。
d、将四氢铝锂（3 g, 75 mmol）加入化合物4（10 g， 0.21 mmol）的四氢呋喃（300mL）, 控制反应温度在-20-0℃。将反应体系在20℃下搅拌16小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1）显示反应结束。将反应体系冷却到室温滴加入冰水（100 mL）, 用氯仿（50 mL x5）萃取。合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 100/1到5/1 至二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1）得到黄色固体的目标产品化合物5（3 g, 收率41.1%）。
e、将钠氢（1.5 g, 36 mmol）加入化合物5 (5 g, 15 mmol) 的四氢呋喃（200 mL）溶解中，温度控制在0℃，并搅拌3小时。将化合物8（3.5 g, 16 mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液滴加入反应体系。控制反应温度在25℃，持续搅拌16小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比= 1/1）显示反应结束。将反应体系滴加入饱和氯化铵（500 mL），用乙酸乙酯（30 mL x 4）萃取。合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯体积比= 100/1到1/1) 得到无色油状的目标产品化合物6（2.9 g,收率60.7%）。
f、室温下，将化合物6（0.9 g, 2.6 mmol）和Boc2O（0.57 g, 2.6 mmol）加入1克氢氧化钯的甲醇（150 mL）溶液中。反应体系在50 Psi的氢气下45℃搅拌3小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1）显示反应结束。将反应体系用硅藻土过滤，滤液真空浓缩得到粗品化合物7。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1）显示反应结束。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 100/1到1/1) 得到无色油状的目标产品化合物7（0.68 g, 收率100%）。
1:
δppm 1.39 - 1.47 (m, 9 H), 1.65 (dt, J=13.67, 3.75 Hz, 1 H), 1.73 - 1.89(m, 2 H), 3.46 - 3.58 (m, 3 H), 3.60 - 3.73 (m, 5 H), 3.78 - 3.94 (m, 2 H)。
实施例2：
a、将草酰氯（106 g, 0.84 mol）加入二甲基亚砜（65.2 g, 0.84 mol）的二氯甲烷（2L）溶液中，控制反应温度在-78 ℃，持续搅拌0.5小时，然后在相同温度下滴加化合物1（100g, 0.42 mol）的0.5 升二氯甲烷溶液。将反应液在-78 ℃持续搅拌1小时。将三乙胺（422g, 4.2 mol）加入到反应体系。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1) 显示反应结束。将反应液滴加入饱和的氯化铵（1.5 L）溶液中，有机相用300 mL 洗四次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色固体化合物2（96 g, 收率96 %）。
b、将化合物9 (496 g, 2.21 mol) 的四氢呋喃（500 mL）滴加入钠氢（88.4 g,2.21 mol）的四氢呋喃（2 L）溶液中，反应体系控制在0℃，并搅拌1小时。将化合物2的四氢呋喃（750 mL）滴加入0℃反应体系。反应体系保持25℃搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10/1) 显示反应结束。将反应体系加入到饱和氯化铵（5 L）, 水相用乙酸乙酯（5L*3）萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色固体化合物3（675 g，粗品收率100%）。
c、将钠氢（211.6 g, 5.29 mol）加入化合物10 (846.9 g, 5.29 mol) 的四氢呋喃（2.5 L）溶解中于四氢呋喃中(500 L)，温度控制在0-10℃，并搅拌1小时。将化合物3（650g, 2.12 mol）的四氢呋喃（1.2 L）溶液滴加入反应体系。控制反应温度在25℃，持续搅拌16小时.。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10/1）显示反应结束。将反应体系滴加入饱和氯化铵（5 L）,用乙酸乙酯（100 mL x 3）萃取。合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 = 100/1到5/1) 得到无色油状的目标产品化合物4(792 g, 收率80%)。
d、将四氢铝锂（28 g, 748.58 mmol）加入化合物4的四氢呋喃（3 L）, 控制反应温度在-20-0℃。将反应体系在20℃下搅拌16小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1）显示反应结束。将反应体系冷却到室温滴加入冰水（1 L）, 用氯仿（100 mL x 5）萃取。合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 100/1到5/1 至二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1）得到黄色固体的目标产品化合物5（30 g, 41.1%）, 收率41.1%。
e、将钠氢（211.6 g, 5.29 mol）加入化合物5 (50 g, 146.63 mmol) 的四氢呋喃（2 L）溶解中，温度控制在0℃，并搅拌3小时。将化合物9（35.5 g, 159.82 mmol）的四氢呋喃（500 mL）溶液滴加入反应体系。控制反应温度在25℃，持续搅拌16小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1）显示反应结束。将反应体系滴加入饱和氯化铵（5 L），用乙酸乙酯（300 mL x 4）萃取。合并所有有机相,用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 100/1到1/1) 得到无色油状的目标产品化合物6（28.8 g, 收率60.7%）。
f、室温下，将化合物6（8.5 g, 26.31 mmol）和Boc2O（5.68 g, 26.31 mmol）加入1克氢氧化钯的甲醇（1.5 L）溶液中。反应体系在50 Psi的氢气下45℃搅拌3小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1）显示反应结束。将反应体系用硅藻土过滤，滤液真空浓缩得到粗品化合物7。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1）显示反应结束。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 100/1到1/1) 得到无色油状的目标产品化合物7（6.76 g, 收率100%）。
1:
δppm 1.39 - 1.47 (m, 9 H), 1.65 (dt, J=13.67, 3.75 Hz, 1 H), 1.73 - 1.89(m, 2 H), 3.46 - 3.58 (m, 3 H), 3.60 - 3.73 (m, 5 H), 3.78 - 3.94 (m, 2 H)。

Claims (7)

1.一种叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法，其特征是：包括以下步骤，第一步：在草酰氯、二甲基亚砜和二氯甲烷中加入化合物1然后加入三乙胺通过氧化生成化合物2；第二步：化合物2在四氢呋喃溶液中加入钠氢和化合物9反应得到化合物3；第三步：化合物3在四氢呋喃溶液中加入钠氢和化合物10通过迈克尔加成反应得到化合物4；第四步：化合物4在四氢呋喃溶液中通过四氢铝锂还原得到化合物5；第五步：化合物5在四氢呋喃溶液中在钠氢作用下与化合物8脱水关环反应得到化合物6；第六步：化合物6在甲醇中加氢氧化钯通氢气氢化脱去保护基，再与Boc2O反应得到化合物7，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法，其特征是：第一步-78℃搅拌反应1小时。
3.根据权利要求1所述的叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法，其特征是：第二步25℃搅拌反应1小时。
4.根据权利要求1所述的叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法，其特征是：第三步25℃搅拌反应16小时。
5.根据权利要求1所述的叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法，其特征是：第四步20℃搅拌反应16小时。
6.根据权利要求1所述的叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法，其特征是：第五步25℃搅拌反应16小时。
7.根据权利要求1所述的叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法，其特征是：第六步50 Psi的氢气下45℃搅拌3小时。
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