CN110627686A - 一种芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸的合成方法 - Google Patents

一种芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种芴甲氧羰基‑O‑三苯甲基‑L‑苏氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法收率低以及原料匮乏的技术问题。本发明合成只有一步,方法如下:低温下,三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇在二氯甲烷溶液中,生成活性中间体三苯甲基三氟甲磺酸酯;然后将此活性中间体的二氯甲烷溶液,在低温下滴加入芴甲氧羰基‑L‑苏氨酸和2,6‑二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中,之后室温过夜,反应生成产品:芴甲氧羰基‑O‑三苯甲基‑L‑苏氨酸,主要用作医药中间体、多肽的合成等。

Description

一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及到芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法。
背景技术
芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸(CAS:133180-01-5)作为一种氨基酸衍生物,主要用作医药中间体、多肽的合成等,用途广泛,目前关于该化合物合成的报道较少,主要合成路线有:
(1)Mukherjee, Subha等人于2014年,在杂志Journal of the American ChemicalSociety报道了如下合成路线的方法:
此合成方法共三步,步骤繁琐,操作不便;并且第二步只有39%收率,总收率较低;第三步反应还用到了昂贵的钯催化剂,不利于放大生产。
(2)Barlos, Kleomenis等人与1991年,在杂志Tetrahedron Letters报道了如下合成路线的方法:
此方法和第一种合成方法比较,只有2步,步骤缩短,但是所用到的初始原料很难得到,在市场上几乎买不到,其缺点是显而易见的。
发明内容
本发明的目的是提供一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法,主要解决现有合成方法收率低以及原料匮乏的技术问题。
本发明技术方案为:一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法,其特征是包括以下步骤:低温下,三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇在二氯甲烷溶液中,生成活性中间体三苯甲基三氟甲磺酸酯;然后低温下将此活性中间体的二氯甲烷溶液,滴加入芴甲氧羰基-L-苏氨酸和2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中,室温下搅拌过夜,反应生成产品:芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸。
合成线路如下:
反应所述低温为-10-10℃,所需三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇,加入量均为2-4当量;活性中间体制备完毕后,将此活性中间体的二氯甲烷溶液,在低温下滴加入1当量的芴甲氧羰基-L-苏氨酸和2-4当量的2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中,反应生成产品:芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸。
本发明的有益效果是:原料简单易得,反应条件简单,操作方便,大大缩短了反应时间;通过柱纯化,得到高纯度、高收率的目标产物。
具体实施方式
实施例1:
在0℃下,将三甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷(50%v/v,20mL,53mmol)溶液加入搅拌的三苯甲醇(13.7g,53mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。继续在0℃下搅拌5分钟后形成亮黄色三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液。 然后在低温下下,将该新鲜制备的三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液在0.5小时内缓慢加入搅拌的芴甲氧羰基-L-苏氨酸(6g,17.7mmol)和2,6-二甲基吡啶(5.7g,53mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中。之后自然升至室温,搅拌过夜。 然后加入甲醇(30mL),浓缩反应混合物,并通过色谱法(石油醚-乙酸乙酯体积比3:1)纯化粗残余物,得到预期的芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸(6.5g,62.9%),为类白色固体。LC-MS (ESI):m/z 243(三苯甲基自由基);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.56 –6.60(m, 24H), 4.45– 4.10 (m, 3H), 4.06 – 4.00 (m, 1H),3.77 – 3.56 (m, 1H), 0.75(d, J = 6.4 Hz, 3H)。
实施例2:
在-10℃下,将三甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷(50%v/v,13.4mL,35.4mmol)溶液加入搅拌的三苯甲醇(9.2g,35.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。继续在低温下搅拌5分钟后形成亮黄色三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液。 然后在-10℃下下,将该新鲜制备的三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液在0.5小时内缓慢加入搅拌的芴甲氧羰基-L-苏氨酸(6g,17.7mmol)和2,6-二甲基吡啶(3.8g,35.4mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中。之后自然升至室温,搅拌过夜。然后加入甲醇(30mL),浓缩反应混合物,并通过色谱法(石油醚-乙酸乙酯体积比3:1)纯化粗残余物,得到预期的芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸(3.9g,37.7%),为类白色固体。LC-MS (ESI): m/z 243(三苯甲基自由基);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s,1H), 8.56 –6.60 (m, 24H), 4.45– 4.10 (m, 3H), 4.06 – 4.00 (m, 1H),3.77 – 3.56(m, 1H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
实施例3:
在10℃下,将三甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷(50%v/v,26.8mL,70.8mmol)溶液加入搅拌的三苯甲醇(18.4g,70.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。继续在低温下搅拌5分钟后形成亮黄色三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液。 然后在10℃下,将该新鲜制备的三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液在0.5小时内缓慢加入搅拌的芴甲氧羰基-L-苏氨酸(6g,17.7mmol)和2,6-二甲基吡啶(7.6g,70.8mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中。之后自然升至室温,搅拌过夜。 然后加入甲醇(30mL),浓缩反应混合物,并通过色谱法(石油醚-乙酸乙酯体积比3:1)纯化粗残余物,得到预期的芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸(6.3g,61.0%),为浅黄色固体。LC-MS (ESI): m/z 243(三苯甲基自由基);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H),8.56 –6.60 (m, 24H), 4.45– 4.10 (m, 3H), 4.06 – 4.00 (m, 1H),3.77 – 3.56 (m,1H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

Claims (4)

1.一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法, 其特征是:包括以下步骤:低温下,三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇在二氯甲烷溶液中,生成活性中间体三苯甲基三氟甲磺酸酯;然后低温下将此活性中间体的二氯甲烷溶液,滴加入芴甲氧羰基-L-苏氨酸和2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中,之后室温过夜,反应生成产品:芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸;合成线路如下:
2.根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法,其特征是:所述低温均为-10℃~10℃。
3.根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法, 其特征是:所需三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇,加入量均为2-4当量,芴甲氧羰基-L-苏氨酸加入量为1当量,2,6-二甲基吡啶加入量为2-4当量。
4. 根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法, 其特征是:滴加入芴甲氧羰基-L-苏氨酸和2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液后,在室温下搅拌过夜反应。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114163354A (zh) * 2021-12-17 2022-03-11 常州吉恩药业有限公司 一种n-芴甲氧羰基-n-三苯甲基-l-天冬酰胺的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030144435A1 (en) * 2001-12-10 2003-07-31 Nova Chemicals (International) S.A. Catalyst activator
CN1837189A (zh) * 2005-03-21 2006-09-27 吉尔生化(上海)有限公司 一种n-芴甲氧羰基-n-甲基-o-叔丁基丝氨酸的液相合成法
CN101284803A (zh) * 2008-06-06 2008-10-15 吉尔生化(上海)有限公司 一种n-芴甲氧羰基-o-叔丁基丝氨酸的合成方法
CN109134314A (zh) * 2018-09-17 2019-01-04 吉尔生化(上海)有限公司 一种多肽原料n-芴甲氧羰基-o-叔丁基苏氨酸的制备方法
CN110054574A (zh) * 2019-04-11 2019-07-26 上海吉奉生物科技有限公司 一种芴甲氧羰基-2,3-脱氢-缬氨酸的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030144435A1 (en) * 2001-12-10 2003-07-31 Nova Chemicals (International) S.A. Catalyst activator
CN1837189A (zh) * 2005-03-21 2006-09-27 吉尔生化(上海)有限公司 一种n-芴甲氧羰基-n-甲基-o-叔丁基丝氨酸的液相合成法
CN101284803A (zh) * 2008-06-06 2008-10-15 吉尔生化(上海)有限公司 一种n-芴甲氧羰基-o-叔丁基丝氨酸的合成方法
CN109134314A (zh) * 2018-09-17 2019-01-04 吉尔生化(上海)有限公司 一种多肽原料n-芴甲氧羰基-o-叔丁基苏氨酸的制备方法
CN110054574A (zh) * 2019-04-11 2019-07-26 上海吉奉生物科技有限公司 一种芴甲氧羰基-2,3-脱氢-缬氨酸的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CRISTIANO PINTO GOMES等: "Modular Solid-Phase Synthesis of Teroxazoles as a Class ofα-Helix Mimetics", 《EUR. J. ORG. CHEM.》 *
LOREN P. PRESS等: "Triflyloxy-substituted carboranes as useful weakly coordinating anions", 《CHEM. COMMUN.》 *
SUBHA MUKHERJEE等: "Mechanistic Studies on the Substrate-Tolerant Lanthipeptide Synthetase ProcM", 《 J. AM. CHEM. SOC. 》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114163354A (zh) * 2021-12-17 2022-03-11 常州吉恩药业有限公司 一种n-芴甲氧羰基-n-三苯甲基-l-天冬酰胺的制备方法

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