CN110627686A

CN110627686A - 一种芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸的合成方法

Info

Publication number: CN110627686A
Application number: CN201910856664.0A
Authority: CN
Inventors: 徐红岩; 王文亮
Original assignee: Jill Biochemical (shanghai) Co Ltd; Shanghai Jiyan Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Jill Biochemical (shanghai) Co Ltd; Shanghai Jiyan Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2019-09-11
Filing date: 2019-09-11
Publication date: 2019-12-31

Abstract

本发明涉及一种芴甲氧羰基‑O‑三苯甲基‑L‑苏氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法收率低以及原料匮乏的技术问题。本发明合成只有一步，方法如下：低温下，三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇在二氯甲烷溶液中，生成活性中间体三苯甲基三氟甲磺酸酯；然后将此活性中间体的二氯甲烷溶液，在低温下滴加入芴甲氧羰基‑L‑苏氨酸和2,6‑二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中，之后室温过夜，反应生成产品：芴甲氧羰基‑O‑三苯甲基‑L‑苏氨酸，主要用作医药中间体、多肽的合成等。

Description

一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法

技术领域

本发明涉及到芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法。

背景技术

芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸（CAS：133180-01-5）作为一种氨基酸衍生物，主要用作医药中间体、多肽的合成等，用途广泛，目前关于该化合物合成的报道较少，主要合成路线有：

（1）Mukherjee, Subha等人于2014年，在杂志Journal of the American ChemicalSociety报道了如下合成路线的方法：

此合成方法共三步，步骤繁琐，操作不便；并且第二步只有39%收率，总收率较低；第三步反应还用到了昂贵的钯催化剂，不利于放大生产。

（2）Barlos, Kleomenis等人与1991年，在杂志Tetrahedron Letters报道了如下合成路线的方法：

此方法和第一种合成方法比较，只有2步，步骤缩短，但是所用到的初始原料很难得到，在市场上几乎买不到，其缺点是显而易见的。

发明内容

本发明的目的是提供一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法，主要解决现有合成方法收率低以及原料匮乏的技术问题。

本发明技术方案为：一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：低温下，三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇在二氯甲烷溶液中，生成活性中间体三苯甲基三氟甲磺酸酯；然后低温下将此活性中间体的二氯甲烷溶液，滴加入芴甲氧羰基-L-苏氨酸和2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌过夜，反应生成产品：芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸。

合成线路如下：

反应所述低温为-10-10℃，所需三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇，加入量均为2-4当量；活性中间体制备完毕后，将此活性中间体的二氯甲烷溶液，在低温下滴加入1当量的芴甲氧羰基-L-苏氨酸和2-4当量的2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中，反应生成产品：芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸。

本发明的有益效果是：原料简单易得，反应条件简单，操作方便，大大缩短了反应时间；通过柱纯化，得到高纯度、高收率的目标产物。

具体实施方式

实施例1：

在0℃下，将三甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷（50％v/v，20mL，53mmol）溶液加入搅拌的三苯甲醇（13.7g，53mmol）的二氯甲烷（30mL）溶液中。继续在0℃下搅拌5分钟后形成亮黄色三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液。然后在低温下下，将该新鲜制备的三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液在0.5小时内缓慢加入搅拌的芴甲氧羰基-L-苏氨酸（6g，17.7mmol）和2,6-二甲基吡啶（5.7g，53mmol）的二氯甲烷（70mL）溶液中。之后自然升至室温，搅拌过夜。然后加入甲醇（30mL），浓缩反应混合物，并通过色谱法（石油醚-乙酸乙酯体积比3:1）纯化粗残余物，得到预期的芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸（6.5g，62.9％），为类白色固体。LC-MS (ESI):m/z 243（三苯甲基自由基）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.56 –6.60(m, 24H), 4.45– 4.10 (m, 3H), 4.06 – 4.00 (m, 1H),3.77 – 3.56 (m, 1H), 0.75(d, J = 6.4 Hz, 3H)。

实施例2：

在-10℃下，将三甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷（50％v/v，13.4mL，35.4mmol）溶液加入搅拌的三苯甲醇（9.2g，35.4mmol）的二氯甲烷（30mL）溶液中。继续在低温下搅拌5分钟后形成亮黄色三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液。然后在-10℃下下，将该新鲜制备的三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液在0.5小时内缓慢加入搅拌的芴甲氧羰基-L-苏氨酸（6g，17.7mmol）和2,6-二甲基吡啶（3.8g，35.4mmol）的二氯甲烷（70mL）溶液中。之后自然升至室温，搅拌过夜。然后加入甲醇（30mL），浓缩反应混合物，并通过色谱法（石油醚-乙酸乙酯体积比3:1）纯化粗残余物，得到预期的芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸（3.9g，37.7％），为类白色固体。LC-MS (ESI): m/z 243（三苯甲基自由基）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s,1H), 8.56 –6.60 (m, 24H), 4.45– 4.10 (m, 3H), 4.06 – 4.00 (m, 1H),3.77 – 3.56(m, 1H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

实施例3：

在10℃下，将三甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷（50％v/v，26.8mL，70.8mmol）溶液加入搅拌的三苯甲醇（18.4g，70.8mmol）的二氯甲烷（30mL）溶液中。继续在低温下搅拌5分钟后形成亮黄色三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液。然后在10℃下，将该新鲜制备的三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液在0.5小时内缓慢加入搅拌的芴甲氧羰基-L-苏氨酸（6g，17.7mmol）和2,6-二甲基吡啶（7.6g，70.8mmol）的二氯甲烷（70mL）溶液中。之后自然升至室温，搅拌过夜。然后加入甲醇（30mL），浓缩反应混合物，并通过色谱法（石油醚-乙酸乙酯体积比3:1）纯化粗残余物，得到预期的芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸（6.3g，61.0％），为浅黄色固体。LC-MS (ESI): m/z 243（三苯甲基自由基）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H),8.56 –6.60 (m, 24H), 4.45– 4.10 (m, 3H), 4.06 – 4.00 (m, 1H),3.77 – 3.56 (m,1H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

Claims

1.一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：低温下，三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇在二氯甲烷溶液中，生成活性中间体三苯甲基三氟甲磺酸酯；然后低温下将此活性中间体的二氯甲烷溶液，滴加入芴甲氧羰基-L-苏氨酸和2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中，之后室温过夜，反应生成产品：芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸；合成线路如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法，其特征是：所述低温均为-10℃～10℃。

3.根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法，其特征是：所需三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇，加入量均为2-4当量，芴甲氧羰基-L-苏氨酸加入量为1当量，2,6-二甲基吡啶加入量为2-4当量。

4. 根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-O-三苯甲基-L-苏氨酸的合成方法，其特征是：滴加入芴甲氧羰基-L-苏氨酸和2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液后，在室温下搅拌过夜反应。