CN114835623B - 一种番杏科生物碱(±)Mesembrine的合成新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种番杏科生物碱(±)Mesembrine的合成新方法，该方法以简单易得的1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮为原料，通过常见且常规的8步化学反应以较高收率获得了目标产物。本发明的合成路线较短，收率高，所用原料价廉且易得，反应过程中不涉及昂贵重金属催化剂和配体，明显降低了合成成本，反应条件温和，容易放大，适合工业化生产。

Description

一种番杏科生物碱(±)Mesembrine的合成新方法
技术领域
本发明涉及一种生物碱的合成方法，更具体地说，是涉及一种番杏科生物碱(±)Mesembrine的合成新方法。
背景技术
番杏科生物碱Mesembrine是从番杏科日中花属植物中提取分离得到的，具有抗焦虑、抗成瘾性等药用价值。自从1957年该化合物被发现以来，即成为合成化学家感兴趣的目标分子之一。文献报道的全合成方案有很多种，其中具有代表性的合成方法有如下几种。
1965年滨州大学Shamma等首次报道完成了(±)mesembrine的全合成，总计反应步骤21步。该方法步骤过长，操作繁琐，总收率低，远远不能满足生产需求。(Shamma，M；Tetrahedron let.1965，6，4847)
1981年Takano等以甘露醇为原料，通过16步反应得到(-)mesembrine。该工艺步骤仍然很长，总收率低，且需要使用昂贵的重金属催化剂、180℃高温以及液氨/金属锂等苛刻反应条件，也不适于大批量生产。(Takano，S；Tetrahedron let.1981，22，4479)。
1994-1995年Nemoto等用Sharpless环氧化-1，2重排串联反应构筑季碳中心的方法完成了(-)mesembrine的合成。该工艺需要17步反应，且原料昂贵不易获得，反应过程中需要使用昂贵的膦配体、具有较大污染的钠汞齐试剂、昂贵的重金属催化剂等，不适合大规模生产。(Nemoto，H；Tetrahedron let.1994，35，6499和Nemoto，H；J.Org.Chem.1995，60，6785)
2000年Rigby等用[4+1]环加成构筑季碳中心完成了(±)mesembrine的全合成，该工艺总计11步，起始原料简单易得，反应步骤相对于前人来说大大减少。但是该工艺仍然需要使用昂贵的重金属催化剂和稀有不易得的环加成试剂，不适合大规模生产。(Rigby，J.H；Org.Lett.2000，2，1673)
2009年赵元鸿等采用羰基邻位芳基化反应与Tsuji-Trost反应串联作为关键步骤合成目标化合物取得了成功，反应步骤大大缩短到6步。美中不足的是，该工艺需要使用极为昂贵且毒性很大的四氧化锇，关键步骤还需要液氨/金属锂等比较危险的操作。(Zhao.Y-H，Org.Lett，11，555)
发明内容
本发明的目的是提供一种番杏科生物碱(±)Mesembrine的合成新方法，以解决现有合成方法成本高、收率低、无法大规模工业化生产等问题。
本发明是这样实现的：
一种番杏科生物碱(±)Mesembrine的合成新方法，合成路线为：
Figure BDA0003683931810000021
包括如下步骤：
(1)1，4-环己二酮单乙二醇缩酮与3，4-二甲氧苯基溴化镁反应，得到8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-醇；
(2)8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-醇经消除反应，得到8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-7-烯；
(3)8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-7-烯经硼氢化-氧化反应，得到8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-醇；
(4)8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-醇经Swern氧化，得到8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-酮；
(5)8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-酮与溴乙腈反应，得到2-(8-(3，4-二甲氧基苯基)-7-氧代-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈；
(6)2-(8-(3，4-二甲氧基苯基)-7-氧代-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈在催化剂和氢气气氛下反应，得到3a-(3，4-二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚-6，2′-[1，3]二氧戊环]；
(7)3a-(3，4-二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚-6，2′-[1，3]二氧戊环]经甲基化，得到3a-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基八氢螺[吲哚-6，2′-[1，3]二氧戊环]；
(8)3a-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基八氢螺[吲哚-6，2′-[1，3]二氧戊环]在盐酸作用下，得到(±)Mesembrine。
具体的，步骤(1)为：将1，4-环己二酮单乙二醇缩酮溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下，-10℃滴加3，4-二甲氧苯基溴化镁溶液，滴加完毕后自然升至室温，并在室温下反应1个小时。
步骤(2)为：将8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-醇溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在0℃下滴加甲基磺酰氯，滴加完毕后在0℃下反应1小时，然后升至室温再反应1小时。
步骤(3)为：所述步骤(3)中，8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-7-烯先与硼烷二甲硫醚在0-10℃反应，淬灭反应后加入氢氧化钠水溶液，然后滴加双氧水，在40℃下反应过夜。
步骤(4)为：将草酰氯溶于干燥的二氯甲烷中，氮气保护下，-78℃下滴加二甲基亚砜，滴加完毕后-78℃下反应30分钟，然后滴加8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-醇的二氯甲烷溶液。将混合物在-78℃下再反应1小时，并加入三乙胺，撤去冷浴，自然升温反应1小时，加入水淬灭反应。
步骤(5)为：将8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-酮溶于丙酮中，然后加入碳酸钾和溴乙腈，混合物回流反应2个小时。
步骤(6)为：将2-(8-(3，4-二甲氧基苯基)-7-氧代-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈溶于乙醇中，然后加入雷尼镍。混合物在氢气气氛下70℃反应过夜。滤出滤出催化剂，滤液浓缩。
步骤(7)为：将3a-(3，4-二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚-6，2′-[1，3]二氧戊环]加入DMF中，室温下加入碳酸钾，继续反应0.5小时后加入碘甲烷，反应过夜，加入水，淬灭反应。
步骤(8)为：将3a-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基八氢螺[吲哚-6，2′-[1，3]二氧戊环]加入四氢呋喃中，然后加入稀盐酸，混合物在室温下反应过夜。
本发明以简单易得的1，4-环己二酮单乙二醇缩酮为原料，通过常见且常规的8步化学反应以较高收率获得了目标产物。反应过程中不涉及昂贵重金属催化剂和配体，反应条件温和，适合工业化生产。与以往文献报道工艺相比，具有极为明显的优势。
本发明的合成路线较短，总收率达到34.4％，所用原料便宜且易得，避免了使用昂贵的重金属催化剂，明显降低了合成成本，反应条件温和，容易放大，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法。所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备。
实施例1
合成路线为：
Figure BDA0003683931810000051
Step 1：
将1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(7.6g，48.7mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，在氮气保护下，-10℃滴加3，4-二甲氧苯基溴化镁溶液(107mL，0.5MTHF溶液)。滴加完毕后自然升至室温，并在室温下反应1个小时。反应完毕后用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，有机相分离并用饱和盐水(100mL)洗涤一次、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残渣通过硅胶柱层析纯化，洗脱极性选择石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1，得到化合物8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-醇(13.7g，收率95.7％)。
Step 2：
将8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-醇(13.7g，46.5mmol)溶于二氯甲烷(140mL)中，加入三乙胺(7.1g，69.8mmol)。在0℃下滴加甲基磺酰氯(6.1g，53.5mmol)。滴加完毕后在0℃下反应1小时，然后升至室温再反应1小时。反应完毕后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭。有机相分离并用饱和盐水(50mL)洗涤一次、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。残渣通过硅胶柱层析纯化，洗脱极性选择石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1～5∶1，得到化合物8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-7-烯(11.3g，收率87.9％)。
Step 3：
将8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-7-烯(11.3g，40.9mmol)溶于无水四氢呋喃(120mL)中。氮气保护下，0℃下滴加硼烷二甲硫醚溶液(8.18mL，10M)，并在0-10℃下继续反应2小时。通过小心地加入四氢呋喃(10mL)和水(10mL)来淬灭反应。加入氢氧化钠水溶液(10.6mL，3N)，然后滴加双氧水(17.6mL，30％)。混合物在40℃下反应过夜。反应液降至室温后加入碳酸钾(5g)和饱和盐水(100mL)。有机相分离并用饱和盐水(50mL)洗涤一次、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。残渣通过硅胶柱层析纯化，洗脱极性选择石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1，得到化合物8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-醇(8.9g，收率73.9％)。
Step 4：
将草酰氯(7.67g，40.5mmol)溶于干燥的二氯甲烷(80mL)中。氮气保护下，-78℃下滴加二甲基亚砜(9.45g，120.9mmol)。滴加完毕后-78℃下反应30分钟。然后滴加8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-醇(8.9g，30.2mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)。将混合物在-78℃下再反应1小时，并加入三乙胺(24.48g，241.9mmol)。撤去冷浴，自然升温反应1小时。加入水(100mL)淬灭反应。有机相分离并用饱和盐水(50mL)洗涤一次、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。残渣通过硅胶柱层析纯化，洗脱极性选择石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1～5∶1，得到化合物8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-酮(7.3g，收率82.1％)。
Step 5：
将8-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-酮(7.3g，25.0mmol)溶于丙酮(80mL)中，然后加入碳酸钾(10.3g，74.9mmol)和溴乙腈(4.5g，37.5mmol)。混合物回流反应2个小时。反应液过滤，滤液浓缩并通过硅胶柱层析纯化洗脱极性选择石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1，得到化合物2-(8-(3，4-二甲氧基苯基)-7-氧代-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈(6.7g，收率81.0％)。
Step 6：
将2-(8-(3，4-二甲氧基苯基)-7-氧代-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈(6.7g，16.9mmol)溶于乙醇(150mL)中，然后加入雷尼镍(5g)。混合物在氢气气氛(50psi)下70℃反应过夜。滤出催化剂，滤液浓缩得到化合物3a-(3，4-二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚-6，2′-[1，3]二氧戊环](6.5g，粗品)。
Step 7：
将3a-(3，4-二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚-6，2′-[1，3]二氧戊环](6.5g，20.4mmol)加入DMF(65mL)中，室温下加入碳酸钾(8.44g，61.1mmol)，继续反应0.5小时后加入碘甲烷(3.18g，22.4mmol)，反应过夜。加入水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取5次。合并的有机相用饱和盐水(50mL)洗涤一次、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。残渣通过硅胶柱层析纯化，洗脱极性选择二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～15∶1，得到化合物3a-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基八氢螺[吲哚-6，2′-[1，3]二氧戊环](6.2g，收率91.4％)。
Step 8：
将3a-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基八氢螺[吲哚-6，2′-[1，3]二氧戊环](6.2g，18.6mmol)加入四氢呋喃(30mL)中，然后加入稀盐酸(30mL，3N)。混合物在室温下反应过夜。反应完毕后加水(80mL)，混合物用碳酸氢钠固体调节pH值到9，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。合并的有机相用饱和盐水(50mL)洗涤一次、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。残渣通过硅胶柱层析纯化，洗脱极性选择二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～15∶1，得到化合物(±)Mesembrine(4.9g，收率91.1％)。

Claims (10)

1.一种番杏科生物碱(±) Mesembrine的合成方法，其特征在于：合成路线如下：
Figure QLYQS_1
。
2.根据权利要求1所述的番杏科生物碱(±) Mesembrine的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与3,4-二甲氧苯基溴化镁反应，得到8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-醇；
（2）8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-醇经消除反应，得到8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-烯；
（3）8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-烯经硼氢化-氧化反应，得到8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-7-醇；
（4）8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-7-醇经Swern氧化反应，得到8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-7-酮；
（5）8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-7-酮与溴乙腈反应，得到2-(8-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氧代-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈；
（6）2-(8-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氧代-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈在催化剂和氢气气氛下反应，得到3a-(3,4-二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚-6,2'-[1,3]二氧戊环]；
（7）3a-(3,4-二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚-6,2'-[1,3]二氧戊环]经甲基化，得到3a-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基八氢螺[吲哚-6，2'-[1，3]二氧戊环]；
（8）3a-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基八氢螺[吲哚-6，2'-[1，3]二氧戊环]在盐酸作用下，得到(±)Mesembrine。
3.根据权利要求2所述的番杏科生物碱(±) Mesembrine的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中，将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下，-10℃滴加3,4-二甲氧苯基溴化镁溶液，滴加完毕后自然升至室温，并在室温下反应1个小时。
4.根据权利要求2所述的番杏科生物碱(±) Mesembrine的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中，将8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-醇溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在0 ℃下滴加甲基磺酰氯，滴加完毕后在0 ℃下反应1小时，然后升至室温再反应1小时。
5.根据权利要求2所述的番杏科生物碱(±) Mesembrine的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中，8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-烯先与硼烷二甲硫醚在0-10℃反应，淬灭反应后加入氢氧化钠水溶液，然后滴加双氧水，在40℃下反应过夜。
6.根据权利要求2所述的番杏科生物碱(±) Mesembrine的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中，将草酰氯溶于干燥的二氯甲烷中，氮气保护下，-78 ℃下滴加二甲基亚砜，滴加完毕后-78 ℃下反应30分钟，然后滴加8-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-7-醇的二氯甲烷溶液；将混合物在-78℃下再反应1小时，并加入三乙胺，撤去冷浴，自然升温反应1小时，加入水淬灭反应。
7.根据权利要求2所述的番杏科生物碱(±) Mesembrine的合成方法，其特征在于：所述步骤（5）中，反应在碳酸钾作用下进行。
8.根据权利要求2所述的番杏科生物碱(±) Mesembrine的合成方法，其特征在于：所述步骤（6）中，将2-(8-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氧代-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)乙腈溶于乙醇中，然后加入雷尼镍；混合物在氢气气氛下70 ℃反应过夜，滤出催化剂，滤液浓缩。
9.根据权利要求2所述的番杏科生物碱(±) Mesembrine的合成方法，其特征在于：所述步骤（7）中，将3a-(3,4-二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚-6,2'-[1,3]二氧戊环]加入DMF中，室温下加入碳酸钾，继续反应0.5小时后加入碘甲烷，反应过夜，加入水，淬灭反应。
10.根据权利要求2所述的番杏科生物碱(±) Mesembrine的合成方法，其特征在于：所述步骤（8）中，四氢呋喃为溶剂，反应体系中加入3N的稀盐酸，反应温度为室温。
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