CN117820075A - 4-溴-2-环丙基-三氟甲苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑溴‑2‑环丙基‑三氟甲苯的合成方法。主要解决此化合物缺少工业化合成方法的技术问题。本发明合成步骤：将3‑溴‑4‑三氟甲基苯胺，环丙基硼酸，磷酸钾，和四三苯基膦钯在甲苯和水中，加热得到化合物1，产品柱层析提纯；提纯后的化合物1在丙酮中，与氢溴酸，亚硝酸钠和溴化亚铜反应，粗品柱层析纯化得到目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及多取代苯类化合物合成方法，特别涉及到4-溴-2-环丙基-三氟甲苯（CAS：1353854-78-0）的合成方法。
背景技术
4-溴-2-环丙基-三氟甲苯是一种有机小分子化合物，其结构中包含一个三氟甲基和一个环丙基，都是当今新药研发中的热门取代基。它还包含一个溴原子，可以作为连接点，偶联各种分子结构。所以该分子可以作为一种重要的有机切块，广泛的应用于新药研发之中。但迄今为止关于其工业化合成方法未见公开报道。最初设计用市场有售的2-碘-4-溴三氟甲苯（CAS：1256945-00-2）与环丙基硼酸偶联，一步得到目标产品，但该方法选择性不好，得到的是原料，产品和双环丙基杂质的混合物，这些化合物极性非常相近，无法通过常规柱层析方法纯化。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-溴-2-环丙基-三氟甲苯的合成方法， 主要解决此化合物缺少合成方法的技术问题。
本发明技术方案如下：一种4-溴-2-环丙基-三氟甲苯的合成方法，包括以下步骤：将3-溴-4-三氟甲基苯胺，环丙基硼酸，磷酸钾，和四三苯基膦钯在甲苯和水中，加热得到化合物1，产品柱层析提纯；提纯后的化合物1在丙酮中，与氢溴酸，亚硝酸钠水溶液和溴化亚铜反应，粗品柱层析纯化得到目标产物。
。
上述反应中，步骤1所述加热温度为90℃-120℃，优选100℃，反应10-18小时，优选反应时间14小时。步骤2滴加亚硝酸钠水溶液温度为0℃-10℃，优选反应温度为5℃，反应5-20分钟，优选反应时间10分钟，加完溴化亚铜反应1-3小时，优先反应时间2小时。
本发明的有益效果是：本发明以3-溴-4-三氟甲基苯胺（CAS：172215-91-7）为起始原料，两步得到目标产物，规避了偶联选择性问题，且每步产品与原料和生成杂质的极性差别大，易于纯化。该方法两步总收率55%，产品纯度99% ，具有很高市场应用价值，适合工厂放大生产。
附图说明
图1为本发明产物的液相色谱图。
图2为本发明产物的核磁图谱。
具体实施方式
实施例1：4-溴-2-环丙基-三氟甲苯。
步骤1：
将3-溴-4-三氟甲基苯胺（25 g，0.104 mol），环丙基硼酸（12.5 g，0.146 mol），磷酸钾（77.2 g，0.364 mol）和四三苯基膦钯（6 g，5.2 mmol）加入甲苯（500 mL）和水（50 mL）中，反应体系用氮气置换3次，在100摄氏度下搅拌14小时。冷却至室温，将反应液倒入水（500 mL）和乙酸乙酯（500 mL）中，搅拌，分液。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干。所得粗品柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯体积比= 10:1）得无色液体化合物1（17.3 g，83%收率）。
MS (ESI) M/Z: 202.1 [M+H] +。
步骤2：
化合物1（17.3 g，0.086 mol）溶于丙酮（350 mL）中，加入氢溴酸水溶液（48%质量百分浓度，30 mL）。冰水浴冷却，在5摄氏度下滴加亚硝酸钠（5.9 g ,0.086 mol）的水（30mL）溶液。加完继续搅拌10分钟。再加入溴化亚铜（1.85 g，0.013 mol），反应液缓慢升至室温搅拌2小时。将反应液倒入水（1 L）中，用乙酸乙酯（500 mL*2）萃取，有机相用依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。所得粗品柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯体积比=50:1）得无色液体产品（14.9 g，66%收率，纯度99.14%）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 2.18 (dtdq, J = 8.7, 7.0, 5.3, 1.7 Hz, 1H), 1.13 – 0.96 (m,2H), 0.80 –0.75 (m, 2H)。液相色谱图和核磁图谱参照图1、2。
实施例2，步骤1反应温度为90℃，反应时间18小时；步骤2滴加亚硝酸钠水溶液反应温度为0℃，反应时间20分钟，加完溴化亚铜反应3小时。其余同实施例1。
实施例3，步骤1反应温度为120℃，反应时间10小时；步骤2滴加亚硝酸钠水溶液反应温度为10℃，反应时间5分钟，加完溴化亚铜反应1小时。其余同实施例1。
Claims (5)
1.一种4-溴-2-环丙基-三氟甲苯的合成方法，其特征是：包括以下步骤：将3-溴-4-三氟甲基苯胺，环丙基硼酸，磷酸钾，和四三苯基膦钯在甲苯和水中，加热得到化合物1，产品柱层析提纯；提纯后的化合物1在丙酮中，与氢溴酸，亚硝酸钠水溶液和溴化亚铜反应，粗品柱层析纯化得到目标产物；合成线路如下：
。
2.根据权利要求1所述的4-溴-2-环丙基-三氟甲苯的合成方法，其特征是：步骤1所述加热温度为90℃-120℃，反应10-18小时。
3.根据权利要求2所述的4-溴-2-环丙基-三氟甲苯的合成方法，其特征是：所述加热温度为100℃，反应14小时。
4.根据权利要求1所述的4-溴-2-环丙基-三氟甲苯的合成方法，其特征是：所述步骤2，滴加亚硝酸钠水溶液温度为0℃-10℃， 反应5-20分钟，加完溴化亚铜后继续搅拌1-3小时。
5.根据权利要求4所述的4-溴-2-环丙基-三氟甲苯的合成方法，其特征是：滴加亚硝酸钠水溶液温度为5℃，反应10分钟，完溴化亚铜后继续搅拌2小时。
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