CN108794396B - 4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法 - Google Patents

4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了4‑氧代‑2,3‑二氢喹啉类化合物的氧化方法，它以4‑氧代‑2,3‑二氢喹啉类化合物为原料，加入有机溶剂、酸化剂和氧化剂，在50~85℃下进行氧化反应，反应结束后反应液经后处理得到4‑羟基喹啉类化合物。本发明制备方法所使用的各种原料简单易得，均为工业化品，来源广泛，价格低廉；且制备方法简单、操作容易、产物收率高，相比于以往的4‑氧代‑2,3‑二氢喹啉类化合物的氧化方法更高效，且后处理较为简单的优点，对该产品的工业化尤为重要。

Description

4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法
技术领域
本发明涉及4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法。
背景技术
4-羟基喹啉类化合物是一类重要的药物合成中间体,在抗疟、抗癌、抗菌、抗病毒、抗糖尿病等领域发挥重要作用。其4位的羟基又可以转变为苯氧基、烷氧基、胺基、卤原子等。合成多种医药、农药中间体。合成4-羟基喹啉类化合物的方法很多，其中由4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物氧化合成是重要的合成方法之一。
国内外对4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物氧化有很多报道，如以Pd/C、Pt/C、MnO2、四氢苯醌等作为氧化剂。但都存在很多问题，如Pd、Pt贵金属价格昂贵，而MnO2、四氢苯醌，氧化收率不高，反应条件苛刻，反应时间较长，且后处理比较繁琐。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，该方法具有简单、高效、高产率、高选择性且成本低的优点。
所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于以如式(Ⅰ)所示的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物为原料，加入有机溶剂、酸化剂和氧化剂，在50~85℃下进行氧化反应，反应结束后反应液经后处理得到如式(Ⅱ)所示的4-羟基喹啉类化合物；
反应式如下：
Figure 529640DEST_PATH_IMAGE001
(Ⅰ) (Ⅱ)
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，苯环上的H被取代基R单取代、多取代或不被取代；
n为0~2的整数，表示苯环上取代基R的个数；n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；
所述取代基R为烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基。
所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于取代基R为Cl、Br、CF3-、F、CH3-或者-OCH3。
所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于有机溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃或者DMF中的一种。
所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于酸化剂为浓硫酸或醋酸。
所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于氧化剂为高锰酸钾、过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化钠或过氧化氢。
所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于氧化反应时间为4~8小时。
所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于如式(Ⅰ)所示的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物、酸化剂和氧化剂的投料摩尔比为1：0.5~2：1~3。
所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于如式(Ⅰ)所示的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物中加入有机溶剂和酸化剂后，在搅拌状态下缓慢加入氧化剂，于50~85℃下进行氧化反应得到产品4-羟基喹啉类化合物。
所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于反应液的后处理过程如下：反应液冷却至室温，倒入水中，搅拌、过滤得到4-羟基喹啉类化合物粗品，硅胶柱层析（体积比：石油醚：乙酸乙酯=1:4）分离得到产品4-羟基喹啉类化合物。
相对于现有技术，本发明取得的有益效果是：
（1）本发明的制备方法所使用的各种原料简单易得，均为工业化品，来源广泛，价格低廉；
（2）本发明的制备方法简单、操作容易、产物收率高；
（3）本发明具有酸化剂、氧化剂成本低、相比于以往的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法更高效，且后处理较为简单的优点，对该产品的工业化尤为重要；
（4）本发明的扩展性较好，对底物4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物具有非常好的反应活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：
将5,7-二氯-4-氧代-2,3-二氢喹啉（0.01mol）加入到25ml反应瓶中、加入乙腈15ml、醋酸（0.02mol），搅拌20分钟，缓慢加入过氧化氢（0.03mol）加入到反应瓶中，在80℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，8小时后停止反应。待反应液冷却至室温后，倒入50ml水中，搅拌、过滤得到5,7-二氯-4-羟基喹啉粗产物，经硅胶柱层析分离（柱层层析硅胶100-200目，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=1:4），浓缩洗脱剂得到产物。产率为85%，检测纯度为96%；
上述反应式如下：
Figure 574956DEST_PATH_IMAGE002
5,7-二氯-4-羟基喹啉的1H NMR如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
实施例2：
将6-氯-4-氧代-2,3-二氢喹啉（0.01mol）加入到25ml反应瓶中、加入乙腈15ml、醋酸（0.01mol），搅拌20分钟，缓慢加入过氧化氢（0.03mol），在65℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，7小时后停止反应。待反应液冷却至室温后，倒入50ml水中，搅拌、过滤得到5-二氯-4-羟基喹啉粗产物，经硅胶柱层析分离（柱层层析硅胶100-200目，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=1:4），浓缩洗脱剂得到产物。产率88%，检测其纯度96%；
上述反应式如下：
Figure 111111DEST_PATH_IMAGE003
5-二氯-4-羟基喹啉的1H NMR如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.11 – 7.05 (m, 2H), 6.61 – 6.55 (m,2H), 4.34 (s, 1H), 4.09 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 5.9 Hz, 3H)。
实施例3：
将6-三氟甲基-4-氧代-2,3-二氢喹啉（0.01mol）加入到25ml反应瓶中、加入乙腈15ml、浓硫酸（0.005mol），搅拌20分钟，缓慢加入高锰酸钾（0.01mol），在85℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，7小时后停止反应。待反应液冷却至室温后，倒入50ml水中，搅拌、过滤得到6-三氟甲基-4-羟基喹啉粗产物，经硅胶柱层析分离（柱层层析硅胶100-200目，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=1:4），浓缩洗脱剂得到产物。产率86%，检测其纯度97%；
上述反应式如下：
Figure 456642DEST_PATH_IMAGE004
6-三氟甲基-4-羟基喹啉的1H NMR如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.44 – 7.38 (m, 2H), 6.70 – 6.63 (m,2H), 4.58 (s, 1H), 4.09 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 5.9 Hz, 3H)。
实施例4：
将6-溴-4-氧代-2,3-二氢喹啉（0.01mol）加入到25ml反应瓶中、加入乙腈15ml、浓硫酸（0.02mol），搅拌20分钟，缓慢加入高锰酸钾（0.02mol），在85℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，5小时后停止反应。待反应液冷却至室温后，倒入50ml水中，搅拌、过滤得到6-溴-4-羟基喹啉粗产物，经硅胶柱层析分离（柱层层析硅胶100-200目，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=1:4），浓缩洗脱剂得到产物。产率86%，检测其纯度96%；
上述反应式如下：
Figure 544683DEST_PATH_IMAGE005
6-溴-4-羟基喹啉的1H NMR如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.22 – 7.16 (m, 2H), 6.62 – 6.55 (m,2H), 4.39 (s, 1H), 4.09 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 5.9 Hz, 3H)。
实施例5：
将5-溴-4-氧代-2,3-二氢喹啉（0.01mol）加入到25ml反应瓶中、加入乙腈15ml、浓硫酸（0.01mol），搅拌20分钟，缓慢加入高锰酸钾（0.03mol），在85℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，5小时后停止反应。待反应液冷却至室温后，倒入50ml水中，搅拌、过滤得到5-溴-4-羟基喹啉粗产物，经硅胶柱层析分离（柱层层析硅胶100-200目，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=1:4），浓缩洗脱剂得到产物。产率88%，检测其纯度97%；
上述反应式如下：
Figure 215312DEST_PATH_IMAGE006
5-溴-4-羟基喹啉的1H NMR如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.01 – 6.91 (m, 2H), 6.59 – 6.52 (m,2H), 4.44 (s, 1H), 4.09 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 5.9 Hz, 3H)。
实施例6：
将5-氯-4-氧代-2,3-二氢喹啉（0.01mol）加入到25ml反应瓶中、加入乙腈15ml、浓硫酸（0.02mol），搅拌20分钟，缓慢加入高锰酸钾（0.02mol），在85℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，5小时后停止反应。待反应液冷却至室温后，倒入50ml水中，搅拌、过滤得到5-氯-4-羟基喹啉粗产物，经硅胶柱层析分离（柱层层析硅胶100-200目，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=1:4），浓缩洗脱剂得到产物。产率87%，检测其纯度98%；
上述反应式如下：
Figure 679791DEST_PATH_IMAGE007
5-氯-4-羟基喹啉的1H NMR如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz,1H), 4.53 (s, 1H), 4.09 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 5.9 Hz, 3H)。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。

Claims (4)

1.4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于以如式(Ⅰ)所示的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物为原料，4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物中加入有机溶剂和酸化剂后，在搅拌状态下缓慢加入氧化剂，于50~85℃下进行氧化反应，反应结束后反应液经后处理得到如式(Ⅱ)所示的4-羟基喹啉类化合物；
反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，取代基R为6-氯、6-三氟甲基、6-溴、5-溴或5-氯；
酸化剂为浓硫酸或醋酸；氧化剂为高锰酸钾、过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化钠或过氧化氢，4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物、酸化剂和氧化剂的投料摩尔比为1：0.5~2：1~3。
2.根据权利要求1所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于有机溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃或者DMF中的一种。
3.根据权利要求1所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于氧化反应时间为4~8小时。
4.根据权利要求1所述的4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法，其特征在于反应液的后处理过程如下：反应液冷却至室温，倒入水中，搅拌、过滤得到4-羟基喹啉类化合物粗品，硅胶柱层析分离得到产品4-羟基喹啉类化合物。
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