CN116023331A - 一种3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法，具体步骤为：在有机溶剂中，将二甲酰基乙酸乙酯与甲基肼硫酸盐环合，在低温下反应6‑12h，得到环化产物化合物Ⅰ；然后惰性气体氛围下加入化合物Ⅰ和二氟甲基化试剂[双(二氟乙酰氧基)碘]苯，在蓝色18W LED灯照下室温反应12‑24h，生成3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯(化合物Ⅱ)；最后在碱性条件下水解得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸(化合物Ⅲ)。本发明方法无需催化剂，工艺安全易控，合成条件温和，反应步骤简便快捷，反应选择性好，目标产物产率高，具备较好的工业化生产推广价值。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法。
背景技术
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺(Bixafen)和氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)(参见下式1)等酰胺类新型杀菌剂的关键中间体。
目前，合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法主要有以下几种：
(1)申请公布号为CN101959840B的发明专利，公布了以二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三甲酯为原料，经缩合反应，然后再与甲基肼关环制备得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，该反应过程温度低(-25℃)，并在无水无氧条件下进行，异构化产物较多，选择性差。
(2)申请公布号为CN103582631B的发明专利，公布了以二氯乙酰乙酸乙酯和原甲酸三甲酯为原料，经缩合反应，然后再与甲基肼关环制备，最后用氟化钾氟代，制备得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，该反应步骤长，三废多，异构体多，整体产率低。
(3)申请公布号为CN101679282B的发明专利，公布了以二氯乙酰氯、乙烯基醚类化合物、甲基肼等原料四步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该合成方法虽然在成本的控制上有一定优势，但反应条件比较苛刻，其中二氯乙酰氯和乙烯基醚类化合物需要在-40～-20℃的条件下反应；催化加压上羧基的反应中，反应温度150℃，过程中要不断改变釜内压强，操作不便，且异构体不易分离。
(4)申请公布号为CN102596912B的发明专利，公布了以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、原甲酸三乙酯、甲基肼为原料反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，二氟乙酰乙酸乙酯的价格较贵，且异构体不易分离，工业化生产成本较高。
(5)申请公布号为CN101977889B的发明专利公布了以2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯为关键中间体、申请公布号为CN111039870B的发明专利公布了二氟乙酰氯为关键中间体、申请公布号为CN114195678A的发明专利申请公布了以2-二氟乙酰基-3-丙酮肼基丙烯酸乙酯为关键中间体，均依次经缩合环化反应制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，但是上述的三种关键中间体均需要由昂贵的二氟乙酰乙酸乙酯为原料来制备，操作步骤长，成本高。
目前，3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的市场需求量不断增大，推广应用前景好。合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的相关文献报道较多，但大多采用缩合和环化反应，均存在成本高、异构体多、纯度不够等缺点。因此，有必要开发一种新的合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，以降低合成成本，提高产物纯度，减少反应步骤，为实现放大生产提供奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，只需三步反应即可制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，操作简单，无需复杂设备或苛刻条件，反应条件温和；反应原料易得或容易制备，均由常规原料合成，反应成本低；无需催化剂，光照即可进行，[双(二氟乙酰氧基)碘]苯制备简单，稳定性好，反应过程中[双(二氟乙酰氧基)碘]苯既作为二氟甲基化试剂又作为氧化剂；二氟甲基化反应通过光催化自由基方式进行，优先选择在化合物I吡唑环双键N的邻位C原子上反应，反应选择性好，目标产物产率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括如下步骤：
S1：以二甲酰基乙酸乙酯和甲基肼硫酸盐为原料，于有机溶剂中反应得到化合物Ⅰ，反应式参见下式2：
S2：将步骤S1制备的化合物Ⅰ和[双(二氟乙酰氧基)碘]苯为原料，在惰性气体保护条件下，于溶剂中经蓝色18W LED灯光照射反应，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)，反应式参见下式3：
S3：将步骤S2制备的化合物Ⅱ于碱性水溶液中，水解反应2h，然后用无机酸调节pH＝1，搅拌1～2h，依次经过滤、真空干燥滤饼，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物Ⅲ)，反应式参见下式4：
优选的技术方案是，所述的步骤S1具体操作为：向反应容器中加入一定量的有机溶剂，并控制反应容器内的溶剂温度为0℃，然后向反应容器中加入二甲酰基乙酸乙酯和甲基肼硫酸盐，随后升温至20～30℃反应6～12h，反应结束后，反应液依次经真空条件下蒸除有机溶剂、柱层析分离，得到化合物I。
进一步优选的技术方案有，所述的步骤S1中，有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S1中，二甲酰基乙酸乙酯和甲基肼硫酸盐的摩尔投料比为1：1～2。
优选的技术方案还有，所述的步骤S2具体操作为：将步骤S1制备的化合物I溶解于有机溶剂中，在氮气保护条件下加入[双(二氟乙酰氧基)碘]苯，在蓝色18W LED灯光照下室温反应12～24h，反应结束后，反应液依次经萃取、洗涤、干燥、柱层析分离，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)。
进一步优选的技术方案有，所述的步骤S2中，有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，化合物I与[双(二氟乙酰氧基)碘]苯的摩尔投料比为1:1～3。
优选的技术方案还有，所述的步骤S3具体操作为：将步骤S2制备的化合物Ⅱ置于氢氧化钠水溶液中，70℃温度条件下水解反应2h，然后用盐酸调节pH＝1～2，搅拌1～2h，依次经过滤、真空干燥滤饼，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物Ⅲ)。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，只需三步反应即可制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，操作简单，无需复杂设备或苛刻条件，反应条件温和。
2、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，反应原料易得或容易制备，均由常规原料合成，反应成本低。
3、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，无需催化剂，光照即可进行，[双(二氟乙酰氧基)碘]苯制备简单，稳定性好，反应过程中[双(二氟乙酰氧基)碘]苯既作为二氟甲基化试剂又作为氧化剂。
4、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，二氟甲基化反应通过光催化自由基方式进行，优先选择在化合物I吡唑环双键N的邻位C原子上反应，反应选择性好，目标产物产率高。
附图说明
图1是本发明3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法的反应路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
如图1所示，采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，包括如下步骤：
S1：1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物I)的合成，将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中，依次加入二甲酰基乙酸乙酯(0.72g，5mmol)、甲基肼硫酸盐(0.72g，5mmol)和甲醇(10mL)。随后，将反应液在25℃下搅拌6h。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(体积比9：1)，通过硅胶柱分离，得到无色液体化合物I 0.61g，产率为80％。所合成的化合物I的核磁共振氢谱数据与文献N1-Substituted Ethyl 4-Pyrazolecarboxylates:Synthesis and SpectroscopicInvestigations,Holzer等,J.Heterocyclic Chem.,1993,30,865-872.报道的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的核磁数据相符合。
化合物I的核磁共振氢谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝3.1Hz,1H),7.92(d,J＝2.9Hz,1H),4.29(q,J＝11.8Hz,2H),1.30(t,J＝11.8Hz,3H).
S2：氮气氛围下，在洁净干燥的25mL烧瓶中，依次加入1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.61g，4mmol)、[双(二氟乙酰氧基)碘]苯(1.72g，4mmol)和乙腈(10mL)。搅拌下溶解反应物，在蓝色18W LED灯光照下(4组光源)室温反应12h。反应完成后，加入大量水洗涤，用乙酸乙酯萃取四次，饱和氯化钠溶液洗涤两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，将溶剂通过旋蒸除去，残留物经硅胶柱层析纯化得到化合物Ⅱ，白色固体0.64g，熔点为62～64℃，产率为78％。所合成的化合物Ⅱ的熔点、核磁共振氢谱数据均与文献Synthesis,nematocidalactivity and SAR study of novel difluoromethylpyrazole carboxamidederivatives containing flexible alkyl chain moieties,Liu等,Eur.J.Med.Chem.,2017,125,881-889.报道的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的相符合。
化合物Ⅱ的核磁共振氢谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.09(t,J＝114.7Hz,1H),4.29(q,J＝11.8Hz,2H),1.33(t,J＝11.8Hz,3H).
S3：在洁净干燥的25mL烧瓶中，将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.64g，3.12mmol)和氢氧化钠(0.15g，3.7mmol)加入到10mL水中，在70℃下反应2h。反应结束后，降温，用盐酸水溶液调节至pH＝1～2，再搅拌1h，过滤析出物，真空干燥得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，白色固体0.51，熔点201-203℃，产率为92％。所合成的化合物Ⅲ的熔点、核磁共振氢谱数据均与文献Synthesis,nematocidal activity and SARstudy of novel difluoromethylpyrazole carboxamide derivatives containingflexible alkyl chain moieties,Liu等,Eur.J.Med.Chem.,2017,125,881-889.报道的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸相符合。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.72(s,1H),8.30(s,1H),7.17(t,J＝54.2Hz,1H),3.90(s,3H).
实施例2
如图1所示，采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，包括如下步骤：
S1：将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中，依次加入二甲酰基乙酸乙酯(0.72g，5mmol)、甲基肼硫酸盐(1.44g，10mmol)和乙醇(10mL)。随后，将反应液在20℃下搅拌12h。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(体积比9：1)，通过硅胶柱分离，得到化合物I 0.74g，产率为96％。所合成的化合物I的核磁共振氢谱数据与文献N1-Substituted Ethyl4-Pyrazolecarboxylates:Synthesisand Spectroscopic Investigations,Holzer等,J.Heterocyclic Chem.,1993,30,865-872.报道的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的核磁数据相符合。
S2：氮气氛围下，在洁净干燥的25mL烧瓶中，依次加入1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.74g，4.8mmol)、[双(二氟乙酰氧基)碘]苯(6.19g，14.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。搅拌下溶解反应物，在蓝色18W LED灯光照下(4组光源)室温反应24h。反应完成后，加入大量水洗涤，用乙酸乙酯萃取四次，饱和氯化钠溶液洗涤两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，将溶剂通过旋蒸除去，残留物经硅胶柱层析纯化得到产物Ⅱ，白色固体0.91g，熔点为62～64℃，产率为93％。所合成的化合物Ⅱ的熔点、核磁共振氢谱数据均与文献Synthesis,nematocidal activity and SAR study of novel difluoromethylpyrazolecarboxamide derivatives containing flexible alkyl chain moieties,Liu等,Eur.J.Med.Chem.,2017,125,881-889.报道的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的相符合。
S3：在洁净干燥的25mL烧瓶中，将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.91g，4.46mmol)和氢氧化钠(0.21g，5.4mmol)加入到10mL水中，在70℃下反应2h。反应结束后，降温，用盐酸水溶液调节至pH＝1～2，再搅拌1h，过滤析出物，真空干燥得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，白色固体0.70g，熔点267-269℃，产率为89％。所合成的化合物Ⅲ的熔点、核磁共振氢谱数据均与文献Synthesis,nematocidal activity and SARstudy of novel difluoromethylpyrazole carboxamide derivatives containingflexible alkyl chain moieties,Liu等,Eur.J.Med.Chem.,2017,125,881-889.报道的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸相符合。
实施例3
如图1所示，采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，包括如下步骤：
S1：将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中，依次加入二甲酰基乙酸乙酯(0.72g，5mmol)、甲基肼硫酸盐(1.08g，7.5mmol)和乙醇(10mL)。随后，将反应液在30℃下搅拌9h。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(体积比9：1)，通过硅胶柱分离，得到化合物I 0.69g，产率为90％。所合成的化合物I的核磁共振氢谱数据与文献N1-Substituted Ethyl4-Pyrazolecarboxylates:Synthesisand Spectroscopic Investigations,Holzer等,J.Heterocyclic Chem.,1993,30,865-872.报道的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的核磁数据相符合。
S2：氮气氛围下，在洁净干燥的25mL烧瓶中，依次加入1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.69g，4.5mmol)、[双(二氟乙酰氧基)碘]苯(3.87g，9mmol)和二甲基亚砜(10mL)。搅拌下溶解反应物，在蓝色18W LED灯光照下(4组光源)室温反应18h。反应完成后，加入大量水洗涤，用乙酸乙酯萃取四次，饱和氯化钠溶液洗涤两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，将溶剂通过旋蒸除去，残留物经硅胶柱层析纯化得到产物Ⅱ，白色固体0.78g，熔点62～64℃，产率为85％。所合成的化合物Ⅱ的熔点、核磁共振氢谱数据均与文献Synthesis,nematocidalactivity and SAR study of novel difluoromethylpyrazole carboxamidederivatives containing flexible alkyl chain moieties,Liu等,Eur.J.Med.Chem.,2017,125,881-889.报道的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的相符合。
S3：在洁净干燥的25mL烧瓶中，将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.78g，3.82mmol)和氢氧化钠(0.18g，4.59mmol)加入到10mL水中，在70℃下反应2h。反应结束后，降温，用盐酸水溶液调节至pH＝1～2，再搅拌1h，过滤析出物，真空干燥得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，白色固体0.59g，熔点267-269℃，产率为88％。所合成的化合物Ⅲ的熔点、核磁共振氢谱数据均与文献Synthesis,nematocidal activity and SARstudy of novel difluoromethylpyrazole carboxamide derivatives containingflexible alkyl chain moieties,Liu等,Eur.J.Med.Chem.,2017,125,881-889.报道的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸相符合。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：以二甲酰基乙酸乙酯和甲基肼硫酸盐为原料，于有机溶剂中反应得到化合物Ⅰ，反应式参见下式2：
S2：将步骤S1制备的化合物Ⅰ和[双(二氟乙酰氧基)碘]苯为原料，在惰性气体保护条件下，于溶剂中经蓝色18W LED灯光照射反应，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)，反应式参见下式3：
S3：将步骤S2制备的化合物Ⅱ于碱性水溶液中，水解反应2h，然后用无机酸调节pH＝1，搅拌1～2h，依次经过滤、真空干燥滤饼，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物Ⅲ)，反应式参见下式4：
2.如权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤S1具体操作为：向反应容器中加入一定量的有机溶剂，并控制反应容器内的溶剂温度为0℃，然后向反应容器中加入二甲酰基乙酸乙酯和甲基肼硫酸盐，随后升温至20～30℃反应6～12h，反应结束后，反应液依次经真空条件下蒸除有机溶剂、柱层析分离，得到化合物I。
3.如权利要求2所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤S1中，有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种。
4.如权利要求2所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤S1中，二甲酰基乙酸乙酯和甲基肼硫酸盐的摩尔投料比为1：1～2。
5.如权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤S2具体操作为：将步骤S1制备的化合物I溶解于有机溶剂中，在氮气保护条件下加入[双(二氟乙酰氧基)碘]苯，在蓝色18W LED灯光照下室温反应12～24h，反应结束后，反应液依次经萃取、洗涤、干燥、柱层析分离，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)。
6.如权利要求5所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤S2中，有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
7.如权利要求5所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤S2中，化合物I与[双(二氟乙酰氧基)碘]苯的摩尔投料比为1:1～3。
8.如权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤S3具体操作为：将步骤S2制备的化合物Ⅱ置于氢氧化钠水溶液中，70℃温度条件下水解反应2h，然后用盐酸调节pH＝1～2，搅拌1～2h，依次经过滤、真空干燥滤饼，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物Ⅲ)。
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