KR20100046905A

KR20100046905A - 2-아릴-4-퀴놀론 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20100046905A
Application number: KR1020080105945A
Authority: KR
Inventors: 이재인; 윤정숙
Original assignee: 덕성여자대학교 산학협력단
Priority date: 2008-10-28
Filing date: 2008-10-28
Publication date: 2010-05-07

Abstract

본 발명은 2'-아미노아세토페논 유도체로부터 2-아릴-4-퀴놀론 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 구체적으로는, 2'-아미노아세토페논 유도체에 벤즈알데히드 유도체를 축합 반응시켜 1-(2'-아미노페닐)-3-페닐-2-프로펜-1-온 유도체를 제조하고, 상기 1-(2'-아미노페닐)-3-페닐-2-프로펜-1-온 유도체를 분자내 고리화 반응시켜 2,3-디히드로-2-아릴-4-퀴놀론 유도체를 제조하고, 그리고, 상기 2,3-디히드로-2-아릴-4-퀴놀론 유도체를 탈수소화 반응시켜 2-아릴-4-퀴놀론 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

2-아릴-4-퀴놀론, 아미노아세토페논

Description

2-아릴-4-퀴놀론 유도체의 제조 방법{A method for preparing 2-aryl-4-quinolone derivatives}

본 발명은 2-아릴-4-퀴놀론 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

플라본의 아자 유사체인 2-아릴-4-퀴놀론은 의약 화학 분야에서 중요한 역할을 하고 있다. 왜냐하면 이는 콜히친 부위에서 튜불린 중합 반응의 억제를 통해 강력한 항균성 또는 항종양 효과를 나타내기 때문이다(Wagamn, A. S.; Wentland, M. P. In Comprehensive Medicinal Chemistry II; Taylor, J. B.; Triggle, D. J., Eds; Elsevier. Oxford, U. K., 2007; Vol. 7, p567; Ferlin, M. G. et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 3417).

2-아릴-4-퀴놀론을 제조하는 일반적인 방법은 디페닐 에테르 내에서 아닐린과 에틸 벤조일 아세테이트, 티오알킬리덴-1,3-디옥산-4,6-디온, 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트를 240-250℃의 온도하에서 축합 반응하는 것이다. 이 방법은 스케일-업(sclae-up)을 하는데 용이하고, 출발 물질인 아닐린은 다양한 방법으로 입수 가능하지만, 아닐린의 구조에 따라 위치이성질체(regioisomer)가 생길 수 있다.

2'-아미노아세토페논과 벤조일 클로라이드의 벤조일화 반응 또는 아세틸 클로라이드와 N-페닐벤즈아미드의 프라이델-크래프트 아실화 반응(Friedel-Crafts acylation)으로부터 제조되는 N-(2-아세틸페닐)벤즈아미드과 포타슘 t-부톡시드의 고리화 반응을 통해서도 2-아릴-4-퀴놀론 유도체를 얻을 수 있다. 그러나, 프라이델-크래프트 아실화 반응을 거치면 N-(2-아세틸페닐)벤즈아미드의 위치 이성질체가 생기며 얻어지는 N-(2-아세틸-페닐)벤즈아미드는 중간 정도의 수득률에 그친다.

아세토페논과 안트라닐리드의 축합 반응에 의해 제조된 케티민의 LDA-매개된 고리화 반응을 통해서도 2-아릴-4-퀴놀론을 얻을 수 있다. 그러나, 이 방법은 전자-끄는 그룹이 2-페닐 고리에 존재할 때에는 반응이 잘 일어나지 않는다.

2'-아미노챨콘 및 폴리포스포릭산과 마이크로 어시스티드(micro-assisted) K-10 크레이 또는 InCl₃-SiO₂으로부터 제조되는 2,3-디히드로퀴놀란-4(1H)-온과, 탈륨 p-톨릴술포네이트을 반응시키면 탈수소화반응을 통해 2-아릴-4-퀴놀론을 얻을 수 있다. 또한, 2-아미노벤조산으로부터 유도된 숙시니미딜 에스테르와 β-케토 에스테르의 음이온의 반응은 β-아닐리노케토 에스테르를 통해 2-아릴-4-퀴놀론을 얻을 수 있다. 그러나, 이 방법은 많은 양의 β-케노 에스테르가 사용되고 수득률 또한 낮다.

본 발명은 2'-아미노아세토페논으로부터 2-아릴-4-퀴놀론 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 따른 2-아릴-4-퀴놀론 유도체의 제조 방법은 2'-아미노아세토페논 유도체(식 1의 화합물)에 벤즈알데히드 유도체(식 2의 화합물)를 축합 반응시켜 1-(2'-아미노페닐)-3-페닐-2-프로펜-1-온 유도체(식 3의 화합물)를 제조하는 단계; 상기 1-(2'-아미노페닐)-3-페닐-2-프로펜-1-온 유도체(식 3의 화합물)를 분자내 고리화 반응시켜 2,3-디히드로-2-아릴-4-퀴놀론 유도체(식 4의 화합물)을 제조하는 단계; 및 상기 2,3-디히드로-2-아릴-4-퀴놀론 유도체(식 4의 화합물)를 탈수소화 반응시키는 단계를 포함하여 이루어진다.

본 발명의 일 구체예는 하기 반응식 1에 따라 도시될 수 있지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

<반응식 1>

상기에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, 할로, 메톡시, 및 메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

구체적으로, 식 1의 화합물을 유기 용매에 넣고 식 2의 화합물인 벤즈알데히드 및 염기를 첨가하여 축합 반응시켜, 식 3의 화합물을 제조한다. 상기 유기 용매는 테트라히드로푸란을 이용할 수 있고, 상기 염기는 알칼리 금속의 알콕시드염을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 1 내지 3 시간이 될 수 있고, 예를 들면 2 시간이 될 수 있다.

통상적으로, 0℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 반응을 수행하고, 워크업(work up)을 한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 식 3의 화합물을 얻을 수 있다.

축합 반응에서, 식 1의 화합물과 식 2의 화합물에 있는 치환기가 메틸, 메톡 시, 클로로, 브로모일 때, 축합 반응이 잘 진행되어, 식 3의 화합물을 높은 수득률로 얻을 수 있다.

상기 제조한 식 3의 화합물을 분자내 고리화 반응시켜 식 4의 화합물을 제조할 수 있다. 분자내 고리화 반응은 식 3의 화합물에 고리화 반응 시약인 염화 아연을 첨가하고 가열함으로써 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 용매로는 아세토니트릴을 사용할 수 있고, 반응 온도는 60 내지 100℃, 예를 들면 80℃가 될 수 있고, 반응 시간은 12 시간 내지 36시간, 예를 들면 24시간이 될 수 있다.

통상적으로, 아세토니트릴에서 식 3의 화합물과 염화 아연을 넣고 80℃에서 24시간 동안 가열하고, 산성 워크업한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 식 4의 화합물을 얻을 수 있다.

상기 제조한 식 4의 화합물을 탈수소화 반응시켜 식 5의 화합물을 제조한다. 탈수소화반응은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 염기성 조건 하에서 식 4의 화합물을 탈수소화반응 시약인 디(아세톡시요오도)벤젠과 함께 가열함으로써 수행될 수 있다.

통상적으로는, 0.1N - 메탄올성 KOH에 넣은 식 4의 화합물과 디(아세톡시요오도)벤젠의 용액을 50 - 70℃, 예를 들면 60℃에서 16시간 동안 가열함으로써 수행될 수 있다.

상기 2'-아미노아세토페논 유도체(식 1의 화합물)는 당업자에게 알려진 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 반응식 2에서 도시된 바에 따라, 비활성 유기 용매 존재 하에서 식 6의 화합물인 2-아미노벤조산 유도체와 메틸화 반응 시약을 반응시켜 제조될 수 있다.

<반응식 2>

상기에서 R¹, R² 및 R³은 상기에서 정의된 바와 같다.

비활성 유기 용매로는 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 디메톡시에탄(DME) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있고, 예를 들면 디메톡시에탄을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 실온이 될 수 있다. 메틸화 반응시약은 메틸 리튬 등을 사용할 수 있고, 2-아미노벤조산에 대해 약 1 내지 5 당량, 예를 들면 3 당량을 사용할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 2-아릴-4-퀴놀론 유도체를 효율적으로 제조할 수 있고 N-페닐벤즈아미드의 아세틸화반응 동안에 바람직하지 않은 반응을 피하게 할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 2-페닐-4-퀴놀론의 제조

(1): 2'-아미노아세토페논의 제조

DME(42 ㎖)에 넣은 2-아미노벤조산(823 mg, 6.0 mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 0℃에서 메틸리튬(Et₂O에서 1.5M, 13.2 ㎖, 19.8 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 그 결과 얻은 백색 침전물을 함유하는 용액에 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(5 ㎖)을 첨가하여, 반응을 중지시켰다. 진공 하에서 DME를 제거하였다. 얻은 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(40 ㎖)에 넣었고, 메틸렌 클로라이드(3 x 25 ㎖)로 추출하였고, 포화된 탄산수소나트륨 수용액(40 ㎖)으로 수세하였다. 합한 유기층에 대해 마그네슘 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축하였다. 얻은 잔여물을 쿠겔로르 장치를 사용하여 진공 증류하여, 표제 생성물(294 mg, 수득률 80%)을 액체로 얻었다.

(2) 1-(2'-아미노페닐)-3-페닐-2-프로펜-1-온의 제조

상기 제조한 2'-아미노아세토페논(541 mg, 4.0 mmol)을 THF(42 ㎖)에 넣은 용액에, 소듐 메톡시드(메탄올에서 25 중량%, 4.4 mmol)와 벤즈알데히드(424 mg, 4.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, THF를 진공 하에서 제거하였다. 얻은 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(30 ㎖)에 넣었고, 메틸렌 클로라이드(3 x 25 ㎖)로 추출하였고, 포화된 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)으로 수세하였다. 합한 유기층에 대해 마그네슘 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축하였다. 얻은 잔여물을 30% EtOAc/n-헥산으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(840 mg, 수득률 94%)을 노란색 고체로 얻었다.

(3) 2,3-디히드로-2-페닐-4-퀴놀론의 제조

아세토니트릴(12 ㎖)에 상기 제조한 1-(2'-아미노페닐)-3-페닐-2-프로펜-1-온(670 mg, 3.0 mmol)과 염화 아연(Et₂O에서 1.0 M, 3.3 ㎖, 3.3 mmol)을 넣고 80℃까지 24시간 동안 가열하였다. 아세토니트릴을 증발시켜 제거한 후에, 얻은 혼합물 을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(30 ㎖)에 넣었고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(3 x 25 ㎖). 합한 유기층에 대해 마그네슘 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축하였다. 얻은 잔여물을 10% EtOAc/n-헥산으로 2회 재결정하여, 표제 화합물(623 mg, 수득률 93%)을 옅은 노란색 고체로 얻었다.

(4) 2-페닐-4-퀴놀론의 제조

상기에서 제조한 2,3-디히드로-2-페닐-4-퀴놀론(447 mg, 2.0 mmol)에, 메탄올에 넣은 0.1 N-KOH 용액(60 ㎖, 6.0 mmol)과 디(아세톡시요오도)벤젠(709 mg, 2.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃까지 16시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 얻은 혼합물에 0.05 N HCl(50 ㎖)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 그 결과 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 수세하였고, 메탄올로 2회 재결정하여, 표제 화합물(389 mg, 수득률 88%)을 옅은 노란색 고체로 얻었다.

실시예 2: 2-(4'-메틸페닐)-4-퀴놀론의 제조

상기 실시예 1에서 벤즈알데히드 대신에 4'-메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 상기 화합물을 제조하였다.

실시예 3: 2-(4'-메톡시페닐)-4-퀴놀론의 제조

상기 실시예 1에서 벤즈알데히드 대신에 4'-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 상기 화합물을 제조하였다.

실시예 4: 2-(4'-클로로페닐)-4-퀴놀론의 제조

상기 실시예 1에서 벤즈알데히드 대신에 4'-클로로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 상기 화합물을 제조하였다.

실시예 5: 2-(3',4',5'-트리메톡시페닐)-4-퀴놀론의 제조

상기 실시예 1에서 벤즈알데히드 대신에 3',4',5'-트리메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 상기 화합물을 제조하였다.

실시예 6: 8-메틸-2-(2'-메톡시페닐)-4-퀴놀론의 제조

상기 실시예 1에서 벤즈알데히드 대신에 2'-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, 2-아미노벤조산 대신에 2-아미노-3-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 상기 화합물을 제조하였다.

실시예 7: 7-클로로-2-(2'-메톡시페닐)-4-퀴놀론의 제조

상기 실시예 1에서 벤즈알데히드 대신에 2'-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, 2-아미노벤조산 대신에 2-아미노-4-클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 상기 화합물을 제조하였다.

실시예 8: 6-브로모-2-(4'-메톡시페닐)-4-퀴놀론의 제조

상기 실시예 1에서 벤즈알데히드 대신에 4'-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, 2-아미노벤조산 대신에 2-아미노-5-브로모벤조산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 상기 화합물을 제조하였다.

상기 실시예 1 내지 8에 따른 2-아릴-4-퀴놀론 유도체의 제조에서 단계 (2), 단계 (3) 및 단계 (4)에 따른 수득률을 하기 표 1에 나타내었다.

<표 1>

실시예	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶	R⁷	수득률(%)
실시예	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶	R⁷	단계(2)	단계(3)	단계(4)
1	H	H	H	H	H	H	H	94	93	88
2	H	H	H	H	H	CH₃	H	89	93	85
3	H	H	H	H	H	OCH₃	H	95	94	90^a
4	H	H	H	H	H	Cl	H	82	90	87
5	H	H	H	H	OCH₃	OCH₃	OCH₃	76	97	89
6	CH₃	H	H	OCH₃	H	H	H	87	91	85
7	H	Cl	H	OCH₃	H	H	H	82	88	84^a
8	H	H	Br	H	H	OCH₃	H	84	92	90^a

a: 케토-에놀 호변이성질체의 혼합물

상기 표 1에서 살핀 바와 같이, A 고리에 메틸, 클로로, 브로모 치환기가 있고, B-고리에 메틸, 메톡시 및 클로로 치환기가 있을 때 반응이 잘 진행되었음을 알 수 있다. 또한, 실시예 3, 7 및 8(메톡시 치환기가 있는 경우)에서는 케토-에놀 호변이성질체화에 의해 2-아릴-4-퀴놀론과 그의 에놀 호변이성질체인 2-아릴-4-히드록시퀴놀린의 케토-에놀 호변이성질체의 혼합물이 생성되었다. 호변 이성질체 혼합물에서 케톤 형태와 에놀 형태의 비율은 ¹H-NMR에서 분리 비율에 의해 알 수 있다.

Claims

2'-아미노아세토페논 유도체에 벤즈알데히드 유도체를 축합 반응시켜 1-(2'-아미노페닐)-3-페닐-2-프로펜-1-온 유도체를 제조하는 단계;

상기 1-(2'-아미노페닐)-3-페닐-2-프로펜-1-온 유도체를 분자내 고리화 반응시켜 2,3-디히드로-2-아릴-4-퀴놀론 유도체를 제조하는 단계; 및

상기 2,3-디히드로-2-아릴-4-퀴놀론 유도체를 탈수소화 반응시키는 단계를 포함하여 이루어진 2-아릴-4-퀴놀론 유도체의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 제조 방법은 하기 반응식 1에 따른 것을 특징으로 하는 제조 방법:

<반응식 1>

상기에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, 할로, 메톡시, 및 메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 상기 2'-아미노아세토페논 유도체는 2-아미노벤조산 유도체와 메틸화 반응 시약에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.