SK281055B6 - Spôsob výroby fenoxypyrimidínových zlúčenín - Google Patents

Spôsob výroby fenoxypyrimidínových zlúčenín Download PDF

Info

Publication number
SK281055B6
SK281055B6 SK483-93A SK48393A SK281055B6 SK 281055 B6 SK281055 B6 SK 281055B6 SK 48393 A SK48393 A SK 48393A SK 281055 B6 SK281055 B6 SK 281055B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
product
reacting
methanol
Prior art date
Application number
SK483-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK48393A3 (en
Inventor
John David Jones
Gareth Andrew Deboos
Paul Wilkinson
Brian Geoffrey Cox
Jan Michael Fielden
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27562839&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281055(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909024960A external-priority patent/GB9024960D0/en
Priority claimed from GB909024992A external-priority patent/GB9024992D0/en
Priority claimed from GB919110592A external-priority patent/GB9110592D0/en
Priority claimed from GB919112832A external-priority patent/GB9112832D0/en
Priority claimed from GB919112833A external-priority patent/GB9112833D0/en
Priority claimed from GB919113914A external-priority patent/GB9113914D0/en
Priority claimed from GB919113911A external-priority patent/GB9113911D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of SK48393A3 publication Critical patent/SK48393A3/sk
Publication of SK281055B6 publication Critical patent/SK281055B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7

Abstract

Spôsob výroby agrochemických produktov všeobecného vzorca (I), kde W je (CH3O)2CHCHCO2CH3 alebo CH3O.CH=CCO2CH3, Z1 je atóm halogénu a substituenty R1, R2, R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba vodík, alkyl s 1 až 4 atómami alebo alkoxyl s 1 až 4 atómami uhlíka. Spôsob spočíva v tom, že sa najskôr nechá reagovať zlúčenina vzorca (II), kde R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, so zlúčeninou vzorca ROCH3, kde R je kov a následne sa nechá reagovať vzniknutý produkt so zlúčeninou vzorca (III), kde Z1 a Z2 sú atómy halogénu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby fenoxypyrimidínových zlúčenín, ktoré sa môžu použiť ako medziprodukty pri výrobe fungicídov, spôsobu výroby 3-(a-metoxy)metylénbenzofuranónov, ktoré sú medziproduktmi v tomto spôsobe.
Doterajší stav techniky
Je známe, že 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ón sa môže pripraviť metyláciou 3-formylbenzofuran-2(3H)-ónu buď s diazometánom, alebo metanolickou kyselinou sírovou [J. A. Elix a B. A. Ferguson v Australian Joumal of Chemistry 26 (5), 1079 až 91 (1973)].
Pokusy formylovať benzofuran-2(3H)-ón boli opísané ako neúspešné [A. D. Harmon a C. R. Hutchinson v Joumal of Organic Chemistry 40 (24), 3474 až 3480 (1975)].
EP-A2-0382375 opisuje zlúčeniny ďalej uvedeného všeobecného vzorca (VI) a ich použitie ako fungicídov na ochranu rastlín.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v (I), v ktorom
W značí (CH3O)2CHCHCO2CH3 alebo
CH3O.CH=CCO2CH3,
Z1 predstavuje atóm halogénu a
R1, R2, R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Podstata vynálezu spočíva v tom, že sa nechá reagovať (a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R je atóm kovu a (b) produkt zo stupňa (a) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
(III), v ktorom
Z1 a Z2 predstavujú vždy atómy halogénu.
Podľa jedného z uskutočnení vynálezu spočíva spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
(IV), v ktorom
Z1 predstavuje atóm halogénu, výhodne chlóru, v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (X)
so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom
Z1 má uvedený význam a
Z2 predstavuje atóm halogénu, výhodne chlóru, v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca ROCH3, kde R predstavuje atóm kovu.
Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom Z1 predstavuje atóm halogénu, výhodne chlóru. Tento spôsob, ktorý sa uskutočňuje v prítomnosti metanolu, spočíva v tom, že (a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca X so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R je atóm kovu, a (b) nechá sa reagovať produkt zo stupňa (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (111), v ktorom Z1 má uvedený význam a Z2 predstavuje atóm halogénu, výhodne chlóru.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu spočíva spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
CE.jO.HC C0,C33 (v) v ktorom
Z1 predstavuje atóm halogénu, výhodne chlóru, v tom, že (a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca X so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R je atóm kovu, a (b) nechá sa reagovať produkt zo stupňa (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom Z1 má uvedený význam a Z2 predstavuje atóm halogénu, výhodne chlóru.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu spočíva spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W, Z1, R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam v tom, že (a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R je atóm kovu a (b) nechá sa reagovať produkt zo stupňa (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom Z1 a Z2 majú uvedený význam, pričom stupeň (b) sa uskutočňuje v prítomnosti metanolu.
SK 281055 Β6
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (V), ktorý spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá sa môže získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, kde R znamená atóm kovu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Iným uskutočnením vynálezu je spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), ktorý spočíva v tom, že sa uskutočňuje v prítomnosti metanolu, a nechá sa reagovať zlúčenina, ktorú možno získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca R0CH3, v ktorom R je atóm kovu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Spôsobom podľa vynálezu sa normálne získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako zmes acetálu (v ktorom W je (CH3O)2-CHCHCO2CH)3 a akrylátu (v ktorom W je CH3O.HC=CCO2CH3). Pomer acetálu a akrylátu závisí od radu faktorov vrátane povahy použitého rozpúšťadla. Príklady rozpúšťadiel sú uvedené na konci opisu v tabuľke 1. Ďalším význakom vynálezu je teda spôsob výroby zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom W je (CH3O)2CHCHCO2CH3 a CH3O.HC=CCO2CH3 a v ktorom Z1, R1, R2 R3 a R4 majú uvedený význam. Tento spôsob, ktorý sa prípadne uskutočňuje za prítomnosti metanolu, spočíva v tom, že (a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R je atóm kovu a (b) nechá sa reagovať produkt zo stupňa (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom Z1 má uvedený význam a Z2 predstavuje atóm halogénu, výhodne chlóru.
Podľa ďalšieho uskutočnenia je spôsobom podľa vynálezu možné vyrobiť zmes zlúčenín všeobecných vzorcov (IV) a (V), v ktorých Z1 má uvedený význam, v rozmedzí pomerov zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) k zlúčenine všeobecného vzorca (V) rovných 100 : 0 až 2 : 98, najmä 99 :1 až 25 : 75 a najmä 97 : 3 až 32 : 68, napríklad 90 : 10 až 70 : 30 zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) k zlúčenine všeobecného vzorca (V).
Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob výroby zmesi zlúčenín všeobecných vzorcov (IV) a (V), v ktorých Z1 má uvedený význam, v rozmedzí pomerov 100 : 0 až 2 : 98 zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) : zlúčenine všeobecného vzorca (V). Tento spôsob, ktorý sa uskutočňuje v prítomnosti metanolu, spočíva v tom, že sa (a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca X so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R je atóm kovu a (b) nechá sa reagovať produkt zo stupňa (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom Z1 a Z2 majú uvedený význam.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (V), je možné tiež pripraviť spôsobom, ktorý spočíva v tom, že (a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (X) so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCII3, v ktorom R je atóm kovu a (b) nechá sa reagovať produkt zo stupňa (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) a (c) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa použitím vhodnej metódy eliminuje metanol, pričom stupne (a) a (b) sa uskutočňujú v prítomnosti metanolu.
Iným uskutočnením vynálezu je spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom Z1 má uvedený význam. Tento spôsob spočíva v tom, že sa (a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (X) so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R je atóm kovu a (b) nechá sa reagovať produkt zo stupňa (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), čím sa vyrobí zmes zlúčenín všeobecných vzorcov (IV) a (V) v rozmedzí pomerov 100 : 0 až 2 : 98 zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) ku zlúčenine všeobecného vzorca (V), a (c) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v uvedenej zmesi sa použitím vhodnej metódy eliminuje metanol, čím sa z uvedenej zmesi vyrobí v podstate čistá zlúčenina všeobecného vzorca (V), pričom stupne (a) a (b) sa uskutočňujú v prítomnosti metanolu.
Zlúčeniny pripravované spôsobom podľa vynálezu je možné použiť ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (VI)
<vt) v ktorom
R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam a
Y a Z predstavujú navzájom nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CSNH2, CONH2 alebo nitroskupinu, a ich stereoizomérov.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa pripraví tak, že sa;
1) (A) sa eliminuje metanol zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, v zmesi produktov zo stupňa (b) spôsobu podľa vynálezu, (B) nechá sa reagovať produkt zo stupňa (A) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
OH
v ktorom
Z a Y majú uvedený význam, alebo sa
2) (A) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I) ako produkt zo stupňa (b) spôsobu podľa vynálezu so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), v ktorom Z a Y majú uvedený význam a (B) (i) oddelí sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) alebo (ii) sa eliminuje metanol zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
Z \ (CHjOjpe COjCBj
SK 281055 Β6 v ktorom
R1, R2, R3, R4, Y a Z majú uvedený význam, v zmesi produktov zo stupňa (A) alebo sa (iii) oddelí zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) zo zmesi produktov zo stupňa (A) a eliminuje sa z nej metanol alebo
3) (A) oddelia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W je (CH3O)2CHCHCO2CH3 a CH3O.CH=CCO2CH3 v zmesi produktov zo stupňa (b) spôsobu podľa vynálezu a (B) (i) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom W je CH3O.CH=CCO2CH3, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, v ktorom Y a Z majú uvedený význam, alebo (ii) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) a z takto vytvoreného produktu sa eliminuje metanol alebo (iii) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, sa eliminuje metanol a takto vytvorený produkt sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), v ktorom Y a Z majú uvedený význam.
Výhodne je možné použiť zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a (V) získané spôsobom podľa vynálezu na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (VI), v ktorom majú symboly Z a Y uvedený význam a všetky symboly R1, R2, R3 a R4 znamenajú atómy vodíka.
Výhodne je možné použiť zodpovedajúce zlúčeniny vyrobené spôsobom podľa vynálezu na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (VI), v ktorom sú substituenty Z a Y vybraté zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm fluóru, kyanoskupinu, skupinu CSNH2, skupinu CONH2 a nitroskupinu.
V uvedených postupoch je výhodné, aby molámy pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo vzorca (X) k zlúčenine všeobecného vzorca (III) bol v rozmedzí 2 : 1 až 1 : 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a ich stereoizoméry používané ako medziprodukty v spôsobe podľa vynálezu, je možné pripraviť tak, že sa (i) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XIV)
v ktorom
R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, s trimetylortoformiátom, alebo sa (ii) (a) sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (IX)
(iii) zlúčenina všeobecného vzorca (IX), v ktorom majú symboly R1, R2, R3 a R4 uvedený význam, nechá reagovať s anhydridom kyseliny a trimetylortoformiátom pri vhodnej teplote, alebo sa (iv) zlúčenina všeobecného vzorca (XIV), v ktorom majú symboly R1, R2, R3 a R4 uvedený význam, nechá reagovať s dimetylkarboxylátom.
Spôsob (i) prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (II) tvorí predmet našej súvisiacej slovenskej prihlášky vynálezu PV 28-99.
Jeden zo spôsobov výroby zlúčenín všeobecného vzorca (II) spočíva v tom, že sa (a) cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (IX) a (b) takto vytvorený produkt sa nechá reagovať s trimetylortoformiátom.
Stupeň (b) reakcie je výhodné uskutočňovať v prítomnosti aktivačného činidla, ako napríklad anhydridu kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné vyrobiť tiež tak, že sa pri vhodnej teplote nechá reagovať zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) s trimetylortoformiátom a anhydridom kyseliny.
Ďalej je možné zlúčeniny všeobecného vzorca vyrobiť tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IX) pri vhodnej teplote s anhydridom kyseliny a trimetylortoformiátom.
Zlúčenina všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R je atóm kovu, výhodne alkalického kovu, napríklad sodíka alebo draslíka, je zdrojom metoxidového aniónu. Zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3 je napríklad metoxid sodný.
Alkylové skupiny a alkylové časti alkoxyskupín, halogénalkylových skupín a halogénalkoxyskupiny majú buď priamy alebo rozvetvený reťazec a je to napríklad metylovú skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina alebo terc-butylová skupina.
Medzi atómy halogénu patria atómy fluóru, brómu a jódu, ale výhodne chlóru.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) (keď W znamená skupinu CH3O.HC=CCO2CH3), II, V, VI, X, XI a XII môžu existovať vo forme dvoch geometrických izomérov, označovaných ako (E)- a (Z)-izoméry. Spôsobmi podľa vynálezu sa získajú prevažne (E)-izoméry.
Tam, kde sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti metanolu, je výhodné, aby metanol bol prítomný v rozmedzí 0,5 až 8 ekvivalentov, výhodne 0,5 až 6 ekvivalentov, napríklad 1 až 4 ekvivalenty.
Vo všetkých predchádzajúcich spôsoboch je výhodné, aby R1, R2, R3 a R4 znamenali atómy vodíka.
Spôsob podľa vynálezu vrátane výroby medziproduktov a použitia získaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (VI) schematicky znázorňuje nasledujúca schéma 1. V celej schéme 1 majú substituenty Z, Z1, Z2, Y, R1, R2, R3 a R4 uvedený význam.
v ktorom majú symboly R1, R2, R3 a R4 uvedený význam, a (b) takto vytvorený produkt sa nechá reagovať buď s trimetylortoformiátom, alebo dimetoxymetylkarboxylátom, alebo sa
SK 281055 Β6
Schéma 1
Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (II) je predmetom našej súvisiacej slovenskej prihlášky vynálezu PV 28-99.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) s trimetylortoformiátom sa účelne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v trimetylortoformiáte, alebo v inertnom rozpúšťadle, ako v uhľovodíkovom rozpúšťadle, napríklad toluéne, pri vhodnom tlaku, výhodne v rozmedzí 0,1 až 0,5 MPa, obvykle pri atmosférickom tlaku a pri vhodnej teplote, výhodne v rozmedzí 20 až 180 °C, účelne 90 až 100 DC. Je výhodné pri tejto reakcii použiť s trimetylortoformiátom anhydrid kyseliny, výhodne anhydrid alkylkyseliny, napríklad acetanhydrid alebo anhydrid kyseliny izomaslovej, a v tomto prípade môže byť vhodným rozpúšťadlom anhydrid kyseliny, trimetylortoformiát alebo zmes týchto dvoch a/alebo inertné rozpúšťadlo, ako je uhľovodíkové rozpúšťadlo, napríklad toluén.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa môže vyrobiť tiež dvojstupňovým postupom. V prvom stupni sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (IX), účelne zohrievaním, výhodne v prítomnosti inej vhodnej kyseliny, napríklad ľadovej kyseliny octovej, ktorá je výhodne prítomná v katalytickom množstve, prípadne v inertnom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, ako sú uhľovodíkové rozpúšťadlá, napríklad toluén alebo xylén, pri vhodnej teplote, výhodne pri 20 až 250 °C, účelne pri 50 až 200 °C, napríklad pri 90 až 150 °C, a pri vhodnom tlaku v rozmedzí 0,01 až 1 MPa, výhodne pri atmosférickom alebo autogénnom tlaku. V prípade, že sa použije rozpúšťadlo, je výhodné, aby teplota, pri ktorej sa uskutočňuje cyklizácia, bola teplotou varu uvedeného rozpúšťadla alebo jeho azotropickej zmesi s vodou. Ďalej je výhodné, aby akákoľvek voda vytvorená pri cyklizácii sa v priebehu reakcie odstránila.
Druhý stupeň spočíva v tom, že sa nechá reagovať produkt cyklizácie zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) s trimetylortoformiátom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v trimetylortoformiáte a/alebo v inertnom rozpúšťadle, ako je uhľovodíkové rozpúšťadlo, napríklad toluén, a pri vhodnej teplote, výhodne pri 20 až 180 °C, účelne pri 90 až 130 °C, napríklad pri 95 až 110 °C, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (II). Ďalej je výhodné, aby pri tejto reakcii sa s trimetylortoformíátom použil anhydrid kyseliny, výhodne anhydrid alkylkyseliny, napríklad acetanhydrid alebo anhydrid kyseliny izomaslovej. V tomto prípade môže byť vhodným rozpúšťadlom anhydrid kyseliny alebo zmes trimetylortoformiátu a anhydridu kyseliny.
Je pravdepodobné, že produktom cyklizácie zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) je zlúčenina všeobecného vzorca (XIV). Obidva stupne tohto dvojstupňového spôsobu sa môžu spojiť do spôsobu „v jednej nádobe“.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa môže tiež pripraviť tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IX) s anhydridom kyseliny, výhodne s anhydridom alkylkyseliny, napríklad s acetanhydridom alebo anhydridom kyseliny izomaslovej a trimetylortoformíátom, prípadne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetánhydride alebo trimetylortoformiáte alebo v zmesi oboch a/alebo prípadne v inertnom rozpúšťadle, ako v uhľovodíkovom rozpúšťadle, napríklad v toluéne alebo xyléne, pri vhodnej teplote, výhodne pri 20 až 250 °C, účelne pri 50 až 200 °C, napríklad pri 90 až 150 °C a pri vhodnom tlaku v rozmedzí 0,01 až 1 MPa, výhodne pri atmosférickom alebo autogénnom tlaku.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa môže tiež vyrobiť tak, že sa nechá reagovať zmes zlúčenín všeobecných vzorcov (XIV) a (IX) s trimetylortoformiátom a anhydridom kyseliny, výhodne s anhydridom alkylkyseliny, napríklad acetánhydridom, alebo s anhydridom kyseliny izomaslovej, pripadne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetánhydride alebo v trimetylortoformiáte alebo v zmesi týchto dvoch alebo v zmesi jedného alebo oboch s inertným rozpúšťadlom, ako je uhľovodíkové rozpúšťadlo, napríklad toluén alebo xylén, pri vhodnej teplote, výhodne pri 20 <až 250 °C, účelne pri 50 až 200 °C, napríklad pri 90 až 150 °C a pri vhodnom tlaku, výhodne v rozmedzí 0,01 až 1 MPa, obvykle pri atmosférickom alebo autogénnom tlaku.
Pri vhodných podmienkach môže anhydrid kyseliny, napríklad acetánhydrid, reagovať s trimetylortoformiátom na dimetoxymetylkarboxylát, napríklad dimetoxymetylacetát. Preto sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (II) tiež vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) s dimetoxymetylkarboxylátom, výhodne dimetoxymetylacetátom pri vhodnej teplote, výhodne rozmedzí 20 až 180 °C, účelne 90 až 130 °C, napríklad 95 až 100 °C. Iným význakom vynálezu je spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a jej stereoizomérov, ktorý spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XľV) s dimetoxymetylkarboxylátom pri vhodnej teplote, výhodne v rozmedzí 20 až 180 °C, účelne pri 90 až 130 °C, napríklad 95ažll0°C.
Pri všetkých spôsoboch výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je výhodné, aby zariadenie, v ktorom sa spôsob uskutočňuje, bolo prispôsobené tak, aby umožňovalo odstraňovanie tekutých vedľajších produktov.
Zlúčeninou všeobecného vzorca (X) je 3-(a-metoxy)metylén benzofuran-2(3H)-ón.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) možno získať štandardnými metódami opísanými v literatúre. Okrem už opísaných metód na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (XIV) zo zlúčenín všeobecného vzorca (IX) možno na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) použiť metódy opísané v literatúre.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W predstavuje CH3O.CH=CCO2CH3, s fenolom všeobecného vzorca (VII), v ktorom Z a Y majú uvedený význam, v prítomnosti vhodnej zásady, výhodne uhličitanu alkalického kovu, napríklad sodíka alebo draslíka, prípadne v prítomnosti vhodného katalyzátora na báze medi, napríklad halogenidu med’ného, výhodne chloridu med’ného, vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v polárnom, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide a pri vhodnej teplote, výhodne v rozmedzí 0 až 150 °C, napríklad 40 až 130 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom W predstavuje CH3OHC=CCO2CH3, sa môže vyrobiť použitím vhodnej metódy na elimináciu metanolu zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W predstavuje (CH3O)2CHCHCO2CH3. Je výhodné, aby metóda eliminácie metanolu zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W predstavuje (CH3O)2CHCHCO2CH3, a ktorá sa môže zmiešať so zlúčeninou všeobecného vzorca (I), v ktorom W predstavuje CH3O.CH=CCO2CH3, zahŕňala zohrievanie tejto zlúčeniny alebo zmesi na teplotu v rozmedzí 60 až 300 °C, prípadne v prítomnosti vhodného katalyzátora, výhodne kyslého katalyzátora, napríklad halogensíranu draselného (pri ktorom sú vhodnejšie teploty v rozmedzí 100 až 300 °C, výhodne 140 až 300 °C, napríklad 160 až 250 °C, lepšie 10 až 160 °C) alebo kyseliny p-toluénsulfónovej (pri ktorej sú vhodnejšie teploty v rozmedzí 80 až 300 °C, výhodne 80 až 160 °C), prípadne pri zníženom tlaku, účelne pri tlaku 0,13 až 6,67 kPa, napríklad 0,67 až 4 kPa, a prípadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla.
Eliminácia metanolu zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W predstavuje (CH3O)2CHCHCO2CH3, samotnej alebo v zmesi so zlúčeninou všeobecného vzorca (1), v ktorom W predstavuje CH3O.CH=CCO2CH3, sa môže uskutočniť tiež spracovaním kyselinou pri príprave zlúčeniny alebo jej zmesi, nasledovaným zohrievaním zlúčeniny alebo jej zmesi na teplotu v rozmedzí 100 až 300 °C, výhodne 140 až 300 °C, napríklad 160 až 250 °C, výhodnejšie 140 až 160 °C, prípadne pri zníženom tlaku, účelne pri tlaku 0,13 až 6,67 kPa, napríklad 0,67 až 4 kPa.
Zmes zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom W predstavuje (CH3O)2CHCHCO2CH3 a CH3O.CH=CCO2CH3, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, výhodne s metoxidom sodným, a reakciou takto vytvoreného produktu so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom Z1 a Z2 majú uvedený význam, pričom oba stupne sa prípadne uskutočňujú v prítomnosti metanolu, vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v éteri, napríklad v tetrahydrofuráne, terc-butylétere alebo dietyléteri, v metylesteri, napríklad v metylesteri alkylkyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v aromatickom uhľovodíku, napríklad v xyléne alebo toluéne, v acetonitrile, pyridíne, chlórovanom uhľovodíku, napríklad v tetrachlórmetáne, v dietoxymetáne alebo metylizobutylketóne, a pri vhodnej teplote, výhodne v rozmedzí -10 až 100 °C, napríklad 0 až 50 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu izolovať zo zmesi týchto dvoch zlúčenín použitím štandardných techník, napríklad chromatografie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno tiež pripraviť reakciou zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom W predstavuje (CH3O)2CHCHCO2CH3 a CH3O.CH=CCO2CH3, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W predstavuje (CH3)2CHCHCO2CH3, s fenolom všeobecného vzorca (VII), v ktorom Z a Y majú uvedený význam, v prítomnosti vhodnej zásady, výhodne uhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu sodného alebo draselného, prípadne v prítomnosti vhodného katalyzátora na báze medi, napríklad halogenidu med’ného, vý hodne chloridu med’ného, vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v polárnom rozpúšťadle, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide, a pri vhodnej teplote, výhodne v rozmedzí 0 až 150 °C, napríklad 40 až 130 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (X) sa používa pri postupoch výroby zlúčenín všeobecných vzorcov (IV) a (V). Pri skončení týchto postupov môže časť zlúčeniny všeobecného vzorca (X) zostať v reakčnej zmesi a je žiaduce ju izolovať na použitie v iných reakciách.
Zlúčeninu vzorca (X) je možné získať zo zmesi obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (X), acetál a akrylát spôsobom, ktorý spočíva v tom, že sa (a) vodný roztok zásady a uvedená zmes zlúčia, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XI)
v ktorom
M znamená alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy a n predstavuje celé číslo s hodnotou 1 alebo 2, (β) produkt zo stupňa (a) sa uvedie do styku s kyselinou, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XII)
a (γ) produkt zo stupňa (B) sa nechá reagovať s metanolom v prítomnosti silnej kyseliny, a oddelí sa zlúčenina všeobecného vzorca (XI) alebo všeobecného vzorca (XII) v stupni (a) alebo (B).
Zlúčeninu všeobecného vzorca (X) je možné získať zo zmesi pozostávajúcej zo zlúčeniny všeobecného vzorca (X), acetálu a akrylátu spôsobom, ktorý spočíva v tom, že sa (a) uvedie do styku vodný roztok hydroxidu alkalického kovu a uvedená zmes, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XI), v ktorom M znamená alkalický kov, napríklad sodík alebo draslík, ale výhodne sodík, alebo kov alkalickej zeminy, napríklad vápnik, a n je celé číslo s hodnotou 1 alebo 2, (β) produkt zo stupňa (a) sa uvedie do styku s kyselinou, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XII), a (γ) produkt zo stupňa (B) sa nechá reagovať s metanolom v prítomnosti silnej minerálnej kyseliny, a zlúčenina všeobecného vzorca (XI) alebo všeobecného vzorca (XII) sa oddelí v stupni (a) alebo (B).
V stupni (a) môže byť použitou zásadou uhličitan alebo hydroxid kovu alkalickej zeminy, napríklad vápnika, ale výhodne je to uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
V stupni (B) môže byť použitou kyselinou organická kyselina, napríklad kyselina octová, ale výhodne to je anorganická kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová.
V stupni (γ) použitou silnou kyselinou je výhodne silná anorganická kyselina, napríklad kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková.
Ako je zrejmé zo spektier nukleárnej magnetickej rezonancie, existujú zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) a všeobecného vzorca (XII) predovšetkým v enolickej forme.
SK 281055 Β6
(X)
Spôsob získania v podstate čistej zlúčeniny všeobecného vzorca (X) je užitočný najmä na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (X) zo zmesi obsahujúcej aj acetál, najmä acetál všeobecného vzorca (XVI), skôr acetál všeobecného vzorca (IV), alebo akrylát, najmä akrylát všeobecného vzorca (XV), skôr akrylát všeobecného vzorca (V), alebo zmes tak acetálu, ako aj akrylátu.
V acetálc všeobecného vzorca (XVI) a v akryláte všeobecného vzorca (XV)
(XV)
R5 znamená buď arylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, výhodne pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú alebo triazinylovú heterocyklickú skupinu, pričom tento substituent je prípadne substituovaný atómom halogénu, najmä chlóru, fluóru alebo brómu, hydroxyskupinou, skupinou S(O)„R6, v ktorej n je celé číslo s hodnotou 0,1 alebo 2 a
R6 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä metylovú skupinu, benzylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo pyridinyloxyskupinou, pričom posledné tri substituenty sú prípadne substituované atómom halogénu, najmä chlóru alebo fluóru, ďalej kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou CSNH2, skupinou CONH2 alebo nitroskupinou.
Zlúčenina všeobecného vzorca (X) je v podstate čistá 85 % zlúčenina.
Predchádzajúci postup je znázornený na schéme 2, v ktorej Man majú uvedený význam.
Schéma 2
(XI >
(XII)
(X)
Zlúčenina všeobecného vzorca (XI) sa pripraví tak, že vodný roztok zásady, výhodne hydroxidu sodného, a zmes obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (X) v rozpúšťadle, napríklad vo vode alebo v inertnom uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je xylén, sa zlúčia pri vhodnej teplote, výhodne pri izbovej teplote.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XII) sa pripraví tak, že zlúčenina všeobecného vzorca (XI) sa zlúči s kyselinou, organickou kyselinou, napríklad kyselinou octovou, alebo výhodne anorganickou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, a pri vhodnej teplote, výhodne pri izbovej teplote.
Zlúčenina všeobecného vzorca (X) sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) s metanolom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metanole, v prítomnosti kyseliny, výhodne silnej anorganickej kyseliny, napríklad kyseliny sírovej alebo kyseliny chlorovodíkovej.
Aby sa získala v podstate čistá forma zlúčeniny všeobecného vzorca (X), pridá sa k zmesi obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (X), suspendovanej vo vode, vodná zásada, výhodne hydroxid sodný, a výsledná zmes sa mieša a potom prefiltruje. K filtrátu sa potom pridá kyselina, výhodne kyselina chlorovodíková, čím sa vytvorí pevný produkt, ktorý sa odfiltruje a môže sa vysušiť. Pevný produkt sa zohrieva pod spätným chladičom v metanole a v prítomnosti silnej kyseliny, napríklad kyseliny sírovej. Po odparení rozpúšťadla sa získa v podstate čistá forma zlúčeniny všeobecného vzorca (X). Jej čistota sa môže zvýšiť kryštalizáciou napríklad v metanole.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (XI), v ktorom M znamená atóm alkalického kovu a n je číslo s hodnotou 1, ajej stereoizoméry, sa môže vyrobiť tak, že sa pri vhodnej tep7 lote, výhodne v rozmedzí -20 až 100 °C, výhodnejšie v rozmedzí -10 až 50 °C, napríklad 0 až 30 °C, zmieša zlúčenina všeobecného vzorca (XIII), alkoxid alkalického kovu a alkylformiát v tetrahydrofuráne.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (XII) a jej stereoizoméry sa môžu pripraviť tak, že sa (a) nechá pri vhodnej teplote, výhodne v rozmedzí -20 až 100 °C, výhodnejšie v rozmedzí -10 až 50 °C, napríklad 0 až 30 °C, reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XIII), alkoxid alkalického kovu a alkylformiát, a
(b) takto vytvorený produkt sa zlúči s vhodnou kyselinou.
Alkalickým kovom v alkoxide alkalického kovu je napríklad draslík, ale výhodne sodík.
Alkylovými časťami v alkylformiáte a v alkoxide alkalického kovu sú výhodne priame alebo rozvetvené uhľovodíkové reťazce obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad nezávisle od seba metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina alebo tcrc-butylová skupina.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sa účelne uskutočňuje tak, že sa k zmesi alkoxidu alkalického kovu, výhodne metoxidu sodného, v tetrahydrofuráne pridá benzofuran-2(3H)-ón a potom sa pridá roztok alkylformiátu, výhodne metylformiátu, v tetrahydrofuráne. Po vhodnom čase sa reakčná zmes pridá do vody a roztok sa okyslí a extrahuje organickým rozpúšťadlom, napríklad dichlórmetánom. Extrakty sa spoja, premyjú vodou a organické rozpúšťadlo sa oddestiluje a zostane surový produkt.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady, okrem príkladu 15, objasňujú vynález. Účelom príkladu 15 je objasniť spôsob podľa vynálezu v porovnaní s iným spôsobom. Všetky reakcie sa uskutočnili pod atmosférou dusíka.
Pokiaľ sa uvádzajú hodnoty NMR, sú selektívne. Nepovažovalo sa za potrebné zaznamenať každý signál.
Príklad 1
Tento príklad ilustruje prípravu 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu.
10,2 g benzofuran-2(3H)-ónu, 30 ml acetanhydridu a 12,1 g trimetylortoformiátu sa miešalo 12 hodín pri teplote 100 až 105 °C. V priebehu tohto času tohto času sa odobrali kvapaliny s nízkou teplotou varu pomocou Deanovho a Starkovho prístroja.
Reakčná zmes sa nechala ochladiť a odparila sa pri zníženom tlaku využitím teploty vodného kúpeľa 60 °C, čím sa získala hnedá pevná látka. Táto sa rozpustila v 100 ml dichlórmetánu a tento roztok sa dvakrát premyl 50 ml vody, potom sa odparil pri zníženom tlaku využitím teploty vodného kúpeľa 60 °C. Získalo sa tak 13,5 g surového produktu. Časť tohto surového produktu sa pridala k surovému produktu z podobných pokusov a všetok surový produkt sa rozpustil v metanole a spracoval sa aktívnym uhlím. Potom sa metanolický roztok zohrieval 30 minút za varu pod spätným chladičom, ochladil sa pod 10 °C, sfiltroval sa a zvyšok sa premyl studeným metanolom. Zvyšok sa vysušil vo vákuu pri 50 “C, čím sa získala sivkastá pevná látka s teplotou topenia 102 až 103 °C.
V produkte z podobného pokusu sa zistili nasledujúce fyzikálne hodnoty;
’H NMR (CDClj, 250 MHz): δ 7,6 (lH,s), 7,6 - 7,1 (4H,m), 4,15 (3H,s) ppm 13C NMR (CDClj, 62,9 MHz): δ 169,9, 160,1, 152,0, 128,3, 123,9, 123,0, 122,8, 110,4,103,9, 63,9 ppm hmotnostné spektrum: molekulárny ión m/z 176.
Príklad 2
Tento príklad ilustruje alternatívnu prípravu 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu.
15,2 g kyseliny o-hydroxyfenyloctovej, 95 ml toluénu a 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa zmiešalo a zohrievalo pod spätným chladičom 4 hodiny. Po tomto čase nezostal nerozpustený žiadny východiskový materiál. V priebehu tohto času sa zhromaždilo 2,2 ml vody v Deanovom a Starkovom prístroji. Reakčná zmes sa potom ochladila a cez noc nechala stáť.
Potom sa k reakčnej zmesi pridalo 40 ml acetanhydridu a oddestilovalo sa 100 ml rozpúšťadla s najnižšou teplotou varu, hlavne toluénu. Po ochladení pod 50 °C sa k reakčnej zmesi pridalo 15,9 g trimetylortoformiátu, následne sa reakčná zmes zohrievala 20 hodín na teplotu 100 až 105 °C. Analýza plynovou chromatografiou preukázala, že zostalo asi 5 % východiskového materiálu.
Reakčná zmes sa spracovala a vyčistila ako v príklade 1.
Príklad 3
Tento príklad ilustruje alternatívnu prípravu 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu.
g benzofuran-2(3H)-ónu, 11,3 g kyseliny o-hydroxyfenyloctovej, 60 ml acetanhydridu a 23,7 g trimetylortoformiátu sa zohrievalo 14 hodín na 100 až 105 °C. V priebehu tohto času sa niektoré tekuté produkty zhromaždili v Deanovom a Starkovom prístroji. Analýzou reakčnej zmesi sa preukázalo, že obsahovala ešte 5 % východiskového materiálu.
Reakčná zmes sa odparila pri zníženom tlaku (vodný kúpeľ pri 70 °C), čím sa získalo 28,24 g surového produktu. Ten sa spojil so surovým produktom z podobného pokusu a nechal sa prekryštalizovať na uvedenú zlúčeninu.
Príklad 4
Tento príklad ilustruje prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R, R3 a R4 všetky znamenajú vodík, Z1 je chlór a W je (CHjOjjCHCHCOjCHj.
8,8 g (a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu sa rozpustilo v 100 ml tetrahydrofuránu. K tomu sa pridalo 2,78 g metoxidu sodného a 1,6 g metanolu. Po tomto prídavku reakčná zmes sčervenela a došlo k exotermnej reakcii. Teplota reakčnej zmesi stúpla z 20 °C na 45 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na 20 °C, miešala sa 15 minút, pridalo sa 7,45 g 4, 6-dichlórpyrimidínu, potom sa miešala 22 hodín. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala a zvyšok sa premyl 50 ml dichlórmetánu. Filtrát a výplachy sa spojili a odparili pri zníženom tlaku s využitím teploty vodného kúpeľa 30 °C. Získal sa tak oranžový olej. Ten sa rozpustil v 200 ml dichlómetánu, ku ktorému sa pridalo 100 ml vody. Zmes sa trepala, vodná vrstva sa zneutralizovala koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva sa oddelila a odparila pri zníženom tlaku s využitím teploty
SK 281055 Β6 vodného kúpeľa 50 °C, pričom zostalo 15,66 g viskózneho, kalného oranžového oleja. Protónová NMR ukázala, že tento olej obsahoval hlavne zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom Z1 je chlór, W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, X je kyslík a R1, R2, R3 a R4 znamenajú vodík.
V produkte z podobného pokusu sa zistili nasledujúce fyzikálne hodnoty:
'H NMR (CDC13): δ 8,6 (lH,s), 7,7 - 7,1 (4H,m), 6,9 (lH,s), 5,0 (lH,d), 4,2 (lH,d), 3,55 (3H,s), 3,4 (3H,s), 3,2 (3H,s) ppm 13C NMR (CDC13): δ 170,8, 170,4 162,0, 158,4, 150,2, 130,0, 129,1, 127,3, 126,7, 122,4, 107,9, 104,8, 55,5, 53,6, 52,2, 48,0 ppm.
Príklad 5
Tento príklad ilustruje prípravu (E)-izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3 a R4 znamenajú vodik, Z1 je chlór a W je CH3O.CH=CCO2CH3.
Malé množstvo viskózneho, kalného oranžového oleja, pripraveného v príklade 4, sa zohrievalo 30 minút na 250 °C s katalytickým množstvom hydrogensiranu draselného. Po ochladení sa reakčná zmes rozpustila v 50 ml dichlórmetánu a potom sa premyla 50 ml vody. Organická vrstva sa oddelila a odparila sa pri zníženom tlaku, s využitím teploty vodného kúpeľa 60 °C a zostal odparok.
V produkte z podobného pokusu sa zistili nasledujúce fyzikálne hodnoty:
'H NMR (CDC13): δ 8,6 (lH,s), 7,5 - 7,1 (4H,m), 6,8 (lH,s), 3,7 (3H,s), 3,6 (3H,s)ppm l3C NMR (CDC13, 62,9 MHz): δ 170,6, 167,5, 162,1, 160,9, 155,8, 150,2 133,1, 129,6, 126,3, 122,2, 107,6, 107,3,62,3, 51,9 ppm.
Príklad 6
Tento príklad ilustruje alternatívnu prípravu (E)-izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3 a R4 znamenajú všetky sodík, Z1 je chlór a W je CH3O.CH=CCO2CH3.
2,84 g metoxidu sodného sa suspendovalo v 30 ml metylacetátu a 1,6 g metanolu a suspenzia sa ochladila na 0 až 5 °C. K suspenzii sa pridalo po častiach v priebehu jednej minúty 8,8 g (a-metoxy)metylénbenzofúran-2(3H)-ónu, aby sa udržala teplota pod 20 °C. Reakčná zmes sa ohriala na izbovú teplotu, potom sa k nej pridalo 7,45 g 4,6-dichlórpyrimidínu. Potom sa reakčná zmes miešala približne 19 hodín pri 20 až 25 °C, následne sa ochladila na 0 až 5 °C a pridala sa k nej ďalšia dávka metoxidu sodného (1 g), metanolu (0,56 g) a 4,6-dichlórpyrimidínu (2,61 g). Reakčná zmes sa miešala 23 hodín pri izbovej teplote.
Reakčná zmes sa potom sfiltrovala a zvyšok sa premyl dvadsaťkrát 20 ml metylacetátu. Filtrát a výplachy sa spojili a odparili sa pri zníženom tlaku, využitím teploty vodného kúpeľa 60 °C a v čase dostatočne dlhom na odstránenie tekutých pyrimidínových zvyškov. Získalo sa tak 17,02 g viskózneho, kalného červeného oleja.
Tento olej sa potom zohrieval 1 hodinu na 160 °C pri
2,7 kPa použitím Kugelrohrovho prístroja. Po tomto čase sa k oleju pridalo 0,1 g hydrogensiranu draselného a olej sa udržiaval 2 hodiny pri 160 “C a tlaku 2,7 kPa. Olej sa ochladil, rozpustil v 100 ml dichlórmetánu a tento roztok sa premyl 100 ml vody obsahujúcej 1 ml 36 % kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa oddelila a odparila pri zníženom tlaku a teploty vodného kúpeľa 30 °C, čím sa získal olej. Tento olej sa zohrieval 3 hodiny na 180 °C pri tlaku 2,7 kPa. Analýzou sa preukázalo, že zostávajúci vis kózny červený decht (12,11 g) je surová zlúčenina všeobecného vzorca (VII). Táto surová zlúčenina sa použila priamo v nasledujúcom stupni (príklad 7).
Príklad 7
Tento príklad ilustruje prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R1, R2, R3 a R4 znamenajú všetky vodík, Zje vodík, Y je 2-kyanoskupina a izomér je (E)-izomér.
12,11 g zlúčeniny pripravenej v príklade 6, 4,15 g 2-kyanofenolu, 6,9 g uhličitanu draselného, 0,11 g chloridu meďného a 83 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmiešalo a zohrievalo 90 minút na 120 °C. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala a zvyšok sa premyl 20 ml N,N-dimetylformamidu. Filtrát a výplachy sa spojili a odparili pri zníženom tlaku a využitím teploty vodného kúpeľa 70 °C, čím sa získalo 15,87 g surového produktu.
Surový produkt sa rozpustil v 1 ml metanolu pod spätným chladičom, potom sa ochladil na 0 až 5 °C, vytvorené kryštály sa odfiltrovali, premyli sa dvakrát 10 ml petroléteru 60 - 80 a vysušili sa vo vákuovej sušiarni pri 50 °C na
8,71 g tmavohnedého pevného produktu.
V produkte z podobného pokusu sa zistili nasledujúce fyzikálne hodnoty:
Ή NMR (CDC13): δ 8,4 (lH,s), 7,6 - 7,8 (2H,m), 7,5 (lH,s), 7,2 - 7,5 (6H,m), 6,4 (lH,s), 3,7 (3H,s), 3,6 (3H,s) ppm.
Príklad 8
Tento príklad ilustruje alternatívnu prípravu (E)-izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3 a R4 znamenajú všetky vodík, Z1 znamená chlór a W je CH3O-CH=CCO2CH3.
Surová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Z1 znamená chlór, Wje (CH3O)2CHCHCO2CH3, X je kyslík a R1, R2, R3 a R4 znamenajú všetky vodík (18,03 g), pripravená metódou zahrnujúcou spracovanie kyselinou, sa zohrievala 4 hodiny na 160 °C pri 1,3 kPa použitím Kugelrohrovho pristroja. Získala sa uvedená zlúčenina vo forme vysoko viskózneho červeného oleja (13,82 g).
Príklad 9
Tento príklad ilustruje alternatívnu prípravu 3-(ô-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu.
7,95 g trimetylortoformiátu, 25 ml anhydridu kyseliny izomaslovej a 7,6 g kyseliny o-hydroxyfenyloctovej sa zmiešalo a zohrievalo sa 19 hodín na 100 °C. V priebehu tohto času sa odobrali kvapaliny s nízkou teplotou varu pomocou Deanovho a Starkovho prístroja.
Reakčná zmes sa potom odparila pri zníženom tlaku použitím teploty vodného kúpeľa 85 °C, čím sa získalo
8,64 g čierneho oleja. Čierny olej sa rozpustil v horúcom metanole (20 ml) a po ochladení tohto roztoku sa získalo
4,16 g uvedenej zlúčeniny vo forme kryštalického produktu.
Príklad 10
Tento príklad ilustruje alternatívnu prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom Z znamená atóm vodíka, Y je kyanoskupina a R1, R2, R3 a R4 znamenajú vodík a izomér je (E)-izomér.
Surová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená atóm kyslíka, R1, R2, R3 a R4 predstavujú všetky
SK 281055 Β6 atóm vodíka, Z1 je atóm chlóru a W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, pripravená analogickou metódou, aká je opísaná v príklade 4, (14,47 g), 4,26 g 2-kyanofenolu, 7,05 g uhličitanu draselného, 0,12 g chloridu med’ného a 85 ml N,N-dimetylformamidu sa zmiešalo a zohrievalo 90 minút na 120 °C. Reakčná zmes sa ochladila pod 30 °C, prefiltrovala sa a zvyšok sa premyl 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Filtrát a výplachy sa spojili a odparili sa pri zníženom tlaku použitím teploty vodného kúpeľa 80 °C, čím sa odstránil N,N-dimetylformamid.
Výsledný čierny olej sa rozpustil v 1 ml horúceho metanolu. Keď sa tento roztok nechal stáť 3 týždne pri izbovej teplote, začali sa tvoriť kryštály produktu. ’H NMR tohto produktu bolo rovnaké, ako je uvedené v príklade 7.
Príkladu
Tento príklad ilustruje alternatívnu prípravu (E)-izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3 a R4 znamenajú všetky atóm vodíka, Z1 znamená atóm chlóru a W je CH3O.CH=CCO2CH3.
6,25 g metoxidu sodného (0,11 mol), 100 ml metylacetátu a 3,52 g metanolu (0,11 mol) sa dalo do banky s objemom 250 ml pod dusíkom a ochladilo sa na 0 až 5 °C. K tejto zmesi sa pri udržovaní teploty pod 10 °C pridalo 21,12 g (0,12 mol) 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zohriala na izbovú teplotu.
Potom sa k reakčnej zmesi pridalo 15,05 g (0,1 mol) 4,6-dichlórpyrimidínu a reakčná zmes sa miešala cez noc (približne 20 hodín) pri 20 až 25 °C, potom sa nechala stáť cez víkend.
Reakčná zmes sa odparila pri 40 °C na rotačnom odpaľovači a zostal červený olej. Tento olej sa rozpustil v 200 ml toluénu a prefiltroval sa cez aktívne uhlie, ktoré sa premylo ďalšími 50 ml toluénu. Toluénový roztok a výplachy sa spojili, premyli sa 200 ml vody a odparili sa pri 60 °C na rotačnom odpaľovači. Zostalo 33,15 g viskózneho červeného oleja.
Časť viskózneho oleja (23,1 g) sa zohrievala s 0,14 g hydrogensíranu draselného pri 120 až 130 °C a tlaku 1,6 kPa jednu hodinu. Zmes sa potom ochladila na 80 °C a rozpustila sa v 150 ml toluénu. Toluénový roztok sa premyl 10 ml vody a odparil sa na rotačnom odparovači pri 75 °C. Zostalo 20,51 g surového produktu.
Kryštalizáciou surového produktu z 25 ml izopropylacetátu sa získalo 10,6 g uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 104 až 106 °C.
‘H NMR (CDClj, 250 MHz): δ 8,6 (lH,s), 7,5 (lH,s), 7,5 - 7,1 (4H,m), 6,8 (lH,s), 3,7 (3H,s), 3,6 (3H,s) ppm
Príklad 12
Tento príklad ilustruje prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3 a R4 znamenajú všetky atóm vodíka, Z1 znamená atóm chlóru a W je CH3O.CH=CCO2CH3.
2,97 g (0,055 mol) metoxidu sodného a 19,6 g acetonitrilu sa pri izbovej teplote dalo do banky a v priebehu 2 minút sa pridalo 11,4 g (0,065 mol) (a-metoxy)metylbenzofuran-2-(3H)-ónu, čím došlo k zvýšeniu teploty reakčnej zmesi približne na 40 °C. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a pridalo sa 7,45 g (0,05 mol) 4,6-dichlórpyrimidínu, čím sa získal červenohnedý roztok, ktorý sa zohrieval 6,25 hodín na 60 °C. Rozpúšťadlo sa odestilovalo pri 60 °C a tlaku 1,6 kPa a zostalo 21,85 g červeného polotuhého produktu. Analýzou produktu plynovou chroma tografiou sa preukázala uvedená zlúčenina v približne 55 % koncentrácii a zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená atóm kyslíka, R1, R2, R3 a R4 znamenajú všetky atóm vodíka, Z1 je atóm chlóru a W je (CH3O)2CHCHCO2CH3 v približne 2,5 % koncentrácii.
Surový produkt sa nechal vykryštalizovať použitím izopropylacetátu, čím sa získala v úvode tohto príkladu uvedená zlúčenina vo forme pevného produktu s teplotou topenia 103 až 105 °C, ktorý bol čistý, čo preukázala analýza plynovou chromatografiou.
V pevnom produkte sa zistili nasledujúce fyzikálne hodnoty:
'H NMR (CDClj, 250 MHz): δ 8,6 (lH,s), 7,5 (lH,s), 7,2 - 7,5 (4H,m), 6,8 (lH,s), 3,7 (3H,s), 3,6 (3H,s) ppm l3C NMR (CDC13, 62,9 MHz): δ 170,3, 167,2, 161,8, 160,6, 158,5, 149,9, 132,8, 129,2, 126,1, 125,9, 121,9, 107,2, 106,9, 61,9,51,5, ppm.
Hmotnostnou spektroskopiou sa preukázal molekulárny ión pri m/z 320.
Príklad 13
Tento príklad ilustruje prípravu 3-[(a-metoxy)metylén]-5-chlórbenzofúran-2(3H)-ónu.
g (0,02 mol) 5-chlórbenzofuran-2(3H)-ónu, 16,7 g (0,16 mol) acetanhydridu a 4,24 g (0,04 mol) trimetylortoformiátu sa zohrievalo 2 hodiny na 100 °C. Potom sa reakčná zmes ochladila na 20 °C a odparila sa pri zníženom tlaku vo vodnom kúpeli pri 70 °C, pričom zostalo 3,7 g surového produktu vo forme tmavočerveného dechtu.
Decht sa rozpustil v 5 ml horúceho metanolu a výsledný roztok sa nechal ochladiť. Z tohto roztoku sa vykryštalizovala pevná látka.
Uvedený postup rozpustenia surového produktu v horúcom metanole a odohranie kryštalickej pevnej látky sa zopakoval dvakrát, čím sa získala v úvode tohto príkladu uvedená zlúčenina vo forme svetlej žltohnedej pevnej látky (0,3 g) s teplotou topenia 128 až 130 °C.
'H NMR (CDClj, 250 MHz): δ 7,6 (lH,s), 7,6 - 7,0 (3H,m), 4,2 (3H,s) ppm
Príklad 14
Tento príklad ilustruje prípravu 3-[(a-metoxy)metylén]-5-acetoxybcnzofúran-2(3H)-ónu.
ml acetanhydridu a 1 g (0,0067 mol) 5-hydroxybenzofuran-2(3H)-ónu sa miešalo 10 minút pri izbovej teplote pod atmosférou dusíka. Po tomto čase sa pridalo 1,06 g (0,01 mol) trimetylortoformiátu a výsledná reakčná zmes sa zohrievala 12 hodín pri 100 °C ±5 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na izbovú teplotu a zo zmesi sa oddelila ružová pevná látka.
Reakčná zmes sa odparila pri zníženom tlaku použitím vodného kúpeľa s teplotou 70 °C na zvyšok tvorený ružovou pevnou látkou. Ružová pevná látka sa rozpustila v 50 ml dichlórmetánu a výsledný roztok sa premyl 50 ml studenej vody. Organická vrstva sa potom odparila pri zníženom tlaku vo vodnom kúpeli s teplotou 70 °C, pričom zostalo 1,15 g v úvode tohto príkladu uvedenej zlúčeniny vo forme ružových kryštálov v tvare ihličiek, s teplotou topenia 206 až 210 °C.
‘H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,6 (lH,s), 7,4 6,9 (3H,m), 4,2 (3H,s), 2,3 (3H,s) ppm l3C NMR (CDClj, 100,6 MHz): δ 169,8, 169,5, 160,7, 149,0, 146,6, 123,2, 121,0, 116,3, 110,6, 103,4, 63,8, 21,1 ppm
SK 281055 Β6
Príklad 15
Tento príklad ilustruje alternatívnu prípravu 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu.
6,7 g (0,05 mol) benzofuran-2(3H)-ónu sa rozpustilo v 40 g toluénu pod atmosférou dusíka pri 20 až 25 °C. Pridalo sa 12,15 g (0,075 mol) dietoxymetylacetátu a reakčný roztok sa zohrieval na 100 až 105 °C 28 hodín pri súčasnom destilačnom odstraňovaní vedľajších produktov s nízkou teplotou varu. Toluén a nezreagovaný dietoxymetylacetát sa oddestilovali a zostalo 9,53 g žltého pevného produktu, ktorý sa nechal vykryštalizovať z metanolu a vysušil sa pri 50 °C. Získala sa tak v úvode tohto príkladu uvedená zlúčenina vo forme pevnej látky s teplotou topenia 101 až 102 °C.
*N NMR (CDClj, 250 MHz): δ 1,5 (3H,t), 4,4 (2H,q), 7,1 -
- 7,6 (4H,m), 7,7 (lH,s) ppm nC NMR (CDClj, 62,9 MHz): δ 169,8, 158,9, 151,5, 127,8, 123,6,122,7, 122,7, 110,0, 103,2, 72,8,15,4 ppm Hmotnostné spektrum: molekulárny ión m/z 190
Príklad 16
Tento príklad ilustruje prípravu 3-formylbenzoíuran-2-(3H)-ónu.
Zmes 20 g tetrahydrofuránu a 4,05 g (0,075 mol) metoxidu sodného sa ochladila pod atmosférou dusíka na 15 °C. V priebehu 5 minút sa pridalo 6,7 (0,05 mol) benzofúran-2(3H)-ónu pri udržiavaní reakčnej teploty pod 30 °C. Zmes sa ochladila na 15 až 20 °C a v priebehu 2 hodín sa pridal roztok 3,9 g (0,065 mol) metylformiátu v 5 g tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa potom miešala 16 hodín. Výsledná žltá suspenzia sa pridala do 50 g vody a roztok sa okyslil asi na pH 4 použitím 36 % kyseliny chlorovodíkovej. V úvode tohto príkladu uvedená zlúčenina sa extrahovala dvakrát 65 g dichlórmetánu. Extrakty sa spojili a premyli sa 50 g vody. Oddestilovaním dichlórmetánu sa získal produkt v surovom stave vo forme voskovej pevnej látky (7,41 g).
Na dôkaz toho, že produktom tohto príkladu bol 3-formylbenzofúran-2(3H)-ón, sa uskutočnilo porovnanie chromatografov produktu tohto príkladu s chromatografmi skôr pripravenej analyzovanej vzorky 3-formylbenzofúran-2(3H)-ónu.
Príklad 17
Príprava 3-(a-hydroxy)metylénbenzofúran-2(3H)-ónu z 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu
4,5 g (0,05 mol) 47 % vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridalo k suspenzii 8,8 g (0,05 mol) 3-(a-metoxy)metylén benzofúran-2(3H)-ónu v 50 g vody. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote a okyslila sa 36 % kyselinou chlorovodíkovou asi na pH 4. Pevná látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou a vysušila sa pri 50 °C. Získalo sa tak 7,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 18 až 170 °C.
‘HNMR (CDClj, 250 MHz): δ 8,1 (lH,s), 7,6 (lH,d), 7,1 -
- 7,3 (3H,m) ppm
Príklad 18
Príprava sodnej soli 3-(a-metoxy)metylénbenzofúran-2(3H)-ónu z 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu
4,5 g (0,05 mol) 47 % vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridalo k suspenzii 8,8 (0,05 mol) 3-(a-metoxy)metylénbenzoíúran-2(3H)-ónu v 50 g vody. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote, potom sa pevná látka odfiltrovala. Pevná látka sa premyla 10 g tetrahydrofúránu a vysušila sa pri 50 °C. Získalo sa tak 7,1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia = 300 °C.
Ή NMR (DMSO, 250 MHz): δ 9,4 (lH,s), 7,5 (lH,d), 6,7 -
- 7,0 (3H,m) ppm 13C NMR (DMSO, 62,9 MHz): δ 178,3, 172,7, 147,6, 129,8,121,7,119,6,117,3,107,6,91,2 ppm
Príklad 19
Príprava draselnej soli 3-(a-hydroxy)metylénbenzofúran-2(3H)-ónu z 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu
1,73 g (0,026 mol) 85 % hydroxidu draselného sa pridalo k suspenzii 4,4 g (0,025 mol) 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu v 100 g vody. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote. Pri 60 °C a zníženom tlaku sa oddestilovala voda a zostala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme pevnej látky, ktorá sa vysušila pri 60 “C (4,7 g, teplota topenia = 300 °C)
Ή NMR (DMSO, 250 MHz): δ 9,3 (lH,s), 7,5 (lH,s), 6,6 -
- 6,9 (3H,m) ppm 13C NMR (DMSO, 62,9 MHz): δ 178,3, 172,7, 147,6, 129,8,121,7, 119,5,107,6, 91,1 ppm
Príklad 20
Príprava 3-(a-hydroxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu z jeho sodnej soli
K suspenzii 6,4 g (0,035 mol) sodnej soli 3-(a-hydroxy) metylénbenzofúran-2(3H)-ónu v 50 g vody sa pridalo (0,04 mol) 36 % kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote I hodinu. Po tomto čase sa odfiltrovala pevná látka, ktorá sa potom premyla 10 g vody a vysušila sa pri 50 °C. Získala sa tak v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 168 až 170 °C.
Ή NMR (DMSO, 250 MHz): δ 8,l(lH,s), 7,6 (lH,d), 7,1 -
- 7,3 (3H,m) ppm 13C NMR (DMSO, 62,9 MHz): δ 169,7,160,0 150,5, 127,0, 123,8,123,5,122,0,109,9,100,4 ppm
Príklad 21
Príprava 3-(a-metoxy)metylénbenzofúran-2(3H)-ónu z 3 -(α-hy droxy)mety lénbenzofitran-2(3 H)-ónu
4,9 g (0,03 mol) 3-(a-hydroxy)metylénbenzofúran2(3H)-ónu sa zohrievalo pod spätným chladičom v metanole, ktorý obsahoval kvapku 98 % kyseliny sírovej, počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri 60 °C a zníženom tlaku, pričom zostalo 5, 3 g zvyšku, ktorý sa identifikoval ako v nadpise uvedená zlúčenina, porovnaním plynových chromatografov zvyšku a predtým pripravenej vzorky v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Teplota topenia (kryštály z metanolu) = 102 až 103 °C 'H NMR (CDClj 250 MHz): δ 7,6 (lH,s), 7,6 (lH,d), 7,1 -
- 7,3 (3H,m), 4,2 (3H,s) ppm
Príklad 22
Získanie 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu zo zmesi chemických zlúčenín cez izolovaný 3-(a-hydroxy)metylén benzofitran-2(3H)-ón
K 1,1 g (0,007 mol) 3-(a-metoxy)metylénbenzofiiran2(3H)-ónu, obsiahnutému v zmesi chemických zlúčenín, suspendovanej v 200 g vody sa pridalo 0,56 g (0,007 mol)
SK 281055 Β6 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote a sfiltrovala sa. Filtráty sa okyslili na pH 4 36 % kyselinou chlorovodíkovou a pevný produkt sa odfiltroval a vysušil sa pri 60 °C. 0,8 g pevného produktu sa zohrievalo 4 hodiny pod sparným chladičom v metanole, ktorý obsahoval kvapku 98 % kyseliny sírovej. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri 40 °C a pri zníženom tlaku a zostalo 0,9 g v úvode uvedenej zlúčeniny vo forme pevnej látky,
Teplota topenia (kryštály z metanolu) = 102 až 103 °C Ή NMR (CDClj, 250 MHz): δ 7,6 (lH,s), 7,6 (lH,d), 7,1 -
- 7,3 (3H,m), 4,2 (3H,s) ppm
Príklad 23
Získanie 3 -(a-metoxy)mety lénbenzoforan-2(3H)-ónu zo zmesi chemických zlúčenín cez izolovanú sodnú soľ 3-(α-hydroxy) metylénbenzofuran-2(3H)-ón
K 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu, obsiahnutého v zmesi chemických zlúčenín, v 20 g xylénu sa pridalo 8,5 g (0,1 mol) 47 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote a produkt sa získal filtráciou. Pevný produkt sa premyl 10 g vody a 8 g xylénu a vysušil sa. 10 g produktu sa rozmiešalo v 50 g vody a okyslil sa približne na pH 1 pomocou 36 % kyseliny chlorovodíkovej, následne sa produkt odfiltroval a vysušil. 7,5 g produktu sa zohrievalo pod spätným chladičom v 40 g metanolu, ktorý obsahoval kvapku 98 % kyseliny sírovej, počas 8 hodín. Oddestilovaním rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa produkt izoloval.
Teplota topenia (kryštály z metanolu) = 102 až 103 °C 'H NMR (CDClj, 250 MHz): δ 7,6 (1 H,s), 7,6 (lH,d), 7,1 -
- 7,3 (3H,m), 4,2 (3H,s) ppm
Príklad 24
Príprava vápenatej soli 3-(a-hydroxy)metylénbenzofiiran-2(3H)-ónu z 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu
3,5 g (0,02 mol) 3-(a-metoxy)metylénbenzofuran-2(3H)-ónu sa pridalo k 1,12 g (0,02 mol) oxidu vápenatého v 750 g vody. Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri izbovej teplote. Potom sa odfiltrovala pevná látka, ktorá sa premyla 25 g vody a vysušila sa pri 50 °C. Získalo sa tak 3,3 g žiadanej zlúčeniny.
Teplota topenia = 270 °C počas rozkladu ‘HNMR (DMSO, 250 MHz): δ 9,2 (lH,s), 7,5 (lH,d), 6,7 -
- 7,0 (3H,m) ppm
Príklad 25
Príprava 3-(a-hydroxy)metylénbenzofiiran-2(3H)-ónu z jeho vápenatej soli
K suspenzii 3 g (0,015 mol) vápenatej soli 3-(a-hydroxy)metylénfuran-2(3H)-ónu v 25 g vody sa pridali 2 g 36 % kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri izbovej teplote. Potom sa odfiltrovala pevná látka, ktorá sa premyla 10 g vody a vysušila sa pri 50 °C. Získalo sa tak 2,3 g žiadanej zlúčeniny s teplotou topenia 169 až 171 °C.
Ή NMR (DMSO, 250 MHz): δ 8,1 (lH,s), 7,6 (lH,d), 7,1 -
- 7,3 (3H,m) ppm
Príklad 26
Tento príklad ilustruje prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom Z1 znamená atóm chlóru.
Toluénový roztok obsahujúci 1,08 g zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom Z1 znamená atóm chlóru, a 5,68 g zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom Z1 znamená atóm chlóru, sa podrobil pôsobeniu 0,285 g kyseliny para-toluénsulfónovej. Zmes sa zohrievala 5 hodín na 85 až 90 °C pod vákuom 17,3 až 220 kPa, aby sa oddestiloval metanol vytvorený pri reakcii. Potom sa oddestiloval toluén pri 80 °C pod vákuom 2 kPa, aby sa získal produkt, ktorý sa analyzoval kvapalnou chromatografiou proti známej štandardnej vzorke. Ukázalo sa, že obsahoval v úvode tohto príkladu uvedenú zlúčeninu (6,23 g).
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom W znamená (CH3O)2HCHCO2CH3 (A) alebo CH3O.CH=CCO2CH3 (B), X je atóm kyslíka, R1, R2, R3 a R4 znamenajú všetky atóm vodíka a Z1 je atóm chlóru, sú uvedené v tabuľke I. Podmienky, pri ktorých sa prípravy uskutočnili a ich výsledky sú tiež uvedené v tabuľke I.
V tabuľke I sú použité nasledujúce skratky:
gc = plynová chromatografia
NaOMe = metoxid sodný
DCP 4,6-dichlórpyrimidín
FUR = 3-(a-metoxy)mctylénbcnzofuran-2(3H)-ón
MeOH = metanol
MeAc = metylacetát
Xyl = xylén
Tol = toluén
MeBut = metylbutyrát
TbutE = terc-butyléter
CC14 = tetrachlórmetán
DEM = dietoxymetán
MIBK = metylizobutylketón
THF = tetrahydrofúrán
DEE = dietyléter
ACN = acetonitril
Pyr = pyridín
Tabuľka I
MolSrne pomery Produkt
ro2púB£adlo MeOH FUR NaOMe DCP T °C pomery plôch
gc (A) : (B)
MeOH >10 1 2 2 20 97,0 : 3,0
MeOH >LO 1 4 5 20 94,0 : 4,0
MeAc 4,4 1,3 1,2 1 20 92,3 : 7,7
Xyl 4.4 2 1,1 1 5 91,9 : 8,1
xyl 4.4 2 1,1 1 20 91,8 : B.2
MeAc 4,4 1,3 1,1 1 20 87,5 : 12.5
Tol 1 2 1 1 20 84,8 i 15,2
MeBut 1 1 1 1 20 84,5 : 15,5
TbutE 1 1 1 1 20 82,5 : 17,5
MeAc 1,45 1 1,5 1,6 20 82,1 : 17,9
MeOH >10 1,3 1 1 20 81,8 : 18,2
Xyl 2 1/3 1/1 1 20 81,4 : 18,6
MeAc 1.1 1,3 1(1 1 10 81,1 : 18,9
MeAc 1,45 1 1,5 1,6 20 80,5 : 19,5
HeAc 1.45 1 1,5 1,6 20 80,4 : 19,6
cci4 1 1 1 1 20 80,4 : 19,7
DEM 1 1 1 1 20 80,0 : 20,0
MIBK 1 1 1 1 20 79,5 : 20,5
MeAc 1 1 1 1 20 79,4 : 20,6
THF 8 1 2 2 20 79,0 : 21,0
SK 281055 Β6
Polárne pomery Produkt
rozpúfitadlo NeOH FUR NaOMe DCP T °c pomery plôch
gc (A) : (B)
dee 1 1 i 1 20 78,2 : 21,8
THP 8 1 2 2 20 78,1 : : 21,9
THF 1,3 x 1,3 1.3 20 77,5 ! 23,5
MeAc 1 x 1 1 20 77,5 : 23,5
MeAc 1 x 1 1 20 75,5 i 23,5
Tol 2 1,3 1,1 1 45 75,7 i 24,3
THP 1 X 1 1 20 75,6 : 24,4
THP 12 1 3 3 20 75,5 : 24,5
IteAc 1 x 1 1 20 75,5 : 24,5
MeAc 1/35 x 1,35 1.35 30 75,4 t 24,5
THP 1 x 1 1 20 75,2 : 24,8
NeOH >10 1 1 1 20 74,5 : 25,8
ACH 1 x 1 X 20 74,1 < 25,9
THP 0/9 x 0,9 0,9 20 72,1 : 27,9
MeAc 1/1 1,3 1,1 1 20 69,1 : 30,9
THP 1 1 1 1 50 61,5 : 38,5
MeAc 1 1,3 1/1 L 55 60,1 : 39,9
Pyr 1 1 1 1 20 45,2 t 54,8
ACN 1 1,3 1/1 1 55 43,1 : 56,9
Tol 1 1.3 1.1 1 60 41,9 : 58,1
ACN 1 1,3 1,1 1 45 32,7 : 67,3
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. Spôsob výroby fenoxypyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom symboly Z1 a Z2 znamenajú atóm halogénu.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že stupne (a) a (b) sa uskutočňujú v prítomnosti metanolu.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom všetky symboly R1, R2, R3 a R4 znamenajú atómy vodíka.
4. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu fenoxypyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
Z’x (CHjOJjCH COjCSj (iv) v ktorom Z1 znamená atóm halogénu, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (X) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) v ktorom
W' znamená (CH3O)2CH.CHCO2CH3 alebo CH3O.CH=CCO2CH3,
Z1 je atóm halogénu a
R1, R2, R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, acetoxyskupinu alebo acylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že (a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom majú symboly R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R znamená atóm kovu, a (b) nechá sa reagovať produkt zo stupňa (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) v ktorom
Z1 má uvedený význam a Z2 znamená atóm halogénu, v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca ROCH3, kde R predstavuje atóm kovu.
5. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu fenoxypyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
Z^x (CHjOJjCH COjCH-j (IV), v ktorom Z1 znamená atóm halogénu, vyznačujúci sa t ý m , že sa uskutočňuje v prítomnosti metanolu a
a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (X) (III), so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R znamená atóm kovu, a (b) nechá sa reagovať produkt zo stupňa (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
SK 281055 Β6 (III), v ktorom
Z1 má uvedený význam a Z2 je atóm halogénu.
6. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu fenoxypyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) v ktorom
Z1 znamená atóm halogénu, vyznačujúci sa t ý m , že sa (a) nechá reagovať zlúčenina vzorca (X) • 0C3(II) v ktorom majú symboly R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R znamená atóm kovu, a (b) produkt zo stupňa (a) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) v ktorom
Z1 a Z2 znamenajú vždy atóm halogénu, pričom stupeň (b) sa uskutočňuje v prítomnosti metanolu.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom všetky symboly R1, R2, R3 a R4 znamenajú atómy vodíka.
so zlúčeninou všeobecného vzorca ROCH3, v ktorom R znamená atóm kovu, a (b) produkt zo stupňa (a) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
Koniec dokumentu (III), v ktorom
Z1 má uvedený význam a Z2 znamená atóm halogénu.
7. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu fenoxypyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (7), v ktorom
W znamená (CH3O)2CH.CHCO2CH3 alebo
CH3O.CH=CCO2CH3,
Z1 je atóm halogénu a
R1, R2, R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, vyznačujúci sa t ý m , že (a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
SK483-93A 1990-11-16 1991-11-12 Spôsob výroby fenoxypyrimidínových zlúčenín SK281055B6 (sk)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909024960A GB9024960D0 (en) 1990-11-16 1990-11-16 Chemical process
GB909024992A GB9024992D0 (en) 1990-11-16 1990-11-16 Chemical progress
GB919110592A GB9110592D0 (en) 1991-05-16 1991-05-16 Chemical process
GB919112832A GB9112832D0 (en) 1991-06-14 1991-06-14 Chemical process
GB919112833A GB9112833D0 (en) 1991-06-14 1991-06-14 Chemical process
GB919113914A GB9113914D0 (en) 1991-06-27 1991-06-27 Chemical process
GB919113911A GB9113911D0 (en) 1991-06-27 1991-06-27 Chemical process
PCT/GB1991/001989 WO1992008703A1 (en) 1990-11-16 1991-11-12 Process for the preparation of pyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK48393A3 SK48393A3 (en) 1993-10-06
SK281055B6 true SK281055B6 (sk) 2000-11-07

Family

ID=27562839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK483-93A SK281055B6 (sk) 1990-11-16 1991-11-12 Spôsob výroby fenoxypyrimidínových zlúčenín

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5847138A (sk)
EP (2) EP0592435B1 (sk)
JP (1) JP3127159B2 (sk)
KR (3) KR100231969B1 (sk)
CN (2) CN1040749C (sk)
AT (2) ATE194601T1 (sk)
AU (1) AU646313B2 (sk)
BG (1) BG62047B1 (sk)
BR (1) BR9107087A (sk)
CA (2) CA2095848C (sk)
CZ (2) CZ283215B6 (sk)
DE (2) DE69132318T2 (sk)
DK (2) DK0940394T3 (sk)
ES (2) ES2175860T3 (sk)
GB (1) GB9122430D0 (sk)
GR (1) GR3034428T3 (sk)
HU (1) HU213186B (sk)
IE (1) IE913753A1 (sk)
IL (4) IL117709A (sk)
MY (1) MY107905A (sk)
NZ (2) NZ248281A (sk)
PH (1) PH31039A (sk)
PT (1) PT99509B (sk)
RO (1) RO111078B1 (sk)
SK (1) SK281055B6 (sk)
WO (1) WO1992008703A1 (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405492D0 (en) * 1994-03-21 1994-05-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9415291D0 (en) * 1994-07-28 1994-09-21 Zeneca Ltd Chemical process
FR2737086B1 (fr) * 1995-07-24 1997-08-22 Rhone Poulenc Agrochimie Composition fongicide comprenant un compose analogue de la strobilurine
FR2739529B1 (fr) * 1995-10-05 1997-10-31 Rhone Poulenc Agrochimie Composition fongicide comprenant un compose analogue de la strobilurine
GB9617351D0 (en) * 1996-08-19 1996-10-02 Zeneca Ltd Chemical process
WO1998013361A1 (en) * 1996-09-26 1998-04-02 Novartis Ag Herbicidal composition
GB9622345D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical process
US5849910A (en) * 1997-09-05 1998-12-15 American Cyanamid Company Process for the preparation of unsymmetrical 4,6-bis aryloxy-pyrimidine compounds
US6277856B1 (en) 1998-09-25 2001-08-21 American Cynamid Co. Fungicidal mixtures
US6699874B2 (en) 1999-09-24 2004-03-02 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal mixtures
US6608199B2 (en) 2000-07-07 2003-08-19 Syngenta Limited Synthesis of chlorinated pyrimidines
US6982331B2 (en) 2001-06-08 2006-01-03 Syngenta Crop Protection, Inc. Synthesis of chlorinated pyrimidines
GB0508422D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Syngenta Ltd Chemical process
CN100427481C (zh) 2005-05-26 2008-10-22 沈阳化工研究院 一种芳基醚类化合物及其制备与应用
US20070284114A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Halliburton Energy Services, Inc. Method for removing a consumable downhole tool
US20080257549A1 (en) 2006-06-08 2008-10-23 Halliburton Energy Services, Inc. Consumable Downhole Tools
GB0619941D0 (en) 2006-10-09 2006-11-15 Syngenta Ltd Chemical process
IL180134A0 (en) 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
IL181125A0 (en) * 2007-02-01 2007-07-04 Maktheshim Chemical Works Ltd Polymorphs of 3-(e)-2-{2-[6-(2-
US20080202764A1 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Halliburton Energy Services, Inc. Consumable downhole tools
US8327926B2 (en) 2008-03-26 2012-12-11 Robertson Intellectual Properties, LLC Method for removing a consumable downhole tool
US8235102B1 (en) 2008-03-26 2012-08-07 Robertson Intellectual Properties, LLC Consumable downhole tool
CN102190629B (zh) * 2010-03-17 2012-12-12 淄博万昌科技股份有限公司 利用丙烯腈废气氢氰酸制备嘧菌酯的方法
CN102190640B (zh) * 2010-03-17 2013-03-27 淄博万昌科技股份有限公司 利用丙烯腈废气氢氰酸制备3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的方法
CN102199127B (zh) * 2010-03-24 2012-12-12 淄博万昌科技股份有限公司 一种制备嘧菌酯的方法
CN102199137B (zh) * 2010-03-24 2013-03-20 淄博万昌科技股份有限公司 一种制备3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的方法
CN101973943B (zh) * 2010-09-26 2012-11-21 重庆紫光化工股份有限公司 (e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法
CN102241651B (zh) * 2011-05-25 2013-01-23 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN102276538B (zh) * 2011-08-12 2015-01-28 河北威远生化农药有限公司 嘧菌酯及其关键中间体的制备方法
CN102417498B (zh) * 2011-08-24 2015-09-09 重庆紫光化工股份有限公司 3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的合成方法
CN102311392B (zh) * 2011-08-24 2014-01-22 重庆紫光化工股份有限公司 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法
CN102399195A (zh) * 2011-12-08 2012-04-04 北京颖新泰康国际贸易有限公司 一种嘧菌酯中间体的合成方法
CN103664846B (zh) * 2012-08-31 2015-10-21 中国中化股份有限公司 一种3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮的制备方法
CN103214423B (zh) 2013-03-20 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种丙烯酸酯类化合物的制备方法
CN103265496B (zh) 2013-05-16 2015-02-25 北京颖泰嘉和生物科技有限公司 一种嘧菌酯的制备方法
TWI621614B (zh) 2013-05-28 2018-04-21 科麥農股份有限公司 4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製備方法
CN103467387B (zh) 2013-09-05 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法
WO2015102016A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Bhagiradha Chemicals & Industries Limited Process for the preparation of methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy) phenyl]-3,3- dimethoxypropionate
CN104311493B (zh) * 2014-09-16 2016-08-24 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104557825B (zh) * 2015-01-04 2016-06-15 尹山红 一种回收3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮的方法
CN104974097B (zh) * 2015-05-29 2018-04-17 重庆紫光化工股份有限公司 一种嘧菌酯的合成方法
CN104926736B (zh) * 2015-05-29 2019-05-17 重庆紫光化工股份有限公司 一种嘧菌酯及其中间体的合成方法
CN105968057B (zh) * 2016-05-13 2019-03-26 安徽广信农化股份有限公司 一种嘧菌酯的合成工艺
CN107353255A (zh) * 2017-06-29 2017-11-17 上海应用技术大学 一种嘧菌酯中间体的合成方法
CN109721545B (zh) 2017-10-31 2020-09-11 南通泰禾化工股份有限公司 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN110294716B (zh) 2018-03-23 2021-05-07 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种嘧菌酯及其中间体的制备方法
CN108558818B (zh) * 2018-04-28 2020-08-28 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种甲氧甲烯基化合物的制备方法
TWI705961B (zh) * 2018-11-28 2020-10-01 興農股份有限公司 亞托敏的製備方法
CN112574125A (zh) * 2020-12-01 2021-03-30 维讯化工（南京）有限公司 一种提高嘧菌酯转化率的方法
CN114957134A (zh) 2022-05-26 2022-08-30 安徽广信农化股份有限公司 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213630A (en) * 1984-10-19 1990-02-26 Ici Plc Acrylic acid derivatives and fungicidal compositions
EP0242081B1 (en) * 1986-04-17 1994-04-27 Zeneca Limited Fungicides
GB8903019D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Ici Plc Fungicides
GB8908875D0 (en) * 1989-04-19 1989-06-07 Ici Plc Fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
GR3034428T3 (en) 2000-12-29
MY107905A (en) 1996-06-29
BG62047B1 (bg) 1999-01-29
BG97737A (bg) 1994-03-31
SK48393A3 (en) 1993-10-06
CA2095848C (en) 2002-03-26
HU213186B (en) 1997-03-28
ATE215077T1 (de) 2002-04-15
GB9122430D0 (en) 1991-12-04
IE20010171A1 (en) 2003-03-05
PT99509A (pt) 1992-10-30
NZ240438A (en) 1994-06-27
IE913753A1 (en) 1992-05-20
BR9107087A (pt) 1994-03-22
CN1062139A (zh) 1992-06-24
CZ164996A3 (cs) 1998-02-18
PT99509B (pt) 1999-04-30
AU8870891A (en) 1992-06-11
KR100242581B1 (ko) 2000-03-15
ES2175860T3 (es) 2002-11-16
IL99884A0 (en) 1992-08-18
IL99884A (en) 1999-05-09
CZ283215B6 (cs) 1998-02-18
JP3127159B2 (ja) 2001-01-22
EP0592435B1 (en) 2000-07-12
HUT70593A (en) 1995-10-30
JPH06502173A (ja) 1994-03-10
IL127167A (en) 2002-12-01
CA2347599A1 (en) 1992-05-17
KR100242580B1 (ko) 2000-03-15
IL117709A (en) 1999-12-31
NZ248281A (en) 1994-06-27
DE69132318D1 (de) 2000-08-17
US5847138A (en) 1998-12-08
ES2148155T3 (es) 2000-10-16
EP0940394A1 (en) 1999-09-08
DE69132971T2 (de) 2002-09-12
CA2095848A1 (en) 1992-05-17
CN1040749C (zh) 1998-11-18
CN1096454C (zh) 2002-12-18
WO1992008703A1 (en) 1992-05-29
EP0940394B1 (en) 2002-03-27
CZ85293A3 (en) 1994-04-13
IL117709A0 (en) 1996-07-23
DE69132971D1 (de) 2002-05-02
ATE194601T1 (de) 2000-07-15
DK0592435T3 (da) 2000-09-18
DK0940394T3 (da) 2002-07-01
RO111078B1 (ro) 1996-06-28
EP0592435A1 (en) 1994-04-20
DE69132318T2 (de) 2000-11-30
AU646313B2 (en) 1994-02-17
CA2347599C (en) 2006-01-31
CN1219537A (zh) 1999-06-16
KR100231969B1 (ko) 1999-12-01
PH31039A (en) 1997-12-29
CZ281966B6 (cs) 1997-04-16
HU9301296D0 (en) 1993-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281055B6 (sk) Spôsob výroby fenoxypyrimidínových zlúčenín
EP0744400B1 (en) Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid
EP0220518A2 (en) Preparation of substituted and disubstituted pyridine-2,3-dicarboxylate esters
US5760250A (en) Process for the preparation of 3-(α-methoxy)methylenebenzofuranones and intermediates therefor
US5663370A (en) Chemical intermediates useful in agriculture
JPH08225522A (ja) オキサゾール中間体を介するアリールピロール殺虫剤の製造法
FI111543B (fi) Menetelmä epäsymmetrisesti substituoitujen triatsiinien valmistamiseksi
EP0990647A1 (en) Process for producing quinolone derivatives
US4255574A (en) Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines
US4937374A (en) Process for preparing methyl 3-methoxy-2-(2-phenoxyphenyl)propenoalis
JP2524491B2 (ja) 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法
EP1038861B1 (en) 4-fluoro-3-oxocarboxylic esters and process for producing the same
GB1585625A (en) Process for the production of 2-alkyl or 2 - cycloalkyl - 4 - methyl - 6 - hydroxypyrimidines
PL168159B1 (pl) Sposób wytwarzania związków pirymidynowych
AU2023219866A1 (en) Compound, Preparation Method Therefor and Application of Compound in Preparation of Bicyclopyrone Intermediate
JP4055246B2 (ja) ５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法
WO2021193786A1 (ja) ６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体、および当該誘導体の製造方法、並びに２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステル誘導体の製造方法、および２－（フルオロアルキル）ニコチン酸誘導体の製造方法
JP4123606B2 (ja) ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製造方法
HIGASHINO et al. Studies on Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine Derivatives. XV. Reactions Involving the Formation of the Anion of the Reissert Compound Derived from 1H-Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine
De Buyck et al. Regioselective synthesis of Alkyl‐methoxyoxiranes from α‐alkyl‐α, α', α'‐trichlorocyclanones and methanolic sodium methoxide
PL168389B1 (pl) Sposób wytwarzania 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuranonów PL
WO2001005775A1 (en) Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20111112