CN102399195A - 一种嘧菌酯中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种嘧菌酯中间体的合成方法，所述嘧菌酯中间体为式(3)所示结构，该方法包括：在碱性条件下，使4，6-二卤代嘧啶与式(1)所示化合物进行第一接触反应，得到含有式(2)所示结构的化合物的产物；在碱性条件下，在催化剂存在下，将式(2)所示结构的化合物或者含有式(2)所示结构的化合物的产物与2-羟基苯腈进行第二接触反应，以得到含有式(3)所示结构的嘧菌酯中间体的产物；其中，所述催化剂为1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和/或2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。根据本发明的嘧菌酯中间体的合成方法，该合成方法的反应条件温和、嘧菌酯中间体的合成简单、斯迈尔重排反应少，并且反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种嘧菌酯中间体的合成方法。
背景技术
嘧菌酯是捷利康公司发现并第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，其化学名称为(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其结构式如下：
由于该化合物高效、广谱，几乎可以防治所有真菌、卵菌纲、藻菌纲、子囊菌纲和半知菌纲病害，并通过茎叶处理、种子处理在谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树、豆类及其它作物上广泛使用。
现有技术中，作为嘧菌酯的合成方法，例如CN100564362C公开了利用路易斯酸作为催化剂，利用甲酸酯试剂对嘧菌酯骨架的活泼亚甲基进行甲酰化反应，然后甲基化制得所需的嘧菌酯的工艺路线，利用该路线合成的嘧菌酯收率高，是一条工业化价值较大的路线，然而CN100564362C没有给出嘧菌酯骨架(嘧菌酯中间体)的合成方法。
在现有技术中，对嘧菌酯中间体的合成方法主要是采用在惰性气体下，且在碳酸钾存在下，先将邻羟基苯乙酸甲酯和4，6-二氯嘧啶在溶剂中进行反应，然后继续在碱性条件下与2-羟基苯腈反应得到嘧菌酯中间体；或者采用在惰性气体下，且在碳酸钾存在下，先将2-羟基苯腈和4，6-二氯嘧啶在溶剂中进行反应，然后继续在碳酸钾存在下与邻羟基苯乙酸甲酯反应得到嘧菌酯中间体。
但是，上述合成方法存在反应温度高、副反应多以及收率低的问题。并且，现有技术中通常使用碳酸钾作为酸接受体，采用碳酸钠时，反应难以进行。
发明内容
本发明的目的在于克服上述问题，提供一种新的嘧菌酯中间体的合成方法，该合成方法的反应条件温和、方法简单、副反应少，并且收率高。
本发明的发明人经过深入的研究发现，在使用上述催化剂合成嘧菌酯中间体时，产率得到明显提高，反应时间大大缩短，反应条件更加温和；即使是以碳酸钠作为酸接受体时，也能够跟使用碳酸钾一样，使反应在温和的条件下顺利进行，从而进一步降低了生产成本。另外，本发明的发明人还意外地发现当使用上述催化剂合成嘧菌酯中间体时，可以有效的避免在碱性条件下发生的斯迈尔重排，从而提高了产率，提高了纯度，并简化了后处理步骤。
即，本发明提供一种嘧菌酯中间体的合成方法，所述嘧菌酯中间体为式(3)所示结构，其中，该方法包括以下步骤：
1)在碱性条件下，使4，6-二卤代嘧啶与式(1)所示化合物进行第一接触反应，得到含有式(2)所示结构的化合物的产物；
2)在碱性条件下，在催化剂存在下，将式(2)所示结构的化合物与2-羟基苯腈进行第二接触反应，以得到含有式(3)所示结构的嘧菌酯中间体的产物；
式(1)、(2)和(3)中，R1为甲基、乙基或丙基；R2为氢、钾或钠；X为卤素；所述催化剂为1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和/或2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。
本发明还提供一种嘧菌酯中间体的合成方法，所述嘧菌酯中间体为式(3)所示结构，其中，该方法包括以下步骤：
1)在碱性条件下，使4，6-二卤代嘧啶与式(1)所示化合物进行第一接触反应，得到含有式(2)所示结构的化合物的产物；
2)将催化剂和2-羟基苯腈加入到步骤1)所得的含有式(2)所示结构的化合物的产物中，进行第二接触反应，以得到含有式(3)所示结构的嘧菌酯中间体的产物；
式(1)、(2)和(3)中，R1为甲基、乙基或丙基；R2为氢、钾或钠；X为卤素；所述催化剂为1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和/或2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。
根据本发明的嘧菌酯中间体的合成方法，该合成方法的反应条件温和、嘧菌酯中间体的合成简单、斯迈尔重排反应少，并且反应收率高
具体实施方式
本发明提供一种嘧菌酯中间体的合成方法，所述嘧菌酯中间体为式(3)所示结构，其中，该方法包括以下步骤：
1)在碱性条件下，使4，6-二卤代嘧啶与式(1)所示化合物进行第一接触反应，得到含有式(2)所示结构的化合物的产物；
2)在碱性条件下，在催化剂存在下，将式(2)所示结构的化合物与2-羟基苯腈进行第二接触反应，以得到含有式(3)所示结构的嘧菌酯中间体的产物；
式(1)、(2)和(3)中，R1为甲基、乙基或丙基；R2为氢、钾或钠；X为卤素；所述催化剂为1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和/或2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。
本发明提供一种嘧菌酯中间体的合成方法，所述嘧菌酯中间体为式(3)所示结构，其中，该方法包括以下步骤：
1)在碱性条件下，使4，6-二卤代嘧啶与式(1)所示化合物进行第一接触反应，得到含有式(2)所示结构的化合物的产物；
2)将催化剂和2-羟基苯腈加入到步骤1)所得的含有式(2)所示结构的化合物的产物中，进行第二接触反应，以得到含有式(3)所示结构的嘧菌酯中间体的产物；
式(1)、(2)和(3)中，R1为甲基、乙基或丙基；R2为氢、钾或钠；X为卤素；所述催化剂为1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和/或2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。
在本发明中，既可以在从步骤1)中得到的含有式(2)所示结构的化合物的产物中纯化出式(2)所示结构的化合物后，在所述催化剂存在下，将式(2)所示结构的化合物与2-羟基苯腈进行第二接触反应；也可以直接将所述催化剂和2-羟基苯腈加入到步骤1)所得的含有式(2)所示结构的化合物的产物中，进行第二接触反应。
根据本发明的合成方法，优选的情况下，上述式(1)、(2)和(3)中的R1为甲基；R2为氢；X为溴或氯。
根据本发明的合成方法，所述第一接触反应中，可以以所述4，6-二卤代嘧啶的摩尔量为基准，所述4，6-二卤代嘧啶与式(1)所示化合物的摩尔比为1∶1-1.5；从成本以及目标物产率上来考虑，优选所述4，6-二卤代嘧啶与式(1)所示化合物的摩尔比为1∶1-1.2。
根据本发明的合成方法，所述第一接触反应在惰性溶剂中进行。对所述惰性溶剂没有特别的限制，只要能够很好地溶解反应原料，并不与反应原料反应即可。优选的情况下，所述惰性溶剂为氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、丁酮、环己酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、丙腈、苯甲腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁酮、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；更优选所述惰性溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和4-甲基-2-戊酮中的一种或多种。
在本发明中，上述惰性溶剂的用量可以根据4，6-二卤代嘧啶的使用量来选择。一般情况下，所述4，6-二卤代嘧啶与惰性溶剂的重量比为1∶0.5-10；从成本上来考虑，更优选所述4，6-二卤代嘧啶与惰性溶剂的重量比为1∶3-8。
根据本发明的合成方法，步骤1)中所述碱性条件通过加入碱来实现，所述碱可以为本领域常用的各种有机碱和/或无机碱。所述无机碱可以包括碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。具体地可以列举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。所述有机碱可以列举出：1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯和/或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯。优选的情况下，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯中的一种或多种；更优选为碳酸钠或碳酸钾；由于使用碳酸钠的成本要低于碳酸钾，从成本上来考虑，进一步优选为碳酸钠。
在本发明中，上述碱的用量可以根据4，6-二卤代嘧啶的使用量来选择。一般情况下，所述4，6-二卤代嘧啶与所述碱的摩尔比为1∶0.5-2；优选的情况下，所述4，6-二卤代嘧啶与所述碱的摩尔比为1∶0.5-1.5。
根据本发明的合成方法，优选的情况下，所述第一接触反应的条件包括，温度为0-100℃，时间为0.5-8小时；更优选温度为40-80℃，时间为1-5小时；进一步优选温度为50-65℃，时间为1-3小时。
根据本发明的合成方法，优选的情况下，该方法还可以包括在第一接触反应中，添加催化剂，所述催化剂也可以为1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和/或2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。在第一接触反应中，所述4，6-二卤代嘧啶与1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和/或2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷的摩尔比为1∶0.00005-0.03。通过使用上述催化剂能够有效地降低第一接触反应的温度，缩短第一接触反应的反应时间。
在本发明中，由于所述第一接触反应、第二接触反应均为醚化反应，且均在碱性条件下进行，因此可采用一锅法的方法进行。并且由于第一接触反应的产率高，因此在第二接触反应中，所述2-羟基苯腈和所述催化剂的使用量可以直接根据第一接触反应中的4，6-二卤代嘧啶的使用量来选择。具体地，相对于步骤1)中1摩尔的所述4，6-二卤代嘧啶，所述2-羟基苯腈和所述催化剂的加入量分别为摩尔0.9-1.3和0.00005-0.03摩尔；优选相对于步骤1)中1摩尔的所述4，6-二卤代嘧啶，所述2-羟基苯腈和所述催化剂的加入量分别为0.95-1.1摩尔和0.0001-0.02摩尔。
在本发明中，通过在第二接触反应中，使用催化剂1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和/或2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷，能够有效地减少斯迈尔重排反应，提高反应收率，并通过使用该催化剂，能够使第二接触反应的温度降低，缩短反应时间。
根据本发明的合成方法，所述第二接触反应在酸接受体存在下进行。所述酸接受体的使用量也可以第一接触反应中的4，6-二卤代嘧啶的使用量来选择。具体地，相对于步骤1)中1摩尔的所述4，6-二卤代嘧啶，所述酸接受体的加入量为0.5-2摩尔；优选相对于步骤1)中1摩尔的所述4，6-二卤代嘧啶，所述酸接受体的摩尔比为0.5-1.5摩尔。
在本发明中，所述酸接受体可以为本领域常用的各种有机碱和/或无机碱。所述无机碱可以包括碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。具体地可以列举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。所述有机碱可以列举出：1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯和/或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯。优选的情况下，所述酸接受体为碳酸钠、碳酸钾、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯中的一种或多种；更优选为碳酸钠或碳酸钾；由于使用碳酸钠的成本要低于碳酸钾，从成本上来考虑，进一步优选为碳酸钠。
根据本发明的合成方法，优选的情况下，所述第二接触反应的条件包括，温度为0-100℃，时间为0.5-8小时；更优选温度为80-100℃，时间为3-4小时。
根据本发明的合成方法，该方法还包括将步骤2)中得到的含有式(3)所示结构的嘧菌酯中间体的产物采用有机溶剂萃取后结晶，得到式(3)所示结构的嘧菌酯中间体。所述萃取和结晶的方法为本领域所公知。
以下通过实施例对本发明进行详细地说明，但本发明并不仅限于下述实施例。
以下实施例中的2-羟基苯乙酸甲酯购于连云港金阳化工有限公司，纯度为98重量％；无水碳酸钾的纯度为99重量％；2-羟基苯腈购于江苏联力化工，纯度为98重量％；4，6-二氯嘧啶购于上海鸿睿化学有限公司，纯度为99重量％；DABCO购于上海溶溶化工有限公司，纯度为99重量％；2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷购于沈阳华达化工公司，纯度为99重量％。
以下实施例中的总收率按照以下公式得到：
总收率＝2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的摩尔量/4，6-二氯嘧啶的摩尔量×100％；
以下实施例中，得到的产物2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的纯度采用气相色谱法测定。
以下实施例中的斯迈尔重排反应如下式所示：
斯迈尔重排产物的含量采用气相色谱法测定。
实施例1
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺(水含量小于0.5重量％，以下相同)、2-羟基苯乙酸甲酯(33.2g，0.2mol)、4，6-二氯嘧啶(29.8g，0.2mol)和无水碳酸钾(27.6g，0.20mol)。开启搅拌，加热至50℃，搅拌反应2小时。随后，加入2-羟基苯腈(23.8g，0.2mol)、无水碳酸钾(22.1g，0.16mol)和DABCO(0.114g，0.001mol)，升温至80℃，搅拌反应3小时。然后，减压浓缩回收N，N-二甲基甲酰胺后，在残余物中加入150ml二氯甲烷和100ml水，搅拌使固体溶解，静置分层后，分出有机相并浓缩，得到固体，在固体中加入150ml甲醇重结晶得黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯68.7g，测定其熔点为95-96℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1，其中，斯迈尔重排产物的含量为0.3重量％。
对比例1
采用实施例1的方法进行，不同的是不添加催化剂DABCO。得到黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯54.2g，测定其熔点为95-96℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1，其中，斯迈尔重排产物的含量为5重量％。
对比例2
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺、2-羟基苯乙酸甲酯(33.2g，0.2mol)、4，6-二氯嘧啶(29.8g，0.2mol)和无水碳酸钾(27.6g，0.20mol)。开启搅拌，加热至50℃，搅拌反应2.5小时。随后，加入2-羟基苯腈(23.8g，0.2mol)和无水碳酸钾(22.1g，0.16mol)，升温至120℃，搅拌反应4小时。减压浓缩回收N，N-二甲基甲酰胺后，在残余物中加入150ml二氯甲烷和100ml水，搅拌使固体溶解，静置分层后，分出有机相并浓缩，得到固体，在该固体中加入150ml甲醇重结晶得到黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯58.0g，测定其熔点为95-96℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1，其中，斯迈尔重排产物的含量为4.5重量％。
实施例2
按照实施例1的方法进行，不同的是DABCO的使用量为0.045g(0.0004mol)。得到黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯67.8g，测定其熔点为95-96℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1。
实施例3
按照实施例1的方法进行，不同的是DABCO的使用量为0.023g(0.0002mol)。得到黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯64.8g，测定其熔点为95-96℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1。
实施例4
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺、2-羟基苯乙酸甲酯(33.2g，0.2mol)、4，6-二氯嘧啶(29.8g，0.2mol)和无水碳酸钾(27.6g，0.20mol)。开启搅拌，加热至50℃，搅拌反应2小时。随后，加入2-羟基苯腈(23.8g，0.2mol)、无水碳酸钠(17.0g，0.16mol)和DABCO(0.0114g，0.0001mol)，升温至80℃，搅拌反应3小时。然后，减压浓缩回收N，N-二甲基甲酰胺后，在残余物中加入150ml二氯甲烷和100ml水，搅拌使固体溶解，静置分层后，分出有机相并浓缩，得到固体，在固体中加入150ml甲醇重结晶得黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯64g，测定其熔点为95-96℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1。
实施例5
按照实施例1中的方法进行，不同的是2-羟基苯乙酸甲酯的使用量为39.9g(0.24mol)；2-羟基苯腈的使用量为26.2g(0.22mol)。得到黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯68.5g，测定其熔点为95-96℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1。
实施例6
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺、2-羟基苯乙酸甲酯(33.2g，0.2mol)、4，6-二氯嘧啶(29.8g，0.2mol)和1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯(30.1g，0.24mol)。开启搅拌，升温至60℃，搅拌反应2.5小时。随后，加入2-羟基苯腈(22.6g，0.19mol)和1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯(25.1g，0.2mol)和DABCO(0.23g，0.002mol)，升温至100℃，搅拌反应3小时。减压浓缩回收DMF后，在残余物中加入150ml二氯乙烷和100ml水，充分洗涤后，静置分层，分出有机相并除去二氯乙烷后，在残留物加入150ml甲醇/水(体积比为8∶2)重结晶得黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯65.6g，测定其熔点为95-96℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1。
实施例7
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的乙腈(水含量小于0.5重量％)、2-羟基苯乙酸甲酯(33.2g，0.2mol)、4，6-二氯嘧啶(29.8g，0.2mol)和无水碳酸钾(27.6g，0.20mol)。开启搅拌，加热至50℃，搅拌反应2小时。随后，加入2-羟基苯腈(23.8g，0.2mol)、无水碳酸钾(22.1g，0.16mol)和DABCO(0.045g，0.0004mol)、2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(0.05g，0.0004mol)，升温至80℃，搅拌反应3小时。减压浓缩回收乙腈后，在残余物中加入150ml二氯乙烷和100ml水，搅拌使固体溶解，静置分层，分出有机相并浓缩，得到固体，在该固体中加入120ml甲醇/水(体积比为8∶2)重结晶得黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯69.7g，测定其熔点为95-96℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1。
实施例8
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的DMF、2-羟基苯乙酸甲酯(33.2g，0.2mol)、4，6-二氯嘧啶(29.8g，0.2mol)和无水碳酸钾(27.6g，0.20mol)。开启搅拌，加热至60℃，搅拌反应1小时。随后，加入2-羟基苯腈(23.8g，0.2mol)、无水碳酸钾(22.1g，0.16mol)和2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(0.05g，0.0004mol)，升温至80℃，搅拌反应3小时。过滤除去碳酸钾，母液减压浓缩回收DMF后，在残余物中加入120ml乙醇重结晶得黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯68.5g。熔点：95-96℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1。
实施例9
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的甲基异丁酮(含水量为小于0.5％)、2-羟基苯乙酸甲酯(33.2g，0.2mol)、4，6-二氯嘧啶(29.8g，0.2mol)和无水碳酸钾(27.6g，0.20mol)。开启搅拌，加热至50℃，搅拌反应2.5小时。随后，加入2-羟基苯腈(22.6g，0.19mol)和无水碳酸钾(22.1g，0.16mol)和DABCO(0.09g，0.0008mol)，升温至80℃，搅拌反应3小时。过滤除去碳酸钾，母液减压浓缩回收甲基异丁酮后，在残余物中加入120ml乙醇重结晶得黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯66.3g，测定其熔点为95-96℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1。
实施例10
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺、2-羟基苯乙酸甲酯(33.2g，0.2mol)、4，6-二氯嘧啶(29.8g，0.2mol)、2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(0.114，0.001mol)和无水碳酸钠(27.6g，0.26mol)。开启搅拌，加热至65℃，搅拌反应3小时。随后，加入2-羟基苯腈(22.6g，0.19mol)和无水碳酸钠(17.0g，0.16mol)和DABCO(2.3g，0.02mol)，升温至100℃，搅拌反应4小时。过滤以除去钠盐，减压浓缩回收N，N-二甲基甲酰胺后，在残余物中加入150ml甲醇/水(体积比为8∶2)重结晶得黄色固体即2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯67g，测定其熔点为95-96℃；1H NMR(500MHz，CDCl3：δ3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，6.54(d，1H)，7.16(q，1H)，7.28(m，1H)，7.33(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67(m，1H)，7.23(q，1H)，8.39(d，1H)。另外，反应的总收率以及黄色固体的纯度参见表1。
表1
| 总收率(％) | 纯度(重量％) | |
| 实施例1 | 95.0 | 97 |
| 对比例1 | 75.0 | 93 |
| 对比例2 | 80.3 | 94 |
| 实施例2 | 93.8 | 96 |
| 实施例3 | 89.6 | 97 |
| 实施例4 | 88.5 | 96 |
| 实施例5 | 94.8 | 97 |
| 实施例6 | 90.8 | 96 |
| 实施例7 | 96.4 | 97 |
| 实施例8 | 94.8 | 97 |
| 实施例9 | 91.7 | 96 |
| 实施例10 | 92.7 | 96 |
通过实施例1-10和对比例1可以看出，DABCO作为催化剂使反应条件更加温和且缩短了反应时间，提高了产率，而且可以有效的避免斯迈尔重排，并且通过实施例可知，采用本发明的合成方法，在使用碳酸钠作为酸接受体时，反应依然可以很好的进行，克服了现有技术中使用碳酸钠难以反应的问题。
Claims (13)
1.一种嘧菌酯中间体的合成方法，所述嘧菌酯中间体为式(3)所示结构，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)在碱性条件下，使4，6-二卤代嘧啶与式(1)所示化合物进行第一接触反应，得到含有式(2)所示结构的化合物的产物；
2)在碱性条件下，在催化剂存在下，将式(2)所示结构的化合物与2-羟基苯腈进行第二接触反应，以得到含有式(3)所示结构的嘧菌酯中间体的产物；
式(1)、(2)和(3)中，R1为甲基、乙基或丙基；R2为氢、钾或钠；X为卤素；所述催化剂为1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和/或2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。
2.一种嘧菌酯中间体的合成方法，所述嘧菌酯中间体为式(3)所示结构，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)在碱性条件下，使4，6-二卤代嘧啶与式(1)所示化合物进行第一接触反应，得到含有式(2)所示结构的化合物的产物；
2)将催化剂和2-羟基苯腈加入到步骤1)所得的含有式(2)所示结构的化合物的产物中，进行第二接触反应，以得到含有式(3)所示结构的嘧菌酯中间体的产物；
式(1)、(2)和(3)中，R1为甲基、乙基或丙基；R2为氢、钾或钠；X为卤素；所述催化剂为1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和/或2-甲基-1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(1)、(2)和(3)中的R1为甲基；R2为氢；X为溴或氯。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，第一接触反应中，所述4，6-二卤代嘧啶与式(1)所示化合物的摩尔比为1∶1-1.5。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，第一接触反应的条件包括，温度为0℃到100℃，时间为0.5-8小时。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤1)中所述碱性条件通过加入碱来实现，所述4，6-二卤代嘧啶与所述碱的摩尔比为1∶0.5-2。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第一接触反应在惰性溶剂中进行，所述4，6-二卤代嘧啶与惰性溶剂的重量比为1∶0.5-10。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述惰性溶剂为氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、丁酮、环己酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、丙腈、苯甲腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁酮、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述惰性溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和4-甲基-2-戊酮中的一种或多种。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，相对于步骤1)中1摩尔的所述4，6-二卤代嘧啶，所述2-羟基苯腈和催化剂的加入量分别为0.9-1.3摩尔和0.00005-0.03摩尔。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中，第二接触反应的条件包括，温度为0℃到100℃，时间为0.5-8小时。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第二接触反应在酸接受体存在下进行，且相对于步骤1)中1摩尔的所述4，6-二卤代嘧啶，所述酸接受体的加入量为0.5-2摩尔。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述酸接受体为碳酸钠。
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