CN114685376A - 嘧菌酯中间体的制备方法 - Google Patents
嘧菌酯中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114685376A CN114685376A CN202011580605.4A CN202011580605A CN114685376A CN 114685376 A CN114685376 A CN 114685376A CN 202011580605 A CN202011580605 A CN 202011580605A CN 114685376 A CN114685376 A CN 114685376A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- contact reaction
- carbonate
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000005730 Azoxystrobin Substances 0.000 title claims abstract description 12
- WFDXOXNFNRHQEC-GHRIWEEISA-N azoxystrobin Chemical compound CO\C=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1OC1=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C#N)=NC=N1 WFDXOXNFNRHQEC-GHRIWEEISA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 86
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 35
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 21
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N pentamethyldiethylenetriamine Chemical compound CN(C)CCN(C)CCN(C)C UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- DPMZXMBOYHBELT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-1,3,5-triazinane Chemical compound CN1CN(C)CN(C)C1 DPMZXMBOYHBELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 5
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 7
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- YDHPXCHZYXPZIS-VURMDHGXSA-N (3z)-3-(methoxymethylidene)-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(=C/OC)/C(=O)OC2=C1 YDHPXCHZYXPZIS-VURMDHGXSA-N 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- OCSSOQMSHCRADL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]-3,3-dimethoxyprop-2-enoate Chemical compound ClC1=CC(=NC=N1)OC1=C(C=CC=C1)C(C(=O)OC)=C(OC)OC OCSSOQMSHCRADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- YLCVTQXZUGFMFS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine;toluene Chemical compound CN1CCCC1.CC1=CC=CC=C1 YLCVTQXZUGFMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUQDUGKYYDRMT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-2-enoic acid Chemical compound COC=CC(O)=O VFUQDUGKYYDRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLJGSQVYUGQOAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(Cl)=NC=N1 KLJGSQVYUGQOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVKNGDDZFFKVIW-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CCN1CCOCC1 ZVKNGDDZFFKVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及农药领域，公开一种嘧菌酯中间体的制备方法，该方法包括：1)在溶剂存在下，使3‑(α‑甲氧基)‑亚甲基苯并呋喃‑2(3H)‑酮与碱进行第一接触反应，得到混合液；2)在催化剂和碳酸盐存在下，使混合液与4,6‑二氯嘧啶进行第二接触反应，所述催化剂为四甲基乙二胺、五甲基二乙烯三胺、1,4‑二甲基哌嗪、N‑甲基吗啉、N‑乙基吗啉、N‑甲基吡咯烷、双(二甲氨基乙基)醚和1,3,5‑三甲基‑1,3,5‑三嗪中的一种或多种。根据本发明的嘧菌酯中间体的制备方法，具有很高的选择性与转化率，杂质较少，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及农药领域，具体涉及一种嘧菌酯中间体的制备方法。
背景技术
[2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯是新型高效、广谱、内吸性杀菌剂嘧菌酯的重要中间体，其结构如下所示。
目前已报到的合成工艺路线中，多以DABCO或者DABCO的衍生物为催化剂进行反应，如目前常见的“一锅法”由3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮与4,6-二氯嘧啶在DABCO作用下，加入强碱进行醚化制得，反应中会产生较多的4-甲氧基-6-氯嘧啶杂质，并且会生成较高的双接杂质2,2'-((嘧啶-4,6-二基双(氧))双(2,1-亚苯基))(2E,2'E)-双(3-甲氧基丙烯酸酯)，反应收率低。
另外，采用3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮与醇钠先进行酯交换和加成，再进行酸化得到3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯，之后再经水洗、二氯甲烷萃取、干燥后再将二氯甲烷除去；再用得到的3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯与4,6-二氯嘧啶在DABCO作用下，得到[2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯，但是，该方法的反应转化率与选择性都不高。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述反应转化率与选择性都不高等问题，提供一种以3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮(式(1)所示结构的化合物)为原料、使用特定催化剂制备嘧菌酯中间体([2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯)的方法，该方法中，催化剂具有很高的选择性与转化率，杂质较少，催化剂可回收套用，非常适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明提供一种嘧菌酯中间体的制备方法，其中，该方法包括以下步骤，
1)在溶剂存在下，使式(1)所示结构的化合物与碱进行第一接触反应，得到含有式(2)所示结构的化合物的混合液；
2)在催化剂和碳酸盐存在下，使含有式(2)所示结构的化合物的混合液与4,6-二氯嘧啶进行第二接触反应，得到式(3)所示结构的化合物，
其中，所述碱为碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物；式(2)中，X为碱金属；所述催化剂为四甲基乙二胺、五甲基二乙烯三胺、1,4-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷、双(二甲氨基乙基)醚和1,3,5-三甲基-1,3,5-三嗪中的一种或多种。
优选地，X为钠和/或钾。
优选地，步骤1)中所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；更优选地，所述碱为叔丁醇钠、甲醇钠和氢氧化钠中的一种或多种。
优选地，步骤1)中，式(1)所示结构的化合物和碱的摩尔比为1：0.9-3；更优选地，式(1)所示结构的化合物和碱的摩尔比为1：0.9-1.5。
优选地，步骤1)中，式(1)所示结构的化合物和所述溶剂的摩尔比为1：2-50。
优选地，所述溶剂为甲醇、甲苯和二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选地，所述溶剂为甲醇。
优选地，步骤1)中，所述第一接触反应的条件包括：接触反应的温度为-30～20℃，接触反应的时间为0.5-10小时。
优选地，步骤2)中，使含有式(2)所示结构的化合物的混合液加入到含有4,6-二氯嘧啶、催化剂、碳酸盐和有机溶剂的混合物中进行所述第二接触反应；更优选地，使含有式(2)所示结构的化合物的混合液滴加到含有4,6-二氯嘧啶、催化剂、碳酸盐和有机溶剂的混合物中进行所述第二接触反应。
优选地，所述有机溶剂为甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、4-甲基-2-戊酮、碳酸二甲酯、正丁醇和苯甲酸甲酯中的一种或多种。
优选地，相对于1mol的4,6-二氯嘧啶，所述有机溶剂的用量为2-30mol。
以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，4,6-二氯嘧啶的用量为0.9-1.3mol。
优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述催化剂的用量为0.001-1mol。
优选地，所述催化剂为四甲基乙二胺、五甲基二乙烯三胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷和1,3,5-三甲基-1,3,5-三嗪中的一种或多种。
优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述碳酸盐的用量为0.05-1mol。
优选地，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种。
优选地，该方法还包括在所述第二接触反应过程中除去溶剂的步骤。
优选地，将除去的溶剂用作步骤1)中的溶剂。
优选地，所述第二接触反应的条件包括：接触反应的温度为20-100℃，接触反应的压力为-0.05～-0.1MPa，接触反应的时间为0.5-10小时。
通过上述技术方案，本发明提供一种以3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮为原料制备[2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯的方法，该方法中，反应的选择性与转化率高，杂质较少，收率高，采出后的溶剂可直接套用，并且催化剂可回收套用，非常适合工业化生产。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种嘧菌酯中间体的制备方法，其中，该方法包括以下步骤，
1)在溶剂存在下，使式(1)所示结构的化合物与碱进行第一接触反应，得到含有式(2)所示结构的化合物的混合液；
2)在催化剂和碳酸盐存在下，使含有式(2)所示结构的化合物的混合液与4,6-二氯嘧啶进行第二接触反应，得到式(3)所示结构的化合物，
其中，所述碱为碱金属氢氧化物、碱金属醇化物和碱金属盐中的一种或多种；式(2)中，X为碱金属；所述催化剂为四甲基乙二胺、五甲基二乙烯三胺、1,4-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷、双(二甲氨基乙基)醚和1,3,5-三甲基-1,3,5-三嗪中的一种或多种。
根据本发明，步骤1)中，所述碱的用量可以根据式(1)所示结构的化合物的用量来选择，具体地，式(1)所示结构的化合物和碱的摩尔比可以为1：0.9-3；优选地，式(1)所示结构的化合物和碱的摩尔比为1：0.9-1.5；更优选地，式(1)所示结构的化合物和碱的摩尔比为1：0.95-1.3；进一步优选地，式(1)所示结构的化合物和碱的摩尔比为1：1-1.2。
根据本发明，作为上述碱金属优选为钠和/或钾。作为所述碱金属盐优选为碳酸盐。
作为所述碱优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或者多种；更优选为叔丁醇钠、甲醇钠和氢氧化钠中的一种或多种。
根据本发明，所述第一接触反应在溶剂存在下进行，所述溶剂能够将反应原料溶解且对反应原料为惰性的溶剂即可，优选为甲醇、甲苯和二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲醇。
根据本发明，所述溶剂的用量没有特别的限制，只要能够使第一接触反应充分进行即可，优选地，步骤1)中，式(1)所示结构的化合物和所述溶剂的摩尔比为1：2-50；更优选地，式(1)所示结构的化合物和所述溶剂的摩尔比为1：2-30。
根据本发明，优选地，步骤1)中，所述第一接触反应的条件包括：接触反应的温度为25℃以下，接触反应的时间为0.5小时以上；更优选地，所述第一接触反应的条件包括：接触反应的温度为-30～20℃，接触反应的时间为0.5-10小时；进一步优选地，所述第一接触反应的条件包括：接触反应的温度为-10～20℃，接触反应的时间为1-8小时；更进一步优选地，所述第一接触反应的条件包括：接触反应的温度为-5～20℃，接触反应的时间为2-5小时。
根据本发明，所述第一接触反应的方式没有特别的限定，满足上述接触条件即可，可以为本领域通常使用的各种接触方式，优选地，将所述碱的溶液滴加到式(1)所示结构的化合物的溶液中来进行所述第一接触反应。
根据本发明，所述第一接触反应完成后，无需经过处理可直接用于第二接触反应。
根据本发明，在催化剂和碳酸盐存在下，使含有式(2)所示结构的化合物的混合液与4,6-二氯嘧啶进行第二接触反应。优选地，步骤2)中，使含有式(2)所示结构的化合物的混合液加入到含有4,6-二氯嘧啶、催化剂、碳酸盐和有机溶剂的混合物中进行所述第二接触反应；更优选地，使含有式(2)所示结构的化合物的混合液滴加到含有4,6-二氯嘧啶、催化剂、碳酸盐和有机溶剂的混合物中进行所述第二接触反应。
上述有机溶剂可以为甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、4-甲基-2-戊酮、碳酸二甲酯、正丁醇和苯甲酸甲酯中的一种或多种；优选地，上述有机溶剂为甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和4-甲基-2-戊酮中的一种或多种。
根据本发明，上述有机溶剂的用量可以根据4,6-二氯嘧啶的用量来选择，优选地，相对于1mol的4,6-二氯嘧啶，所述有机溶剂的用量为2-30mol；更优选地，相对于1mol的4,6-二氯嘧啶，所述有机溶剂的用量为2-15mol。
根据本发明，优选地，所述催化剂为四甲基乙二胺、五甲基二乙烯三胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷和1,3,5-三甲基-1,3,5-三嗪中的一种或多种。
在本发明中，由于催化剂沸点相对较低利于回收，简单处理后可直接进行套用，减少了催化剂的损耗。
根据本发明，由于步骤1)的第一接触反应结束后，直接将反应产物用于下一步第二接触反应，因此，4,6-二氯嘧啶的用量可以根据式(1)所示结构的化合物来选择，优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，4,6-二氯嘧啶的用量为0.9-1.3mol；更优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，4,6-二氯嘧啶的用量为0.95-1.1mol；进一步优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，4,6-二氯嘧啶的用量为1-1.05mol。
同样，由于步骤1)的第一接触反应结束后，直接将反应产物用于下一步第二接触反应，因此，所述催化剂的用量可以根据式(1)所示结构的化合物来选择，优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述催化剂的用量为0.001-1mol；更优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述催化剂的用量为0.001-0.5mol；进一步优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述催化剂的用量为0.001-0.2mol；进一步优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述催化剂的用量为0.01-0.1mol。
同样，由于步骤1)的第一接触反应结束后，直接将反应产物用于下一步第二接触反应，因此，所述碳酸盐的用量可以根据式(1)所示结构的化合物来选择，优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述碳酸盐的用量为0.05-1mol；更优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述碳酸盐的用量为0.05-0.5mol；进一步优选地，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述碳酸盐的用量为0.1-0.3mol。
作为上述碳酸盐例如可以为碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种，优选为碳酸钾和/或碳酸钠。
根据本发明，为了进一步促进所述第二接触反应进行，优选地，该方法还包括在所述第二接触反应过程中除去溶剂的步骤。作为在所述第二接触反应过程中除去溶剂的方法，例如可以在所述第二接触反应过程中，一边通过蒸馏除去溶剂，一边进行所述第二接触反应。
在本发明中，除去的溶剂优选用作步骤1)中的溶剂。
根据本发明，优选地，所述第二接触反应的条件包括：所述第二接触反应的条件包括：接触反应的温度为10-100℃，接触反应的压力为-0.04～-0.1MPa，接触反应的时间为0.5-15小时；更优选地，接触反应的温度为20-100℃，接触反应的压力为-0.05～-0.1MPa，接触反应的时间为1-9小时。在此，所述接触反应的时间包括加料时间。
根据本发明，在所述第二接触反应完成后，通过将反应产物固液分离(例如过滤)可得到杂质含量少的滤液，在制备嘧菌酯时，只需将滤液溶剂除去(例如采用蒸馏除去溶剂)即可使用，无需进一步精制处理，当然也可以通过本领域的各种精制方法对该滤液进行精制，例如可以在将滤液溶剂除去后采用溶剂(例如甲醇)进行重结晶来得到高纯度的[2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯。
具体而言，本发明以3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮为原料制备[2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯，该方法在反应过程中杂质较少，有很高的选择性与转化率，溶剂和部分催化剂可直接套用，无废水产生。并且，第一接触反应后，可以直接将反应产物用于第二接触反应，而第二接触反应后，得到的反应产物中，杂质含量少，目标产物收率高，仅需要除去溶剂即可用于嘧菌酯的制备，大大简化了工艺。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明并不仅限于下述实施例。
以下实施例中，HPLC的测定条件如下：
仪器：安捷伦公司的Agilent 1260液相色谱仪
检测器：紫外检测器
检测波长：215nm
柱子：RX-C18(250mm×4.6mm,5um)
洗脱相：乙腈/PH2-3磷酸水
流速：1ml/min
进样量：1.0μl
实施例1
1)开环：在500ml四口瓶中投入式(1)所示结构的化合物(3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮)35.9g(0.2mol，含量98重量％)，加入甲醇100ml溶解，降温至5℃，在5℃以下滴加46.2g(0.24mol，含量28重量％)甲醇钠甲醇溶液，1.5小时滴完，滴完后0～5℃保温搅拌2h，得到含有式(2)所示结构的化合物的甲醇溶液(LCMS：M/Z＝262(M+Na)+)；
2)缩合：在另一500ml四口瓶中投入4,6-二氯嘧啶31.7g(0.21mol，98重量％)、碳酸钾14.1g(0.1mol，98重量％)、四甲基乙二胺2.37g(0.02mol，98重量％)、甲苯200ml，升温至60℃，保温60-70℃，真空-0.05MPa，滴加上述制备的甲醇溶液，边滴加边蒸馏将甲醇蒸馏出反应体系外，4h滴毕，在60-70℃保温3h，然后过滤去除无机盐，滤液取样进行HPLC定量，收率92％(以3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮计算)，将溶剂蒸出后用甲醇进行重结晶，得到[2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯(LCMS：M/Z＝353(M+H)+)，纯度为97重量％。
产品核磁数据：HNMR(CDCl3):δ8.6(1H.s)；7.7-7.1(4H.m)；6.9(1H.s)；5.0(1H.d)；4.2(1H.d)；3.55(3H.s)；3.4(3H.s)；3.2(3H.s)ppm.
实施例2
1)开环：在500ml四口瓶中投入3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮35.9g(0.2mol，含量98重量％)，加入甲醇100ml，降温至-5℃，保温-5～5℃滴加氢氧化钾的甲醇溶液41.1g(0.22mol，含量30重量％)，2h滴完，0℃保温搅拌2h，得到含有式(2)所示结构的化合物的甲醇溶液；
2)缩合：在另一500ml四口瓶中投入4,6-二氯嘧啶31.7g(0.21mol，98重量％)、碳酸铯13.3g(0.04mol，98重量％)、DMSO 200ml，升温至90℃，保温85-95℃，真空-0.09MPa，滴加甲醇溶液(该甲醇溶液为在步骤1)得到的含有式(2)所示结构的化合物的甲醇溶液中添加了N-甲基吗啉1.03g(0.001mol，98％)的甲醇溶液)，边滴加边蒸馏将甲醇蒸馏出反应体系外，4h滴毕，在90-95℃下保温4h，然后过滤去除无机盐，滤液取样进行HPLC定量，收率90％(以3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮计算)，将溶剂蒸出后用甲醇进行重结晶，得到[2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯，纯度为96重量％。
实施例3-9
按照实施例1中的方法进行，不同的是，步骤2)使用的溶剂种类(用量与实施例1相同)、催化剂、催化剂用量、碳酸盐种类(用量与实施例1相同)如表1所示，同样得到[2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯。另外，其收率和纯度也表示在表1中。
表1
| 溶剂 | 催化剂 | 用量 | 碳酸盐 | 收率 | 纯度 | |
| 实施例3 | DMF | 五甲基二乙烯三胺 | 20％eq | 碳酸钾 | 93％ | 97重量％ |
| 实施例4 | DMF | N-甲基吗啉 | 5％eq | 碳酸钠 | 92％ | 95重量％ |
| 实施例5 | 甲苯 | N-乙基吗啉 | 8％eq | 碳酸钠 | 85％ | 95重量％ |
| 实施例6 | 甲苯 | 1,3,5-三甲基-1,3,5-三嗪 | 8％eq | 碳酸钾 | 88％ | 97重量％ |
| 实施例7 | 甲苯 | N-甲基吡咯烷 | 20％eq | 碳酸钾 | 86％ | 95重量％ |
| 实施例8 | DMA | 1,4-二甲基哌嗪 | 40％eq | 碳酸钾 | 91％ | 97重量％ |
| 实施例9 | DMA | 双(二甲氨基乙基)醚 | 50％eq | 碳酸钠 | 89％ | 97重量％ |
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤，
1)在溶剂存在下，使式(1)所示结构的化合物与碱进行第一接触反应，得到含有式(2)所示结构的化合物的混合液；
2)在催化剂和碳酸盐存在下，使含有式(2)所示结构的化合物的混合液与4,6-二氯嘧啶进行第二接触反应，得到式(3)所示结构的化合物，
其中，所述碱为碱金属氢氧化物、碱金属醇化物和碱金属盐中的一种或多种；式(2)中，X为碱金属；所述催化剂为四甲基乙二胺、五甲基二乙烯三胺、1,4-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷、双(二甲氨基乙基)醚和1,3,5-三甲基-1,3,5-三嗪中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，X为钠和/或钾；
优选地，步骤1)中，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；
优选地，所述碱为叔丁醇钠、甲醇钠和氢氧化钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1)中，式(1)所示结构的化合物和碱的摩尔比为1：0.9-3；
优选地，式(1)所示结构的化合物和碱的摩尔比为1：0.9-1.5。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，步骤1)中，式(1)所示结构的化合物和所述溶剂的摩尔比为1：2-50；
优选地，所述溶剂为甲醇、甲苯和二甲基甲酰胺中的一种或多种；
优选地，所述溶剂为甲醇。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，步骤1)中，所述第一接触反应的条件包括：接触反应的温度为-30～20℃，接触反应的时间为0.5-10小时。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，步骤2)中，使含有式(2)所示结构的化合物的混合液加入到含有4,6-二氯嘧啶、催化剂、碳酸盐和有机溶剂的混合物中进行所述第二接触反应；
优选地，使含有式(2)所示结构的化合物的混合液滴加到含有4,6-二氯嘧啶、催化剂、碳酸盐和有机溶剂的混合物中进行所述第二接触反应；
优选地，所述有机溶剂为甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、4-甲基-2-戊酮、碳酸二甲酯、正丁醇和苯甲酸甲酯中的一种或多种；
优选地，相对于1mol的4,6-二氯嘧啶，所述有机溶剂的用量为2-30mol。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，4,6-二氯嘧啶的用量为0.9-1.3mol；
以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述催化剂的用量为0.001-1mol；
优选地，所述催化剂为四甲基乙二胺、五甲基二乙烯三胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷和1,3,5-三甲基-1,3,5-三嗪中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，以步骤1)中的式(1)所示结构的化合物1mol计，所述碳酸盐的用量为0.05-1mol；
优选地，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括在所述第二接触反应过程中除去溶剂的步骤；
优选地，将除去的溶剂用作步骤1)中的溶剂。
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，所述第二接触反应的条件包括：接触反应的温度为20-100℃，接触反应的压力为-0.05～-0.1MPa，接触反应的时间为0.5-10小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011580605.4A CN114685376B (zh) | 2020-12-28 | 嘧菌酯中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011580605.4A CN114685376B (zh) | 2020-12-28 | 嘧菌酯中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114685376A true CN114685376A (zh) | 2022-07-01 |
| CN114685376B CN114685376B (zh) | 2024-06-07 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115557901A (zh) * | 2022-10-21 | 2023-01-03 | 湖北有宜新材料科技有限公司 | 一种嘧啶呋喃酮的高效生产方法 |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101522639A (zh) * | 2006-10-09 | 2009-09-02 | 先正达有限公司 | 嘧菌酯的制备 |
| CN102126955A (zh) * | 2005-04-26 | 2011-07-20 | 先正达有限公司 | 用dabco作催化剂制备嘧菌酯的方法和用于该方法的新型中间体 |
| CN102311392A (zh) * | 2011-08-24 | 2012-01-11 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法 |
| CN102399195A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-04-04 | 北京颖新泰康国际贸易有限公司 | 一种嘧菌酯中间体的合成方法 |
| CN102516122A (zh) * | 2011-11-08 | 2012-06-27 | 上海禾本药业有限公司 | 环境友好的制备邻羟基苯甲腈的dmf溶液的方法、邻羟基苯甲腈的dmf溶液及其应用 |
| WO2014203270A2 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Bhagiradha Chemicals & Industries Limited | Process for the preparation of acrylate derivatives |
| CN104926736A (zh) * | 2015-05-29 | 2015-09-23 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯及其中间体的合成方法 |
| CN105246878A (zh) * | 2013-05-28 | 2016-01-13 | 切米诺瓦有限公司 | 制备4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的方法 |
| CN105566231A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-05-11 | 东华大学 | 一种基于Suzuki反应制备嘧菌酯的方法 |
| CN109721545A (zh) * | 2017-10-31 | 2019-05-07 | 南通泰禾化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯中间体的制备方法 |
| CN109721548A (zh) * | 2017-10-31 | 2019-05-07 | 南通泰禾化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯的制备方法 |
| CN110294716A (zh) * | 2018-03-23 | 2019-10-01 | 帕潘纳(北京)科技有限公司 | 一种嘧菌酯及其中间体的制备方法 |
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102126955A (zh) * | 2005-04-26 | 2011-07-20 | 先正达有限公司 | 用dabco作催化剂制备嘧菌酯的方法和用于该方法的新型中间体 |
| CN101522639A (zh) * | 2006-10-09 | 2009-09-02 | 先正达有限公司 | 嘧菌酯的制备 |
| CN102311392A (zh) * | 2011-08-24 | 2012-01-11 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法 |
| CN102516122A (zh) * | 2011-11-08 | 2012-06-27 | 上海禾本药业有限公司 | 环境友好的制备邻羟基苯甲腈的dmf溶液的方法、邻羟基苯甲腈的dmf溶液及其应用 |
| CN102399195A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-04-04 | 北京颖新泰康国际贸易有限公司 | 一种嘧菌酯中间体的合成方法 |
| CN105246878A (zh) * | 2013-05-28 | 2016-01-13 | 切米诺瓦有限公司 | 制备4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的方法 |
| WO2014203270A2 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Bhagiradha Chemicals & Industries Limited | Process for the preparation of acrylate derivatives |
| CN104926736A (zh) * | 2015-05-29 | 2015-09-23 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯及其中间体的合成方法 |
| CN105566231A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-05-11 | 东华大学 | 一种基于Suzuki反应制备嘧菌酯的方法 |
| CN109721545A (zh) * | 2017-10-31 | 2019-05-07 | 南通泰禾化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯中间体的制备方法 |
| CN109721548A (zh) * | 2017-10-31 | 2019-05-07 | 南通泰禾化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯的制备方法 |
| CN110294716A (zh) * | 2018-03-23 | 2019-10-01 | 帕潘纳(北京)科技有限公司 | 一种嘧菌酯及其中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 席月月等: "新型含嘧啶环二芳基醚类Pin1抑制剂的设计、合成及活性评价", 《药学学报》, vol. 48, no. 8, pages 1266 - 1272 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115557901A (zh) * | 2022-10-21 | 2023-01-03 | 湖北有宜新材料科技有限公司 | 一种嘧啶呋喃酮的高效生产方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2192117B1 (en) | Organic amine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarbonitrile and method for producing the same | |
| WO2013026391A1 (zh) | 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法 | |
| US20130203990A1 (en) | Process for the preparation of imatinib mesylate | |
| CN112266392A (zh) | 制备cenicriviroc及相关类似物的方法 | |
| EP1982983B1 (en) | Improved process for producing moxonidine | |
| EP3782992A1 (en) | Novel process for the preparation of ranolazine | |
| CN114685375A (zh) | [2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法 | |
| CN114685376B (zh) | 嘧菌酯中间体的制备方法 | |
| CN114685376A (zh) | 嘧菌酯中间体的制备方法 | |
| WO2019150181A1 (en) | Improved process for the preparation of 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-(5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-ylaminuteso)-7h-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide succinate (ribociclib succinate) and its crystalline forms thereof | |
| CN111807973B (zh) | 维兰特罗及其盐的制备方法 | |
| US20150073148A1 (en) | Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride | |
| CN108794448B (zh) | 一种曲格列汀及其盐的制备方法 | |
| US20120123128A1 (en) | Process for production of optically active nipecotamide | |
| US11919884B2 (en) | Method for preparing voriconazole L-camphorsulphonate and voriconazole | |
| US20130060031A1 (en) | Process for the preparation of highly pure ambrisentan | |
| CN113195454A (zh) | 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法 | |
| CA2610651A1 (en) | Process for preparing 3,3-diarylpropylamines | |
| KR101694262B1 (ko) | 실로도신의 결정형의 제조방법 | |
| CN110818676A (zh) | 一种环己烷衍生物的晶型 | |
| CN112592323B (zh) | 奥达特罗及其盐的制备方法 | |
| CN114195773B (zh) | 取代的嘧啶哌嗪化合物的制备方法 | |
| CN111320593B (zh) | 一种高纯度卡利拉嗪的精制方法 | |
| CN111233864B (zh) | 一种工业化生产多索茶碱的方法 | |
| CN106831739A (zh) | 一种用于合成依匹哌唑的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |