CN111807973B - 维兰特罗及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及维兰特罗及其盐的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II‑1化合物；将所得式II‑1化合物反应转化维兰特罗及其盐。本发明的维兰特罗及其盐制备方法具有收率更高、纯度高、易精制且操作简便，适合于工业化。

Description

维兰特罗及其盐的制备方法
技术领域
本发明具体的涉及维兰特罗及其盐的制备方法。
背景技术
长效β2-肾上腺素激动剂药物三苯乙酸维兰特罗(Vilanterol Trifenatate)，其化学名为4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐，分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2，分子量：774.8，由葛兰素史克公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，结构式如下：
Figure BSA0000181541060000011
现有技术中公开了三苯乙酸维兰特罗的合成工艺，如专利CN200910208840、WO2004/041565和US2015/0239862公开了以(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮和2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1，3-二氯-苯为原料，经取代、开环、脱缩醛和成盐反应制得三苯乙酸维
Figure BSA0000181541060000012
该路线中的取代和开环反应收率低，粗品纯度较差，反应液含有较多的式III和式IV化合物，精制纯化困难。
Figure BSA0000181541060000021
中间体式I的精制和分离方法包括两种：一种是CN200910208840、WO2004/041565和US2015/0239862中使用柱层析纯化工艺，该方法收率低、成本高、无法产业化生产；另一种方法是成盐结晶工艺，专利WO2017/001907报道了脱除叔丁基二甲基硅基的制备工艺，得到中间体式I，通过式I与L-酒石酸成盐精制，纯度为99％。
Figure BSA0000181541060000022
为更好的满足制药需要，开发低成本、收率高的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本发明的制备工艺，可使取代和开环反应的收率(式II-1)达到76％，纯度达到99.6％，S异构体含量降至0.1％以下，而且结晶工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，保证了原料药的高质量。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中维兰特罗及其盐的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的维兰特罗及其盐的制备方法。本发明的维兰特罗及其盐的制备工艺操作简单、成本低、收率高、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。
本发明提供了维兰特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：
(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III和/或式IV化合物；
Figure BSA0000181541060000031
式II化合物中HX为丁二酸；
(b)将上步所得式II化合物反应转化维兰特罗及其盐。
本发明所述的维兰特罗及其盐的制备方法中，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述混合物和所述丁二酸；较优选的溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选的溶剂为异丙醇、乙醇和或乙酸乙酯。
本发明所述的维兰特罗及其盐的制备方法中，步骤(a)中所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)，较优选的用量为1.2～4.0倍摩尔当量；反应温度为0℃～100℃，较优选50℃～90℃。
本发明所述的制备方法中，混合物制备方法为：在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到式IV中间体；式IV中间体进行开环反应，得到混合物；
Figure BSA0000181541060000032
本发明所述的制备方法中，所述步骤(a)包括中间体式II的分离和/或结晶，结晶溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
本发明所述的维兰特罗及其盐的制备方法包括如下步骤：
(i)在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到含有式IV化合物；
Figure BSA0000181541060000041
(ii)式IV中间体进行开环反应，得到I化合物的混合物；
(iii)用丁二酸处理步骤(ii)混合物；
(iv)结晶并分离式II化合物；
Figure BSA0000181541060000042
(v)脱除式II化合物的缩醛，得到式VI化合物；
Figure BSA0000181541060000043
(vi)先用碱中和游离，再用酸处理式VI化合物，得到式VII化合物-维兰特罗的盐，其中较优选的酸为有机酸，例如三苯乙酸。
Figure BSA0000181541060000044
其中式II化合物中HX为丁二酸；式VII化合物中HY为维兰特罗成盐的酸，优选的酸为三苯乙酸。
步骤(i)所述的式V和式III化合物的物料比为1.1∶1.0～1.5∶1.0(摩尔)；反应温度为80℃～120℃。
步骤(ii)所述的开环反应，碱优选氢氧化钠、氢氧化钾及三甲基硅醇钾，碱和式IV化合物的物料比为1.0∶1.0～5.0∶1.0(摩尔)；反应温度为50℃～120℃。
步骤(iii)所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)，反应温度为0℃～100℃，较优选50℃～90℃。
步骤(v)所述的脱除缩醛的方法，优选酸性催化，优选催化剂包括盐酸、硫酸、甲磺酸等，较优选盐酸；反应温度优选0℃至80℃，较优选的为0℃至30℃；优选的反应溶剂包括C1-6烷基醇中的一种或多种、丙酮、四氢呋喃、水；更优选的溶剂为乙醇、四氢呋喃及水。
本发明所述的维兰特罗及其盐的制备方法中，步骤(b)包括如下步骤：脱除式II化合物的缩醛，制得化合物VI；用碱中和游离，将化合物VI转化为维兰特罗游离碱，再转化为维兰特罗盐。
Figure BSA0000181541060000051
本发明所述的维兰特罗及其盐的制备方法中，步骤(b)包括如下步骤：用碱中和游离，将精制的盐化合物II转化为游离碱化合物I；脱除式I化合物的缩醛，得维兰特罗游离碱，再用酸处理直接转化为维兰特罗盐。
本发明所述的维兰特罗及其盐的中间体式II包括式II-1所示的结构：
Figure BSA0000181541060000052
本发明所述的维兰特罗及其盐的中间体式II-1的结晶固体，其特征是在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在4.57、9.22、13.88、17.36、18.38、18.65、19.47、20.34、20.59、21.27、21.87、23.30、24.45、25.37、25.56°处有吸收峰；优选的，其X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在4.57、9.22、11.25、13.88、14.42、15.55、15.86、16.40、17.36、18.38、18.65、19.14、19.47、20.34、20.59、20.80、21.27、21.87、22.75、23.30、23.95、24.45、25.37、25.56、26.81、28.10、29.47°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°；更优选的，II-1的结晶固体的XPRD图谱如图1所示。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明维兰特罗及其盐的制备方法操作简单、收率高、成本低、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。
附图说明
图1为(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇丁二酸盐的粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明的技术方案进行说明，更好理解本发明的技术特征、目的和有益效果，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
向1L反应瓶中加入(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(15.0g，S异构体含量0.5％)和N，N-二甲基甲酰胺150ml，搅拌溶解，冰浴冷却至5℃，加入叔丁醇钾(10.1g)，室温下搅拌1小时，再向该溶液中加入2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1，3-二氯-苯(27.6g)，室温下搅拌24小时，TLC检测反应完全。加入H3PO4/KH2PO4缓冲液，调节pH至7左右，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，水洗2遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物粗品。
室温下，向上步粗品油状物中加入四氢呋喃(300ml)，再加入三甲基硅醇钾(23.1g)，加热至回流，搅拌反应3h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加入H3PO4/KH2PO4缓冲液，调节PH至8，室温搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，水洗2遍，在减压下，将有机相浓缩，制得淡黄色油状物(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇粗品。向粗品中加入乙醇(100ml)，搅拌溶解，再加入丁二酸(8.5g)的乙醇溶液(80ml)，50℃下搅拌溶解，冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量乙醇洗涤两遍，60℃烘干8小时，得类白色固体产品(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇丁二酸盐(29.4g-26.7g)，收率为76.1％，HPLC纯度为99.6％(面积归一化法)，单杂含量小于0.05％，S异构体含量为0.08％。HPLC杂质分析方法：流动相：流动相A(pH2.0的H3PO4/KH2PO4缓冲液∶乙腈＝95∶5)和流动相B(缓冲液∶乙腈＝10∶90)梯度洗脱；色谱柱：Inertsil ODS柱(5.0μm，4.6*150mm)；检测波长：220nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；S异构体HPLC分析方法：流动相：正己烷∶甲醇∶N，N-二异丙基乙胺＝90∶10∶0.1；色谱柱：OJ-H手性柱(5.0μm，4.6*250mm)；检测波长：220nm，柱温：40℃；流速：1.5ml/min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH(ppm)：7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(t，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.70(s，2H)，4.64(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，3.61(t，J＝5.2Hz，2H)，3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，3.37(t，J＝4.8Hz，2H)，2.81～2.73(m，2H)，2.67～2.65(m，2H)，2.27(s，2H)，1.46(m，10H)，1.28(m，4H)。元素分析：C元素：59.26％(理论值：59.49％)，H元素：6.74％(理论值：6.89％)，N元素：2.47％(理论值：2.39％)。
表1 中间体式II-1结晶固体的XRD特征峰
Figure BSA0000181541060000081
Figure BSA0000181541060000091
实施例2
向1L反应瓶中加入(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(15.0g，S异构体含量0.5％)和N，N-二甲基甲酰胺150ml，搅拌溶解，冰浴冷却至5℃，加入叔丁醇钾(10.1g)，室温下搅拌1小时，再向该溶液中加入2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1，3-二氯-苯(34.5g)，室温下搅拌24小时，TLC检测反应完全。加入H3PO4/KH2PO4缓冲液，调节pH至7左右，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，水洗2遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物粗品。
室温下，向上步粗品油状物中加入四氢呋喃(300ml)，再加入三甲基硅醇钾(38.5)，加热至回流，搅拌反应3h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加入H3PO4/KH2PO4缓冲液，调节PH至8，室温搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，水洗2遍，在减压下，将有机相浓缩，制得淡黄色油状物(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇粗品。向粗品中加入异丙醇(100ml)，搅拌溶解，再加入丁二酸(28.3g)的异丙醇溶液(80ml)，85℃下搅拌溶解，冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量异丙醇洗涤两遍，60℃烘干8小时，得类白色固体产品(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇丁二酸盐(28.0g-25.4g)，收率为72.3％，HPLC纯度为99.5％(面积归一化法)，单杂含量小于0.05％，S异构体含量为0.09％。
实施例3
向1L反应瓶中加入(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(15.0g，S异构体含量0.5％)和N，N-二甲基甲酰胺150ml，搅拌溶解，冰浴冷却至5℃，加入叔丁醇钾(10.1g)，室温下搅拌1小时，再向该溶液中加入2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1，3-二氯-苯(25.3g)，室温下搅拌24小时，TLC检测反应完全。加入H3PO4/KH2PO4缓冲液，调节pH至7左右，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，水洗2遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物粗品。
室温下，向上步粗品油状物中加入四氢呋喃(300ml)，再加入三甲基硅醇钾(7.7g)，加热至回流，搅拌反应6h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加入H3PO4/KH2PO4缓冲液，调节PH至8，室温搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，水洗2遍，在减压下，将有机相浓缩，制得淡黄色油状物(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇粗品。向粗品中加入乙酸乙酯(180ml)和丁二酸(14.2g)，70℃下搅拌溶解，冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤两遍，60℃烘干8小时，得类白色固体产品(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇丁二酸盐(27.3g-24.8g)，收率为70.6％，HPLC纯度为99.7％(面积归一化法)，单杂含量小于0.05％，S异构体含量为0.07％。
实施例4
冰浴5℃下，向1L反应瓶中加入(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇丁二酸盐(20.0g-18.1g)和乙醇200ml，再加入稀盐酸(200ml，1.0M)，搅拌溶解，室温下搅拌4小时，TLC检测完全转化。加入饱和碳酸钠溶液，调节pH至8左右，搅拌10分钟，反应液减压浓缩除去乙醇，浓缩物用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，水洗2遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚粗品。加入乙醇(200ml)和三苯乙酸(8.9g)，加热至70℃，搅拌溶解，冷却至10℃，搅拌8小时，过滤，乙醇洗涤，得白色固体三苯乙酸维兰特罗粗品，经乙醇重结晶精制，得三苯乙酸维兰特罗精制品，白色结晶固体共计16.5g，收率为68.5％，HPLC纯度为99.8％(面积归一化法)，单杂含量小于0.05％，S异构体含量为0.03％。HPLC杂质分析方法和S异构体HPLC分析方法同实施例1。
实施例5
冰浴5℃下，向1L反应瓶中加入(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇丁二酸盐(20.0g-18.1g)和四氢呋喃200ml，再加入稀硫酸(200ml，1.0M)，搅拌溶解，室温下搅拌4小时，TLC检测完全转化。加入饱和碳酸钠溶液，调节pH至8左右，搅拌10分钟，反应液减压浓缩除去四氢呋喃，浓缩物用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，水洗2遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚粗品。加入乙醇(200ml)和三苯乙酸(8.9g)，加热至70℃，搅拌溶解，冷却至10℃，搅拌8小时，过滤，乙醇洗涤，得白色固体三苯乙酸维兰特罗粗品，经乙醇重结晶精制，得三苯乙酸维兰特罗精制品，白色结晶固体共计17.2g，收率为71.6％，HPLC纯度为99.8％(面积归一化法)，单杂含量小于0.05％，S异构体含量为0.04％。HPLC杂质分析方法和S异构体HPLC分析方法同实施例1。
对比实施例1
向1L反应瓶中加入(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(15.0g，S异构体含量0.5％)和N，N-二甲基甲酰胺150ml，搅拌溶解，冰浴冷却至5℃，加入叔丁醇钾(10.1g)，室温下搅拌1小时，再向该溶液中加入2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1，3-二氯-苯(27.6g)，室温下搅拌24小时，TLC检测反应完全。加入H3PO4/KH2PO4缓冲液，调节pH至7左右，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，水洗2遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物粗品。
室温下，向上步粗品油状物中加入四氢呋喃(300ml)，再加入三甲基硅醇钾(23.1g)，加热至回流，搅拌反应3h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加入H3PO4/KH2PO4缓冲液，调节PH至8，室温搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，水洗2遍，在减压下，将有机相浓缩，制得淡黄色油状物(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇粗品。向粗品中加入乙醇(100ml)，搅拌溶解，再加入L-酒石酸(10.8g)的乙醇溶液(80ml)，50℃下搅拌溶解，冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量乙醇洗涤两遍，60℃烘干8小时，得类白色固体产品(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇L-酒石酸盐(18.4g)，收率为45.3％，HPLC纯度为98.1％(面积归一化法)，单杂含量小于0.5％，S异构体含量为0.26％。HPLC杂质分析方法和S异构体HPLC分析方法同实施例1。

Claims (16)

1.维兰特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：
(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III和/或式IV化合物；
Figure FDA0002970637590000011
式II化合物中HX为丁二酸；
(b)将上步所得式II化合物反应转化维兰特罗及其盐。
2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述混合物和所述丁二酸；所述的溶剂选自C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇、乙醇和或乙酸乙酯。
4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述的酸的用量为1～10倍摩尔当量，相对式I化合物。
5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中反应温度为0℃～100℃。
6.如权利要求1～4中任一所述的制备方法，所述的混合物制备方法为：在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到式IV中间体；式IV中间体进行开环反应，得到混合物
Figure FDA0002970637590000012
7.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)包括中间体式II的分离和/或结晶，结晶溶剂选自C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
8.如权利要求1中所述的制备方法，该方法包括如下步骤：
(i)在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到式IV化合物；
Figure FDA0002970637590000013
(ii)式IV中间体在碱性下进行开环反应，得到I化合物的混合物；
(iii)用丁二酸处理步骤(ii)所述混合物，得到式II化合物；
(iv)结晶并分离式II化合物；
Figure FDA0002970637590000021
(v)脱除式II化合物的缩醛，得到式VI化合物；
Figure FDA0002970637590000022
(vi)先用碱中和游离，再用酸处理式VI化合物，得到式VII化合物-维兰特罗的盐；
Figure FDA0002970637590000023
其中式II化合物中HX为丁二酸；式VII化合物中HY为维兰特罗成盐的酸；
步骤(i)所述的式V和式III化合物的物料比为1.1∶1.0～1.5∶1.0(摩尔)；反应温度为80℃～120℃；
步骤(ii)所述的开环反应，碱和式IV化合物的物料比为1.0∶1.0～5.0∶1.0(摩尔)；反应温度为50℃～120℃；
步骤(iii)所述的酸的用量为1～10倍摩尔当量，相对式I化合物，反应温度为0℃～100℃。
9.如权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，所述维兰特罗成盐的酸为三苯乙酸。
10.如权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，步骤(iii)所述反应温度为50℃～90℃。
11.如权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾及三甲基硅醇钾。
12.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)包括如下步骤：脱除式II化合物的缩醛，制得化合物VI；用碱中和游离，将化合物VI转化为维兰特罗游离碱，再转化为维兰特罗盐
Figure FDA0002970637590000024
13.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)包括如下步骤：用碱中和游离，将精制的盐化合物II转化为游离碱化合物I；脱除式I化合物的缩醛，得维兰特罗游离碱，再用酸处理直接转化为维兰特罗盐。
14.如权利要求1中所述的制备方法，所述中间体式II为式II-1所示的结构：
Figure FDA0002970637590000025
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述中间体化合物II-1为结晶固体，所述结晶固体在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在4.57、9.22、13.88、17.36、18.38、18.65、19.47、20.34、20.59、21.27、21.87、23.30、24.45、25.37、25.56°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述中间体化合物II-1为结晶固体，所述结晶固体在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在4.57、9.22、11.25、13.88、14.42、15.55、15.86、16.40、17.36、18.38、18.65、19.14、19.47、20.34、20.59、20.80、21.27、21.87、22.75、23.30、23.95、24.45、25.37、25.56、26.81、28.10、29.47°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
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