CN117088829A - 1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑异丙基‑4‑(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法，该方法包括如下步骤：对甲氧基苯基磺酸酯的合成；1‑异丙基‑4‑(对甲氧基苯基)哌嗪的合成；根据需要，1‑异丙基‑4‑(对甲氧基苯基)哌嗪与氢卤酸进行成盐反应，得到1‑异丙基‑4‑(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐。本发明的1‑异丙基‑4‑(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法工艺简便、反应条件温和、原料易得且成本低、收率高。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别是涉及一种1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法。
背景技术
1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪，其分子式为C14H22N2O，该化合物或其氢卤酸盐是合成特康唑、伊曲康唑等药物的关键中间体。
J.Heeres等在《Antimycotic Azoles.6.Synthesis and Antifungal Propertiesof Terconazole,a Novel Triazole Ketal》(Journal of Medicinal Chemistry,1983,Vol.26,No.4,Pages 611-613)中报道了1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成，具体为：在溶剂甲醇中，1-(对甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐和丙酮在醋酸钠存在下，以10％Pd/C作为催化剂，进行加氢反应；反应完毕后滤出催化剂，滤液真空蒸发，向残留物中加入水，并用NaOH溶液(pH 10)使混合物呈碱性；之后用二氯甲烷萃取该混合物并用MgSO4干燥萃取物，而后浓缩，得到油状残留物；将该油状残留物溶解在乙醇/丙酮混合物中，通过加入稍微过量的HCl-异丙醇溶液进行成盐结晶，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐；最后通过乙醇进行重结晶得到最终产品。该工艺收率在68％左右，反应过程中需要进行高压的催化氢化反应，压力在0.9-1.0MPa之间，反应时间在24小时左右。具体反应式如下：
对于1-(对甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，中国专利申请CN108003118 A公开了一种以对甲氧基苯胺和双-(2氯乙基)胺盐酸盐为原料的合成方案，具体地，配比份数：自来水80-100质量份、对甲氧基苯胺25质量份、双-(2氯乙基)胺盐酸盐50-70质量份、相转移催化剂0.02-0.05摩尔份、抗氧剂0.01-0.05摩尔、缚酸剂1.87-3.12摩尔；操作如下：在干净的搪瓷反应釜中，加入称量后的自来水，启动搅拌后，再依次加入对甲氧基苯胺、相转移催化剂、抗氧剂和双-(2氯乙基)胺盐酸盐，缓慢升温到95-100℃，然后滴加缚酸剂，保持pH＝6-7，不变化；反应直到反应液中无对甲氧基苯胺；反应结束后，降温到20℃，加入浓度10％的氢氧化钠水溶液，调pH为10-11，加入二氯甲烷萃取，有机相经蒸馏后，加入浓度10％氯化氢乙醇溶液搅拌，0-5℃过滤，干燥得到产品。该工艺目前已经实现工业化生产，但存在收率偏低的问题，收率仅在58％左右。并且该工艺路线除上述报道的高温反应方案外，还有微波、碘化钾催化等方式，但收率均较低。
此外，Kai Lv等在文章《Design,synthesis and antimycobacterial activityof novel imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide derivatives》报道了一种以对甲氧基卤代苯和哌嗪为原料合成1-(对甲氧基苯基)哌嗪的方案，具体地，在氩气保护下，在无水甲苯中加入哌嗪、叔丁醇钠、Pd(OAc)2和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，加料完毕后室温下搅拌15min；向反应中加入对甲氧基溴苯，将混合物加热至回流反应20小时；反应完毕将混合物冷却至室温，加入硅藻土后过滤，浓缩滤液，残留物用乙酸乙酯溶解，用HCl(1N)溶液萃取，用0℃下的NaOH溶液(1N)将水相调节至pH 7，并用乙酸乙酯萃取；用水和饱和盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤；浓缩滤液，得到1-(对甲氧基苯基)哌嗪。在该工艺方案中使用了叔丁醇钠、Pd(OAc)2和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦等高成本的原料，这限制了该工艺路线的工业化推广。
发明内容
针对1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法，本发明人进行了深入的研究，寻求到一种工艺简便、反应条件温和、原料易得且成本低、收率高的合成方法。
因此，本发明的目的在于提供一种1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法，该方法工艺简便、反应条件温和、原料易得且成本低、收率高。
根据本发明，本发明提供的1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法，包括：
步骤1：对甲氧基苯基磺酸酯的合成
向反应器中加入有机溶剂、对甲氧基苯酚和有机碱，在0℃～10℃的温度下滴加入磺酰化试剂，并进行磺酰化反应；在反应后，向反应液中加入水，进行水洗，并进行分液，分出含有对甲氧基苯基磺酸酯的有机相；其中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙胺、N,N-二甲苯胺、吡啶和喹啉中；
步骤2：1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪的合成
将有机溶剂、1-异丙基哌嗪和有机碱搅拌混合均匀得到混合液，在0℃～30℃的温度下，将上述混合液滴加至步骤1的含有对甲氧基苯基磺酸酯的有机相中，并进行缩合反应，生成1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪，其中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙胺、N,N-二甲苯胺、吡啶和喹啉中；
在缩合反应完成后，该反应液经水洗、碱洗、酸洗之后，在减压浓缩除去有机溶剂后加入水，并用碱液调节pH至9～11，进行析晶、养晶、过滤、洗涤、干燥，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪；
步骤3：1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成
上述步骤2得到的1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪与氢卤酸进行成盐反应，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐。
下面更具体地描述本发明的1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法。
在所述步骤1即对甲氧基苯基磺酸酯的合成中，向反应器中加入有机溶剂、对甲氧基苯酚和有机碱，在0℃～10℃的温度下滴加入磺酰化试剂，并进行磺酰化反应。其中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中，且优选二氯甲烷；对有机溶剂的用量不作限定，使得该磺酰化反应平稳顺利地进行，且优选有机溶剂的用量为对甲氧基苯酚重量的5～30倍，更优选8～20倍。
所述有机碱可以选自三乙胺、二异丙胺、N,N-二甲苯胺、吡啶和喹啉等中，且优选三乙胺；以摩尔计，所述有机碱与所述对甲氧基苯酚的摩尔比为1～2:1，且优选为1.2～1.4:1。
所述磺酰化试剂可以选自甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、乙磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐和4-甲苯磺酸酐等中，且优选甲磺酰氯；所述磺酰化试剂与所述对甲氧基苯酚的摩尔比为1～2:1，且优选为1.1～1.3:1。
在所述步骤1中，滴加入磺酰化试剂和进行反应的温度控制在0℃～10℃的温度下，磺酰化试剂的滴加时间控制在30～90min，优选50～70min；在磺酰化试剂滴加完成后继续反应10～60min，优选20～40min。
在磺酰化反应后，向反应液中加入水，进行水洗，并进行分液，分出含有对甲氧基苯基磺酸酯的有机相。具体地，相对于每克对甲氧基苯酚，加入1～5mL的水，在均匀混合后进行分液，除去水相，从而通过水洗操作除去多余的磺酸和盐类等物质，得到含有对甲氧基苯基磺酸酯的有机相，该水洗步骤根据需要可以重复进行。
在所述步骤2即1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪的合成中，将有机溶剂、1-异丙基哌嗪和有机碱搅拌混合均匀得到混合液，在0℃～30℃的温度下，将上述混合液滴加至上述步骤1的含有对甲氧基苯基磺酸酯的有机相中，并进行缩合反应，生成1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪，其中，所述有机溶剂可以选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中，且优选二氯甲烷，对有机溶剂的用量不作限定，使得该缩合反应平稳顺利地进行，且优选有机溶剂的用量为对甲氧基苯酚重量的5～30倍，更优选8～25倍。
所述有机碱可以选自三乙胺、二异丙胺、N,N-二甲苯胺、吡啶和喹啉等中，且优选三乙胺。
在所述缩合反应中，相对于1摩尔的对甲氧基苯酚，1-异丙基哌嗪的量为1～1.5摩尔，优选1.1～1.3摩尔；相对于1摩尔的对甲氧基苯酚，有机碱的量为1.1～2摩尔，优选1.2～1.4摩尔。
在所述步骤2中，滴加有机溶剂、1-异丙基哌嗪和有机碱的混合液和反应的温度控制在0℃～30℃的温度下，且优选10℃～20℃；滴加时间控制在60～180min，优选70～120min；在滴加完成后继续反应1～2小时，优选1～1.5小时。
在缩合反应完成后，该反应液经水洗、碱洗、酸洗之后，在减压浓缩除去有机溶剂后加入水，并用碱液调节pH至9～11，进行析晶、养晶、过滤、洗涤、干燥，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪。
具体地，在缩合反应完成后，向反应液中加入水，相对于每克对甲氧基苯酚，加入2～10mL的水，进行水洗，分液后得到有机相；该水洗步骤可以除去有机碱和盐类物质等，根据需要该水洗步骤可以重复进行。而后，向分出的有机相中加入氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，进行碱洗，以除去有机相中残留的磺酸基团，分液后得到有机相。之后，向碱洗后的有机相中加入水，相对于每克对甲氧基苯酚，加入2～10mL的水，并用酸调节使得体系呈弱酸性，pH为5～7，进行酸洗，以除去1-异丙基哌嗪，分液后得到含有1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪的有机相；其中，所述酸选自盐酸、硫酸和硝酸中。
反应液经水洗、碱洗、酸洗之后，进行减压浓缩以除去有机溶剂，得到油状物，而后向其中加入水，搅拌后有固体析出，其中相对于每克对甲氧基苯酚，加入5～20mL的水，优选10～15mL的水，并用碱液调节pH至9～11，优选进行9～10，进行析晶，经养晶、过滤、洗涤、干燥，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪。其中，所述碱液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；所述养晶在0℃～10℃的温度下进行；所述洗涤为用水洗涤。
在所述步骤3即1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成中，上述步骤2得到的1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪与氢卤酸进行成盐反应，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐。
具体地，向上述步骤2得到的1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪中加入水，水的用量为1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪重量的2～5倍，优选为3～4倍，而后滴加氢卤酸溶液，氢卤酸用量是1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪摩尔数的2～4倍，优选2.2～2.6倍，1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪成盐溶解于水；而后在料液温度40℃～70℃的温度下进行减压蒸馏除去水，至无液体蒸出，得到糊状物；向其中加入醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇，且优选异丙醇，醇溶剂的用量为1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪重量的2～6倍，使物料完全溶解，而后在料液温度40℃～70℃的温度下进行减压蒸馏至固体析出；停止蒸馏，并降温至室温后，加入析晶溶剂，析晶溶剂的用量为1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪重量的5～12倍，所述析晶溶剂为丙酮、正己烷或环己烷，进行析晶、养晶、过滤、洗涤、干燥，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐。
有益效果
本发明提供了一种工艺简便、收率高的1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法，较现有的双-(2氯乙基)胺盐酸盐工艺收率有明显地提升，较催化加氢工艺有避免了高成本原料的使用和产品中重金属残留的问题。
在本发明方法中，对含有1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪的有机相进行了强碱洗涤，除去了反应中残留的磺酸基团，消除了磺酸类基因毒性杂质在产物中的残留风险。
在1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐制备过程中使用了水相中成盐后控温浓缩的方案进行制备，较现有的氢卤酸有机溶剂溶液，具有操作方便、低成本、原料易得的优势。
具体实施方式
下面，通过实施例更具体地说明本发明的1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法，但本发明的保护范围不局限于这些实施例中。
实施例1
步骤1：对甲氧基苯基甲磺酸酯的合成
向反应瓶中，加入二氯甲烷900mL、对甲氧基苯酚124g(1mol)、三乙胺125g(1.24mol)，搅拌均匀并降温至2℃，在60min内滴加甲基磺酰氯130g(1.14mol)，滴加完毕在2℃下反应20min；在反应完毕后，向反应液中缓慢加入水300mL，充分搅拌后静置分液，分出有机相，向有机相继续加入水300mL，充分搅拌后静置分液，得到含有对甲氧基苯基磺酸酯的有机相。
步骤2：1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪的合成
向瓶中加入二氯甲烷1100mL、1-异丙基哌嗪141g(1.1mol)和三乙胺125g(1.24mol)，搅拌均匀得到混合液，并降温至13℃，在70min内将上述混合液滴加至装有含有对甲氧基苯基甲磺酸酯的有机相的反应瓶中，滴加完毕在13℃下反应1.5小时。
反应完毕加入水500mL，充分搅拌后静置分液，分出有机相；向有机相中继续加入水500mL，充分搅拌后静置分液，分出有机相；向有机相加入10％氢氧化钠水溶液200mL，充分搅拌60min后静置分液，分出有机相；向有机相中继续加入水500mL，并用盐酸调节体系pH为6.5，充分搅拌后静置分液，分出有机相。对有机相减压浓缩除去二氯甲烷，得到油状物，向其中加入水1300mL，缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液至料液pH为10，期间有固体析出。将料液温度降低至5℃后养晶2小时，过滤，用纯化水洗涤至洗液pH为7.5，干燥后得1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪200g，收率85.5％(按对甲氧基苯酚计)，HPLC纯度为99.4％，熔点78.7-79.5℃。
步骤3：1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成
向反应瓶加入1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪100g(0.43mol)、水300mL，滴加入12N盐酸110mL，1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪成盐溶解于水。控制内温50℃减压浓缩至无液体蒸出，得到糊状物，加入异丙醇620mL搅拌至物料全部溶解，继续减压蒸馏至有固体析出，停止蒸馏降温至室温后缓慢滴加丙酮1000mL，滴加完毕继续降温至10℃养晶1小时，过滤，固体用丙酮洗涤后干燥得1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐120g，收率91.6％，HPLC纯度为99.6％。
实施例2
步骤1：对甲氧基苯基对甲苯磺酸酯的合成
向反应瓶中，加入甲苯1000mL、对甲氧基苯酚186g(1.5mol)、吡啶160g(2.02mol)，搅拌均匀并降温至8℃，在70min内滴加对甲苯磺酸酐522g(1.6mol)的甲苯溶液(将对甲苯磺酸酐溶解在1500mL甲苯中)，滴加完毕在8℃下反应40min；在反应完毕后，向反应液中缓慢加入水500mL，充分搅拌后静置分液，分出有机相，向有机相继续加入水500mL，充分搅拌后静置分液，得到含有对甲氧基苯基对甲苯磺酸酯的有机相。
步骤2：1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪的合成
向瓶中加入甲苯1800mL、1-异丙基哌嗪225g(1.76mol)、吡啶165g(2.09mol)，搅拌均匀得到混合液，并降温至18℃，在120min内将上述混合液滴加至装有上述含有对甲氧基苯基对甲苯磺酸酯的有机相的反应瓶中，滴加完毕在18℃反应1小时。
反应完毕加入水1000mL，充分搅拌后静置分液，分出有机相；向有机相中继续加入水1000mL，充分搅拌后静置分液，分出有机相；向有机相中加入10％氢氧化钠水溶液300mL，充分搅拌60min后静置分液，分出有机相；向有机相中继续加入水1000mL，并用盐酸调节体系pH为6.5，充分搅拌后静置分液，分出有机相。对有机相减压浓缩除去甲苯，得到油状物，向其中加入水2700mL，缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液至料液pH为10，期间有固体析出。将料液温度降低至5℃后养晶2小时，过滤，用纯化水洗涤至洗液pH为7.8，干燥后得1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪312g，收率88.8％(按对甲氧基苯酚计)，HPLC纯度为99.3％，熔点78.9～79.7℃。
步骤3：1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成
向反应瓶加入1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪200g(0.85mol)、水750mL，滴加入48％氢溴酸360g(2.14mol)，1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪成盐溶解于水。控制内温60℃减压浓缩至无液体蒸出，得到糊状物，加入甲醇1100mL搅拌至物料全部溶解，继续减压蒸馏至有固体析出，停止蒸馏降温至室温后缓慢滴加正己烷2500mL，滴加完毕降温至20℃养晶1小时，过滤，固体用丙酮洗涤后干燥得1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐298g，收率88％，HPLC纯度为99.5％。
Claims (10)
1.一种1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法，包括：
步骤1：对甲氧基苯基磺酸酯的合成
向反应器中加入有机溶剂、对甲氧基苯酚和有机碱，在0℃～10℃的温度下滴加入磺酰化试剂，并进行磺酰化反应；在反应后，向反应液中加入水，进行水洗，并进行分液，分出含有对甲氧基苯基磺酸酯的有机相；其中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙胺、N,N-二甲苯胺、吡啶和喹啉中；
步骤2：1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪的合成
将有机溶剂、1-异丙基哌嗪和有机碱搅拌混合均匀得到混合液，在0℃～30℃的温度下，将上述混合液滴加至步骤1的含有对甲氧基苯基磺酸酯的有机相中，并进行缩合反应，生成1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪，其中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙胺、N,N-二甲苯胺、吡啶和喹啉中；
在缩合反应完成后，该反应液经水洗、碱洗、酸洗之后，在减压浓缩除去有机溶剂后加入水，并用碱液调节pH至9～11，进行析晶、养晶、过滤、洗涤、干燥，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪；
步骤3：1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成
上述步骤2得到的1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪与氢卤酸进行成盐反应，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述步骤1即对甲氧基苯基磺酸酯的合成中，所述磺酰化试剂选自甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、乙磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐和4-甲苯磺酸酐中；所述磺酰化试剂与所述对甲氧基苯酚的摩尔比为1～2:1，且优选为1.1～1.3:1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述步骤1即对甲氧基苯基磺酸酯的合成中，所述有机碱与所述对甲氧基苯酚的摩尔比为1～2:1，且优选为1.2～1.4:1；所述有机溶剂的用量为对甲氧基苯酚重量的5～30倍。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述步骤1中，滴加入磺酰化试剂和进行反应的温度控制在0℃～10℃的温度下，磺酰化试剂的滴加时间控制在30～90min，在磺酰化试剂滴加完成后继续反应10～60min；在磺酰化反应后，向反应液中加入水，相对于每克对甲氧基苯酚，加入1～5mL的水，在均匀混合后进行分液，除去水相，得到含有对甲氧基苯基磺酸酯的有机相，该水洗步骤根据需要可以重复进行。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述步骤2即1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪的合成中，在所述缩合反应中，相对于1摩尔的对甲氧基苯酚，1-异丙基哌嗪的量为1～1.5摩尔；相对于1摩尔的对甲氧基苯酚，有机碱的量为1.1～2摩尔；所述有机溶剂的用量为对甲氧基苯酚重量的5～30倍。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述步骤2中，滴加有机溶剂、1-异丙基哌嗪和有机碱的混合液和反应的温度控制在10℃～20℃；滴加时间控制在60～180min，在滴加完成后继续反应1～2小时。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述步骤2中，在缩合反应完成后，向反应液中加入水，相对于每克对甲氧基苯酚，加入2～10mL的水，进行水洗，分液后得到有机相；根据需要该水洗步骤可以重复进行；而后，向分出的有机相中加入氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，进行碱洗，分液后得到有机相；之后，向碱洗后的有机相中加入水，相对于每克对甲氧基苯酚，加入2～10mL的水，并用酸调节使得体系呈弱酸性，pH为5～7，进行酸洗，分液后得到含有1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪的有机相；其中，所述酸选自盐酸、硫酸和硝酸中。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述步骤2中，反应液经水洗、碱洗、酸洗之后，进行减压浓缩以除去有机溶剂，得到油状物，而后向其中加入水，搅拌后有固体析出，其中相对于每克对甲氧基苯酚，加入5～20mL的水，并用碱液调节pH至9～11，进行析晶，经养晶、过滤、洗涤、干燥，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪，其中，所述碱液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述养晶在0℃～10℃的温度下进行，所述洗涤为用水洗涤。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述步骤3中，向上述步骤2得到的1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪中加入水，水的用量为1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪重量的2～5倍，而后滴加氢卤酸溶液，氢卤酸用量是1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪摩尔数的2～4倍，1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪成盐溶解于水；而后在料液温度40℃～70℃的温度下进行减压蒸馏除去水，至无液体蒸出，得到糊状物；向其中加入醇溶剂，醇溶剂的用量为1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪重量的2～6倍，使物料完全溶解，而后在料液温度40℃～70℃的温度下进行减压蒸馏至固体析出；停止蒸馏，并降温至室温后，加入析晶溶剂，析晶溶剂的用量为1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪重量的5～12倍，进行析晶、养晶、过滤、洗涤、干燥，得到1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征是，所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述析晶溶剂为丙酮、正己烷或环己烷。
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