CN107698509B - 一种脱氢伊伐布雷定草酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种脱氢伊伐布雷定草酸盐的制备方法。本发明要解决的技术问题是脱氢伊伐布雷定草酸盐合成过程中杂质含量高，后续处理过程繁琐。本发明通过下述技术方案实现：一种脱氢伊伐布雷定及其草酸盐的制备方法，合成路线如下：化合物(Ⅲ)或其盐与化合物(Ⅱ)加入至非极性溶剂中混合，再加入无机碱、碘化物和相转移催化剂，加热搅拌反应，反应得到化合物(Ⅰ)；加入草酸乙醇溶液成盐，即可获得高纯度的脱氢伊伐布雷定草酸盐。本发明能明显降低杂质(A)含量、显著提高反应液纯度和提高产品收率，并且简化了后处理过程，避免使用极性溶剂的蒸馏或多次提取的复杂操作，更适合产业化。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种脱氢伊伐布雷定草酸盐的制备方法。
背景技术
盐酸伊伐布雷定是法国由Servier(施维雅)公司研发的用于稳定型心绞痛的对症治疗和伴有心率过快的慢性心脏衰竭(HF)患者的治疗药物。该药品于2005年10月在欧洲上市，2015年在美国和中国上市。该药品的化合物专利由Servier(施维雅)公司于1991.9.27在法国专利FR2681862(同族专利为US5296482及EP0534859)中保护了伊伐布雷定游离碱，但未进入中国。
关于盐酸伊伐布雷定的合成路线，目前国内外有二十多条，大部分为Servier(施维雅)公司报道。其中，可行性最高的、也是最热门的合成路线如下：
Servier(施维雅)公司化合物专利FR2681862(同族专利US5296482及EP0534859)，报道了由化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)合成化合物(Ⅰ)，再合成盐酸伊伐布雷定的方法。
化合物专利FR2681862先将化合物Ⅱ在丙酮中与碘化钠反应生成化合物(Ⅱb)，化合物(Ⅱb)在丙酮中经碳酸钾催化与化合物(Ⅲ)反应生成化合物(Ⅰ)。然后浓缩，加入乙酸乙酯和3N盐酸酸化，分液。水层经氢氧化钠碱化，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得到化合物(Ⅰ)。
Richter Geneon Nyrt公司制备方法专利WO2011138625 A1对工艺进行了优化，由化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)在碳酸钾和碘化钾的催化作用下，以NMP为代表的无水质子溶剂作为反应溶剂，一步合成化合物(Ⅰ)。然后制备成草酸、盐酸或硝酸盐。
由于化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅱb)为活性较强的卤代烃化合物，在高温条件下容易与水反应生成WO2013024400A1报道的杂质(A)。
化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅱb)与化合物(Ⅲ)反应以无机碱作为缚酸剂，避免不了水分产物产生和高温反应。而如果化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅱb)与化合物(Ⅲ)反应以有机胺(如三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯等)作为缚酸剂，容易生成相应的季铵盐。
参照化合物专利FR2681862和制备方法专利WO2011138625制备化合物(Ⅰ)，结果杂质(A)含量为10％～20％不等。
化合物专利FR2681862使用的丙酮和制备方法专利WO2011138625使用的NMP均为极性溶剂，溶剂中容易引入水分。同时由于极性溶剂与水分形成氢键，使反应生成的水分不容易被缚酸剂碳酸钠或碳酸钾吸收，均匀分散在反应溶液中，提高了反应溶液中的水分含量，增加杂质(A)生成的几率，最终反应液中杂质(A)含量较高。使用极性溶剂作为反应溶剂后处理比较麻烦，需要高温蒸馏除去水溶性极性溶剂，再使用非水溶性溶剂提取，后处理比较麻烦。
发明内容
本发明要解决的技术问题是脱氢伊伐布雷定合成过程中杂质含量高，后续处理过程繁琐。
本发明通过下述技术方案实现：
一种脱氢伊伐布雷定草酸盐的制备方法，合成路线如下：化合物(Ⅲ)或其盐与化合物(Ⅱ)加入至非极性溶剂中混合，再加入无机碱、碘化物和相转移催化剂，加热搅拌反应，反应得到化合物(Ⅰ)；加入水搅拌均匀后静置分液除去无机盐，有机层加入草酸乙醇溶液成盐，即可获得高纯度的脱氢伊伐布雷定草酸盐；所述化合物(Ⅲ)盐为盐酸盐、氢溴酸盐或草酸盐；反应方程式如下：
其中，。
其中，所述的非极性溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯；所述非极性溶剂用量为每1g化合物(Ⅲ)使用5～50mL非极性溶剂。
优选的，所述非极性溶剂用量为每1g化合物(Ⅲ)使用10～20ml非极性溶剂。
其中，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠；所述无机碱用量为每1g化合物(Ⅲ)使用2～20g无机碱用量。
优选的，所述无机碱用量为每1g化合物(Ⅲ)使用4～8g无机碱用量。
其中，所述碘化物为碘化钠或碘化钾；所述碘化物用量为每1g化合物(Ⅲ)使用0.1～5g碘化物。
优选的，所述碘化物用量为每1g化合物(Ⅲ)使用0.2～1.0g碘化物。
其中，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或苄基三乙基氯化铵；所述相转移催化剂用量为每1g化合物(Ⅲ)使用0～1.0g相转移催化剂。
优选的，所述相转移催化剂用量为每1g化合物(Ⅲ)使用0.1～0.2g相转移催化剂。
其中，所述反应温度为60～110℃。
优选的，所述反应温度为100～110℃。
为了降低化合物(Ⅰ)反应液中的杂质(A)，提高反应纯度，最终提高化合物(Ⅰ)或其盐收率和纯度，使用了甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯等非极性溶剂作为反应溶剂。因非极性溶剂不能与水分混溶，同时不能溶解无机碱试剂，使反应液中的水分因被无机碱吸收而得到控制，最终化合物(Ⅰ)反应液纯度明显提高，从而使杂质(A)控制在较低水平，化合物(Ⅰ)及其盐收率也得到明显提高。以化合物(Ⅲ)的盐为起始物料，为了提高化合物(Ⅲ)盐在甲苯中的溶解度，加入了相转移催化剂，明显提高了反应速率，降低了生产成本。本发明制备方法还简化了后处理过程，减少有机溶剂的种类与有机溶剂的用量，避免了高温浓缩，减少产能消耗，减少了污水的排放，更适合产业化。
本发明的有益效果：本发明使用非极性溶剂(甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯)代替了目前公开的极性溶剂(包括质子极性溶剂和非质子极性溶剂)，控制了反应溶液中的水分，达到控制反应液中杂质(A)含量，提高反应液纯度的目的，最终提高化合物(Ⅰ)产品的收率和纯度。为了提高反应速率，加入了相转移催化剂。由于反应过程杂质少，因此有利于获得脱氢伊伐布雷定及其草酸盐。本发明能明显降低杂质(A)含量、显著提高反应液纯度和提高产品收率，并且简化了后处理过程，避免使用极性溶剂的蒸馏或多次提取的复杂操作，更适合产业化。
附图说明
图1：脱氢伊伐布雷定草酸盐(Ⅰ)1H-NMR谱图
图2：盐酸伊伐布雷定杂质(A)1H-NMR谱图
具体实施方式
实施例1 脱氢伊伐布雷定及其草酸盐的制备
方法A
将24.6g化合物(Ⅱ)和20g化合物(Ⅲ)盐酸盐加入至200mL的甲苯中，加入80g碳酸钠、4g碘化钠和2g四丁基溴化铵。升温至98～102℃反应10小时。反应液纯度大于85％，杂质(A)含量小于1％(HPLC，面积归一法)。
降温至40～60℃，加入200g饮用水，搅拌均匀后静置、分液，得到脱氢伊伐布雷定甲苯溶液(80℃以下减压浓缩得到脱氢伊伐布雷定)。
脱氢伊伐布雷定甲苯溶液于40～60℃滴加12g二水合草酸(50mL乙醇溶解后滴加)。然后升温至80～100℃使反应液溶解澄清，再缓慢降温至20～30℃析晶。过滤，80℃干燥得到化合物(Ⅲ)草酸盐38.8g(理论45.7g)，收率85％，纯度大于99％(HPLC，面积归一法)。
1H-NMR：400MHz，d6-DMSO，δ6.75～6.90(四个单峰，4个氢)，δ6.38～6.43(重合峰，2个氢)，δ3.68～3.72(重合峰，12个氢)，δ3.55～3.58(多重峰，2个氢)，δ3.49(多重峰，1个氢)，δ3.35(单峰，2个氢)，δ3.28～3.31(多重峰，1个氢)，δ3.04～3.10(多重峰，2个氢)，δ2.82(多重峰，2个氢)，δ2.71～2.74(二重峰，1个氢)，δ2.64(单峰，3个氢)，δ1.78(多重峰，2个氢)，具体数据见附图1。
方法B
将24.6g化合物(Ⅱ)和20g化合物(Ⅲ)盐酸盐加入至100mL的邻二甲苯中，加入40g碳酸钠、2g碘化钠和1g四丁基氯化铵。升温至60～80℃反应72小时。反应液纯度大于85％，杂质(A)含量小于1％(HPLC，面积归一法)。
降温至40～60℃，加入200g饮用水，搅拌均匀后分液。水层用100mL邻二甲苯提取，分液。合并有机层，得到脱氢伊伐布雷定邻二甲苯溶液(80℃以下减压浓缩得到脱氢伊伐布雷定)。
脱氢伊伐布雷定邻二甲苯溶液于40～60℃滴加12g二水合草酸(50mL乙醇溶解后滴加)。然后升温至80～100℃使反应液溶解澄清，再缓慢降温至20～30℃析晶。过滤，80℃干燥得到化合物(Ⅲ)草酸盐38.0g，收率83％(理论45.7g)，纯度大于99％(HPLC，面积归一法)。
1H-NMR数据同实施例1方法A的1H-NMR数据。
方法C
将2.5g化合物(Ⅱ)和2g化合物(Ⅲ)盐酸盐加入至100mL的对二甲苯中，加入40g碳酸钠、10g碘化钠和2g苄基三乙基氯化铵。升温至100～110℃反应5小时。反应液纯度大于85％，杂质(A)含量小于1％(HPLC，面积归一法)。
降温至40～60℃，加入200g饮用水，搅拌均匀后分液。合并有机层，得到脱氢伊伐布雷定对二甲苯溶液(80℃以下减压浓缩得到脱氢伊伐布雷定)。
脱氢伊伐布雷定对二甲苯溶液于40～60℃滴加1.2g二水合草酸(50mL乙醇溶解后滴加)。然后升温至80～100℃使反应液溶解澄清，再缓慢降温至20～30℃析晶。过滤，80℃干燥得到化合物(Ⅲ)草酸盐3.7g，收率81％(理论4.57g)，纯度大于99％(HPLC，面积归一法)。
1H-NMR数据同实施例1方法A的1H-NMR数据。
方法D
将24.6g化合物(Ⅱ)和20g化合物(Ⅲ)盐酸盐加入至200ml的间二甲苯中，加入100g碳酸钾、6g碘化钾和2g四丁基碘化铵。升温至100～110℃反应10小时。反应液纯度大于85％，杂质(A)含量小于1％(HPLC，面积归一法)。
降温至40～60℃，加入200g饮用水，搅拌均匀后静置、分液，得到脱氢伊伐布雷定间二甲苯溶液(80℃以下减压浓缩得到脱氢伊伐布雷定)。
脱氢伊伐布雷定间二甲苯溶液于40～60℃滴加12g二水合草酸(50ml乙醇溶解后加入)。然后升温至80～100℃使反应液溶解澄清，再缓慢降温至20～30℃析晶。过滤，80℃干燥得到化合物(Ⅲ)草酸盐38.2g，收率84％(理论45.7g)，纯度大于99％(HPLC，面积归一法)。
1H-NMR数据同实施例1方法A的1H-NMR数据。
方法E
将24.6g化合物(Ⅱ)和20g化合物(Ⅲ)盐酸盐加入至400mL的甲苯中，加入160g碳酸钠、20g碘化钠和4g四丁基溴化铵。升温至108～110℃反应10小时。反应液纯度大于85％，杂质(A)含量小于1％(HPLC，面积归一法)。
降温至40～60℃，加入200g饮用水，搅拌均匀后静置、分液，得到脱氢伊伐布雷定甲苯溶液(80℃以下减压浓缩得到脱氢伊伐布雷定)。
脱氢伊伐布雷定甲苯溶液于40～60℃滴加12g二水合草酸(50mL乙醇溶解后加入)。然后升温至80～100℃使反应液溶解澄清，再缓慢降温至20～30℃析晶。过滤，80℃干燥得到化合物(Ⅲ)草酸盐39.2g(理论45.7g)，收率86％，纯度大于99％(HPLC，面积归一法)。
1H-NMR数据同实施例1方法A的1H-NMR数据。
实施例2 盐酸伊伐布雷定杂质(A)制备
取1.0g化合物(Ⅱ)加入至20mL NMP(N-甲基吡咯烷酮)中，加入10mL饮用水和5g碳酸钾，升温70～80℃反应12小时。高真空减压蒸馏除去NMP，加入20mL饮用水和50mL二氯甲烷，搅拌均匀后静置、分液。有机层无水硫酸钠高中，过滤，减压浓缩，得到盐酸伊伐布雷定杂质(A)。盐酸伊伐布雷定杂质(A)可用通过硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(10∶1)。
1H-NMR：400MHz，d6-DMSO，δ6.90～6.92(2个单峰，2个氢)，δ6.35～6.40(重合峰，2个氢)，δ3.75～3.77(重合峰，6个氢)，δ3.51～3.55(三重峰，2个氢)，δ3.34(单峰，2个氢)，δ3.27～3.30(三重峰，2个氢)，δ1.50～1.57(多重峰，2个氢)，具体数据见附图2。
对比实施例1 脱氢伊伐布雷定草酸盐制备(参考专利FR2681862方法制备)
将2.2g化合物(Ⅱb)和2.9g化合物(Ⅲ)加入至100mL丙酮中，升温回流反应18小时。反应液纯度78％左右，杂质(A)含量为10～20％(HPLC，面积归一法)。
减压浓缩至干，加入11mL乙酸乙酯和22mL3N稀盐酸，搅拌，精制，分液。水层氢氧化钠调pH值至8～10，加入44mL乙酸乙酯，分液。有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，得到脱氢伊伐布雷定的乙酸乙酯溶液(60℃以下浓缩至干，得到脱氢伊伐布雷定)。加入1.3g二水和草酸(乙醇溶解后加入)。然后升温回流，是固体溶解，缓慢降温至20～30℃析晶。过滤，滤饼80℃干燥得到化合物(Ⅲ)草酸盐1.7g(理论6.6g)，收率65％，纯度97％(HPLC，面积归一法)。
1H-NMR数据同实施例1方法A的1H-NMR数据。
对比实施例2 脱氢伊伐布雷定及其草酸盐制备(参考专利WO2011138625A1方法制备)
将13.4g化合物(Ⅱ)和10g化合物(Ⅲ)盐酸盐加入100mL NMP中，加入31g碳酸钠、17g碘化钾。升温至60℃反应18小时。反应液纯度78％左右，杂质(A)含量为10～20％(HPLC，面积归一法)。
高真空减压蒸馏除去NMP(N-甲基吡咯烷酮)，加入50mL乙酸乙酯和100mL3N稀盐酸，搅拌，精制，分液。水层氢氧化钠调pH值至8～10，加入100mL乙酸乙酯，分液。有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，得到脱氢伊伐布雷定的乙酸乙酯溶液(60℃以下浓缩至干，得到脱氢伊伐布雷定)。加入6.0g二水和草酸(乙醇溶解后加入)。然后升温回流，是固体溶解，缓慢降温至20～30℃析晶。过滤，滤饼80℃干燥得到化合物(Ⅲ)草酸盐14.6g(理论22.8)，收率64％，纯度97％左右(HPLC，面积归一法)。
1H-NMR数据同实施例1方法A的1H-NMR数据。
按照本发明方法制备化合物(Ⅰ)和按照专利FR2681862方法与专利WO2011138625A1方法制备中间体(Ⅰ)所得中间体(Ⅰ)反应液及中间体(Ⅰ)产品数据如表1。
表1各合成方法比较
Claims (7)
1.一种脱氢伊伐布雷定及其草酸盐的制备方法，其特征在于：合成路线如下：化合物(Ⅲ)或其盐与化合物(Ⅱ)加入至非极性溶剂中混合，再加入无机碱、碘化物和相转移催化剂，加热搅拌反应，反应得到化合物(Ⅰ)；加入水搅拌均匀后静置分液除去无机盐，得到脱氢伊伐布雷定的有机溶液；加入草酸乙醇溶液成盐，即可获得脱氢伊伐布雷定草酸盐；所述化合物(Ⅲ)盐为盐酸盐、氢溴酸盐或草酸盐；反应方程式如下：
所述的非极性溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯；所述非极性溶剂用量为每1g化合物(Ⅲ)使用5～50mL非极性溶剂。
2.如权利要求1所述的脱氢伊伐布雷定及其草酸盐的制备方法，其特征在于：所述非极性溶剂用量为每1g化合物(Ⅲ)使用10～20mL非极性溶剂。
3.如权利要求1或2所述的脱氢伊伐布雷定及其草酸盐的制备方法，其特征在于：所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠；所述无机碱用量为每1g化合物(Ⅲ)使用2～20g无机碱用量。
4.如权利要求3所述的脱氢伊伐布雷定及其草酸盐的制备方法，其特征在于：所述无机碱用量为每1g化合物(Ⅲ)使用4～8g无机碱用量。
5.如权利要求1或2所述的脱氢伊伐布雷定及其草酸盐的制备方法，其特征在于：所述碘化物为碘化钠或碘化钾；所述碘化物用量为每1g化合物(Ⅲ)使用0.1～5g碘化物。
6.如权利要求5项所述的脱氢伊伐布雷定及其草酸盐的制备方法，其特征在于：所述碘化物用量为每1g化合物(Ⅲ)使用0.2～1.0g碘化物。
7.如权利要求1或2所述的脱氢伊伐布雷定及其草酸盐的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或苄基三乙基氯化铵，所述相转移催化剂用量为每1g化合物(Ⅲ)使用0.1～0.2g相转移催化剂。
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| 伊伐布雷定的合成工艺改进;叶晓娟，等;《中国药物化学杂志》;20100430;第20卷(第2期);第106-109页 * |
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