KR20210090225A - 에피나코나졸의 제조 방법 - Google Patents
에피나코나졸의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 브롬화물 및 염기의 존재하에 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 및 4-메틸렌피페리딘의 무기산 염을 반응 용매에서 개환 부가 반응시켜 에피나코나졸을 수득하는 단계를 포함하는, 에피나코나졸의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에서 에피나코나졸의 제조 방법은 반응 조건이 온화하고 제품 수율이 높고 순도가 높고 생산 비용이 저렴하여 산업 생산에 적합하다.
Description
본 발명은 약물 합성 분야, 특히 에피나코나졸(Efinaconazole) 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
에피나코나졸 (일반명: 에피나코나졸, 상품명: Jublia)은 국소 트리아졸 항진균제로서 우수한 치료 효과와 낮은 부작용으로 백선(unguium)을 치료하는 데 사용된다. 에피나코나졸은 Dow Pharmaceutical에 의해 개발되었고, 2014년 6월 6일 FDA에 국소 트리아졸 항진균제로 승인되었다. 10% 용액으로 손발톱진균증을 치료하기 위해 임상적으로 사용된다. 에피나코나졸의 화학명은 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올이고, CAS 등록 번호는 164650-44-6이고, 구조식은 화학식 I로 나타낸다:
[화학식 I]
특허 CN1122598B는 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 및 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 에피나코나졸을 제조하는 방법을 개시한다. 이 방법에서는, 일반적으로 과량의 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드가 사용되고, 반응에는 오랜 시간과 고온 가열이 필요하다. 상기 방법은 높은 비용, 낮은 수율, 많은 부산물을 생성하고 제품 순도가 낮은 단점이 있다.
특허 CN103080100B는 기본적으로 특허 CN1122598B와 동일한 경로를 채택하지만 상이한 반응 조건을 사용하는 에피나코나졸의 제조 방법을 개시한다. 반응 조건의 변화는 반응 수율을 어느 정도 향상시켰고, 여기서, 4-메틸렌피페리딘의 하이드로브로마이드 또는 하이드로요오다이드를 사용하면 더 높은 수율을 얻었다. 그러나 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하면 수율이 여전히 낮다. 상기 방법은 더 많은 불순물을 생성하는 경향이 있고, 이는 궁극적으로 에피나코나졸의 순도와 수율에 영향을 미친다.
Keiji Tamura 등은 비특허 문헌 (The Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(7), 3272-3278)에 에탄올을 용매로서 사용하여 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 메틸]옥시란과 4-메틸렌피페리딘을 반응시켜 에피나코나졸을 제조하지만 반응은 고온 가열을 필요로 하는 마이크로파 가열 방법을 보고한다.
따라서, 이 분야에서는 여전히, 온화한 반응 조건(mild reaction condition), 높은 수율, 높은 순도를 갖고 산업 생산에 적합한 에피나코나졸의 제조 방법을 추가로 개발할 필요가 있다.
원료의 불완전한 반응, 낮은 수율, 낮은 순도, 높은 비용과 같은 종래 기술의 에피나코나졸 제조의 문제점을 고려하여, 본 발명은 에피나코나졸의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 온화한 반응 조건, 높은 제품 수율, 높은 순도, 낮은 생산 비용 및 산업 생산에 적합하다는 이점이 있다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
브로마이드 및 염기의 존재하에, (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (화학식 A의 화합물) 및 4-메틸렌피페리딘 (화학식 B의 화합물)의 산부가 염을 반응 용매에서 개환 부가 반응(ring-opening addition reaction)시켜 에피나코나졸 (화학식 I의 화합물)을 수득하는 단계:
화학식 B의 화합물에서, X는 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 반응에 사용되는 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬으로부터 선택된 하나 이상이고, 바람직하게는 수산화칼륨이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 반응에 사용되는 반응 용매는 아세토니트릴, DMF, DME 또는 DMSO로부터 선택되고, 바람직하게는 아세토니트릴이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 반응에 사용되는 브롬화물은 브롬화리튬 또는 브롬화마그네슘, 바람직하게는 브롬화리튬이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 화학식 A의 화합물에 대한 브롬화물의 몰 비는 1.5 내지 2.5:1, 바람직하게는 2.0:1이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 화학식 A의 화합물에 대한 반응 용매의 질량 비는 2 내지 5:1, 바람직하게는 2:1이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 화학식 A의 화합물에 대한 염기의 몰 비는 1.0 내지 1.8:1, 바람직하게는 1.3:1이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 화학식 B의 화합물에 대한 화학식 A의 화합물의 몰 비는 1:1.0 내지 1:1.8, 바람직하게는 1:1.3이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 반응은 가열 조건에서 수행할 수 있고, 반응 시간은 반응 온도와 사용되는 용매에 따라 달라지고, 반응은 대기압하에 수행된다. 구체적으로, 개환 부가 반응의 온도는 70 내지 90℃, 바람직하게는 85℃이고; 개환 부가 반응 시간은 14 내지 24시간, 바람직하게는 20시간이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 상기 방법은 반응의 완료 후, 생성물에 후-처리를 실시하여 조 에피나코나졸(crude Efinaconazole)을 수득하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 후-처리는 결정화 단계를 포함하지 않는다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 후-처리는 제품에 에탄올과 물을 첨가하는 것으로, 여기서, 물에 대한 에탄올의 질량 비는 5:6 내지 6:6, 바람직하게는 5.5:6이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 방법은 결정화 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 결정화 단계는 조 에피나코나졸을 결정화 용매에 첨가하고, 교반 및 결정화하고, 여과하여 순수한 에피나코나졸을 수득함을 포함한다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 결정화 단계에서, 결정화 온도는 0 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 10℃, 보다 바람직하게는 5 내지 8℃이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 결정화 단계에서, 교반 및 결정화 시간은 2 내지 15시간, 바람직하게는 4 내지 14시간이다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 결정화 단계에 사용된 결정화 용매는 n-헵탄, 이소프로필 에테르, 아세토니트릴/물, 아세톤/물, 에탄올/물, 에탄올/아세토니트릴/물, 디에틸 에테르/n-헥산 또는 사이클로헥산, 바람직하게는 사이클로헥산으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법에 따르면, 수득된 에피나코나졸은 산과의 염을 형성할 수 있다. 수득된 에피나코나졸은 메탄설폰산과 함께 메탄설포네이트를 형성하고, p-톨루엔설폰산과 함께 p-톨루엔설포네이트를 형성할 수 있다.
도 1은 본 출원의 실시예 2에서 수득된 순수한 에피나코나졸의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 2는 본 출원의 실시예 2에서 수득된 순수한 에피나코나졸의 13C-NMR 스펙트럼이다.
도 2는 본 출원의 실시예 2에서 수득된 순수한 에피나코나졸의 13C-NMR 스펙트럼이다.
하기 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위해 사용되지만, 본 발명의 범위에 대한 제한 또는 정의를 구성하지 않는다.
다음 실시예에서 사용된 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란은 특허 출원 CN106608867A에서 실시예 2의 방법에 의해 제조되었고; 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드는 4-메틸렌피페리딘과 염산을 반응시켜 제조할 수 있고, 예를 들어, 다음 반응에 따라 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드를 제조할 수 있다.
실시예 1 조 에피나코나졸의 제조
2 L 반응기에 300 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (103.6 g, 0.78 mol) 및 NaOH (31.0 g, 0.78 mol)를 첨가하고, 혼합물을 25 내지 35℃에서 1시간 동안 교반하고, LiBr (103.6 g, 1.19 mol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 메틸]옥시란 (150.0 g, 0.60 mol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 환류할 때까지 온도를 상승시키고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 유지하고, 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음, 가열을 중단하였다. 여과 후, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다(유성 물질). 에탄올 (825 g)을 가하고, 여과하고, 여액을 0 내지 10℃로 냉각하고, 900 g의 정제수를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 흡입 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 167.0 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 80.27%의 수율로 수득하였다. 순도는 99.25%였다.
실시예 2 순수한 에피나코나졸의 제조
450 g의 무수 에탄올을 150 g의 조 에피나코나졸에 첨가하고, 조 에피나코나졸을 투명해질 때까지 용해시키고, 용액을 실온에서 40분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 900 g의 정제수를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 온도를 유지하면서 15시간 동안 교반하고, 흡입 여과하고, 필터 케이크를 450 g 에탄올/물 = 1/2로 세척하고, 47℃에서 진공 건조시켜 144 g의 순수한 에피나코나졸을 백색 고체 형태로서 96.0%의 수율 및 99.88%의 순도로 수득하였다. 수득된 순수한 에피나코나졸의 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 각각 도 1 및 도 2에 나타낸다.
실시예 3 조 에피나코나졸의 제조
2 L 반응기에 400 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (138.2 g, 1.03 mol) 및 KOH (57.7 g, 1.03 mol)를 첨가한 다음, LiBr (138.2 g, 1.59 mol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (200.0 g, 0.80 mol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 환류할 때까지 온도를 상승시키고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 유지하고, 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음, 가열을 중단하였다. 여과 후, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다(유성 물질). 에탄올 (1.1 Kg)을 첨가하고, 여과하고, 여액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 1.2 Kg의 정제수를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 흡입 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 230.48 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 83.1%의 수율로 수득하였다. 순도는 99.0%였다.
실시예 4 순수한 에피나코나졸의 제조
450 g의 무수 에탄올을 180 g의 조 에피나코나졸에 첨가하고, 조 에피나코나졸을 투명해질 때까지 용해시키고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 여과하고, 90 g의 에탄올로 세척하고, 여액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 1.1 Kg의 정제수를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 온도를 유지하면서 14시간 동안 교반하고, 흡입 여과하고, 필터 케이크를 540 g 에탄올/물 = 1/2로 세척하고, 47℃에서 진공 건조시켜 169.0 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 93.89%의 수율 및 99.73%의 순도로 수득하였다. 수득된 순수한 에피나코나졸의 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 각각 도 1 및 도 2와 동일하다.
실시예 5 조 에피나코나졸의 제조
20 L 반응기에 4.0 Kg의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (1.38 Kg, 10.3 mol) 및 KOH (577 g, 10.3 mol)를 첨가한 다음, LiBr (1.38 Kg, 15.9 mol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (2.0 Kg, 7.96 mol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 환류할 때까지 온도를 상승시키고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 유지하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다(유성 물질). 에탄올 (11 Kg)을 첨가하고, 여과하고, 여액을 0 내지 10℃로 교반하면서 냉각시키고, 1.2 Kg의 정제수를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 온도를 유지하면서 6시간 동안 교반하고, 흡입 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 2.41 Kg의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 86.91%의 수율로 수득하였다. 순도는 99.73%였다.
실시예 6 순수한 에피나코나졸의 제조
6.6 Kg의 무수 에탄올을 2.2 Kg의 조 에피나코나졸에 첨가하고, 조 에피나코나졸을 투명해질 때까지 용해시키고, 용액을 실온에서 40분 동안 교반하고, 0 내지 10℃로 냉각시키고, 13.2 Kg의 정제수를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 온도를 유지하면서 15시간 동안 교반하고, 흡입 여과하고, 필터 케이크를 6.6 Kg 에탄올/물 = 1/2로 세척하고, 47℃에서 진공 건조시켜 1.95 Kg의 에피나코나졸을 백색 고체로서 88.64%의 수율 및 99.84%의 순도로 수득하였다. 수득된 순수한 에피나코나졸의 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 각각 도 1 및 도 2와 동일하다.
실시예 7 조 에피나코나졸의 제조
100 L 반응기에 15.5 Kg의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (5.5 Kg, 41.5 mol) 및 KOH (2.3 Kg, 41.5 mol)를 첨가한 다음, LiBr (5.5 Kg, 63.8 mol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (8.0 Kg, 31.8 mol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 환류할 때까지 온도를 상승시키고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 유지하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 냉각시키고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다(유성 물질). 에탄올 (44 Kg)을 첨가하고, 여과하고, 여액을 0 내지 10℃로 교반하면서 냉각시키고, 48.0 Kg의 정제수를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 온도를 유지하면서 6시간 동안 교반하고, 2시간 동안 농축시키고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 8.55 Kg의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 77.05%의 수율로 수득하였다. 순도는 99.38%였다.
실시예 8 순수한 에피나코나졸의 제조
20.0 Kg의 무수 에탄올을 8.0 Kg의 조 에피나코나졸에 첨가하고, 조 에피나코나졸을 투명해질 때까지 용해시키고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 흡입 여과는 흡입 필터 배럴에 라이닝된 800 g의 활성탄으로 시작하고, 4.0 Kg 에탄올로 세척하고, 여액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 48.0 Kg의 정제수를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 온도를 유지하면서 14시간 동안 교반하고, 원심분리하고, 생성물을 24.0 Kg 에탄올/물 = 1/2로 세척하고, 2시간 동안 다시 원심분리한 다음, 47℃에서 진공 건조시켜 7.51 Kg의 에피나코나졸을 백색 고체로서 93.88%의 수율 및 99.84%의 순도로 수득하였다. 수득된 순수한 에피나코나졸의 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 각각 도 1 및 도 2와 동일하다.
조 에피나코나졸을 제조하기 위한 후-처리 (실시예 1, 3, 5 및 7)에서, 첨가된 물에 대한 에탄올의 질량 비는 5:6 내지 6:6, 바람직하게는 5.5:6이다. 다음에서, 조 에피나코나졸 제조를 위한 후-처리에서 물에 대한 에탄올의 질량 비는 4:6 내지 6:6인 추가 예가 제공된다.
실시예 9
반응 플라스크에 20 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (8.0 g, 59.71 mmol) 및 NaOH (2.4 g, 59.7 mmol)를 첨가한 다음, LiBr (6.9 g, 95.5 mmol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (10 g, 39.80 mmol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 상승시키고, 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 냉각시키고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다. 40 g의 에탄올을 첨가하고, 60 g의 정제수를 적가하였다. 고체를 교반하에 분리하고, 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 12.36 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 89.11%의 수율 및 97.76%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 10
반응 플라스크에서 20 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (8.0 g, 59.71 mmol) 및 NaOH (2.4 g, 59.7 mmol)를 첨가한 다음, LiBr (6.9 g, 95.5 mmol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (10 g, 39.80 mmol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 상승시키고, 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 냉각시키고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다. 45 g의 에탄올을 첨가하고, 60 g의 정제수를 적가하였다. 고체를 교반하에 분리하고, 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 12.61 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 90.91%의 수율 및 95.73%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 11
반응 플라스크에 20 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (8.0 g, 59.71 mmol) 및 NaOH (2.4 g, 59.7 mmol)를 첨가한 다음, LiBr (6.9 g, 95.5 mmol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (10 g, 39.80 mmol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 상승시키고, 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 냉각시키고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다. 50 g의 에탄올을 첨가하고, 60 g의 정제수를 적가하였다. 고체를 교반하에 분리하고, 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 12.52 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 90.27%의 수율 및 97.27%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 12
반응 플라스크에 20 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (8.0 g, 59.71 mmol) 및 NaOH (2.4 g, 59.7 mmol)를 첨가한 다음, LiBr (6.9 g, 95.5 mmol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (10 g, 39.80 mmol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 상승시키고, 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 냉각시키고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다. 80 g의 에탄올을 첨가하고, 90 g의 정제수를 적가하였다. 고체를 교반하에 분리하고, 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 17.44 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 83.82%의 수율 및 99.05%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 13
반응 플라스크에서 30 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (12.0 g, 89.56 mmol) 및 NaOH (3.6 g, 89.56 mmol)를 첨가한 다음, LiBr (13.8 g, 95.5 mmol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (15 g, 59.71 mmol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 상승시키고, 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 냉각시키고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다. 90 g의 에탄올을 첨가하고, 90 g의 정제수를 적가하였다. 고체를 교반하에 분리하고, 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 17.88 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 85.94%의 수율 및 99.53%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 14
반응 플라스크에서 75 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (12.0 g, 89.56 mmol) 및 NaOH (3.6 g, 89.56 mmol)를 첨가한 다음, LiBr (13.8 g, 95.5 mmol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (15 g, 59.71 mmol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 상승시키고, 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 냉각시키고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다. 90 g의 에탄올을 첨가하고, 90 g의 정제수를 적가하였다. 고체를 교반하에 분리하고, 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 14.82 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 71.22%의 수율 및 99.45%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 15
반응 플라스크에서 30 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (12.0 g, 89.56 mmol) 및 NaOH (3.6 g, 89.56 mmol)를 첨가한 다음, LiBr (13.8 g, 95.5 mmol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (15 g, 59.71 mmol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 상승시키고, 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 냉각시키고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다. 90 g의 에탄올을 첨가하고, 90 g의 정제수를 적가하였다. 고체를 교반하에 분리하고, 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 16.5 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 79.2%의 수율 및 99.52%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 16
반응 플라스크에서 30 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (8.0 g, 59.71 mmol) 및 NaOH (2.4 g, 59.71 mmol)를 첨가한 다음, LiBr (13.8 g, 95.5 mmol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (15 g, 59.71 mmol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 상승시키고, 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 냉각시키고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다. 90 g의 에탄올을 첨가하고, 90 g의 정제수를 적가하였다. 고체를 교반하에 분리하고, 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 16.1 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 77.3%의 수율 및 99.74%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 17
반응 플라스크에서 30 g의 아세토니트릴, 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (8.0 g, 59.71 mmol) 및 NaOH (2.4 g, 59.71 mmol)를 첨가한 다음, LiBr (13.8 g, 95.5 mmol) 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (15 g, 59.71 mmol)을 첨가하였다. 가열을 시작하고, 온도를 85 내지 90℃ 정도로 상승시키고, 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 가열을 중단하고, 냉각시키고, 여과하고, 분획이 나타나지 않을 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다. 60 g의 에탄올을 첨가하고, 90 g의 정제수를 적가하였다. 고체를 교반하에 분리하고, 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 17.5 g의 조 에피나코나졸을 회백색 고체로서 84.3%의 수율 및 98.44%의 HPLC 순도로 수득하였다.
에피나코나졸의 결정화 과정에서, 에피나코나졸용 결정화 용매를 조사하였고, n-헵탄, 이소프로필 에테르, 아세토니트릴/물, 아세톤/물, 에탄올/물, 에탄올/아세토니트릴/물, 디에틸 에테르/n-헥산 및 사이클로헥산을 각각 조사하였다. 구체적인 결정화 과정은 다음 실시예에 제시되어 있다.
실시예 18
25 mL의 n-헵탄을 5.0 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반 및 가열하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 용액을 50 내지 55℃로 유지된 온도로 30분 동안 교반하였다. 2시간 이내에 온도를 0 내지 10℃로 천천히 낮추어 결정화시켰다. 이어서, 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 4.42 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 88.4%의 수율 및 99.71%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 19
12.5 mL의 이소프로필 에테르를 5.0 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반 및 가열하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 용액을 50 내지 55℃로 유지된 온도로 30분 동안 교반하였다. 2시간 이내에 온도를 0 내지 10℃로 천천히 낮추어 결정화시켰다. 이어서, 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 3.24 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 64.8%의 수율 및 99.55%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 20
15 mL의 아세토니트릴을 5.0 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 30 mL의 정제수를 적가하고, 고체가 점진적으로 분리되고 온도를 0 내지 10℃로 천천히 낮추었다. 이어서, 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 4.41 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 88.2%의 수율 및 99.78%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 21
15 mL의 아세톤을 5.0 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 30 mL의 정제수를 적가하고, 고체가 점진적으로 분리되고 온도를 0 내지 10℃로 천천히 낮추었다. 이어서, 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 4.74 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 94.8%의 수율 및 99.77%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 22
45 mL의 에탄올을 15.0 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 90 mL의 정제수를 적가하고, 고체가 점진적으로 분리되고 온도를 0 내지 10℃로 천천히 낮추었다. 이어서, 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 14.35 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 95.67%의 수율 및 99.75%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 23
15 mL의 아세토니트릴 및 15 mL의 에탄올을 5.0 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 60 mL의 정제수를 적가하고, 고체가 점진적으로 분리되고 온도를 0 내지 10℃로 천천히 낮추었다. 혼합물을 온도를 유지하면서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 4.48 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 89.6%의 수율 및 99.74%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 24
7.5 mL의 디에틸 에테르를 5.0 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 46 mL의 n-헥산을 적가하고, 온도를 0 내지 10℃로 천천히 낮추었다. 이어서, 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 3.43 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 68.6%의 수율 및 99.77%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 25
300 mL의 사이클로헥산을 100 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 용액을 30분 동안 교반하였다. 2시간 이내에 온도를 5 내지 8℃로 천천히 낮추어 결정화시켰다. 혼합물을 온도를 유지하면서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 81.92 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 81.92%의 수율 및 99.94%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 26
50 mL의 에탄올을 10.0 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 60 mL의 정제수를 적가하고, 고체를 점진적으로 분리하고, 온도를 0 내지 10℃로 낮추었다. 이어서, 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 8.32 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 83.2%의 수율 및 99.82%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시예 27
60 mL의 에탄올을 10.0 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 60 mL의 정제수를 적가하고, 고체를 점진적으로 분리하고, 온도를 0 내지 10℃로 낮추었다. 이어서, 혼합물을 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 7.84 g의 에피나코나졸을 백색 고체로서 78.4%의 수율 및 99.85%의 HPLC 순도로 수득하였다.
상기 실시예 18 내지 27에 따르면, 사이클로헥산에 의한 정제 공정은 생성물의 총 불순물을 0.10% 미만, HPLC 순도 99.90% 초과 및 정제 수율 80% 초과로 만들 수 있다. 다른 용매에 의한 정제 공정은 생성물의 총 불순물을 0.5% 미만으로만 제어할 수 있다. 에탄올/물 시스템에 의한 정제 수율은 75%와 97% 사이이고 HPLC 순도는 99.5%와 99.9% 사이이다.
실시예 28
500 mL의 이소프로판올을 100 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 54.52 g의 p-톨루엔설폰산을 교반하에 첨가하고, 온도를 70℃로 상승시켜 에피나코나졸 및 p-톨루엔설폰산이 투명해질 때까지 용해시킨 다음, 온도를 2시간 이내에 5 내지 8℃로 낮추었다. 혼합물을 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 138.5 g의 에피나코나졸 p-톨루엔설포네이트를 백색 고체로서 93.10%의 수율로 수득하였다.
실시예 29
500 mL의 에탄올을 100 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 54.52 g의 p-톨루엔설폰산을 교반하에 첨가하고, 온도를 78℃로 상승시켜 p-톨루엔설폰산이 투명해질 때까지 용해시킨 다음, 온도를 2시간 이내에 5 내지 8℃로 낮추었다. 혼합물을 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 132.5 g의 에피나코나졸 p-톨루엔설포네이트를 백색 고체로서 89.20%의 수율로 수득하였다.
실시예 30
50 mL의 에탄올을 10 g의 에피나코나졸에 첨가하고, 에피나코나졸을 교반하에 투명해질 때까지 용해시켰다. 2.75 g의 메탄설폰산을 첨가하고, 온도를 78℃로 상승시켜 메탄설폰산이 투명해질 때까지 용해시킨 다음, 온도를 2시간 이내에 5 내지 8℃로 낮추었다. 혼합물을 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 47℃에서 진공 건조시켜 9.96 g의 에피나코나졸 메탄설포네이트를 백색 고체로서 78.1%의 수율로 수득하였다.
Claims (16)
- 에피나코나졸의 제조 방법에 있어서,
브롬화물 및 염기의 존재하에, 화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물을 반응 용매에서 개환 부가 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
화학식 B의 화합물에서, X는 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl인, 방법. - 제1항에 있어서, 반응에 사용되는 상기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 수산화칼륨인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응에 사용되는 상기 반응 용매는 아세토니트릴, DMF, DME 또는 DMSO로부터 선택되고, 바람직하게는 아세토니트릴인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응에 사용되는 상기 브롬화물은 브롬화리튬 또는 브롬화마그네슘, 바람직하게는 브롬화리튬인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물에 대한 상기 브롬화물의 몰 비는 1.5 내지 2.5:1, 바람직하게는 2.0:1인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물에 대한 상기 반응 용매의 질량 비는 2 내지 5:1, 바람직하게는 2:1인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물에 대한 상기 염기의 몰 비는 1.0 내지 1.8:1, 바람직하게는 1.3:1인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물에 대한 상기 화학식 A의 화합물의 몰 비는 1:1.0 내지 1:1.8, 바람직하게는 1:1.3인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개환 부가 반응의 온도는 70 내지 90℃, 바람직하게는 85℃이고; 상기 개환 부가 반응의 시간은 14 내지 24시간, 바람직하게는 20시간인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 반응의 완료 후, 생성물에 후-처리를 실시하여 조 에피나코나졸(crude Efinaconazole)을 수득하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 후-처리는 결정화 단계를 불포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 후-처리는 생성물에 에탄올과 물을 첨가하는 것이고, 물에 대한 에탄올의 질량 비는 5:6 내지 6:6, 바람직하게는 5.5:6인, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 결정화 단계는 상기 조 에피나코나졸을 결정화 용매에 첨가하고, 교반 및 결정화하고, 여과하여 순수한 에피나코나졸을 수득하는 것을 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 결정화 단계에서, 결정화 온도는 0 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 10℃, 보다 바람직하게는 5 내지 8℃이고; 교반 및 결정화 시간은 2 내지 15시간, 바람직하게는 4 내지 14시간인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 결정화 단계에 사용된 결정화 용매는 n-헵탄, 이소프로필 에테르, 아세토니트릴/물, 아세톤/물, 에탄올/물, 에탄올/아세토니트릴/물, 디에틸 에테르/n-헥산 또는 사이클로헥산, 바람직하게는 사이클로헥산으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 화학식 I의 화합물은 산과의 염으로 형성되는, 방법.
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