KR20020039223A - 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 - Google Patents

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 할로실란 화합물 존재하에서 하기 화학식 2의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 화학식 3의 2-메틸이미다졸 유도체와 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 방법에 따르면 보다 간단한 공정으로 목적 화합물을 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1은 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, 몰포린-4-일, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다.

Description

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1Ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4Ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,2,3,9-TETRAHYDRO-9-METHYL-3-[(2-METHYL-1H-IMIDAZOL-1-YL)METHYL]-4H-CARBAZOL-4-ONE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF}
본 발명은 하기 화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온은 5-HT3수용체에 선택적으로 길항작용을 하여 항구토제 등으로 사용되어 왔다.
이 화합물을 제조하는 다수의 방법이 공지되어 있는데, 이를 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
대한민국 특허공고 제92-1670호에는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 1,3-시클로헥산디온 모노에놀에테르로부터 디메틸아미노메틸기를 지닌 중간체를 거쳐 화학식 5의 이미다졸릴메틸-1,3-시클로헥산디온 모노에놀에테르를 제조하고, 이 화합물을 2-메틸-2-페닐히드라존과 반응시켜 화학식 6의 히드라진 중간체를 얻은 후, 이 중간체로부터 염화아연을 사용하여 화학식 1의 화합물을 얻는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이 방법은 여러 단계를 거쳐 수행되므로 반응 수율이 9%로 낮은 단점이 있다.
또한, 대한민국 특허공고 제92-1671호에는, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 5의 이미다졸릴메틸-1,3-시클로헥산디온 모노에놀에테르를 2-요오드아닐린과 반응시켜 화학식 7의 엔아민을 얻고 이를 팔라듐으로 환원하여 화학식 8의 카바졸 중간체를 얻은 후 이 중간체를 메틸화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는방법이 기술되어 있다. 그러나 이 방법도 제조공정이 길고, 환원 반응의 수율이 4%로 매우 낮은 단점이 있다.
대한민국 특허공고 제92-3064호에는, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 중간체인 화학식 9의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-디메틸아미노메틸-4H-카바졸-4-온·염산염을 2-메틸이미다졸과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하거나, 여러 단계를 거쳐 합성된 화학식 10의 사급암모늄염 또는 화학식 11의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온을 2-메틸이미다졸과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이 문헌에는 화학식 9의 중간체의 제법이 명시되지 않았고, 화학식 10의 사급암모늄염 또는 화학식 11의 메틸렌카바졸온으로부터 화학식 1의 화합물을 합성하는 반응 수율이 각각 16.3% 및 43.2%로 낮은 단점이 있다.
한편, 대한민국 특허공고 제98-32228호 및 제98-32229호에는, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 빙초산 중에서 파라포름알데히드, 디알킬아민과 함께 장시간 동안 환류, 교반하여 화학식 11의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온을 합성하고, 이를 알루미나, 삼염화알루미늄과 같은 루이스산 존재하에 2-메틸이미다졸과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하고, 이를 클로로포름성 염산 용액으로 처리하여 화학식 1의 화합물의 염산염·이수화물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
상기 식에서 R2및 R3는 각각 알킬이다.
그러나, 이 방법에 따라 화학식 1의 화합물의 염산염·이수화물을 제조할 경우, 여러 단계를 거쳐 반응이 진행되므로 각 단계의 중간체를 정제해야 되는 어려움이 있으며, 반응공정이 길어 반응 수율이 60%로 저조한 단점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 1 단계의 간편한 공정으로 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 할로실란 화합물 존재하에서 하기 화학식 2의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 화학식 3의 2-메틸이미다졸 유도체와 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1
화학식 2
화학식 3
상기 식에서, R1은 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, 몰포린-4-일, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 2의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온은 공지의 화합물로서, 문헌[J. Org. Chem., 1980, 45, 2938 및J. Org. Chem., 1979, 44, 1236]의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상업적으로도 입수 가능하다.
또한 화학식 3의 2-메틸이미다졸 유도체도 공지의 화합물로서, 문헌[Tetrahedron Lett., 1990, 31(40), 5779 및J. Org. Chem., 1988, 53, 5685]의 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 3의 화합물의 대표적인 예로는, 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸, 1-(N,N-디에틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸 또는 1-(N-몰포리닐)-2-메틸이미다졸 등이 있다.
상기 반응에서 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 5 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2 당량이다.
상기 할로실란 화합물로는 클로로트리메틸실란, 요오드트리메틸실란, t-부틸디메틸클로로실란 등이 있으며, 그 사용량은 화학식 2의 화합물에 대해 0.5 내지 5 당량이고, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.
상기 반응에서 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올 또는 이들의 혼합물 등의 유기용매, 또는 이 유기용매와 물의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 반응에서 반응 온도는 상온 내지 150℃의 범위이며, 바람직하게는 80 내지 120℃이고, 반응 시간은 2 내지 12 시간이며, 바람직하게는 6 내지 8 시간이다.
반응이 완결되면, 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 여과하고 얻어진 결정을 물, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필알콜 등의 용매로 세척 및 건조한 다음, 생성물을 재결정하거나 통상적인 정제 방법에 의해 정제하여 고순도의 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
또는 상기 반응액으로부터 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 염이 부가된 형태의 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있는데, 예를 들어 반응액에 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필알콜 등의 용매를 가한 후, 이를 염산으로 처리하여화학식 1의 화합물의 염산염·이수화물을 제조하거나, 반응액에 염산 수용액을 가하여 결정화시키고 이를 통상적인 방법에 의해 정제하여 고순도의 화학식 1의 화합물의 염산염을 얻을 수 있다.
또한 본 발명에서는, 수율과 순도를 더욱 향상시킬 목적으로, 반응 혼합물에 2-메틸이미다졸을 추가로 포함할 수 있는데, 이 때 2-메틸이미다졸의 사용량은 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 5 당량이며, 바람직하게는 1 내지 2 당량이다.
본 발명의 방법은 기존 방법들과 비교해 볼 때 화학식 2의 화합물을 사용하여 짧은 반응 경로로도 고수율, 고순도로 목적 화합물을 제조하는 장점이 있다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의하여 상세히 설명될 것이나, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸의 제조
2-메틸이미다졸 20g과 디메틸아민 염산염 20g을 증류수 50㎖에 녹인 후 진한 염산으로 pH를 5로 조절하였다. 이 용액에 37% 포름알데히드 수용액 22g을 가하고 상온에서 24 시간 정체시켰다. 이 용액을 20% 수산화칼륨 용액으로 알칼리화시키고, 탄산칼륨으로 포화시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 감압증류하여 표제 화합물 28.1g을 얻었다(수율: 83%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.27(s,6H), 2.41(s,3H), 4.45(s,2H), 6.87(d,2H)
제조예 2: 1-(N,N-디에틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸의 제조
디메틸아민 염산염 대신에 디에틸아민 염산염을 26.7g의 양으로 사용한다는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 31.4g을 얻었다(수율: 77%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.11(t,6H), 2.40(s.3H), 2.59(q,4H), 4.42(s,2H), 6.86(d,2H)
제조예 3: 1-(N-몰포리닐메틸)-2-메틸이미다졸의 제조
디메틸아민 염산염 대신에 몰포린을 20g의 양으로 사용한다는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 31g을 얻었다(수율: 70%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.99(s,3H), 2.49(t,4H), 3.69(t,4H), 4.47(s,2H), 6.87(d,2H)
실시예 1: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 3.0g과 제조예 1에서 얻은 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸 2.4g을 아세토니트릴 40㎖에 가한 후 여기에 클로로트리메틸실란 4.0㎖를 가하였다. 이 혼합물의 온도를 110℃까지 서서히 상승시키고 용매를 증류해내면서 3시간 동안 반응시킨 후, 여기에 다시 아세토니트릴 20㎖를 가하고 용매를 증류하면서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응물을 냉각시킨 후 아세톤 30㎖와 6N-염산 2.8㎖를 가하여 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 표제 화합물 4.12g을 얻었다(수율: 75%).
융점 (℃): 178 - 179
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.88∼2.06(m,1H), 2.10∼2.23(m.1H), 2.65(s,3H), 2.95∼3.23(m,3H), 3.74(s,3H), 4.27(dd,1H), 4.65(dd,1H), 7.20(m,2H), 7.56(m,2H), 7.67(d,1H), 8.00(d,1H)
원소분석 (C18H19N3O·HCl·2H2O로서)
실제값(%) - C: 59.4, H: 6.5, N: 11.4
이론값(%) - C: 59.1, H: 6.6, N: 11.5
수분 (칼피셔) : 10.1% (이론치 : 9.85%)
순도 (HPLC) : 99%
실시예 2: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 3.0g과 제조예 1에서 얻은 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸 2.5g을 클로로포름 30㎖에 가한 후 여기에 클로로트리메틸실란 3.8㎖를 가하였다. 혼합물의 온도를 110℃까지 서서히 상승시키고 용매를 증류해내면서 3시간 동안 반응시킨 후, 여기에 다시 1,4-디옥산 30㎖를 가하고 용매를 증류하면서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응물을 냉각시킨 후 이소프로판올 30㎖와 6N-염산 2.6㎖를 가하여 결정화시켰다. 생성된결정을 여과하여 표제 화합물 4.12g을 얻었다(수율: 75%).
생성물의 융점과1H-NMR 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
순도 (HPLC) : 99%
실시예 3: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 3.0g과 제조예 1에서 얻은 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸 2.1g을 클로로포름 30㎖에 가한 후 여기에 클로로트리메틸실란 2.4㎖를 가하였다. 이 혼합물의 온도를 90℃까지 서서히 상승시키고 용매를 증류해내면서 2 시간 동안 반응시켰다. 이 반응물에 1,4-디옥산 10㎖를 가하고 온도를 120℃까지 올려 용매를 증류해내면서 1 시간 동안 반응시킨 후, 여기에 다시 1,4-디옥산 10㎖를 가하여 1시간 동안 증류하면서 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응액에 아세톤 50㎖를 가하고, 60℃에서 30분 교반한 후 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 조생성물인 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 3.4g을 얻었다.
수득한 결정에 아세톤 50㎖를 가한 후 10℃ 이하에서 6N 염산 수용액 2.2㎖를 천천히 적가한 후 10℃ 이하에서 3시간 동안 교반하고 여과하여 표제 화합물 4.02g을 얻었다(수율: 73%).
생성물의 융점과1H-NMR 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
순도 (HPLC) : 99%
실시예 4: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 3.0g과 제조예 3에서 얻은 1-(N-몰포리닐메틸)-2-메틸이미다졸 3.8g을 클로로포름 30㎖에 가한 후, 여기에 t-부틸디메틸클로로실란 6.0㎖를 가하였다. 반응물의 온도를 110℃까지 서서히 상승시키고 용매를 증류해내면서 3 시간 동안 반응시킨 후, 여기에 다시 1,4-디옥산 20㎖를 가하고 용매를 증류하면서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응물을 냉각시키고 클로로포름 40㎖에 녹인 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압증류하여 용매를 제거하여 조생성물인 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온을 얻었다.
이 조생성물을 아세톤 40㎖에 풀어준 후, 5℃ 이하에서 6N 염산 수용액 2.4㎖를 서서히 적가하고, 5℃ 이하에서 3 시간 동안 교반한 다음 여과하여 표제 화합물 3.85g을 얻었다(수율: 70%).
생성물의 융점과1H-NMR 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
순도 (HPLC) : 99%
실시예 5: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 3.0g과 제조예 1에서 얻은 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸 2.4g을 클로로포름 30㎖에 가한 후 여기에 클로로트리메틸실란 3.9㎖를 가하였다. 반응물의 온도를 110℃까지 서서히 상승시키고 용매를 증류해내면서 3 시간 동안 반응시킨 후, 여기에 다시 클로로포름 30㎖를 가하고 용매를 증류하면서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응물을 냉각시키고 클로로포름 30㎖에 녹인 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압증류하여 용매를 제거하여 조생성물인 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 4.5g을 얻었다.
이 조생성물을 아세토니트릴 30㎖에 현탁시킨 후 여기에 10℃ 이하에서 6N 염산 수용액 2.54㎖를 서서히 적가하고 10℃ 이하에서 3 시간 동안 교반한 다음 여과하여 표제 화합물 4.07g을 얻었다(수율: 74%).
생성물의 융점과1H-NMR 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
순도 (HPLC) : 99%
실시예 6: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 3.0g과 제조예 1에서 얻은 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸 2.5g을 아세토니트릴 30㎖에 녹이고, 클로로트리메틸실란 3.8㎖를 가하였다. 반응물의 온도를 110℃까지 서서히 상승시키고 용매를 증류해내면서 3 시간 동안 반응시킨 후, 여기에 다시 아세토니트릴 30㎖를가하고 용매를 증류하면서 2 시간 동안 반응시켰다. 이 반응액을 칼럼 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 = 10/1)로 분리하여 1,2,3,9-테트라히드로-9-메 틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 3.62g을 얻었다(수율: 82%).
이 화합물을 아세톤 30㎖에 현탁시킨 후 여기에 10℃ 이하에서 6N 염산 수용액 3.0㎖를 서서히 적가하고 10℃ 이하에서 3 시간 동안 교반한 후 여과하여 표제 화합물 4.24g을 얻었다(수율: 77%).
생성물의 융점과1H-NMR 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
순도 (HPLC) : 99%
실시예 7: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일) 메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 3.0g과 제조예 1에서 얻은 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸 2.1g을 클로로포름 20㎖과 아세토니트릴 20㎖의 혼합액에 가한 후 여기에 트리클로로메틸실란 3.8㎖를 가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후, 2-메틸이미다졸 2.5g과 물 30㎖를 가하고 100℃에서 6 시간 동안 유기용매를 증류하면서 가열환류시켰다. 반응이 완결되면, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과하고 물과 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 3.80g을 얻었다(수율: 86%).
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.91-1.97(m, 1H), 2.19-2.21(m, 1H), 2.46(s, 3H),2.84-3.02(m,3H), 3.72(s, 3H), 4.07-4.15(dd, 1H), 4.67-4.73(dd, 1H), 6.92-6.97(d, 2H), 7.29-7.36(m, 3H), 8.26-8.29(m, 1H)
원소분석 (C18H19N3O로서)
실제값(%) - C:73.6, H:6.5, N:14.2
이론값(%) - C:73.7, H:6.5, N:14.3
순도(HPLC) : 99%
실시예 8: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일) 메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 3.0g, 제조예 1에서 얻은 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸 2.1g 및 2-메틸이미다졸 2.5g을 클로로포름 30㎖에 가한 후 여기에 클로로트리메틸실란 3.8㎖를 가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후 여기에 아세토니트릴 15㎖와 물 30㎖를 가하고 100℃에서 유기용매를 증류하면서 7 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과하고 물과 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 3.76g을 얻었다(수율: 85%).
생성물의1H-NMR 데이터는 실시예 7에서와 동일하였다.
순도 (HPLC) : 99%
실시예 9: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 3.0g, 제조예 3에서 얻은 1-(N-몰포리닐메틸)-2-메틸이미다졸 2.7g 및 2-메틸이미다졸 2.5g을 클로로포름 25㎖와 아세토니트릴 25㎖의 혼합액에 가한 후 여기에 t-부틸디메틸클로로실란 4.5g을 가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1.5 시간 동안 반응시킨 후 여기에 물 30㎖를 가하고 용매를 증류해내면서 8 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고 생성된 결정을 여과하여 표제 화합물 3.58g을 얻었다(수율: 81%).
생성물의1H-NMR 데이터는 실시예 7에서와 동일하였다.
순도 (HPLC) : 99%
실시예 10: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 3.0g, 제조예 1에서 얻은 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸 2.1g 및 2-메틸이미다졸 2.5g을 클로로포름 15㎖과 아세토니트릴 15㎖의 혼합액에 녹이고, 여기에 클로로트리메틸실란 3.8㎖를 가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후 여기에 물 15㎖와 1,4-디옥산 15㎖를 가하고, 용매를 증류해내면서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응액을 실온으로 냉각시키고 생성된 결정을 여과하여 조생성물인 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 3.62g을 얻었다.
이 조생성물을 물 3㎖와 에탄올 30㎖의 혼합용매에 현탁시킨 후, 10℃ 이하에서 6N 염산 수용액 3.0㎖를 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 10℃ 이하에서 3 시간 교반한 후 여과해서 표제 화합물 4.29g을 얻었다(수율: 78%).
생성물의 융점과1H-NMR 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
순도 (HPLC) : 99%
비교예
단계 1: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온의 제조
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 5g을 빙초산 45㎖에 녹인 후, 여기에 몰포린 1.1㎖를 가하고, 환류교반하면서 파라포름알데히드 3.4g을 90분 간격으로 3회에 나누어 가하였다. 반응이 종료된 후 반응물을 감압증류하여 빙초산을 제거하고 여기에 에틸아세테이트 150㎖를 가하여 희석하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 물 및 포화 염수로 차례로 세척한 후, 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류하여 용매를 제거한 후 잔사를 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 6.9g을 얻었다.
단계 2: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온의 제조
단계 1에서 얻은 화합물 3.0g, 2-메틸이미다졸 3.5g 및 알루미나 10g의 혼합물에 톨루엔 70㎖를 가하고 3 시간 동안 환류교반시켰다. 이 반응액에 클로로포름을 가하고 이를 여과하여 알루미나를 제거하고 여액을 물과 포화염수로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류하여 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트와 헥산의 1:1 혼합액으로 세척하여 표제 화합물 3.35g을 얻었다.
단계 3: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온·염산염·이수화물의 제조
단계 2에서 얻은 화합물 2g을 클로로포름 80㎖에 녹인 후 여기에 클로로포름성 염산용액 28㎖를 가하였다. 생성된 고체를 여과한 후 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 2.05g을 얻었다.
수율 : 42.6%(단계 1부터의 수율)
순도 (HPLC) : 95%
본 발명의 방법에 따르면, 화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 종래의 방법에 비하여 훨씬 간단한 제조공정으로도 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.

Claims (9)

  1. 할로실란 화합물 존재하에서 하기 화학식 2의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 화학식 3의 2-메틸이미다졸 유도체와 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식에서, R1은 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, 몰포린-4-일, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응 혼합물이 2-메틸이미다졸을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 3의 화합물이 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸, 1-(N,N-디에틸아미노메틸)-2-메틸이미다졸 또는 1-(N-몰포리닐)-2-메틸이미다졸인 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물에 대하여 1 당량 내지 5 당량의 양으로 사용하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    할로실란 화합물이 클로로트리메틸실란, 요오드트리메틸실란, t-부틸디메틸클로로실란 또는 이들의 혼합물인 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 할로실란 화합물을 화학식 2의 화합물에 대하여 0.5 당량 내지 5 당량의 양으로 사용하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 유기용매가 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올 또는 이들의 혼합물인 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 반응이 상온 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 반응이 2 내지 12 시간 동안 수행되는 방법.
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