KR20140093825A - 신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법 - Google Patents

신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1) 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 리포마스키 유형 커플링 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 2) 상기 화학식 3의 화합물에서 치환기인 염소 및 -OSO2R을 제거하여 하기 화학식 2의 라세메이트 보리코나졸을 수득하는 단계; 및 3) 상기 화학식 2의 화합물을 광학적 활성산을 이용하여 광학분리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 보리코나졸 제조 방법을 제공한다.

Description

신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법{Novel voriconazole intermediate and synthesis of voriconazole}
본 발명은 보리코나졸(Voriconazole)의 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법에 관한 것이다.
보리코나졸(Voriconazole)은 하기 화학식 1로 표시되며 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올[2R,3S-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol]의 일반명을 가진다.
[화학식 1]
Figure pat00001
보리코나졸은 항진균제로 잘 알려져 있으며, 화이자사(Pfizer)에서 상품명 "Vfend"로 시판되고 있다. 보리코나졸은 미생물 중 칸디다(candida), 트리코피톤(Trichophyton), 마이크로스포룸(microspourum), 에피더모피톤(Epidemophyton) 종에 의해 유발된 인간의 국소적 진균성 감염 또는 칸디다 알비칸스(candida albicans)에 의해 유발된 점막을 치료하는 데 유용한 것으로 알려져 있다.
상기 화학식 1에서와 같이, 보리코나졸은 중심에 인접한 2개의 비대칭 탄소를 가지므로, 이론적으로는 총 4가지의 입체이성질체가 생성될 수 있다. 따라서, 의약품의 광학적 특징상 2개의 비대칭 탄소가 형성되는 반응에서의 입체 선택성의 증가와 원하는 입체이성질체의 효과적인 분리공정이 요구된다.
보리코나졸의 최초 합성 방법은 유럽특허 제0440372호[패밀리 특허: 미국특허 제5,278,175호, 대한민국 특허공보 제10-1993-0011039호]에 하기 반응식 1과 같은 방법으로 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 특허는 -70℃ ~ -50℃ 조건 하에서 4-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘의 유기 리튬 유도체를 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온에 첨가하여 커플링 반응시켜 얻어진 거울상 이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 보리코나졸(2R,3S)을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 특허에 따르면 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)의 비율이 1.1:1 몰비로 입체 선택성이 낮을 뿐 아니라, (2R,3S/2S,3R) 거울상 입체이성질체의 쌍 분리후 수율이 12~25%로 매우 낮아 대량 생산하기에 적합하지 않았다.
유럽특허 제0871625호[패밀리 특허: 미국특허 제6,586,594호, 대한민국 특허공개 제10-1999-0036174호]는 하기 반응식 2에 보이는 바와 같이 리포마스키 유형 반응(Reformatsky-type reaction)을 이용함으로써 거울상 입체이성질체의 입체 선택성을 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S) = 9:1 몰비로 높이고 반응 수율도 향상시켰으나, 수율은 66%로 여전히 낮으며, 출발 물질로 사용되는 피리미딘 유도체가 액상이므로 미반응물을 정제하기가 어렵고, 순도가 낮아 반응이 완결되지 않는 문제점이 있다.
[반응식 2]
Figure pat00003
대한민국 특허공개 제10-2009-0014468호는 피리미딘 유도체의 순도를 높이기 위하여 하기 반응식 3의 방법으로 피리미딘 유도체에 티올기를 도입하여 치환된 티오 피리미딘 유도체를 합성하였다. 그러나, 이 반응은 상기 반응식 1,2에 비해 공정이 추가되고, 고가인 티올 유도체에 따른 생산비 증가, 티올 반응 공정시 악취가 발생되는 문제점이 있다.
[반응식 3]
Figure pat00004
대한민국 특허등록 제10-0971371호는 피리미딘 유도체의 순도를 높이기 위하여 하기 반응식 4의 방법으로 피리미딘 유도체에 설폰기를 도입하여 치환된 피리미딘 설포네이트를 이용하여 보리코나졸을 합성하였다.
[반응식 4]
Figure pat00005
상술한 반응식 1 내지 4는 모두 6-에틸-5-플루오로-4-히드록시피리미딘을 출발물질로 이용한다. 상기 반응식 1,2,3은 POCl3를 이용하여 히드록시기를 염소기로 치환하고, 상기 반응식 4는 설포닐할라이드(X-SO2R)를 이용하여 히드록시기를 설포닐기로 치환한다.
상술한 6-에틸-5-플루오로-4-히드록시피리미딘은 하기 반응식 5과 같이 a) 또는 b)의 방법으로 합성되는 데, 방법 a)는 수소화 팔라듐 촉매반응을 이용하므로 생산비가 많이 소요되고, 방법 b)는 출발물질인 2-플루오로-3-옥소펜탄산 에틸 에스테르가 고가이므로 경제성이 떨어지는 단점이 있다.
[반응식 5]
Figure pat00006
본 발명은 상술한 종래 기술이 가진 문제점을 개선하기 위한 것으로, 종래 기술에 비해 저가의 출발물질을 이용하면서도, 공정이 단순, 개선되는 한편, 고수율의 보리코나졸를 제조하는 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은,
1) 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 리포마스키 유형 커플링 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계;
2) 상기 화학식 3의 화합물에서 치환기인 염소 및 -OSO2R을 제거하여 하기 화학식 2의 라세메이트 보리코나졸을 수득하는 단계; 및
3) 상기 화학식 2의 화합물을 광학적 활성산을 이용하여 광학분리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 보리코나졸의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00007
[화학식 2]
Figure pat00008
[화학식 3]
Figure pat00009
[화학식 4]
Figure pat00010
[화학식 5]
Figure pat00011
상기 화학식 3 및 5에서, X1은 염소 또는 -OSO2R이고, 상기 R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐의 치환기는 각각 독립적으로 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 또는 옥소이고,
상기 화학식 3 및 4에서, X2 및 X3은 수소 또는 할로이다.
상기 화학식 5의 보리코나졸 신규 중간체는 하기 반응식 6 또는 7의 반응공정을 통해 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00012
[반응식 7]
Figure pat00013
본 발명에 따라 합성된 보리코나졸은 고순도 및 고수율로 대량 생산에 유리하다. 또한, 종래 기술에서는 수소화 팔라듐 촉매를 이용하여 2-클로로-6-에틸-5-플루오로-4-히드록시피리미딘으로부터 클로로기를 제거하는 추가 공정이 요구되었으나, 본 발명은 이러한 고비용의 팔라듐 촉매반응이 생략되므로, 공정 수가 줄어들고, 생산 비용도 절감되는 장점이 있다.
본 발명자들은 보리코나졸의 새로운 합성법을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 하기 반응식 5의 방법 a)의 출발물질인 2-클로로-6-에틸-5-플루오로-4-히드록시피리미딘에 주목하게 되었는데, 2번 위치의 치환기인 클로로기가 보리코나졸을 합성하는 과정에서 반응성이 전혀 없으며, 4번 위치의 히드록시기를 설포네이트 형태로 바꾼 후 중간과정에서 설포닐기를 제거할 때 클로로기도 용이하게 함께 제거되는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
[반응식 5]
Figure pat00014
본 발명에 따르면 보리코나졸 합성의 출발물질로 2-클로로-6-에틸-5-플루오로-4-히드록시피리미딘(화학식 7)을 이용하여 히드록시기를 곧바로 설포닐기로 치환하므로 종래 기술(반응식 4)과 같이 고비용의 수소화 팔라듐 촉매를 사용하여 클로로기를 제거하는 과정이 필요 없게 된다.
또한, 다른 한편으로 본 발명자는 종래 기술의 출발물질로 사용되는 6-에틸-5-플루오로-4-히드록시피리미딘에 비해 가격면에서 저가인 6-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디올(화학식 9)을 이용하여 이의 2개의 히드록시기를 설포닐기로 치환시키면 역시 클로로기 제거 과정이 필요 없는 새로운 방법을 개발하였다.
본 발명에 따른 보리코나졸 제조 방법은 하기 반응식 5에 보이는 바와 같이,
1) 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 리포마스키 유형 커플링 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계;
2) 상기 화학식 3의 화합물에서 치환기인 염소 및 -OSO2R을 제거하여 하기 화학식 2의 라세메이트 보리코나졸을 수득하는 단계; 및
3) 상기 화학식 2의 화합물을 광학적 활성산을 이용하여 광학분리하는 단계를 포함한다.
[반응식 5]
Figure pat00015
상기 화학식 5의 화합물은 하기 반응식 6 또는 7의 합성법을 통해 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00016

[반응식 7]
Figure pat00017
상기 단계 1)에서 화학식 4와 화학식 5의 신규 화합물을 이용하여 공지의 반응 조건인 리포마스키 유형 커플링 반응을 이용하여 반응시킨다. 반응온도는 바람직하게는 -15 내지 0℃에서 실시되며, 생성되는 거울상 이성질체 쌍 (2R,3S/2S,3R:2R,3R/2S,3S)의 비율은 약 10:1로 생성된다. 이러한 (2R,3S/2S,3R)거울상 이성질체 쌍은 IPA와 같은 유기 용매에서의 결정화를 통해 쉽게 분리가 가능하고 순도 99%이상, 수율 80% 이상의 고순도와 고수율의 화학식 3의 화합물이 제조될 수 있다.
상기 단계 2)는 Pd/C, 라니니켈 또는 아연을 촉매로 사용하고 수소 공여체로 수소기체 또는 암모늄 포름산을 이용하여 피리미딘의 설포닐기 뿐 만 아니라 클로로기도 동시에 완전히 제거되면서 화학식 2의 (2R,3S/2S,3R)라세메이트 보리코나졸이 수득된다. 상기 반응의 경우 불순물이 거의 생성되지 않아 순도는 99% 이상, 수율은 90% 이상으로 합성된다.
상기 단계 3)의 경우 화학식 2의 화합물을 적당한 광학 활성산, 바람직하게는 R-(-)-10-캠포설폰산과 반응시켜 (2R,3S)이성질체를 결정화시킨 다음, 불순물 제거 공정을 거치면 최종적으로 고체의 보리코나졸이 수득된다.
상술한 본 발명의 제조 방법은 순도 99.95% 이상, 고수율의 보리코나졸을 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 제조 방법을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 2- 클로로 -6-에틸-4- 플루오로피리미딘 -4-일 메탄설포네이트의 제조 [화학식 6]
[반응식 6]
Figure pat00018
상온에서 2-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘-4-올(화학식 7) 176g을 메틸렌클로라이드(MC) 1000mL에 투입하고 교반한 다음, 트리에틸아민(TEA) 250mL을 투입하고 메탄설포닐클로라이드(CH3SO2Cl) 85mL을 적가하면서 약 5시간 동안 교반하였다. 4℃로 냉각시킨 후 초산 180g을 투입, 교반하였다. 정제수 1000mL로 2회 세척하고 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘 설페이트로 제거한 후 여과하고 감압 농축하여 표제화합물(화학식 6) 251.5g을 얻었다.(수율 99%, 순도 96.3% HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) (ppm) : 3.62(3H), 2.98-2.91(2H), 1.34(3H)
실시예 2. 6-(1- 브로모에틸 )-2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일 메탄설포네이트의 제조 [화학식 5a]
2-클로로-6-에틸-4-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트(화학식 6) 254g을 메틸렌클로라이드(MC) 1500mL에 녹이고 교반한 다음, N-브로모숙신이미드(NBS) 270g과 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 10g을 투입하였다. 50℃로 가온하여 12시간 동안 교반한 후 반응이 완전히 종료된 후 정제수 1000ml을 투입하고 세척하였다. 정제수 1000mL에 소듐 메타비설파이트 100g을 투입하여 완전히 녹인 다음 반응액에 투입하여 세척하였다. 5% 탄산수소나트륨 1500mL을 투입하여 세척하고 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘 설페이트로 제거한 후 여과하고 감압 농축하여 표제화합물(화학식 5a) 328.7g을 얻었다.(수율 99%, 순도 94.5% HPLC파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) (ppm) : 5.43~5.36(1H), 3.61(3H), 2.08(3H)
실시예 3. 6-[(2R,3S/2S,3R)-4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-3-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-하 이드록시부 탄-2-일]-2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일 메탄설포네이트의 제조 [화학식 3a]
[반응식 8]
Figure pat00019
질소 대기하에서 아연분말 75g을 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 350mL에 투입하고 교반한 다음, 납분말 7g과 요오드 40g을 투입하고 1시간 동안 교반하였다.온도를 -15℃로 낮추고 상온에서 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄-1-온(화학식 4) 112g과 6-(1-브로모에틸)-2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트(화학식 5a) 170g을 테트라하이드로퓨란(THF) 1000mL에 녹여서 1시간 동안 적가하고 -10℃에서 추가로 한 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 정제수 800mL을 투입하고 실온에서 한 시간 동안 추가로 교반하였다. 고체 잔류물을 셀라이트를 통과하여 여과하고 메틸렌클로라이드(MC) 2500mL로 세척하였다.
여과된 유기층에 1N-HCl 1000mL로 세척하고 소금물 1500mL로 세척하였다. 유기층에 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 후 여과하고 감압 농축하였다. 에틸아세테이드(EA) 800mL를 투입하고 가온하여 완전히 녹인후 노말 헥산 2100mL 투입하고 60℃로 교반하면서 시드(seed) 70mg을 투입하였다. 결정이 생성되면 노말 헥산 1500mL을 추가로 투입하고 서서히 냉각하여 실온에서 여과하고 50℃ 열풍 건조하여 백색 표제 화합물(화학식 3a) 196.2g을 얻었다.(수율 82.1%, 순도 99.2%, HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) (ppm) : 8.68(1H), 7.72~7.64(1H), 6.96-6.83(2H), 6.42(1H) 4.57(1H), 4.35(1H), 4.25(1H), 3.65(3H), 1.11(3H)
실시예 4. (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로피리미딘 -4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올의 제조 [화학식 2]
6-[(2R,3S/2S,3R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시부탄-2-일]-2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트(화학식 3a) 239g을 톨루엔 2000mL에 투입하고 교반하였다. Pd/C 60g(50% wet)과 포름암모늄 320g을 투입하고 80℃로 승온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 상온으로 냉각하고 정제수 2000mL을 투입하고 여과하였다. 톨루엔 800mL으로 세척 후 층분리하고 추가적으로 2000mL로 세척하였다. 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘 설페이트로 제거한 후 여과하고 감압 농축하였다. 이소프로필에테르 800mL을 투입하여 70℃로 가온하여 1시간 교반하고 5℃에서 1시간 동안 교반 후 여과하고 50℃ 열풍 건조하여 백색 표제화합물(화학식 2) 165.8g을 얻었다.(수율 95%, 순도 99.5%, HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 (ACN:MeOH:H2O=1:1:2, 유속1.5mL/min)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) (ppm) : 98.95(1H), 8.65(1H), 7.98(1H), 7.61(1H), 7.54(1H), 6.87-6.80(2H), 7.18(1H), 6.49(1H), 4.43(1H), 4.33(1H), 4.13(1H), 1.11(3H)
실시예 5. (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올 [화학식 1]의 제조
아세톤 500mL에 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올(화학식 2) 174g을 녹인 후 R-(-)-10-캠포설폰산 116g을 메탄올 800mL에 녹여서 첨가하였다. 반응액을 1시간 동안 환류시키고 서서히 실온으로 냉각하여 결정화시켰다. 결정이 석출되면 12시간 추가로 교반한 후 여과하고 아세톤 300mL로 세척하여 50℃에서 12시간 열풍 건조하여 백색의 고체 284.6g을 얻었다.
디클로로메탄 2000mL에 상기 백색의 고체를 녹이고 포화 탄산수소나트륨 1000mL을 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 1500mL로 추가로 세척하고 정제수 1500mL로 세척하였다. 유기층에 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 후 여과하고 감압 농축하였다. 이소프로판올 350mL과 이소프로필에테르 500mL로 결정화하고 5℃에서 2시간 교반 후 여과하였다.
50℃에서 12시간 감압 건조하여 백색의 표제화합물(화학식 1) 82g을 얻었다.(수율 94%, 광학순도99.95% 이상)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) (ppm) : 9.03(1H), 8.82(1H), 8.13(1H), 7.61(1H), 7.28(1H), 7.15(1H), 6.93(1H), 5.95(1H), 4.78(1H), 4.32(1H), 4.04(1H), 1.11(3H)
실시예 6. 6-에틸-4- 플루오로피리미딘 -2,4-일 메탄설포네이트의 제조 [화학식 8]
[반응식 7]
Figure pat00020
상온에서 2-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘-4-올(화학식 9) 176g을 메틸렌클로라이드(MC) 1000mL에 투입하고 교반한 다음, 트리에틸아민(TEA) 250mL을 투입하고 메탄설포닐클로라이드(CH3SO2Cl) 170mL을 적가하면서 약 5시간 동안 교반하였다. 4℃로 냉각시킨 후 초산 180g을 투입, 교반하였다. 정제수 1000mL로 2회 세척하고 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘 설페이트로 제거한 후 여과하고 감압 농축하여 표제화합물(화학식 8) 310.8g을 얻었다.(수율 99%, 순도 97.1% HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) (ppm) : 3.62(3H), 2.98-2.90(1H), 1.34(3H)
실시예 7. 6-(1- 브로모에틸 )-5- 플루오로피리미딘 -2,4-일 메탄설포네이트의 제조 [화학식 5b]
6-에틸-4-플루오로피리미딘-2,4-일 메탄설포네이트(화학식 8) 314g을 메틸렌클로라이드(MC) 1500mL에 녹이고 교반한 다음, N-브로모숙신이미드(NBS) 270g과 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 10g을 투입하였다. 50℃로 가온하여 12시간 동안 교반한 후 반응이 완전히 종료된 후 정제수 1000ml을 투입하고 세척하였다. 정제수 1000mL에 소듐 메타비설파이트 100g을 투입하여 완전히 녹인 다음 반응액에 투입하여 세척하였다. 5% 탄산수소나트륨 1500mL을 투입하여 세척하고 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘 설페이트로 제거한 후 여과하고 감압 농축하여 표제화합물(화학식 5b) 388g을 얻었다.(수율 99%, 순도 94.5% HPLC파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) (ppm) : 5.43~5.36(1H), 3.60(1H), 2.08(3H)
실시예 8. 6-[(2R,3S/2S,3R)-4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-3-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-하 이드록시부 탄-2-일]-5- 플루오로피리미딘 -2,4-일 메탄설포네이트의 제조 [화학식 3b]
[반응식 9]
Figure pat00021
질소 대기하에서 아연분말 75g을 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 350mL에 투입하고 교반한 다음, 납분말 7g과 요오드 40g을 투입하고 1시간 동안 교반하였다.온도를 -15℃로 낮추고 상온에서 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄-1-온(화학식 4) 112g과 6-(1-브로모에틸)-5-플루오로피리미딘-2,4-일 메탄설포네이트(화학식 5b) 200g을 테트라하이드로퓨란(THF) 1000mL에 녹여서 1시간 동안 적가하고 -10℃에서 추가로 한 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 정제수 800mL을 투입하고 실온에서 한 시간 동안 추가로 교반하였다. 고체 잔류물을 셀라이트를 통과하여 여과하고 메틸렌클로라이드(MC) 2500mL로 세척하였다.
여과된 유기층에 1N-HCl 1000mL로 세척하고 소금물 1500mL로 세척하였다. 유기층에 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 후 여과하고 감압 농축하였다. 에틸아세테이드(EA) 800mL를 투입하고 가온하여 완전히 녹인후 노말 헥산 2100mL 투입하고 60℃로 교반하면서 시드(seed) 70mg을 투입하였다. 결정이 생성되면 노말 헥산 1500mL을 추가로 투입하고 서서히 냉각하여 실온에서 여과하고 50℃ 열풍 건조하여 백색 표제 화합물(화학식 3b) 216.4g을 얻었다.(수율 80.6%, 순도 99.1%, HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) (ppm) : 8.68(1H), 7.72~7.64(1H), 6.96-6.83(2H), 6.42(1H) 4.54(1H), 4.35(1H), 4.23(1H), 3.64(H), 1.11(3H)
실시예 9. (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로피리미딘 -4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올의 제조 [화학식 2]
6-[(2R,3S/2S,3R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시부탄-2-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-일 메탄설포네이트(화학식 3b) 268g을 톨루엔 2000mL에 투입하고 교반하였다. Pd/C 60g(50% wet)과 포름암모늄 320g을 투입하고 80℃로 승온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 상온으로 냉각하고 정제수 2000mL을 투입하고 여과하였다. 톨루엔 800mL으로 세척 후 층분리하고 추가적으로 2000mL로 세척하였다. 유기층에 남아 있는 물을 마그네슘 설페이트로 제거한 후 여과하고 감압 농축하였다. 이소프로필에테르 800mL을 투입하여 70℃로 가온하여 1시간 교반하고 5℃에서 1시간 동안 교반 후 여과하고 50℃ 열풍 건조하여 백색 표제화합물(화학식 2) 162.3g을 얻었다.(수율 93%, 순도 99.5%, HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 (ACN:MeOH:H2O=1:1:2, 유속1.5mL/min)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) (ppm) : 98.95(1H), 8.65(1H), 7.98(1H), 7.61(1H), 7.54(1H), 6.87-6.80(2H), 7.18(1H), 6.49(1H), 4.43(1H), 4.33(1H), 4.13(1H), 1.11(3H)
실시예 10. (2R,3S)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로피리미딘 -4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올 [화학식 1]의 제조
아세톤 500mL에 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올(화학식 2) 174g을 녹인 후 R-(-)-10-캠포설폰산 116g을 메탄올 800mL에 녹여서 첨가하였다. 반응액을 1시간 동안 환류시키고 서서히 실온으로 냉각하여 결정화시켰다. 결정이 석출되면 12시간 추가로 교반한 후 여과하고 아세톤 300mL로 세척하여 50℃에서 12시간 열풍 건조하여 백색의 고체 284.6g을 얻었다.
디클로로메탄 2000mL에 상기 백색의 고체를 녹이고 포화 탄산수소나트륨 1000mL을 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 1500mL로 추가로 세척하고 정제수 1500mL로 세척하였다. 유기층에 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 후 여과하고 감압 농축하였다. 이소프로판올 350mL과 이소프로필에테르 500mL로 결정화하고 5℃에서 2시간 교반 후 여과하였다.
50℃에서 12시간 감압 건조하여 백색의 표제화합물(화학식 1) 80.9g을 얻었다.(수율 93%, 광학순도 99.95% 이상)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) (ppm) : 9.03(1H), 8.82(1H), 8.13(1H), 7.61(1H), 7.28(1H), 7.15(1H), 6.93(1H), 5.95(1H), 4.78(1H), 4.32(1H), 4.04(1H), 1.11(3H)

Claims (7)

1) 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 리포마스키 유형 커플링 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계;
2) 상기 화학식 3의 화합물에서 치환기인 염소 및 -OSO2R을 제거하여 하기 화학식 2의 라세메이트 보리코나졸을 수득하는 단계; 및
3) 상기 화학식 2의 화합물을 광학적 활성산을 이용하여 광학분리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 보리코나졸의 제조 방법.
[화학식 1]
Figure pat00022

[화학식 2]
Figure pat00023

[화학식 3]
Figure pat00024

[화학식 4]
Figure pat00025

[화학식 5]
Figure pat00026

상기 화학식 3 및 5에서, X1은 염소 또는 -OSO2R이고, 상기 R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐의 치환기는 각각 독립적으로 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 또는 옥소이고,
상기 화학식 3 및 4에서, X2 및 X3은 수소 또는 할로이다.
제1항에 있어서,
상기 단계 1)의 화학식 5의 화합물은,
하기 화학식 7의 화합물과 설포닐 할라이드(RSO2X)을 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 합성시킨 다음, 상기 화합물(화학식 6)의 에틸기의 1번 위치를 브롬으로 치환시켜 제조되는 하기 화학식 5a의 화합물인, 보리코나졸의 제조 방법.
[화학식 5a]
Figure pat00027

[화학식 6]
Figure pat00028

[화학식 7]
Figure pat00029

상기 화학식 5a, 6 및 설포닐할라이드에서, R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐의 치환기는 각각 독립적으로 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 또는 옥소이다.
제1항에 있어서,
상기 단계 1)의 화학식 5의 화합물은,
하기 화학식 9의 화합물과 설포닐 할라이드(RSO2X)을 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 합성시킨 다음, 상기 화합물(화학식 8)의 에틸기의 1번 위치를 브롬으로 치환시켜 제조되는 하기 화학식 5b의 화합물인, 보리코나졸의 제조 방법.
[화학식 5b]
Figure pat00030

[화학식 8]
Figure pat00031

[화학식 9]
Figure pat00032

상기 화학식 5b, 8 및 설포닐할라이드에서, R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐의 치환기는 각각 독립적으로 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 또는 옥소이다.
제1항에 있어서,
상기 단계 1)의 리포마스키 유형 커플링 반응은 -15 내지 0℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 보리코나졸 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 2)는 Pd/C, 라니니켈 또는 아연을 촉매로 사용하는 것을 특징으로 하는, 보리코나졸 제조방법.
하기 화학식 3으로 표시되는 보리코나졸 중간체.
[화학식 3]
Figure pat00033

상기 화학식에서,
X1은 염소 또는 -OSO2R이고, 상기 R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐의 치환기는 각각 독립적으로 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 또는 옥소이고,
X2 및 X3은 수소 또는 할로이다.
하기 화학식 5로 표시되는 보리코나졸 중간체.
[화학식 5]
Figure pat00034

상기 화학식에서,
X1은 염소 또는 -OSO2R이고, 상기 R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐의 치환기는 각각 독립적으로 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 또는 옥소이다.
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