CN107827876A - 一种伏立康唑消旋体的制备方法 - Google Patents
一种伏立康唑消旋体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107827876A CN107827876A CN201711019902.XA CN201711019902A CN107827876A CN 107827876 A CN107827876 A CN 107827876A CN 201711019902 A CN201711019902 A CN 201711019902A CN 107827876 A CN107827876 A CN 107827876A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- voriconazole
- preparation
- raceme
- reaction
- solid base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开一种伏立康唑消旋体的制备方法,该方法为将(2S,3R)‑伏立康唑加入到装有有机溶剂的反应釜中,反应得到(2S,3R)‑伏立康唑溶液通过一级循环泵从装有固定固体碱的装置底部输入,从装有固定固体碱的装置顶部输出,循环消旋反应,反应一定时间后,输出其中的液体产物,并补加的伏立康唑溶液,继续循环反应,输出的液体产物用有机溶剂萃取、浓缩、蒸馏后得到化合物Ⅰ和化合物Ⅱ,将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行缩合反应,获得伏立康唑消旋体。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及用于治疗急性真菌感染的第二代三唑类抗真菌药物伏立康唑异构体的消旋方法。
背景技术
伏立康唑为一手性药物,化学名(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇,它是氟康唑的衍生物,分子中心含有两个手性中心,有四个异构体。主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。和其他唑类药物一样,其作用机制是通过抑制细胞色素P450依赖性的14A固醇去甲基酶的功能,从而抑制形成功能性真菌膜以及维持真菌生长的甾醇生物合成的关键步骤。对(2R,3S/2S,3R)对映体进行拆分的是试验研究,结果表明,单个异构体(2R,3S),即伏立康唑对真菌的抑制活性为(2S,3R)异构体的200倍以上,且其抗菌谱较(2S,3R)异构体更广泛。目前临床上所使用的活性成分为绝对构型的(2R,3S)单一异构体。
文献报道的(2S,3R)-伏立康唑的利用方法主要有一种,其通过将伏立康唑异构体与碱性水溶液反应,再将产物进行缩合反应得到伏立康唑的消旋体。文献CN106117186A,即通过该方法,实现伏立康唑异构体的利用化。采用此种方法进行伏立康唑异构体的资源化,反应条件简单,合成步骤短,成本低,易于规模化工业生产,但是也存在明显的缺陷,主要表现在采用的碱性水溶液其浓度较大,对设备的耐腐蚀性要求高;该反应的环境不友好性,在于其反应整个过程会产生一定的工业废水,需要处理;反应采用的液态碱在反应之后难回收利用。
综上所述,使用上述方法进行(2S,3R)-伏立康唑的利用,虽然能够较好的实现(2S,3R)-伏立康唑的利用,但是仍然存在一系列问题,为此亟待一种新的方案,以提供更优的工艺条件,减少资源浪费,更好的实现环境友好型生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种(2S,3R)-伏立康唑的利用方法,该方法可以实现(2S,3R)-伏立康唑的连续消旋化,具有反应原料利用率高,反应条件温和,回收利用方便,环境友好的效果。
本发明所述伏立康唑消旋体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将(2S,3R)-伏立康唑加入到装有有机溶剂的反应釜中,升高温度至25~50℃,同时搅拌至(2S,3R)-伏立康唑完全溶解,得到(2S,3R)-伏立康唑溶液;
2)将步骤1)得到的(2S,3R)-伏立康唑溶液通过一级循环泵从装有固定固体碱的装置底部输入,从装有固定固体碱的装置顶部输出,同时控制反应温度,进行碱性条件下的循环消旋反应;当(2S,3R)-伏立康唑与固体碱反应一定时间后,输出其中的液体产物,并补加步骤1)的伏立康唑溶液,继续循环反应;
3)将步骤2)输出的液体产物用有机溶剂萃取、浓缩、蒸馏后得到化合物Ⅰ和化合物Ⅱ,将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行缩合反应,获得伏立康唑消旋体。
本发明优选的步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
本发明优选的步骤2)所述的固体碱为碱性树脂类固体碱。所述的碱性树脂类固体碱以有机胺、季铵碱、碱金属、碱土金属和碱土金属氧化物为负载前驱体,以分子筛、活性炭为载体的固体碱。
本发明优选的步骤2)所述(2S,3R)-伏立康唑与固体碱进行反应的控制温度为25-50℃,最佳的反应温度为30-40℃。
本发明优选的步骤3)所述(2S,3R)-伏立康唑与固体碱反应时间为1-5小时。最佳的反应时间为1.5-3小时。
本发明所述的(2S,3R)-伏立康唑是指伏立康唑分子中的两个手性中心具有2S,3R构型的分子。
与现有技术相比,本发明体现的技术有点在于以下方面:
本发明提供的技术方案是以固体碱作为(2S,3R)-伏立康唑消旋的反应物,其碱性物质附着在特定的物质上,没有与液体相溶。对反应设备的耐碱性要求低。同时将固体碱固定在装置中固体碱在反应完成后能够进行回收再利用,且能够实现连续生产。较现有技术具有节约资源及保护环境的优点。
附图说明
图1:为本发明连续循环进行(2S,3R)-伏立康唑消旋化的反应流程图。
具体实施方式
实施例1
1)将100g(2S,3R)-伏立康唑加入到装有1L乙酸乙酯的反应釜中,升高温度至50℃,同时搅拌至(2S,3R)-伏立康唑完全溶解。得到(2S,3R)-伏立康唑溶液;
2)将步骤1)得到的(2S,3R)-伏立康唑溶液通过一级循环泵从装有固体碱NaOH/γ-Al2O3的装置底部输入,从装有固体碱NaOH/γ-Al2O3的装置顶部输出,同时控制反应温度为50℃,进行碱性条件下的循环消旋反应;
3)(2S,3R)-伏立康唑与固体碱NaOH/γ-Al2O3反应1.5小时后,输出其中的液体产物,并补加步骤1)的伏立康唑溶液,继续循环反应;
4)将步骤3)输出的液体产物进行减压蒸馏后得到化合物Ⅱ,将减压蒸馏后得到的液体进行常压蒸发得到化合物Ⅰ,将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行缩合反应,获得伏立康唑消旋体,实现(2S,3R)-伏立康唑的消旋
以下实例,原料、乙酸乙酯以及固体碱用量与实施例1相同,不同处见表1。重复次数以催化效率保持在80%以上计数。
表1实施例2-8制备伏立康唑的消旋
Claims (9)
1.一种伏立康唑消旋体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将(2S,3R)-伏立康唑加入到装有有机溶剂的反应釜中,升高温度至25~50℃,同时搅拌至(2S,3R)-伏立康唑完全溶解,得到(2S,3R)-伏立康唑溶液;
2)将步骤1)得到的(2S,3R)-伏立康唑溶液通过一级循环泵从装有固定固体碱的装置底部输入,从装有固定固体碱的装置顶部输出,同时控制反应温度,进行碱性条件下的循环消旋反应;当(2S,3R)-伏立康唑与固体碱反应一定时间后,输出其中的液体产物,并补加步骤1)的伏立康唑溶液,继续循环反应;
3)将步骤2)输出的液体产物用有机溶剂萃取、浓缩、蒸馏后得到化合物Ⅰ和化合物Ⅱ,将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行缩合反应,获得伏立康唑消旋体。
2.根据权利要求1所述的伏立康唑消旋体的制备方法,其特征在于,步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的伏立康唑消旋体的制备方法,其特征在于,步骤2)所述的固体碱为碱性树脂类固体碱。
4.根据权利要求3所述的伏立康唑消旋体的制备方法,其特征在于,所述的碱性树脂类固体碱以有机胺、季铵碱、碱金属、碱土金属和碱土金属氧化物为负载前驱体,以分子筛、活性炭为载体的固体碱。
5.根据权利要求1所述的伏立康唑消旋体的制备方法,其特征在于,步骤2)所述(2S,3R)-伏立康唑与固体碱进行反应的控制温度为25-50℃。
6.根据权利要求5所述的伏立康唑消旋体的制备方法,其特征在于,所述的反应温度为30-40℃。
7.根据权利要求1所述的伏立康唑消旋体的制备方法,其特征在于,步骤3)所述(2S,3R)-伏立康唑与固体碱反应时间为1-5小时。
8.根据权利要求7所述的伏立康唑消旋体的制备方法,其特征在于,所述的反应时间为1.5-3小时。
9.根据权利要求1-8任一项所述的伏立康唑消旋体的制备方法,其特征在于,所述的(2S,3R)-伏立康唑是指伏立康唑分子中的两个手性中心具有2S,3R构型的分子。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711019902.XA CN107827876A (zh) | 2017-10-27 | 2017-10-27 | 一种伏立康唑消旋体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711019902.XA CN107827876A (zh) | 2017-10-27 | 2017-10-27 | 一种伏立康唑消旋体的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107827876A true CN107827876A (zh) | 2018-03-23 |
Family
ID=61649838
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711019902.XA Pending CN107827876A (zh) | 2017-10-27 | 2017-10-27 | 一种伏立康唑消旋体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107827876A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020169025A1 (zh) * | 2019-02-19 | 2020-08-27 | 浙江华海立诚药业有限公司 | 伏立康唑及其中间体的制备方法 |
WO2021127965A1 (zh) * | 2019-12-24 | 2021-07-01 | 刘杰 | 一种伏立康唑对映异构体的回收方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011110198A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Synthron B.V. | A process for making voriconazole |
CN102190628A (zh) * | 2010-03-03 | 2011-09-21 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法 |
KR20140093825A (ko) * | 2013-01-17 | 2014-07-29 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법 |
CN106117186A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-11-16 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种伏立康唑及其中间体的制备方法 |
-
2017
- 2017-10-27 CN CN201711019902.XA patent/CN107827876A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102190628A (zh) * | 2010-03-03 | 2011-09-21 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法 |
WO2011110198A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Synthron B.V. | A process for making voriconazole |
KR20140093825A (ko) * | 2013-01-17 | 2014-07-29 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법 |
CN106117186A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-11-16 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种伏立康唑及其中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MIKE BUTTERS等: ""Process Development of Voriconazole: A Novel Broad-Spectrum Triazole Antifungal Agent"", 《ORG. PROC. RES. DEV.》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020169025A1 (zh) * | 2019-02-19 | 2020-08-27 | 浙江华海立诚药业有限公司 | 伏立康唑及其中间体的制备方法 |
CN113614075A (zh) * | 2019-02-19 | 2021-11-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 伏立康唑及其中间体的制备方法 |
WO2021127965A1 (zh) * | 2019-12-24 | 2021-07-01 | 刘杰 | 一种伏立康唑对映异构体的回收方法 |
CN114829354A (zh) * | 2019-12-24 | 2022-07-29 | 刘杰 | 一种伏立康唑对映异构体的回收方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MX2009008855A (es) | Proceso para la fabricacion de epiclorhidrina. | |
CN107827876A (zh) | 一种伏立康唑消旋体的制备方法 | |
CN107353252A (zh) | 一种带有羟基酸的离子液体及其制备方法和应用 | |
CN104603101B (zh) | 乙腈的纯化方法 | |
EP3929191A1 (en) | Method for preparing voriconazole and intermediate thereof | |
CN102030612B (zh) | 利用含醇废液制备正丁醇的方法 | |
EP2412712A1 (en) | Method for producing epoxy compound | |
McCluskey et al. | BiCl3-mediated opening of epoxides, a facile route to chlorohydrins or amino alcohols: one reagent, two paths | |
CN105884649A (zh) | 一种β-氨基丙腈的回收工艺 | |
CN107987037B (zh) | 一种单元化制备环氧丙烷的方法 | |
CN108047208A (zh) | 一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法 | |
CN103819426A (zh) | 一种钼多金属氧酸盐催化烯烃环氧化方法 | |
Das et al. | Copper (II) Oxide Catalyzed Ligand-Free Coupling Reaction of Heteroarenes with Bromoalkynes | |
CN104725336A (zh) | 一种在室温下制备1,2-柠檬烯环氧化物的方法 | |
CN110105187A (zh) | 一种4-羟基-2-丁酮的生产方法 | |
CN104557792A (zh) | 一种β-紫罗兰酮环氧化物的生产方法 | |
CN106029629B (zh) | 用于制备乙醇胺的方法 | |
CN106588889A (zh) | 一种伏立康唑的制备方法 | |
CN104892403B (zh) | 一种苯甲酸酐的合成方法 | |
CN108026015A (zh) | (甲基)丙烯酸的制备方法 | |
CN109843842A (zh) | 乙二醇醚的制备方法 | |
CN105384655B (zh) | 一种去除酮连氮法水合肼水解系统中杂质的方法 | |
CN106630083B (zh) | 一种环氧化废水的无害化处理方法 | |
CN106117129B (zh) | 一种吡哆醛的制备方法 | |
CN104529903B (zh) | 2‑甲基‑4,5‑二苯基咪唑和2,4,5‑三苯基噁唑的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180323 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |