CN108047208A - 一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法 - Google Patents

一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法，该方法为：1)将氯沙坦缩合物加入有机溶剂，加入酸，调节pH为1～5，控制温度在10‑40℃搅拌反应8～20小时；2)将上述体系降温，加碱调节至碱性，有机层蒸干，加水，过滤，滤液调酸析晶，得到氯沙坦。本发明提供的方法得到的氯沙坦，二聚物杂质在0.2％以下，甚至0.1％以下，用该方法，成本较低，收率高，同时本发明的方法操作极其简单、环境友好，适于工业化生产。

Description

一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及氯沙坦合成过程中二聚物杂质控制方法。
技术背景
氯沙坦钾(Losartan Potassium)是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂，用于治疗高血压。氯沙坦为其游离态或前一步中间体，化学名{2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5基}甲醇。其与氢氧化钾等含钾的的盐或碱反应既可以得到氯沙坦钾。
氯沙坦在合成过程中受反应条件的影响，特别是酸性条件下，在反应过程及溶液状态下易产生二聚物杂质，后续很难通过一次精制得到高纯度的氯沙坦钾，且氯沙坦钾成品中主要要残留的杂质为二聚物杂质。文献报道，二聚物杂质均通过精制去除，重精制需要大量的人力物力，损耗较大，没有竞争力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法，该方法为：
1)将氯沙坦缩合物(1)加入有机溶剂，加入酸，调节pH为1～5，控制温度在10-40℃搅拌反应8～20小时；
2)将上述体系降温，加碱调节至碱性，有机层蒸干，加水，过滤，滤液调酸析晶，得到氯沙坦(2)；
所述反应式如下：
所述步骤1)中所用的有机溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、甲醇或其任意之一溶剂，优选四氢呋喃。
本发明所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法中步骤1)中所用的有机溶剂的体积与投入氯沙坦缩合物的质量比例为2.0～10.0ml/g、优选为2.0～5.0ml/g、更优选为3.0～5.0ml/g。
本发明所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法中步骤1)及步骤2)中酸选自盐酸、硫酸和硝酸，优选为盐酸和硫酸，更优选盐酸。所用酸的浓度选用1mol/L～7mol/L，优选浓度1mol/L～5mol/L，更优选浓度1mol/L～4mol/L。
所述步骤1)中加入酸的温度为10～30℃，优选温度10～20℃。
所述步骤1)中调节酸为pH2～4，优选pH2～3；步骤1)中保温搅拌反应温度为10～30℃，优选温度10～20℃。保温反应时间10～20小时，优选时间10～15小时。
该方法步骤2)中调节碱性温度10～40℃，优选温度10～30℃，更优选温度10～20℃。步骤2)中调节碱性pH10～14，优选pH10～13，更优选pH12～13；调酸析晶的温度为10～40℃，优选温度10～30℃，更优选温度10～20℃；调酸的pH为2～5，优选pH3～5。
所述步骤2)中蒸馏有机溶剂，有机溶剂宜彻底蒸干，所述步骤2)中加入水体积为氯沙坦缩合物质量的3～8倍。
另外步骤1)所述氯沙坦的缩合物可参照WO2006038223A1专利中的方法由保护基溴化物和咪唑醛进行缩合反应，得到产物1(氯沙坦缩合物)。
本发明提供的方法得到的氯沙坦，二聚物杂质可以控制在0.2％，甚至0.1％以下。用该方法，二聚物杂质低，产品转化率高，收率高，成本较低，同时本发明的方法操作极其简单、环境友好，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入四氢呋喃100ml；控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸，调节体系pH为2，保温28℃，搅拌反应12小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏四氢呋喃至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸调酸至pH为4，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率96％，二聚物杂质0.2％。
实施例2：
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入四氢呋喃100ml；控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸，调节体系pH为2，保温25℃，搅拌反应12小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏四氢呋喃至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸调酸至pH为4，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率96％，二聚物杂质0.15％。
实施例3：
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入四氢呋喃100ml；控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸，调节体系pH为2，保温20℃，搅拌反应12小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏四氢呋喃至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸调酸至pH为4，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率95％，二聚物杂质0.1％。
实施例4：
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入四氢呋喃100ml；控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸，调节体系pH为3，保温15℃，搅拌反应10小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏四氢呋喃至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸调酸至pH为4，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率94％，二聚物杂质0.08％。
实施例5：
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入异丙醇150ml；控制温度10～20℃，用5mol/L的盐酸，调节体系pH为3，保温15℃，搅拌反应10小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏异丙醇至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用5mol/L的盐酸调酸至pH为5，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率92％，二聚物杂质0.08％。
实施例6
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入异丙醇80ml；控制温度10～20℃，用5mol/L的盐酸，调节体系pH为2，保温15℃，搅拌反应12小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏异丙醇至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用5mol/L的盐酸调酸至pH为5，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率95％，二聚物杂质0.09％。
实施例7
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入甲醇50ml；控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸，调节体系pH为3，保温15℃，搅拌反应15小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏甲醇至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸调酸至pH为4，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率94％，二聚物杂质0.09％。

Claims (12)

1.一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于，该方法为：
1)将氯沙坦缩合物(1)加入有机溶剂，加入酸，调节pH为1～5，控制温度在10-40℃搅拌反应8～20小时；
2)将上述体系降温，加碱调节至碱性，有机层蒸干，加水，过滤，滤液调酸析晶，得到氯沙坦(2)；
所述反应式如下：
所述步骤1)中所用的有机溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、甲醇或其任意之一溶剂，优选四氢呋喃。
2.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于所述步骤1)中所用的有机溶剂的体积与投入氯沙坦缩合物的质量比例为2.0～10.0ml/g、优选为2.0～5.0ml/g、更优选为3.0～5.0ml/g。
3.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)及步骤2)中酸选自盐酸、硫酸和硝酸，优选为盐酸和硫酸，更优选盐酸。
4.如权利要求3所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)和2)中酸的浓度选用1mol/L～7mol/L，优选浓度1mol/L～5mol/L，更优选浓度1mol/L～4mol/L。
5.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)中加入酸的温度为10～30℃，优选温度10～20℃。
6.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)中调节酸为pH2～4，优选pH2～3。
7.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)中保温搅拌反应温度为10～30℃，优选温度10～20℃。
8.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)中保温反应时间10～20小时，优选时间10～15小时。
9.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调节碱性温度10～40℃，优选温度10～30℃，更优选温度10～20℃。
10.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调节碱性pH10～14，优选pH10～13，更优选pH12～13。
11.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调酸析晶的温度为10～40℃，优选温度10～30℃，更优选温度10～20℃。
12.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调酸的pH为2～5，优选pH3～5，更优选pH3.5～4.5。
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