CN105198863B

CN105198863B - 一种制备高纯度氯沙坦的方法

Info

Publication number: CN105198863B
Application number: CN201510720158.0A
Authority: CN
Inventors: 张霭文; 董鹏; 王松青; 关启俊
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-10-30
Filing date: 2015-10-30
Publication date: 2020-10-02
Anticipated expiration: 2035-10-30
Also published as: CN105198863A

Abstract

本发明涉及一种制备高纯度氯沙坦的方法，该方法包括以下步骤：1）氯沙坦粗品加入有机溶剂，或有机溶剂和水的混合溶剂，升温至20‑80℃搅拌；2）将上述体系降温或加入水后降温，或蒸出部分溶剂后降温至0‑5℃使物料析出、过滤、烘干得到氯沙坦；其中步骤1)中所用的有机溶剂选自选自四氢呋喃、丁酮、丙酮、甲醇或其任意之一与水混合溶剂。本发明提供的方法得到的氯沙坦，纯度高，单杂可以降低至0.2%，甚至至0.1%以下，纯度可以达到99.5%，用该方法，成本较低，精制收率高，同时本发明的方法操作极其简单、环境友好，适于工业化生产。

Description

一种制备高纯度氯沙坦的方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种制备高纯度氯沙坦的方法。

技术背景

氯沙坦钾（Losartan Potassium）是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ（AT1）受体提起拮抗剂，用于治疗高血压。氯沙坦为其游离态或前一步中间体，化学名{2-丁基-4-氯-1-[2’-（1H-四氮唑-5-基）联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5基}甲醇。其与氢氧化钾等含钾的的盐或碱反应既可以得到氯沙坦钾。

用高纯度氯沙坦，更易得到质量较好的氯沙坦钾，氯沙坦在合成过程中受反应条件的影响，在反应过程及溶液状态下易产生聚合物等杂质，后续精制一次可以达到纯度97%的氯沙坦。而要得到纯度大于99%的氯沙坦，文献报道，均为氯沙坦制备得到氯沙坦钾后，用酸游离得到氯沙坦，虽然同样可以提高氯沙坦质量，但工序复杂，损耗较大，没有竞争力，也没有实际生产意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备高纯度氯沙坦的方法，该方法包括以下步骤：

1）氯沙坦粗品加入有机溶剂，或有机溶剂和水的混合溶剂，升温至20-80℃搅拌；

2）将上述体系降温或加入水后降温，或蒸出部分溶剂后降温至0-5℃使物料析出、过滤、烘干得到氯沙坦。

所述步骤1)中所用的有机溶剂选自四氢呋喃、丁酮、丙酮、甲醇或其任意之一与水混合溶剂。

所述步骤1）中所用的有机溶剂的量与投入氯沙坦粗品的比例为1.0~10.0 ml/g、优选为 2.0~6.0ml/g、更优选为3.0~5.0 ml/g；所述混合溶剂中水的量与氯沙坦粗品的比例为0.1~2.0 ml/g、优选为0.1~1.0ml/g、更优选为0.2~0.5 ml/g。

所述步骤1)中升温的温度范围优选为40~70℃、更优选为50-70℃ 。

步骤1）中升温搅拌的时间为1~20小时，优选1~5小时，更优选1.5-3小时。

所述步骤2)中其中加水后降温，加入水的体积为有机溶剂体积的1%~50%（v%）。

所述步骤2)中蒸出溶剂体积为：蒸至剩余溶剂的体积与氯沙坦粗品质量的比例为1.0~6.0 ml/g。

氯沙坦粗品的制备：所述氯沙坦粗品可由联苯溴化物和咪唑醛进行缩合反应,加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾还原，结晶过滤、干燥得到式1所示化合物，式1所示化合物与叠氮钠反应，经过提取、游离得到式2所示化合物，即氯沙坦粗品。反应式如下：

。

本发明提供的方法得到的氯沙坦，纯度高，单杂可以降低至0.2%，甚至至0.1%以下，纯度可以达到99.5%，用该方法，成本较低，精制收率高，同时本发明的方法操作极其简单、环境友好，适于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。

粗品制备例：

第一步：依次加入甲苯200ml，联苯溴化物45g，咪唑醛30g，四丁基溴化铵0.5g；加入氢氧化钠水溶液室温下反应至原料反应完全，分层、洗涤。有机层加入还原剂还原，加水析晶、过滤、烘干、得到式1所示化合物。

第二步：依次加入甲苯150ml；投入式1所示化合物43g，催化剂，叠氮钠30g，反应，反应结束，用氢氧化钠水溶液提取产物，加入亚硝酸钠、乙酸乙酯滴加盐酸至pH至3-5，过滤，滤饼用水洗涤得到待精制氯沙坦粗品（纯度95%-98%）。

实施例1：

250 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品，加入甲醇150ml；然后升温至60℃，搅拌1小时，降温至3℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得到高纯度氯沙坦，收率90%,纯度99.4%，单杂0.2%。

实施例2：

250 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品，加入丙酮150 ml；然后升温至60℃，搅拌1小时，降温至3℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得到高纯度氯沙坦，收率94%,纯度99.5%，单杂0.15%。

实施例3：

500ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品，加入丙酮250 ml；然后升温至60℃，搅拌1小时，降温至3℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得到高纯度氯沙坦，收率91%,纯度99.6%，单杂0.1%。

实施例4：

250 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品，加入THF 150 ml；然后升温至50℃，搅拌1小时，加入水60ml，降温至3℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得到高纯度氯沙坦，收率90%,纯度99.6%，单杂0.1%。

实施例5：

250 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品，加入丙酮150 ml；水10ml，然后升温至60℃，搅拌1小时，降温至3℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得到高纯度氯沙坦，收率95%,纯度99.4%，单杂0.2%。

实施例6

500 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品，加入THF 300ml；然后升温至50℃，搅拌1小时，加入水150ml，降温至3℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得到高纯度氯沙坦，收率90%,纯度99.6%，单杂0.1%。

实施例7

500 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品，加入甲醇400ml；然后升温至60℃，溶清，控制温度≤60℃，减压蒸出200ml甲醇，降温至3℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得到高纯度氯沙坦，收率90%,纯度99.4%，单杂0.1%。

Claims

1.一种制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

1)氯沙坦粗品加入有机溶剂，或有机溶剂和水的混合溶剂，升温至50-70℃搅拌；

2)将上述体系降温或加入水后降温，或蒸出部分溶剂后降温至0-5℃使物料析出、过滤、烘干得到氯沙坦；

其中步骤1)中所用的有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲醇或其任意之一与水的混合溶剂，所述氯沙坦粗品可由联苯溴化物和咪唑醛进行缩合反应,加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾还原，结晶过滤、干燥得到式1所示化合物，式1所示化合物与叠氮钠反应，经过提取、游离得到式2所示化合物，即氯沙坦粗品。反应式如下：

2.如权利要求1所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中所用的有机溶剂的量与氯沙坦粗品的比例为1.0～10.0ml/g。

3.如权利要求2所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中所用的有机溶剂的量与氯沙坦粗品的比例为2.0～6.0ml/g。

4.如权利要求3所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中所用的有机溶剂的量与氯沙坦粗品的比例为3.0～5.0ml/g。

5.如权利要求1所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中所述混合溶剂中水的量与氯沙坦粗品的比例为0.1～2.0ml/g。

6.如权利要求5所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中所述混合溶剂中水的量与氯沙坦粗品的比例为0.1～1ml/g。

7.如权利要求6所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中所述混合溶剂中水的量与氯沙坦粗品的比例为0.2～0.5ml/g。

8.如权利要求1所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中升温至40-70℃；升温搅拌的时间为1～5小时。

9.如权利要求8所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于步骤1)中升温至50-70℃；升温搅拌的时间为1.5-3小时。

10.如权利要求1所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于所述步骤2)中所述加入水后降温，加入水的体积为有机溶剂体积的1％～50％(v％)。

11.如权利要求1中所述的制备高纯度氯沙坦的方法，其特征在于所述步骤2)中蒸出溶剂体积为：蒸至剩余溶剂的体积与氯沙坦粗品质量的比例为1.0～6.0ml/g。