CN105198863B - 一种制备高纯度氯沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备高纯度氯沙坦的方法,该方法包括以下步骤:1)氯沙坦粗品加入有机溶剂,或有机溶剂和水的混合溶剂,升温至20‑80℃搅拌;2)将上述体系降温或加入水后降温,或蒸出部分溶剂后降温至0‑5℃使物料析出、过滤、烘干得到氯沙坦;其中步骤1)中所用的有机溶剂选自选自四氢呋喃、丁酮、丙酮、甲醇或其任意之一与水混合溶剂。本发明提供的方法得到的氯沙坦,纯度高,单杂可以降低至0.2%,甚至至0.1%以下,纯度可以达到99.5%,用该方法,成本较低,精制收率高,同时本发明的方法操作极其简单、环境友好,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域,具体涉及一种制备高纯度氯沙坦的方法。
技术背景
氯沙坦钾(Losartan Potassium)是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂,用于治疗高血压。氯沙坦为其游离态或前一步中间体,化学名{2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5基}甲醇。其与氢氧化钾等含钾的的盐或碱反应既可以得到氯沙坦钾。
用高纯度氯沙坦,更易得到质量较好的氯沙坦钾,氯沙坦在合成过程中受反应条件的影响,在反应过程及溶液状态下易产生聚合物等杂质,后续精制一次可以达到纯度97%的氯沙坦。而要得到纯度大于99%的氯沙坦,文献报道,均为氯沙坦制备得到氯沙坦钾后,用酸游离得到氯沙坦,虽然同样可以提高氯沙坦质量,但工序复杂,损耗较大,没有竞争力,也没有实际生产意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备高纯度氯沙坦的方法,该方法包括以下步骤:
1)氯沙坦粗品加入有机溶剂,或有机溶剂和水的混合溶剂,升温至20-80℃搅拌;
2)将上述体系降温或加入水后降温,或蒸出部分溶剂后降温至0-5℃使物料析出、过滤、烘干得到氯沙坦。
所述步骤1)中所用的有机溶剂选自四氢呋喃、丁酮、丙酮、甲醇或其任意之一与水混合溶剂。
所述步骤1)中所用的有机溶剂的量与投入氯沙坦粗品的比例为1.0~10.0 ml/g、优选为 2.0~6.0ml/g、更优选为3.0~5.0 ml/g;所述混合溶剂中水的量与氯沙坦粗品的比例为0.1~2.0 ml/g、优选为0.1~1.0ml/g、更优选为0.2~0.5 ml/g。
所述步骤1)中升温的温度范围优选为40~70℃、更优选为50-70℃ 。
步骤1)中升温搅拌的时间为1~20小时,优选1~5小时,更优选1.5-3小时。
所述步骤2)中其中加水后降温,加入水的体积为有机溶剂体积的1%~50%(v%)。
所述步骤2)中蒸出溶剂体积为:蒸至剩余溶剂的体积与氯沙坦粗品质量的比例为1.0~6.0 ml/g。
氯沙坦粗品的制备:所述氯沙坦粗品可由联苯溴化物和咪唑醛进行缩合反应,加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾还原,结晶过滤、干燥得到式1所示化合物,式1所示化合物与叠氮钠反应,经过提取、游离得到式2所示化合物,即氯沙坦粗品。反应式如下:
本发明提供的方法得到的氯沙坦,纯度高,单杂可以降低至0.2%,甚至至0.1%以下,纯度可以达到99.5%,用该方法,成本较低,精制收率高,同时本发明的方法操作极其简单、环境友好,适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述,但是这些实例不对本发明构成任何限制。
粗品制备例:
第一步:依次加入甲苯200ml,联苯溴化物45g,咪唑醛30g,四丁基溴化铵0.5g;加入氢氧化钠水溶液室温下反应至原料反应完全,分层、洗涤。有机层加入还原剂还原,加水析晶、过滤、烘干、得到式1所示化合物。
第二步:依次加入甲苯150ml;投入式1所示化合物43g,催化剂,叠氮钠30g,反应,反应结束,用氢氧化钠水溶液提取产物,加入亚硝酸钠、乙酸乙酯滴加盐酸至pH至3-5,过滤,滤饼用水洗涤得到待精制氯沙坦粗品(纯度95%-98%)。
实施例1:
250 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品,加入甲醇150ml;然后升温至60℃,搅拌1小时,降温至3℃,搅拌析晶2小时,过滤,烘干得到高纯度氯沙坦,收率90%,纯度99.4%,单杂0.2%。
实施例2:
250 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品,加入丙酮150 ml;然后升温至60℃,搅拌1小时,降温至3℃,搅拌析晶2小时,过滤,烘干得到高纯度氯沙坦,收率94%,纯度99.5%,单杂0.15%。
实施例3:
500ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品,加入丙酮250 ml;然后升温至60℃,搅拌1小时,降温至3℃,搅拌析晶2小时,过滤,烘干得到高纯度氯沙坦,收率91%,纯度99.6%,单杂0.1%。
实施例4:
250 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品,加入THF 150 ml;然后升温至50℃,搅拌1小时,加入水60ml,降温至3℃,搅拌析晶2小时,过滤,烘干得到高纯度氯沙坦,收率90%,纯度99.6%,单杂0.1%。
实施例5:
250 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品,加入丙酮150 ml;水10ml,然后升温至60℃,搅拌1小时,降温至3℃,搅拌析晶2小时,过滤,烘干得到高纯度氯沙坦,收率95%,纯度99.4%,单杂0.2%。
实施例6
500 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品,加入THF 300ml;然后升温至50℃,搅拌1小时,加入水150ml,降温至3℃,搅拌析晶2小时,过滤,烘干得到高纯度氯沙坦,收率90%,纯度99.6%,单杂0.1%。
实施例7
500 ml三口瓶中加入50 g上述路线得到的氯沙坦粗品,加入甲醇400ml;然后升温至60℃,溶清,控制温度≤60℃,减压蒸出200ml甲醇,降温至3℃,搅拌析晶2小时,过滤,烘干得到高纯度氯沙坦,收率90%,纯度99.4%,单杂0.1%。
Claims (11)
2.如权利要求1所述的制备高纯度氯沙坦的方法,其特征在于步骤1)中所用的有机溶剂的量与氯沙坦粗品的比例为1.0~10.0ml/g。
3.如权利要求2所述的制备高纯度氯沙坦的方法,其特征在于步骤1)中所用的有机溶剂的量与氯沙坦粗品的比例为2.0~6.0ml/g。
4.如权利要求3所述的制备高纯度氯沙坦的方法,其特征在于步骤1)中所用的有机溶剂的量与氯沙坦粗品的比例为3.0~5.0ml/g。
5.如权利要求1所述的制备高纯度氯沙坦的方法,其特征在于步骤1)中所述混合溶剂中水的量与氯沙坦粗品的比例为0.1~2.0ml/g。
6.如权利要求5所述的制备高纯度氯沙坦的方法,其特征在于步骤1)中所述混合溶剂中水的量与氯沙坦粗品的比例为0.1~1ml/g。
7.如权利要求6所述的制备高纯度氯沙坦的方法,其特征在于步骤1)中所述混合溶剂中水的量与氯沙坦粗品的比例为0.2~0.5ml/g。
8.如权利要求1所述的制备高纯度氯沙坦的方法,其特征在于步骤1)中升温至40-70℃;升温搅拌的时间为1~5小时。
9.如权利要求8所述的制备高纯度氯沙坦的方法,其特征在于步骤1)中升温至50-70℃;升温搅拌的时间为1.5-3小时。
10.如权利要求1所述的制备高纯度氯沙坦的方法,其特征在于所述步骤2)中所述加入水后降温,加入水的体积为有机溶剂体积的1%~50%(v%)。
11.如权利要求1中所述的制备高纯度氯沙坦的方法,其特征在于所述步骤2)中蒸出溶剂体积为:蒸至剩余溶剂的体积与氯沙坦粗品质量的比例为1.0~6.0ml/g。
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