CN109836425B - 一种合成培美酸的制备工艺 - Google Patents
一种合成培美酸的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109836425B CN109836425B CN201711195422.9A CN201711195422A CN109836425B CN 109836425 B CN109836425 B CN 109836425B CN 201711195422 A CN201711195422 A CN 201711195422A CN 109836425 B CN109836425 B CN 109836425B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- formula
- tribromide
- pemetrexed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成培美酸的制备工艺,具体地,包括步骤:以对溴苯甲酸甲酯和3‑丁烯‑1‑醇为起始原料通过Heck反应得到粗醛,然后直接进行溴代反应、环合反应和水解反应“一锅法”得到培美酸。本发明的方法反应条件温和、易控制,工艺操作简便、安全,产物收率好,纯度高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及培美曲塞二钠中间体4-(2-(2- 氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸的制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠(Pemetrexates dissodium)是一种新型叶酸类抗肿瘤药物,作为一种叶酸拮抗剂,它主要作用于DNA碱基合成酶上,通过抑制多种DNA碱基合成酶(GARFT,DHFR,TS)来阻断肿瘤细胞的DNA合成,从而达到抑制和消灭肿瘤细胞的目的。培美曲塞二钠由美国Eli Lilly公司开发,于2004年在美国首次上市,用于治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞型肺癌,2004年2月获FDA 批准与顺铂联用治疗恶性胸膜间皮瘤。而培美酸作为培美曲塞二钠如下所示的一条具有工业生产前景路线的重要中间体,其质量和收率很大程度上影响到培美曲塞二钠的原辅料成本和产品质量。
对于以上培美酸的合成路线中,关于第一步Heck偶联反应后处理,专利US6262262报道了粗醛用亚硫酸氢钠成磺酸盐,然后用TMSCl(三甲基氯硅烷) 脱保护,从而达到纯化粗醛的目的。如此操作虽然可得到高纯度的4-(4-甲酯基苯基)丁醛,但过程中难免损失物料造成收率偏低。而专利CN104736540中所述方法,粗醛用乙酸乙酯萃取所得萃取液可不用亚硫酸氢钠成盐纯化,可直接进行下一步溴代反应,但发明人现已发现该萃取液浓缩后,体系中存在约 10~30%含量的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶剂残留,该溶剂残留会导致下一步溴代反应引发非常缓慢,甚至阻止溴代反应的进行。专利CN101591247报道了粗醛用环己烷/乙酸乙酯混合溶剂进行萃取,该方法所得粗醛可直接用来溴代反应的进行。然而发明人发现该萃取体系的萃取效率极低,需要连续萃取15次左右才能将粗醛萃取彻底,此过程消耗大量萃取溶剂,且操作工时较长,造成生产成本较高,且不利于绿色环保。
对于溴代反应,多数专利文献报道用液溴、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、二溴海因或DBBA(5,5-二溴巴比妥酸)等作为溴代试剂。但液溴在实验操作或工厂生产操作过程中安全风险较高,且溴代反应相对剧烈不易控制,生成多溴代杂质较多。而像NBS等较温和的溴代试剂则反应时间较长,转化率也较低。因此需要找到一个既操作安全,反应又温和易控的溴代试剂,并能够满足工业化生产条件。
专利CN104736540公开了一种培美酸的合成方法,粗醛制备中反应结束后进行了简单的萃取后未经纯化直接进入下一步反应,但是其溴代反应结束后进行了萃取、洗涤、浓缩等繁琐的后处理,然后才可投料进行下一步与羟基嘧啶的环合反应。专利CN102827168公开的制备培美酸的方法中提到将粗醛的溴代反应及环合反应通过一锅法进行,实施例中溴代反应结束后进行了过滤、洗涤,除去了巴比妥酸副产物、多余的溴和溴化氢,否则会影响下一步反应,降低产品质量,所以实际上过滤、洗涤的步骤就是纯化的过程,而这些步骤的增加使操作过程较为繁琐。
因此,如何开发一种既操作简便安全,生产成本低,收率和质量又较高的培美酸合成工艺,是本发明亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便安全,生产成本低,收率和质量又较高的培美酸合成工艺。
本发明的第一方面,提供了一种制备培美酸的方法,所述方法包括如下步骤:
(i)式II化合物与溴代试剂进行溴代反应,得到含有式III化合物的反应混合物;
(ii)用所述的含有式III化合物的反应混合物与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶进行环合反应,过滤得到式IV化合物;
(iii)用所述的式IV化合物与水解试剂进行水解反应,从而得到培美酸 (即“一锅法”反应):
且所述式II化合物是通过以下方法得到的:
用对溴苯甲酸甲酯和3-丁烯-1-醇进行Heck反应,得到含有式II化合物的反应液:
用有机溶剂对所述的含有式II化合物的反应液进行萃取、洗涤、浓缩,从而得到式II化合物。
在另一优选例中,所述的步骤(iii)还包括将反应液调解至酸性,析晶,分离培美酸。
在另一优选例中,所述调节至酸性所用的酸为0.2~6mol/L的稀盐酸,优选1-3mol/L的稀盐酸。
在另一优选例中,步骤(i)中,所述的溴代试剂为三溴化季铵盐。
在另一优选例中,步骤(i)中,所述的溴代试剂选自下组:四丁基三溴化铵、苯基三甲基三溴化铵、苄基三甲基三溴化铵、苄基三乙基三溴化铵、四甲基三溴化铵、三溴化吡啶鎓盐,或其组合;优选三溴化吡啶鎓盐。
在另一优选例中,所述的步骤(i)中,所述的溴代试剂和式II化合物的摩尔比为0.6~1.5:1,优选0.9-1.0:1。
在另一优选例中,所述的步骤(i)中,反应温度为-5~35℃,优选5~15℃。
在另一优选例中,所述的萃取溶剂选自下组:2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯,或其组合;优选甲苯。
在另一优选例中,所述方法还包括步骤:在萃取前,加入改性树脂对钯催化剂进行吸附并过滤回收。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
为解决现有技术存在的问题,本发明提供了一种操作简便,生产成本低的 4-(4-甲酯基苯基)丁醛的制备方法,再通过筛选找到一种既操作安全,反应又温和易控的溴代试剂,最后“一锅法”制得培美酸。所述的方法可以有效节省操作过程,反应温和安全,生产成本低,路线收率高。基于上述发现,发明人完成了本发明。
一锅法制备培美酸的方法
本发明提供了一种一锅法制备培美酸的方法,所述的方法包括步骤:
以对溴苯甲酸甲酯和3-丁烯-1-醇为起始原料通过Heck反应得到粗醛,不经纯化,然后直接进行溴代反应、环合反应和水解反应三步“一锅法”得到培美酸。
所述“一锅法”包括以下步骤:
(i)对粗醛进行溴代反应得到反应液;
(ii)步骤(i)所述的反应液直接用于环合反应,过滤得到环合产物;
(iii)环合产物进行水解反应,反应液调解至酸性,析晶,然后分离得到培美酸。
所述的Heck反应,其后处理方法包括以下步骤:Heck反应液加水淬灭,再加入改性树脂对钯进行吸附回收,过滤,母液用有机溶剂进行萃取,萃取液用食盐水进行洗涤,有机相干燥后,浓缩即得4-(4-甲酯基苯基)丁醛。
所述的Heck反应,其后处理萃取用有机溶剂选自:2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯,优选甲苯。申请人发现,采用上述各溶剂时,萃取得到的反应混合物最有利于后续反应的进行。
所述的溴代反应,其使用的溴代试剂选自三溴化季铵盐。
所述的溴代反应,其使用的三溴化季铵盐选自四丁基三溴化铵、苯基三甲基三溴化铵、苄基三甲基三溴化铵、苄基三乙基三溴化铵、四甲基三溴化铵或三溴化吡啶鎓盐,优选三溴化吡啶鎓盐。
所述溴代反应,其所用的溴代试剂和粗醛的摩尔比为0.6~1.5:1,优选 0.96:1。
所述溴代反应,其反应温度为-5~35℃,优选5~15℃。
所述环合反应,其反应温度为25~60℃,优选40~45℃。
所述环合反应,其反应结束后降温的温度为0~20℃,优选5~10℃。
所述水解反应,其反应温度为20~60℃,优选38~42℃。
所述调解至酸性所用的酸为0.2~6mol/L的稀盐酸,优选2mol/L的稀盐酸。
与现有技术相比,本发明的主要优点有:
(1)与现有合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的技术相比,本发明的技术既省去了成粗醛的磺酸钠盐步骤,减少了物料损失,又在不影响萃取效率前体下,有效控制了萃取浓缩液中DMF残留量,以至于不影响下一步溴代反应正常进行。
(2)与现有粗醛的溴代反应技术相比,本发明由于使用的溴代试剂为固体,具有泄露风险较低、易操作等优点,且溴代反应无剧烈放热,温和易控,转化率较高。
(3)本发明的工艺将溴代、环合、水解三步反应实现了“一锅炒(即在反应结束后不进行纯化中控,仅进行简单的过滤即将物料用于下一步反应)”,不仅缩短了反应后处理时间,而且在不影响产品质量前提下,减少了中间体物料损失,从而提高了反应收率。
下面结合具体实施,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
反应瓶中,加入DMF 900mL、对溴苯甲酸甲酯100g、二水合乙酸锂52g、氯化锂59g、四丁基溴化铵67g。氮气保护下,加入乙酸钯2.5g和3-丁烯-1- 醇50g。升温至60℃搅拌反2h,降温至室温,加水淬灭反应。然后加入改性树脂30g,搅拌1h过滤。母液用甲基叔丁基醚萃取4~5次,合并有机相,用食盐水洗涤3~4次。无水硫酸钠干燥、过滤,经减压浓缩得淡黄色4-(4-甲酯基苯基)丁醛。
将上述所得粗醛100g加入反应瓶中,加入乙腈600mL,搅拌溶解,降温至 20~25℃。滴加四丁基三溴化铵150g的乙腈300mL溶液,反应结束后,加入 500mL 1%的亚硫酸氢钠水溶液。搅拌10min后加入99g乙酸钠,和69g 2,4- 二氨基-6-羟基嘧啶,升温至40℃搅拌反应2h,降温至室温,过滤得培美酸二乙酯湿品,转移至反应瓶中,加入1.2L 2M的氢氧化钠水溶液,升温至40℃搅拌反应2h,然后降温至室温,滴加2M的稀盐酸调pH=4,析出固体,过滤、烘干即得培美酸产品92g。总收率92%(该收率为重量收率),纯度97%。
实施例2
反应瓶中,加入DMF 900mL、对溴苯甲酸甲酯100g、二水合乙酸锂52g、氯化锂59g、四丁基溴化铵67g。氮气保护下,加入乙酸钯2.5g和3-丁烯-1- 醇50g。升温至60℃搅拌反2h,降温至室温,加水淬灭反应。然后加入改性树脂30g,搅拌1h过滤。母液用2-甲基四氢呋喃萃取4~5次,合并有机相,用食盐水洗涤3~4次。无水硫酸钠干燥、过滤,经减压浓缩得淡黄色4-(4-甲酯基苯基)丁醛。
将上述所得粗醛100g加入反应瓶中,加入乙腈600mL,搅拌溶解,降温至10~15℃。滴加苄基三甲基三溴化铵138g的乙腈300mL溶液,反应结束后,加入500mL1%的亚硫酸氢钠水溶液。搅拌10min后加入99g乙酸钠,和69g2,4- 二氨基-6-羟基嘧啶。升温至40℃搅拌反应2h,降温至室温,过滤得培美酸二乙酯湿品,转移至反应瓶中,加入1.2L 2M的氢氧化钠水溶液,升温至40℃搅拌反应2h,然后降温至室温,滴加2M的稀盐酸调pH=4,析出固体,过滤、烘干即得培美酸产品90g。总收率90%(该收率为重量收率),纯度97%。
实施例3
反应瓶中,加入DMF 900mL、对溴苯甲酸甲酯100g、二水合乙酸锂52g、氯化锂59g、四丁基溴化铵67g。氮气保护下,加入乙酸钯2.5g和3-丁烯-1- 醇50g。升温至60℃搅拌反2h,降温至室温,加水淬灭反应。然后加入改性树脂30g,搅拌1h过滤。母液用甲苯萃取4~5次,合并有机相,用食盐水洗涤 3~4次。无水硫酸钠干燥、过滤,经减压浓缩得淡黄色4-(4-甲酯基苯基)丁醛。
将上述所得粗醛100g加入反应瓶中,加入乙腈600mL,搅拌溶解,降温至 5~10℃。滴加四丁基三溴化铵160g的乙腈300mL溶液,反应结束后,加入500mL 1%的亚硫酸氢钠水溶液。搅拌10min后加入99g乙酸钠,和69g 2,4-二氨基-6- 羟基嘧啶。升温至40℃搅拌反应2h,降温至室温,过滤得培美酸二乙酯湿品,转移至反应瓶中,加入1.2L 2M的氢氧化钠水溶液,升温至40℃搅拌反应2h,然后降温至室温,滴加2M的稀盐酸调pH=4,析出固体,过滤、烘干即得培美酸产品94g。总收率94%(该收率为重量收率),纯度97%。
实施例4
反应瓶中,加入DMF 900mL、对溴苯甲酸甲酯100g、二水合乙酸锂52g、氯化锂59g、四丁基溴化铵67g。氮气保护下,加入乙酸钯2.5g和3-丁烯-1- 醇50g。升温至60℃搅拌反2h,降温至室温,加水淬灭反应。然后加入改性树脂30g,搅拌1h过滤。母液用甲苯萃取4~5次,合并有机相,用食盐水洗涤 3~4次。无水硫酸钠干燥、过滤,经减压浓缩得淡黄色4-(4-甲酯基苯基)丁醛。
将上述所得粗醛100g加入反应瓶中,加入乙腈600mL,搅拌溶解,降温至 5~15℃。滴加苯基三甲基三溴化铵160g的乙腈300mL溶液,反应结束后,加入500mL1%的亚硫酸氢钠水溶液。搅拌10min后加入99g乙酸钠,和69g 2,4- 二氨基-6-羟基嘧啶。升温至40℃搅拌反应2h,降温至室温,过滤得培美酸二乙酯湿品,转移至反应瓶中,加入1.2L 2M的氢氧化钠水溶液,升温至40℃搅拌反应2h,然后降温至室温,滴加2M的稀盐酸调pH=4,析出固体,过滤、烘干即得培美酸产品94g。总收率94%(该收率为重量收率),纯度97%。
实施例5
反应瓶中,加入DMF900mL、对溴苯甲酸甲酯100g、二水合乙酸锂52g、氯化锂59g、四丁基溴化铵67g。氮气保护下,加入乙酸钯2.5g和3-丁烯-1-醇 50g。升温至60℃搅拌反2h,降温至室温,加水淬灭反应。然后加入改性树脂 30g,搅拌1h过滤。母液用甲苯萃取4~5次,合并有机相,用食盐水洗涤3~ 4次。无水硫酸钠干燥、过滤,经减压浓缩得淡黄色4-(4-甲酯基苯基)丁醛。
将上述所得粗醛100g加入反应瓶中,加入乙腈600mL,搅拌溶解,降温至 -5~5℃。滴加三溴化吡啶鎓盐170g的乙腈300mL溶液,反应结束后,加入 500mL1%的亚硫酸氢钠水溶液。搅拌10min后加入99g乙酸钠,和69g 2,4-二氨基-6-羟基嘧啶。升温至40℃搅拌反应2h,降温至室温,过滤得培美酸二乙酯湿品,转移至反应瓶中,加入1.2L 2M的氢氧化钠水溶液,升温至40℃搅拌反应2h,然后降温至室温,滴加2M的稀盐酸调pH=4,析出固体,过滤、烘干即得培美酸产品95g。总收率95%(该收率为重量收率),纯度98%。
对比例1
反应瓶中,加入DMF 900mL、对溴苯甲酸甲酯100g、二水合乙酸锂52g、氯化锂59g、四丁基溴化铵67g。氮气保护下,加入乙酸钯2.5g和3-丁烯-1- 醇50g。升温至60℃搅拌反2h,降温至室温,加水淬灭反应。然后加入改性树脂30g,搅拌1h过滤。母液用有机溶剂萃取4~5次,合并有机相,用食盐水洗涤3~4次。无水硫酸钠干燥、过滤,经减压浓缩得淡黄色4-(4-甲酯基苯基) 丁醛。
将上述所得粗醛100g加入反应瓶中,加入乙腈600mL,搅拌溶解,降温至 5~15℃。滴加三溴化吡啶鎓盐170g的乙腈300mL溶液,反应结束后,HPLC测定溴代反应粗醛剩余情况。萃取时所用的有机溶剂对溴代反应的影响如下表所示:
表1:萃取溶剂对溴代反应的影响
由上表可知:粗醛中DMF残留会影响溴代反应的进行,粗醛中DMF残留量较高时溴代反应中粗醛的剩余量较多,转化率较低。二氯甲烷、乙酸乙酯作为萃取溶剂时,粗醛中DMF残留量较高;而选用2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯作为萃取溶剂,粗醛中DMF残留量较低,所以选用2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯作为萃取溶剂可以显著降低粗醛中DMF的残留量,从而提高溴代反应中粗醛的转化率,提高产率。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一种制备培美酸的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(i) 用对溴苯甲酸甲酯和3-丁烯-1-醇进行Heck反应,得到含有式II化合物的反应液:
用有机溶剂对所述的含有式II化合物的反应液进行萃取、洗涤、浓缩,从而得到式II化合物;且所述的萃取溶剂选自下组:2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯,或其组合;
(ii) 式II化合物与溴代试剂进行溴代反应,得到含有式III化合物的反应混合物;且所述的溴代试剂为三溴化季铵盐;
(iii) 用所述的含有式III化合物的反应混合物与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶进行环合反应,过滤得到式IV化合物;
(iv) 用所述的式IV化合物与水解试剂进行水解反应,从而得到培美酸:
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步骤(iv)还包括将反应液调解至酸性,析晶,分离培美酸。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述调节至酸性所用的酸为0.2~6mol/L的稀盐酸。
4.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述调节至酸性所用的酸为1-3mol/L的稀盐酸。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(ii)中,所述的溴代试剂选自下组:四丁基三溴化铵、苯基三甲基三溴化铵、苄基三甲基三溴化铵、苄基三乙基三溴化铵、四甲基三溴化铵、三溴化吡啶鎓盐,或其组合。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,步骤(ii)中,所述的溴代试剂为三溴化吡啶鎓盐。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步骤(ii)中,所述的溴代试剂和式II化合物的摩尔比为0.6~1.5:1。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步骤(ii)中,所述的溴代试剂和式II化合物的摩尔比为0.9-1.0:1。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步骤(ii)中,反应温度为-5~35℃。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步骤(ii)中,反应温度为5~15℃。
11.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的萃取溶剂为甲苯。
12.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法还包括步骤:在萃取前,加入改性树脂对钯催化剂进行吸附并过滤回收。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711195422.9A CN109836425B (zh) | 2017-11-24 | 2017-11-24 | 一种合成培美酸的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711195422.9A CN109836425B (zh) | 2017-11-24 | 2017-11-24 | 一种合成培美酸的制备工艺 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109836425A CN109836425A (zh) | 2019-06-04 |
CN109836425B true CN109836425B (zh) | 2023-01-24 |
Family
ID=66878045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711195422.9A Active CN109836425B (zh) | 2017-11-24 | 2017-11-24 | 一种合成培美酸的制备工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109836425B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115974869A (zh) * | 2022-12-19 | 2023-04-18 | 江苏希迪制药有限公司 | 一种哌柏西利中间体合成方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9812524A (pt) * | 1997-09-26 | 2000-07-25 | Lilly Co Eli | Processos e intermediários utilizáveis para produzir antifolatos |
ITRM20120398A1 (it) * | 2012-08-08 | 2014-02-09 | Berlin Chemie Ag | Procedimento di sintesi pemetrexed e suo sale di lisina. |
CN104151130B (zh) * | 2014-07-15 | 2016-04-06 | 中节能万润股份有限公司 | 一种制备高纯度4-溴芴的方法 |
-
2017
- 2017-11-24 CN CN201711195422.9A patent/CN109836425B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109836425A (zh) | 2019-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104844585A (zh) | 一种制备依匹哌唑的方法 | |
WO2013026391A1 (zh) | 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法 | |
CN105061414B (zh) | 一锅法制备Brexpiprazole | |
CN108623567A (zh) | 奥斯替尼的制备方法 | |
CN102395591B (zh) | 一种合成普拉格雷的方法 | |
CN112079848A (zh) | 巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
CN105968023A (zh) | 一种盐酸安非他酮的制备方法 | |
CN108864050A (zh) | 一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法 | |
CN109836425B (zh) | 一种合成培美酸的制备工艺 | |
WO2009139002A2 (en) | An improved process for the preparation of solifenacin and its pharmaceutically acceptable salts thereof | |
CN103588765B (zh) | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
CN101108824B (zh) | 用3-氰基吡啶合成2-氯-3-氰基吡啶的方法 | |
CN105566260B (zh) | 一种呋塞米的制备方法 | |
CN107011347B (zh) | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 | |
CN102617460A (zh) | 一种合成孟鲁司特钠所需中间体的合成方法 | |
CN108409745A (zh) | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 | |
CN101696185B (zh) | 6-硝基-s-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法 | |
CN105175316B (zh) | 一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法 | |
CN109761914B (zh) | 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法 | |
CN103387584A (zh) | 一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法 | |
CN102219779A (zh) | 一种厄贝沙坦的合成方法 | |
CN102010325A (zh) | 一种对羟基苯乙酸的合成方法 | |
CN103172564B (zh) | 阿立哌唑的制备方法 | |
CN107759618B (zh) | 布林佐胺及其中间体的制备方法 | |
MXPA03006215A (es) | Un proceso mejorado para preparar clorhidrato de ondansetron dihidratado puro. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |